MENSAJE BIOQUÍMICO - Taller de Actualización...

Memoria del 44º Taller de Actualización Bioquímica, Facultad de Medicina; UNAM

Tratamiento de la úlcera péptica asociada a Helicobacter

pylori. Una perspectiva desde los productos naturales

Treatment of peptic ulcer associated with Helicobacter pylori. A natural product perspective

Gómez Chang, Erika1,*; Escobedo Hinojosa,Wendy1 y Romero Álvarez, Irma 1

1. Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina; UNAM. *Correspondencia. Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina; UNAM. Avenida Universidad 3000, Col. Universidad Nacional

Autónoma de México C.U, Coyoacán, Ciudad de México, CP 04510. Tel: +52(55)56232511, [email protected]

Versión electrónica en http://tab.facmed.unam.mx

MENSAJE BIOQUÍMICO Mens. Bioquim. 41 (2017) 9-20

Resumen La úlcera péptica es una enfermedad multifactorial que se caracteriza por la presencia de lesiones abiertas que afectan mayoritariamente a la mucosa gástrica o duodenal. La infección por Helicobacter pylori es uno de los principales factores etiológicos, siendo responsable del 70-85% de las úlceras gástricas y del 90-95% de las duodenales. El uso de fármacos dirigidos a la erradicación de H. pylori, en combinación con medicamentos anti-secretores del ácido gástrico, constituyen la base del tratamiento de las úlceras provocadas por esta bacteria. Sin embargo, a pesar de las terapias disponibles, estas pueden fallar debido principalmente a la resistencia a los antibióticos y al desapego de los pacientes al tratamiento. Los productos naturales y en particular algunas plantas medicinales, constituyen excelentes fuentes de compuestos para el desarrollo de nuevos tratamientos y/o tienen el potencial de ser usados como terapias integrales en el manejo de las úlceras, con la ventaja de ser mejor tolerados y económicamente más accesibles entre la población. Tal es el caso del extracto metanólico de la corteza de Cyrtocarpa procera, el cual ha mostrado tener efecto antiinflamatorio, gastroprotector y resolutivo de la úlcera gástrica en modelos animales, además de su actividad antibiótica in vitro contra H. pylori. Por esto, este extracto es un candidato prometedor en el tratamiento de las úlceras gástricas de cualquier etiología. Palabras Clave: Úlcera péptica; Helicobacter pylori; gastroprotección, resolución de úlceras gástricas, Cyrtocarpa procera.

Abstract Peptic ulcer is a multifactorial disease, characterized by the presence of open sores that mostly affect the gastric or duodenal mucosa. Helicobacter pylori infection is one of the main etiological factors, accounting for 70-85% of gastric and 90-95% of duodenal ulcers. The use of drugs targeted for H. pylori eradication, in combination with gastric acid anti-secretory medications, are the mainstay of treatment for ulcers caused by this bacterium. However, despite the available therapies, these may fail mainly due to antibiotic resistance and patients’ non-adherence to treatment. Natural products and particularly some medicinal plants are excellent sources of compounds for the development of new treatments and/or have the potential to be used as integral therapies in the management of ulcers, with the advantage of being better tolerated and economically more affordable for the population. Such is the case of the bark methanol extract of Cyrtocarpa procera, which exhibited anti-inflammatory, gastroprotective and healing effects on gastric ulcers in animal models, besides its in vitro antibiotic activity against H. pylori. Therefore, this extract is a promising candidate in the treatment of gastric ulcers of any etiology. Keywords: Peptic ulcer; Helicobacter pylori; gastroprotection, gastric ulcer resolution, Cyrtocarpa procera.

Gómez-Chang, et al. Mens. Bioquim. 41 (2017): 9 - 20

© 2017 Mensaje Bioquímico. Todos los derechos reservados. ISSN-0188-137X Comité Editorial: Cárdenas Monroy, C.A.; González Andrade, M.; Lara Lemus, R.; Martínez González, J.J.; Molina Jijón, E.; Torres

Durán, P.V. Publicado por el Departamento de Bioquímica de la Facultad de Medicina; UNAM.

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Introducción

La úlcera péptica es una lesión abierta (≥ 5 mm de diámetro) que afecta a la mucosa gastrointestinal e incluso puede extenderse más allá de la capa muscularis mucosae [1].

Cada año, la enfermedad ulcerosa péptica

afecta alrededor de 4 millones de personas en todo el mundo [2], constituyendo una causa importante de morbi-mortalidad.

En México, de acuerdo con datos del Sistema

Único de Información para la Vigilancia Epidemiológica (SUIVE) y del anuario de morbilidad de la Dirección General de Epidemiología de la Secretaría de Salud, el comportamiento epidemiológico de las úlceras, junto con la gastritis y la duodenitis (clave CIE 10 K25-K29), ha mostrado una tendencia descendente en los últimos 5 años (Figura 1).

Figura 1. Casos e incidencia de úlceras, gastritis y duodenitis en México. Número total de casos nuevos por año (2012 a 2016) e incidencia por cada 100,000 habitantes [3,4].

No obstante, estas patologías continúan siendo una causa importante de morbilidad, ya que actualmente ocupan el cuarto lugar como causa de enfermedad a nivel nacional en la población general. Tan solo en el 2016, se reportaron 1,333,460 nuevos casos de úlceras, gastritis y duodenitis y una incidencia de 1,090.56 por cada 100,000 habitantes [3,4].

Usualmente las úlceras pépticas se encuentran

en el duodeno o en el estómago. La localización típica de las úlceras duodenales es en el bulbo, sección más cercana al estómago; en tanto que las úlceras gástricas se desarrollan principalmente en la incisura angular de la curvatura menor, aunque pueden presentarse en cualquier sitio entre el píloro y el cardias [1]. La prevalencia de las úlceras varía en todo el mundo dependiendo del género, la edad y la localización geográfica, sin embargo, las úlceras duodenales son más frecuentes en las

poblaciones occidentales, mientras que las úlceras gástricas predominan entre los asiáticos [5].

Durante décadas se pensó que la secreción

ácida era la causa principal de las úlceras pépticas, validando así el adagio de Schwartz: “no hay ácido, no hay úlcera”; lo cual hizo que durante más de un siglo las estrategias terapéuticas estuvieran dirigidas hacia la supresión del ácido gástrico [6].

En la actualidad se sabe que la úlcera péptica es

una enfermedad multifactorial, producto del desequilibrio entre los factores defensivos y los factores agresivos de la mucosa gastroduodenal. Dentro de estos últimos, la infección por la bacteria Helicobacter pylori y el consumo de anti-inflamatorios no esteroideos (AINES), son considerados como los dos factores etiológicos predominantes de la úlcera péptica [7].

La manifestación clínica predominante de la

úlcera péptica no complicada es el dolor epigástrico de tipo ardoroso, el cual, suele presentarse cuando el estómago está vacío o entre 2 y 5 horas después de las comidas; y que se alivia con la ingesta de alimento o el uso de antiácidos [7]. Con menor frecuencia, el dolor se acompaña de otros síntomas dispépticos como náusea, distensión abdominal, plenitud y saciedad temprana.

Las complicaciones más frecuentes derivadas

de las úlceras pépticas son el sangrado (15-20%), perforación (2-10%) y obstrucción gástrica o estenosis pilórica (<5-8%), las cuales provocan elevadas tasas de mortalidad entre los pacientes que las presentan [7,8].

Durante casi un siglo, el manejo quirúrgico fue

el método principal de abordaje de las úlceras con buenos resultados, pero con el advenimiento de los fármacos anti-secretores de ácido como la ranitidina y el omeprazol, éstos se convirtieron en la piedra angular en el manejo de la úlcera péptica. Posteriormente, con el descubrimiento de H. pylori como un agente implicado en la patogenia de las úlceras, nuestras nociones sobre el tratamiento de esta patología cambiaron, y en los últimos 30 años los fármacos antimicrobianos para erradicar a H. pylori en combinación con los medicamentos anti-secretores, han constituido la base de las terapias de elección. Sin embargo, el manejo de la úlcera péptica sigue siendo un reto clínico y un problema de salud pública debido a las complicaciones asociadas, casos de recurrencia, esquemas de tratamiento prolongados de alto costo, resistencia a




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los antibióticos y a los efectos adversos de las terapias convencionales [9].

La búsqueda de nuevos enfoques terapéuticos

nos ha conducido al estudio de los productos naturales, los cuales, históricamente se han utilizado en el control de diversas enfermedades y han constituido un recurso invaluable dentro la Medicina Tradicional (MT). Todo el conjunto de conocimientos y prácticas basados en teorías y experiencias indígenas de las diferentes culturas constituyen el fundamento de la MT, la cual, no solo es reconocida por la OMS, sino que además, dicha organización ha buscado implementar diversas estrategias con 2 objetivos fundamentales: 1) prestar apoyo a los Estados Miembros para que aprovechen la posible contribución de la MT a la salud, el bienestar y la atención de las personas y 2) promover la utilización segura y eficaz de la MT mediante la reglamentación de productos, prácticas y profesionales [10].

De acuerdo con varios reportes en la literatura,

el manejo de la úlcera péptica basado en productos naturales, en particular las plantas, parece mostrar una perspectiva prometedora. Diversas hierbas, plantas medicinales, especias y drogas crudas tienen el potencial de actuar directamente sobre algunos de los factores etiológicos, fisiopatológicos o resolutivos de las úlceras [11]. Además, han resultado ser fuentes de nuevos compuestos bioactivos con efecto terapéutico o incluso preventivo (anti-úlcera) [12].

En este trabajo, se pretende abordar de manera

general el papel de H. pylori en la patogenia de la úlcera péptica. Así mismo, se presentarán los principales esquemas de tratamiento recomendados para el manejo de las úlceras causadas por la bacteria. La discusión con respecto a las terapias convencionales permitirá advertir que los productos naturales y especialmente algunas plantas como Cyrtocarpa procera, utilizadas tradicionalmente para el manejo de patologías de origen gastrointestinal, son un recurso invaluable como fuente de nuevas terapias que pueden incidir ya sea sobre los factores etiológicos, los mecanismos que favorecen la homeostasis de la mucosa gastrointestinal o bien, sobre los procesos de reparación de las lesiones ulcerosas.

Helicobacter pylori: ¿Amiga o enemiga? Epidemiología y Transmisión

Helicobacter pylori es una bacteria Gram

negativa que al parecer ha infectado al ser humano por más de 58,000 años [13], pasando inadvertida hasta 1984, cuando Barry Marshall y Robin Warren publicaron sus observaciones que documentaban la presencia de una bacteria espiral en el epitelio gástrico de pacientes con gastritis crónica activa [14], trabajo que fue coronado con el premio Nobel en Fisiología y Medicina en 2005. A partir de entonces, se reconoció la importancia de este microorganismo en la fisiopatología de las úlceras gastroduodenales y posteriormente en el desarrollo del adenocarcinoma gástrico y del linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas (MALT, por sus siglas en inglés Mucosa Associated Lymphoid Tissue) [15].

Más del 50% de la población mundial se

encuentra infectada por H. pylori, pero la prevalencia varía entre 10 a >70% en función de la localización geográfica, la condición socio-económica, la edad e incluso entre diferentes grupos poblacionales de un mismo país. Se ha reportado que la infección es adquirida con mayor frecuencia, pero no exclusivamente, durante la infancia y que se transmite por vía oral-oral, gastro-oral y fecal-oral. Aparentemente en los países industrializados predomina la transmisión directa de persona a persona a través del vómito, saliva o heces [16], mientras que en los países en vías de desarrollo, el agua para consumo constituye una ruta importante de diseminación [17]. Cabe mencionar que las vías definitivas de infección de la bacteria siguen siendo motivo de controversia.

De acuerdo con datos reportados, la

seroprevalencia entre la población de nuestro país es alta y varía en función de la edad (en niños fluctúa entre 20-40% y en adultos es mayor al 70%) y de las condiciones de sanidad [18].

Una vez que la bacteria ha colonizado la

mucosa gástrica, la infección puede persistir durante toda la vida del huésped en ausencia de una terapia específica. Sin embargo, la mayoría de los individuos infectados pueden permanecer asintomáticos, en tanto que el 10-20% desarrollan úlcera péptica, 1% adenocarcinoma gástrico y <1% linfoma tipo MALT [19].

H. pylori, es responsable del 70-85% de las

úlceras gástricas, del 90-95% de las úlceras




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duodenales [20] e incrementa de 2 a 6 veces el riesgo de desarrollar cáncer gástrico y linfoma MALT, razón por la cual, esta bacteria ha sido clasificada desde 1994 como un carcinógeno tipo I por la Agencia Internacional para la investigación del Cáncer (IARC, por sus siglas en inglés International Agency for Research on Cancer) [21], lo que la ubica en la misma categoría de las radiaciones y el tabaquismo.

El hecho de que un buen número de los

individuos infectados (80%) no desarrolle una enfermedad clínica manifiesta, ha llevado a proponer la existencia de cepas de H. pylori que además de no provocar daño, podrían ser benéficas para el humano, propuesta apoyada por reportes en la literatura que sugieren que bajo ciertas circunstancias, la bacteria podría conferir protección contra el agente causal de la tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis) o incluso reducir el riesgo de adenocarcinoma esofágico, enfermedad por reflujo gastroesofágico, cáncer pulmonar, asma, alergias, enfermedades diarreicas y síndrome de intestino irritable, entre otras [22]. Aún es necesario realizar más investigaciones para poder considerar a H. pylori como “amiga o enemiga”, tomando en consideración que en años recientes, se han publicado varios estudios que asocian la infección de esta bacteria con enfermedades extra-gástricas como, púrpura tromocitopénica idiopática, enfermedad ateroesclerótica, Diabetes Mellitus y Síndrome Metabólico, deficiencia de hierro, cáncer pancreático y colorectal, enfermedad de Crohn, otitis media y enfermedad de Parkinson entre otras [23]; además de las enfermedades de origen gástrico, cuya participación ya está bien documentada.

Patogenia

Helicobacter pylori emplea estrategias únicas

de persistencia que le permiten adaptarse y generar cambios en su entorno que le ayudan a vencer los elementos protectores de la mucosa gástrica y a evadir la respuesta inmune del huésped, favoreciendo así su supervivencia, la colonización exitosa del estómago y la cronicidad de la infección [16, 24]. También cuenta con diferentes factores de virulencia (Tabla I) mediante los cuales altera los procesos fisiológicos del huésped al promover la producción de citosinas pro-inflamatorias, daño en la barrera epitelial gástrica, apoptosis, proliferación y transformación celular [16].

Existe una gran heterogeneidad genética entre las cepas de H. pylori, lo que se traduce en importantes diferencias en la expresión de los factores de patogenicidad que le ayudan a la bacteria a subsistir, colonizar y generar daño tisular. Estas variaciones podrían estar relacionadas con el espectro clínico de la infección, la cual en muchos casos puede ser asintomática y en otros puede manifestarse como una gastritis o evolucionar hasta cáncer gástrico. A la luz de los datos reportados en la literatura, se sabe que las cepas que expresan CagA y alelos específicos de VacA, son las más virulentas y se encuentran principalmente implicadas en el desarrollo de la gastritis atrófica, la úlcera péptica y el cáncer gástrico [25, 26].

La historia natural de la infección por H. pylori

puede seguir varios caminos que parecen ser excluyentes entre ellos. Después de la infección inicial, algunos individuos desarrollan gastritis aguda, una inflamación de la mucosa gástrica, la cual en ciertos casos podría resolverse espontáneamente. En su mayoría, la gastritis aguda evoluciona a gastritis crónica activa. A partir de este punto, una proporción de los pacientes desarrollará gastritis de predominio antral y progresará a úlcera duodenal (y con menor frecuencia a linfoma MALT); en tanto que otros evolucionarán desde una gastritis multifocal hacia úlceras gástricas, cáncer gástrico o linfoma MALT [27] (Figura. 2).

El curso clínico de la enfermedad varía

principalmente en función de diversos elementos como son, el patrón de inflamación crónica inducida en la mucosa, cambios en la homeostasis de las hormonas gástricas y la secreción de ácido, factores genéticos del huésped y medio ambientales e inclusive del tipo de cepa [16].

Tanto en las úlceras duodenales como en las de

origen gástrico, las lesiones suelen resultar de un desequilibrio entre los factores que protegen a la mucosa gastrointestinal (integridad de la barrera epitelial, síntesis de prostaglandinas y óxido nítrico, secreción de moco, motilidad gastrointestinal, producción de bicarbonato y adecuada microcirculación) y los que la dañan (ácido gástrico, pepsina, sales biliares, especies reactivas derivadas del oxígeno, consumo de alcohol, ingesta prolongada de AINES y la infección por H. pylori) [28].




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Tabla I. Factores de colonización, virulencia y supervivencia de H. pylori.

La patogenia de las enfermedades provocadas por H. pylori está estrechamente asociada a sus mecanismos de colonización, virulencia y supervivencia.

Figura 2. Historia natural de la infección por H. pylori. El curso clínico de la infección es variable. Los patrones de distribución de la gastritis (en rojo) correlacionan fuertemente con el desarrollo de úlceras gástricas, duodenales, linfoma MALT y cáncer gástrico.

Colonización Efecto

Ureasa Sus productos neutralizan el ácido

Flagelos Desplazamiento a través del moco gástrico

Adhesinas (LPS, BabA, SabA, OipA, AlpA/B, HopZ, etc.)

Unión a las células del epitelio gástrico a través de tropismo selectivo

Virulencia

Citotoxina vacuolizante (Vac A) Altera la integridad epitelial al inducir vacuolización y muerte celular.

Citotoxicidad asociada la isla de patogenicidad cagPAI Los productos de los genes desregulan vías de señalización asociadas a la proliferación celular y a la respuesta inmunitaria.

Ureasa Sus productos afectan directamente a las células epiteliales y a las uniones estrechas provocando alteraciones en la permeabilidad celular

Proteasas y lipasas Alteran la estructura polimérica de las mucinas

Supervivencia

Lipopolisacárido (LPS) Componentes del antígeno O permiten evadir la respuesta inmune.

Catalasa y Superóxido dismutasa Previenen el daño por especies reactivas del oxígeno.

¿Forma cocoide? Estado durmiente de la bacteria que no es cultivable, pero podría ser viable.

Ureasa Forma parte del sistema de aclimatación al ácido




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Un punto central en el daño provocado por H. pylori es, como ya se mencionó, su capacidad de generar un proceso inflamatorio crónico. Así mismo, puede atenuar los mecanismos de defensa de la mucosa gástrica a través de la reducción en el espesor de la capa de gel mucoso o alteraciones en la microcirculación. Por otra parte, puede incrementar la secreción de ácido gástrico, o mediante sus factores de virulencia puede interferir en diversas cascadas de transducción de señales provocando pérdida de la estructura epitelial y cambios fenotípicos en las células [5].

Tratamiento de la úlcera péptica asociada a H. pylori

En 1994, los Institutos Nacionales de Salud

(NIH) de los Estados Unidos, publicaron las primeras guías de tratamiento para pacientes con úlcera péptica e infección con H. pylori; sin embargo, debido a diferencias importantes entre los protocolos terapéuticos recomendados en cada país, en 1996 se llevó a cabo en Maastricht, Holanda, la primera Reunión del Grupo Europeo (The European Helicobacter pylori Study Group) con el objetivo de emitir directrices para el manejo de los problemas de salud relacionados con H. pylori. Hasta la fecha y como resultado de dichas reuniones, se han elaborado 5 reportes de consenso donde se han conjuntado una serie de recomendaciones con respecto al diagnóstico, tratamiento y prevención de la infección, tomando en cuenta los posibles escenarios clínicos. En el 2007, se realizó en México el III consenso sobre H. pylori tomando en consideración los datos epidemiológicos con respecto a la infección en nuestro país y sus implicaciones, con la finalidad de elaborar un escrito que sirviera como guía para la toma de decisiones del médico mexicano [29].

Dentro de las situaciones clínicas donde se

encuentra absolutamente indicada la erradicación de la bacteria se pueden mencionar: 1) úlcera péptica (gástrica o duodenal), activa o no, con o sin complicaciones asociadas, 2) gastritis atrófica y metaplasia intestinal, 3) linfoma gástrico tipo B (MALT), 4) después de una resección gástrica parcial por cáncer, 5) familiares en primer grado de personas que han tenido cáncer gástrico y tienen H. pylori, 6) uso crónico de inhibidores de la bomba de protones y 7) uso crónico de AINEs en pacientes con antecedentes de úlcera péptica, con o sin complicaciones y factores de riesgo asociados [29].

En función de la evidencia disponible hasta el

2015, año en que se efectuó la última reunión

(Maastricht V/Florence Consensus Report), se han actualizado los esquemas terapéuticos y se han incorporado nuevas indicaciones, como es la de erradicar a la bacteria, cuando se demuestre su presencia en pacientes con púrpura trombocitopénica idiopática, anemia y deficiencia de hierro o de vitamina B12 de causa no explicada [30].

La erradicación de H. pylori con

antibioticoterapia es el único tratamiento efectivo para el manejo de las úlceras gastroduodenales causadas por esta bacteria. En este contexto, se puede considerar que un esquema de tratamiento contra H. pylori es efectivo si se obtienen índices de erradicación del 80%, tomando en consideración que las tasas de éxito varían ampliamente a nivel mundial y que, hasta la fecha, no existe ninguna terapia que asegure una erradicación del 100%. La estabilidad y la actividad de algunos antibióticos usados en los principales esquemas de tratamiento puede afectarse en el medio ácido del lumen gástrico, razón por la cual, dentro de las terapias de erradicación recomendadas, se utilizan también los fármacos anti-secretores, los cuales al disminuir la secreción ácida, no solo permiten alcanzar el pH necesario para que actúen ciertos fármacos, sino que además ayudan a controlar la sintomatología y favorecen la resolución de las úlceras [16].

Los fármacos antimicrobianos con efecto

sistémico principalmente utilizados para la erradicación de H. pylori son: claritromicina, amoxicilina, metronidazol, tetraciclina, levofloxacino y rifabutina. La furazolidona y las sales de bismuto son medicamentos que actúan nivel del lumen gástrico y también forman parte de los esquemas de tratamiento debido a su efecto reportado contra la bacteria.

Dentro de los medicamentos que suprimen la

secreción ácida, los inhibidores de la bomba de protones (IBP) como el omeprazol, lansoprazol, esomeprazol y rabeprazol son mayoritariamente seleccionados sobre los bloqueadores de los receptores de histamina (un secretagogo de ácido gástrico), debido a la velocidad y a la eficacia con la cual mejoran la sintomatología y contribuyen a la resolución de las úlceras [31]. Los principales esquemas de tratamiento utilizados se resumen en la Tabla II.

El éxito en la erradicación de la bacteria

depende de varios factores, entre ellos destacan la resistencia a algunos antimicrobianos, uso de esquemas adecuados de tratamiento,




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polimorfismos de genes relacionados con el metabolismo de los IBP (CYP2C19) así como de la duración y el apego al tratamiento. La terapia triple estándar (Tabla II), ha sido uno de los tratamientos

de primera elección; desafortunadamente, su eficacia ha ido en descenso esencialmente por el incremento en las resistencias a la claritromicina y en menor grado, al metronidazol.

Tabla II. Esquemas de erradicación de la infeccción por H. pylori.

Terapia Fármacos Posología Duración

días Triple estándar IBP

Claritromicina Amoxicilina ó Metronidazol

Dosis estándar b.i.d. 500 mg b.i.d. 1000 mg b.i.d. ó 500 mg b.i.d.

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Cuádruple con bismuto **

IBP Bismuto Tetraciclina Metronidazol

Dosis estándar b.i.d. Dosis estándar q.i.d. 500 mg q.i.d. 500 mg q.i.d.

10-14

Secuencial IBP Amoxicilina (días 1-5) IBP Claritromicina ó (Levofloxacino) (días 6-10) Metronidazol

Dosis estándar b.i.d. 1000 mg b.i.d. Dosis estándar b.i.d. 500 mg b.i.d. ó (250 mg b.i.d.) 500 mg b.i.d.

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Concomitante IBP Claritromicina Amoxicilina Metronidazol

Dosis estándar b.i.d. 500 mg b.i.d. 1000 mg b.i.d. 500 mg b.i.d

10

Híbrida IBP Amoxicilina (días 1-7) IBP Amoxicilina Claritromicina (días 8-14) Metronidazol

Dosis estándar b.i.d. 1000 mg b.i.d. Dosis estándar b.i.d. 1000 mg b.i.d. 500 mg b.i.d. 500 mg b.i.d.

14

Rescate IBP Levofloxacino Amoxicilina

Dosis estándar b.i.d. 500 mg b.i.d 1000 mg b.i.d.

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Triple basada en Rifabutina

IBP Rifabutina Amoxicilina

Dosis estándar b.i.d. 150 mg b.i.d 1000 mg b.i.d.

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** Otras terapias con bismuto incluyen IBP, tetraciclina y furazolidona o levofloxacino. IBP: Inhibidor de la bomba de protones; b.i.d.: 2 veces al día; q.i.d.: cuatro veces al día.

En este contexto, de acuerdo con el informe de

la reunión de consenso de Maastricht, se recomienda no emplear la triple terapia basada en claritromicina cuando se tenga evidencia que en la región, la resistencia a este antibiótico sea mayor al 15%; en cuyo caso se sugiere iniciar con los esquemas cuádruples con o sin bismuto. Las diversas adaptaciones y modificaciones de las terapias (secuencial, concomitante, híbrida, etc.) se han introducido con la finalidad de superar las resistencias y aumentar la eficacia en la erradicación [32].

A pesar de los esquemas de erradicación

disponibles, se siguen produciendo fallas terapéuticas a consecuencia de úlceras refractarias a los medicamentos convencionales y

principalmente a la falta de apego del paciente ya sea por los altos costos y/o los efectos adversos de las terapias prolongadas [33]. En conjunto, estos factores provocan un aumento en las resistencias a los antibióticos entre las poblaciones y un mayor número de recurrencias. Tomando en cuenta estos argumentos, se hace patente la necesidad de buscar nuevos agentes más tolerables, económicamente más accesibles para los pacientes y que tengan el potencial de incidir sobre los factores etiológicos (H. pylori) o bien, favorezcan la curación de las úlceras al mejorar los mecanismos de defensa o de reparación de la mucosa.

Los fármacos empleados para reforzar los

mecanismos protectores de la mucosa gastrointestinal como el misoprostol, un análogo de




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prostaglandinas, y el sucralfato, que promueve la resolución de las úlceras, se emplean primordialmente para el tratamiento de las úlceras asociadas al consumo prolongado de AINEs [1] y han tenido un papel escaso en el manejo de las úlceras provocadas por H. pylori tomando como fundamento la siguiente afirmación: “no hay H. pylori, no hay úlcera”.

En términos generales, la forma de dar

seguimiento a la resolución de las úlceras gástricas tanto en pacientes, como en modelos experimentales se ha basado en la valoración visual por endoscopia o por la medición del área de ulceración, respectivamente, lo cual dejaba fuera el análisis histológico. En 1991, Tarnawski y cols. [34] y en 1993 Arakawa y cols. [35], propusieron el concepto de “calidad de curación de las úlceras” (QOUH: quality of ulcer healing), el cual propone que aquellas úlceras que macroscópicamente presentan una reparación burda, tienen importantes anormalidades histológicas y ultra-estructurales, incluyendo dilatación glandular, escasa diferenciación y/o cambios degenerativos en las células glandulares, aumento del depósito de tejido conectivo, desorganización microvascular e inflamación crónica demostrada por un infiltrado anormal de neutrófilos y macrófagos dentro del tejido de cicatrización, alteraciones que en conjunto parecen ser la base de las recurrencias [34, 35].

Considerando este concepto, es importante que

el manejo incida sobre los mecanismos que favorecen la homeostasis de la mucosa mediante el uso de compuestos gastroprotectores con efecto anti-úlcera o bien que promuevan una reparación más efectiva a nivel histológico y no únicamente sobre los factores etiológicos de las úlceras. Plantas medicinales

Los productos naturales, en particular las plantas medicinales, han constituido una alternativa en el tratamiento de diversas enfermedades ya que además de tener buena aceptación entre las poblaciones, cuentan con el reconocimiento de la OMS en lo que respecta a su valor terapéutico.

Debido al importante problema de salud pública

que representa la enfermedad ulcerosa péptica, en los últimos 25 años, se ha intensificado la investigación científica de diferentes productos naturales utilizados en la medicina tradicional de diversos países, con el objetivo de validar su uso en

el manejo de las patologías de origen gastrointestinal. Para su estudio, se han probado extractos totales o compuestos aislados de plantas en diferentes modelos animales de ulceración aguda y crónica. Los resultados han sido variables y de manera general, su efecto anti-ulcerogénico puede ser dividido en tres grandes rubros: los que tienen actividad profiláctica, terapéutica o ambas.

El efecto profiláctico o gastroprotector radica

en la capacidad de intensificar los mecanismos de defensa de la mucosa gástrica (síntesis de prostaglandinas y óxido nítrico, adecuada microcirculación, producción de moco, prevención del daño por el estrés oxidante y la respuesta inflamatoria). El efecto terapéutico involucra principalmente la disminución en la secreción de ácido y/o el reforzamiento de los mecanismos que subyacen a la reparación de las úlceras (inflamación, proliferación celular, depósito de tejido de granulación, angiogénesis y remodelación tisular) [11, 36]. En el contexto de las úlceras causadas por H. pylori, el efecto dirigido contra la bacteria puede ser tanto de tipo profiláctico como terapéutico, ya sea porque incide sobre los factores de colonización y/o de virulencia o porque tiene actividad bactericida.

En la literatura es posible encontrar reportes de

una gran variedad de extractos de plantas con efecto preventivo o resolutorio de las úlceras gástricas. Los resultados varían en función del solvente empleado para la extracción de los principios activos (etanol, metanol, éter, cloroformo, acetato de etilo, butanol o agua), la parte de la planta utilizada (raíces, hojas, flores etc.), el modelo de ulceración (ácido acético, etanol, AINEs, estrés, etc.), la dosis y la duración de la administración [11].

Nuestro grupo de trabajo ha estudiado durante

varios años el potencial de las plantas medicinales en el manejo de las úlceras gástricas. Una de ellas es Cyrtocarpa procera Kunth (Anacardiaceae), una planta endémica de nuestro país conocida comúnmente como “chupandilla”, “coco de cerro” o “copalcojote”. La infusión y la decocción acuosa de la corteza son las formas tradicionalmente empleadas para el manejo de trastornos digestivos como disentería y diarrea, así como para enfermedades de origen renal, entre otros padecimientos [37-39]. Debido a su gran similitud, la corteza de C. procera ha sido utilizada como “adulterante” de la corteza del cuachalalate (Amphipterygium adstringens), la cual es ampliamente utilizada para el manejo de la




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gastritis, la úlcera y el cáncer gástrico. [37, 40]. Por estas razones se inició su estudio con la finalidad de evaluar sus actividades biológicas y validar su uso terapéutico.

Al evaluar extractos de diferente polaridad

obtenidos a partir de la corteza de C. procera, se encontró que el extracto metanólico (CpMet) presenta efectos polifarmacológicos: alta actividad gastroprotectora (DE50= 0.53 mg/kg) en un modelo murino de ulceración aguda inducida con etanol, buena actividad anti-H. pylori in vitro (CMI= 62.5 µg/ml), siendo incluso más efectivo que el metronidazol y moderada actividad antiinflamatoria. Además, no fue tóxico en un modelo agudo in vivo (DL50 > 5000 mg/kg) [41].

Tomando en cuenta que las úlceras se producen

por el desequilibrio entre los elementos que protegen y los que dañan a la mucosa gástrica, se evaluó el efecto de CpMet sobre los mecanismos gastroprotectores. Para ello, se indujeron úlceras con etanol absoluto en ratones, los cuales se pre-trataron con NG-nitro-L-arginina metil éster (L-NAME), indometacina, N-etilmaleimida (NEM) o glibenclamida, fármacos que bloquean específicamente los procesos endógenos de defensa relacionados con la producción de óxido nítrico, síntesis de prostaglandinas, grupos sulfhidrilo y canales de potasio sensibles a ATP (KATP), respectivamente. Con estos experimentos se demostró que la actividad gastroprotectora de CpMet está asociada a los 4 mecanismos estudiados. Por otro lado, se determinó que el efecto de CpMet no está relacionado con la inhibición de la producción de ácido gástrico [42].

Para continuar con el estudio de CpMet, se

evaluó la capacidad de promover la resolución de las úlceras gástricas [42]. Durante 20 días consecutivos se administró el extracto a dosis de 100 ó 300 mg/kg por vía oral, 2 veces al día, a ratones ulcerados con etanol. Los resultados mostraron que con la dosis más alta se produce un 42.5% de resolución de las úlceras, porcentaje que prácticamente se alcanzó desde el 5º día de tratamiento (Figura 3). Además, se observó macroscópicamente la formación de cicatrices planas, con incremento en el depósito de moco que reviste al epitelio.

Figura 3. Efecto del tratamiento con CpMet en la resolución de úlceras gástricas inducidas con etanol absoluto en ratones. La gráfica muestra diferencias en la reducción del área de lesión con respecto al tiempo debido a la administración oral de diferentes tratamientos. VEH (control negativo), Solución salina isotónica; CpMet, Extracto metanólico de C. procera; CAR, Carbenoxolona (control positivo).

Mediante la evaluación microscópica se confirmó las observaciones anteriores, demostrando una recuperación de la arquitectura de la mucosa gástrica (comparada con el control negativo), incremento en la producción de mucinas PAS-positivas y escasa presencia de infiltrado inflamatorio (Figura 4). Así mismo, se verificó que la administración de CpMet durante 20 días consecutivos no es letal y tampoco produce alteraciones a nivel hematológico, renal o hepático.

La resolución de las úlceras gástricas involucra una serie de eventos que permiten la formación de tejido de cicatrización como es el caso de la migración y proliferación de células epiteliales y de tejido conectivo, angiogénesis y depósito de matriz extracelular. Como ya se discutió previamente, la calidad histológica con la que se realiza este proceso parece estar directamente relacionada con el riesgo de recurrencia de las úlceras [43]. Esto implica que, aquellas úlceras que histológicamente presentan una arquitectura epitelial desorganizada y con abundante infiltrado inflamatorio, serán más propensas a las recidivas, aunque macroscópicamente parezcan reparadas.

Considerando lo anterior, el efecto de CpMet

encontrado en este último experimento nos indica que el extracto incide realmente en los puntos medulares necesarios para un completa resolución de la úlcera.




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Figura 4. Evaluación macroscópica e histológica de estómagos de ratones. A y B. Imágenes representativas de un estómago normal sin ulceración y sin tratamiento. C a F. Imágenes representativas de estómagos de ratones a los que se les indujeron úlceras con etanol absoluto y fueron tratados con VEH (C y D) o CpMet 300 mg/kg, dos dosis al día (E y F) por 20 días consecutivos. C) Los cuadros con líneas discontinuas muestran algunas las úlceras gástricas de ratones tratados con VEH. D) La estructura de la mucosa gástrica de observa distorsionada y con abundante infiltrado leucocitario. E) Se observan cicatrices de aspecto plano en los estómagos de ratones tratados con CpMet. F) Se observa buena resolución de las úlceras gástricas con recuperación de la arquitectura de la mucosa gástrica, escaso infiltrado inflamatorio e incremento en la producción de moco PAS positivo que cubre el epitelio gástrico. VEH (control negativo), Solución salina isotónica; CpMet, Extracto metanólico de C. procera. Conclusiones

El tratamiento de la úlcera péptica asociada a H.

pylori se basa en la erradicación de la bacteria y en la disminución en la producción de ácido gástrico, sin embargo, las terapias convencionales pueden fallar en el 20% de los casos. Aunado a esto, las elevadas tasas de recurrencia causadas en buena medida por defectos en los procesos de reparación de las úlceras, obliga a la búsqueda de nuevas

alternativas para el manejo de la enfermedad ulcerosa péptica. A este respecto, las plantas medicinales representan una opción prometedora ya sea como terapias integrales o como coadyuvantes en el tratamiento de las úlceras.

A pesar de los numerosos reportes de diversas

plantas con actividad anti-ulcerosa, son pocos los estudios que profundizan en la evaluación toxicológica, información que es imprescindible para poder integrar en forma segura a las plantas y




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en general a los productos naturales como parte de los tratamientos.

En este contexto, destacan los resultados

obtenidos con el extracto metanólico de la corteza de C. procera, el cual además de haber mostrado seguridad toxicológica en un modelo in vivo, tiene importantes efectos polifarmacológicos (actividad anti-H. pylori, antiinflamatoria, gastroprotectora y

resolutoria) que lo perfilan como un buen candidato para el desarrollo de una terapia integral o como fuente de compuestos para el tratamiento de las úlceras gástricas de cualquier etiología.

Agradecimientos

Investigación realizada gracias al Programa UNAM DGAPA PAPIIT IN214317.

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DRA. ERIKA GÓMEZ CHANG Egresada de la carrera de Médico Cirujano y cursó sus estudios de Doctorado en Ciencias Biomédicas en el Departamento de Bioquímica, ambos en la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional Autónoma de México. Realizó una estancia posdoctoral en el Departamento de Toxicología, CINVESTAV, IPN, con la Dra. Libia Vega Loyo. Ha impartido la materia de Bioquímica y Biología Molecular en la

Facultad de Medicina durante 14 años, y en los últimos 4 años, a grupos pertenecientes al Programa de Alta Exigencia Académica (PAEA). Así mismo, ha sido Profesora en varias ocasiones en el Curso-Taller de Formación de Instructores de Bioquímica. Ha desempeñado el cargo de jurado en la fase práctica ante paciente real en los exámenes profesionales de la carrera de Médico Cirujano y ha sido invitada como Profesora del área de Bioquímica del Curso Universitario de Preparación para el Examen Nacional de Residencias Médicas. Ha trabajado en el estudio de modificaciones en la glicosilación de proteínas neuronales en modelos de neurotoxicidad, así como en los mecanismos de señalización mediados por PKA en la esteroidogénesis placentaria. Actualmente colabora en la línea de investigación del grupo de la Dra. Irma Romero Álvarez, la cual se centra en el estudio del potencial anti-Helicobacter pylori de plantas medicinales mexicanas. Como producto de su trabajo de investigación, cuenta con publicaciones nacionales e internacionales con arbitraje.

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