FamotidinaUlcera peptica

lcera Pptica: Rediseo de un Frmaco para su TratamientoIntroduccinLa lcera pptica es una enfermedad heterognea atribuible a una serie de factores, que de forma aislada o en combinacin, actan produciendo un desequilibrio entre los elementos agresivos y defensivos de la mucosa gastroduodenal que puede aparecer en el tercio inferior del esfago, estmago, bulbo duodenal y menos frecuente en la segunda porcin del duodeno y yeyuno proximal en cuya patogenia desempean un importante papel el cido y la pepsina. (Ferrer Lpez, Prez Pozo, & Herreras Gutirrez, 2004). Las principales formas de lcera pptica son la lcera duodenal y la lcera gstrica; ambas son enfermedades crnicas frecuentemente causadas por la bacteria Helicobacter pylori (Bada, 2003), y en ocasiones al uso prolongado de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). El tratamiento de la lcera pptica ha sufrido dos grandes revoluciones, en primer lugar, la introduccin generalizada a finales de los 70s de medicamentos antagonistas H2 y, posteriormente, la utilizacin de los inhibidores de la bomba de protones. (Salas, Ward, & Caro, 2002).AntecedentesDesde hace ms de un siglo la enfermedad ulcerosa pptica constituye una causa importante de morbilidad y mortalidad a nivel mundial. Raramente mencionada como motivo de hospitalizacin o muerte en el siglo XIX, sin embargo a inicios del siglo XX tuvo un brote de tipo epidmico. Fue hasta 1983 cuando Warren y Marshall descubrieron la relacin existente entre la bacteria Helicobacter pylori y la lcera pptica, demostraron una alta correlacin entre infeccin por este microorganismo, gastritis activa y lcera pptica (Mancenlle Garcia, 2006).En la actualidad existe suficiente evidencia a favor de que la infeccin por H. pylori es un prerrequisito para la formacin de la mayora de lceras, cabe mencionar que esta bacteria constituye el ms importante factor determinante en la gnesis de esta enfermedad (Rodrguez Ulloa, 2001), para la cual existen dos tipos de tratamientos habituales: los medicamentos antagonistas H2 y los inhibidores de la bomba de protones.Antagonistas de los receptores H2 de histamina. Mecanismo de accin y parmetros farmacocinticosLa histamina es la amina bigena ms difundida en el organismo, donde se almacena en una forma inactiva y se libera por diferentes estmulos y mecanismos, sus receptores se encuentran en las membranas celulares y actualmente se han descrito tres: H1. H2 y H3 (Avendao, 2001). Sin embargo el objetivo de este trabajo nos lleva a enfocarnos especficamente en los receptores H2, los cuales se sitan en las paredes gstricas y son los responsables de la produccin del HCl en las clulas parietales (Avendao, 2001); los antagonistas de estos receptores son los la cimetidina, ranitidina, famotidina, entre otros y debido a su efectividad y baja incidencia de efectos colaterales, los antagonistas de los receptores H2 , remplazaron a los regmenes anti-ulcerosos ms tradicionales en base a anticidos y anticolinrgicos. Actualmente, su uso para el tratamiento de la enfermedad cido-pptica ha sido desplazado por la mayor efectividad lograda por los medicamentos que actan sobre la bomba de protones de la clula parietal (Keithley, 1991).Mecanismo de accin

Fig.1. Regulacin de la secrecin gstrica.Los antagonistas de los receptores H2 se desarrollaron como resultado de la modificacin de la estructura de la histamina, en un esfuerzo destinado a encontrar anlogos que tuviesen afinidad superior a la histamina para unirse a los receptores de H2. Estos compuestos desplazan a la histamina y por lo tanto actan inhibiendo la secrecin gstrica por bloqueo competitivo y reversible de los receptores H2 de la histamina que estn localizados en la membrana basolateral de la clula parietal, tras su unin, impiden que la histamina se una a su receptor, con lo que inhiben tambin de forma parcial la secrecin estimulada por la gastrina y la acetilcolina, puesto que la acetilcolina participa en el efecto estimulante de estos secretagogos (Fig. 1). Adems, los antagonistas del receptor H2 reducen la secrecin de pepsingeno como consecuencia de la disminucin del volumen total de jugo gstrico (Velzquez, 2009).RANITIDINA (Fig. 2)N-[2-[[[5-(dimetilamino)metil]-2-furanil]-metil]tio]etil]-N-metil-2-nitro-1,1-etenediamina.

Fig.2. Estructura qumica de la ranitidina

FarmacocinticaLa tabla 1 presenta los parmetros farmacocinticos de ranitidina.Frmaco(mg/da)AbsorcinDistribucinEliminacin

T mx (hr)Biodisponibilidad(%)Vd (L/Kg)Unin a protenas (%)T1/2(hr)AclaramientoRenal (%)Aclaramiento heptico (%)

Ranitidina(800)1-3501.2-1.9151.6-2.42773

Tabla.1. Principales caractersticas farmacocinticas de ranitidina, tras su administracin oral a dosis convencionales. Tomada y modificada de Velzquez, 2009.CIMETIDINA (Fig.3).N-ciano-N-metil-N-[2-[[(5-metil-1H-imidazol-4-il)-metil-]tio]etil]-guanidina.

Fig. 3. Estructura qumica de la cimetidina.

FarmacocinticaEn la tabla 2 se presentan los parmetros farmacocinticos de cimetidina.Frmaco(mg/da)AbsorcinDistribucinEliminacin

T mx (hr)Biodisponibilidad(%)Vd (L/Kg)Unin a protenas (%)T1/2(hr)AclaramientoRenal (%)Aclaramiento heptico (%)

Cimetidina(800)1-2600.8-1.213-261.5-2.34060

Tabla.2. Principales caractersticas farmacocinticas de cimetidina, tras su administracin oral a dosis convencionales. Tomada y modificada de Velzquez, 2009.

FAMOTIDINA (Fig.4)3-[[[2-[(aminoiminometil)amino]-4-tiazolil]metil]tio]-N-(aminosulfonil)propanimidamida.

Fig.4. Estructura qumica de famotidina

Farmacocintica.La tablaFrmaco(mg/da)AbsorcinDistribucinEliminacin

T mx (hr)Biodisponibilidad(%)Vd (L/Kg)Unin a protenas (%)T1/2(hr)AclaramientoRenal (%)Aclaramientoheptico (%)

Famotidina(40)1-3.5431.1-1.4162.5-425-3050-80

Tabla.3. Principales caractersticas farmacocinticas de famotidina, tras su administracin oral a dosis convencionales. Tomada y modificada de Velzquez, 2009.Inhibidores de la bomba de protones. Mecanismo de accin y parmetros farmacocinticos.La ATPasa H+/K+ (bomba de protones) es una enzima que cataliza el intercambio de un protn por un ion K+ y est localizada en las membranas de las clulas parietales de la mucosa gstrica las cuales se especializan en la produccin de cido clorhdrico. Es posible inhibir la secrecin del cido bloqueando la bomba de protones. Hasta ahora, se han desarrollado inhibidores competitivos reversibles con estructura de imidazol [1,2-a] piridina que actan compitiendo con el ion potasio (Avendao Lpez, 2001); estos inhibidores son: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, mezclas racmicas de sus dos formas enantiomricas R y S, y esomeprazol, enantimero S del omeprazol (Peepliwala, 2010).Los inhibidores de la bomba de protones contienen un grupo sulfinil en un puente entre los anillos de benzimidazol sustitutivo y piridina. A pH neutro, estos profrmacos son bases dbiles qumicamente estables y liposolubles, carentes de actividad inhibitoria. Estas bases dbiles llegan a las clulas parietales desde la sangre y se difunden hacia los conductillos secretores, sitio en que los frmacos quedan protonados y por tanto, atrapados. El agente protonado se ``reajusta`` para formar un cido sulfenico y una sulfenamida. Esta ltima interacta de manera covalente con grupos sulfhidrilo, en sitios cruciales del dominio extracelular (luminal) de la H+K+ATPasa de amplitud de la membrana. Ocurre inhibicin completa con dos molculas del inhibidor fijo por molcula de enzima (Goodman&Gilman 2003).OMEPRAZOL (Fig.5).5-metoxi-2- (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil)sulfinil)-1H-benzoimidazol.

Frmaco(mg/da)AbsorcinDistribucinEliminacin

T mx (hr)Biodisponibilidad(%)Vd (L/Kg)Unin a protenas (%)T1/2(hr)Aclaramiento(L/kg/hr)

OMEPRAZOL(20)1-335-650.31-0.34950.6-10.45

Fig. 5. Estructura del omeprazol FarmacocinticaLa tabla 4 muestra los parmetros farmacocinticos de omeprazol.Tabla.4. Principales caractersticas farmacocinticas del omeprazol, tras su administracin oral a dosis convencionales. Tomada y modificada de Velzquez, 2009.Indicaciones de los receptores H2 de la histaminaDiversos estudios han demostrado que los distintos antagonistas de los receptores H2 de la histamina disponible son eficaces en el tratamiento de la lcera pptica gastroduodenal y que las diferencias entre los medicamentos del grupo no son de gran relevancia. Todos pueden usarse en una o dos tomas diarias con ndice de eficacia equivalentes (Grant SM at al, 1989). Los antagonistas de los receptores H2 de la histamina son superiores al placebo en la cicatrizacin de la lcera pptica, consiguiendo la cicatrizacin del 80-90% de las lceras duodenales a las 6 semanas de tratamiento y del 75-85% de las lceras gstricas a las 8 semanas (Langtry MD, el al 1989). La ranitidina es eficaz en la prevencin de las lceras duodenales asociadas al tratamiento con AINE, pero no ofrece proteccin frente a las lceras gstricas y no es ms eficaz cimetidina en el sndrome de Zollinger Ellison.La ranitidina es, aproximadamente, 5-8 veces ms potente que la cimetidina en la inhibicin de la secrecin cida, la famotidina es 20 veces ms potente que la cimetidina y 7,5 ms que la ranitidina en la inhibicin de la secrecin cida ( Price AM et al , 1988; Murdoch, D 1991). El tratamiento de mantenimiento con antagonistas de los receptores H2 de la histamina, a una dosis correspondiente a la mitad de la utilizada en el tratamiento de cicatrizacin, reduce significativamente las recidivas ulcerosas en comparacin con el placebo. Los distintos antagonistas de los receptores H2 de la histamina analizada ofrecen una proteccin similar, reduciendo el porcentaje de recidivas a los 12 meses al 25%. La prevalencia de lcera recidivante tras la supresin de este tratamiento es independiente del agente utilizado y de la duracin del tratamiento de cicatrizacin. Esta prevalencia es similar a la observada en pacientes tratados con placebo, lo que indica que el tratamiento con antagonistas de los receptores H2 de la histamina no modifica la historia natural de la enfermedad ulcerosa (Murdoch, D 1991, Kumar, N. 1984).

Indicaciones de los inhibidores de la ATPasa H+/K+El omeprazol en una sola dosis diaria de 20 a 40 mg reduce notablemente la acidez gstrica. Estudios clnicos en un gran nmero de pacientes han demostrado su eficacia en la cicatrizacin de la lcera tanto duodenal como gstrica y los ensayos comparativos con los frmacos anti H2 (cimetidina, ranitidina o famotidina) indican que el omeprazol acelera la cicatrizacin de las lceras, el porcentaje de cicatrizacin con omeprazol (20 mg/da) a las 2 semanas es significativamente superior al conseguido por los antagonistas H2; estas diferencias son menores o no son significativas a las 4-8 semanas de tratamiento (Wilde, M.I. 1994). El omeprazol administrado en una sola dosis de 40 mg/da consigue la cicatrizacin de la mayora de las lceras refractarias al tratamiento con antagonistas H2. Asimismo, la dosis de 40 mg/da es superior a la ranitidina (150 mg/12 h) en la cicatrizacin de la lcera gstrica asociada a AINE, a pesar de continuar el tratamiento antiinflamatorio. La rpida cicatrizacin de la lcera por el omeprazol no modifica la evolucin de la enfermedad, y el porcentaje de recidivas tras la supresin del tratamiento es similar al de los antagonistas H2. Cuando se utiliza en monoterapia, el omeprazol tiene un efecto supresor sobre el H. pylori, pero no lo erradica; sin embargo, cuando es combinado con antibiticos (como claritromicina y/o amoxicilina), la erradicacin de H. pylori es posible. En cuanto al tratamiento de mantenimiento una vez conseguida la cicatrizacin de la lcera, estudios comparativos con placebo o con antagonistas H2 han demostrado la eficacia del omeprazol en la prevencin de las recidivas (Gisbert, et al 2000).

Los estudios de que disponemos hasta la actualidad revelan que con lansoprazol (30 mg/da) se obtienen unas tasas de cicatrizacin de lceras gstricas o duodenales parecidas a las conseguidas con omeprazol al igual que los resultados comparativos con los antagonistas H2 (Spencer, et al 1994). Algunos estudios sugieren que el lansoprazol puede tener un efecto antimicrobiano superior al del omeprazol contra el H. pylori, aunque se desconoce su relevancia clnica. Su combinacin con antibitico consigue tasas similares a las del omeprazol en la erradicacin de dicho germen. El pantoprazol (40 mg/da) ha demostrado ser superior a la ranitidina (300 mg/da) y al omeprazol (20 mg/da) en la aceleracin de la cicatrizacin de las lceras gstricas y duodenales. Resultados preliminares demuestran tambin que una combinacin (en triple terapia) de pantoprazol con claritromicina y metronidazol es efectiva para erradicar el H. pylori en pacientes con lcera duodenal (Fitton, 1996). En la tabla 7 se muestra la eficacia de ambos tipos de frmacos contra la lcera pptica, tanto gstrica como duodenal.Tabla 7. Eficacia de la terapia farmacolgica en la patologa ulcerosa.(Tomada de S. Toms Vecina, Farmacologa de los antiulcerosos).

Frmacos Porcentaje de curacin a las 4 semanas

Inhibidores de la bomba de protonesOmeprazol70-80% lcera gstrica85-95% lcera duodenal

Antihistamnicos H2CimetidinaRanitidinaFamotidina60-70% lcera gstrica70-80% lcera duodenal

Los efectos secundarios tanto de los antihistamnicos H2 como de los inhibidores de la bomba de protones se presentan en la tabla 8.

Tabla 8. Principales caractersticas de los frmacos ms frecuentemente empleados en el tratamiento de la enfermedad ulcerosa gstrica (Adaptada y modificada de S. Toms Vecina, Farmacologa de los antiulcerosos).

FrmacoMecanismo Dosis inicialDosis mantenimientoDosis EVEfectos adversos/PrecaucionesComentarios

Frmacos antagonistas de los receptores H2 de la histamina

Cimetidinasecrecin acida400 mg dos veces al da 0 800mg/noche(4-8 semanas)400 mg200mg/ev/4horasCefalea, vrtigos, rash cutneo, nuseas, diarreas.Impotencia, ginecomastia,confusin mental (si altasdosis, insuficiencia renalo heptica).Interfiere con metabolismoheptico de algunas drogas.

RanitidinaSecrecin cida150mg dos veces al da o 300 mg/noche (4-8 semanas)150 mg al acostarse50mg/6 horasCefalea, vrtigos, nuseas, diarrea, erupcin cutneaInterferencia mnima con el metabolismo heptico de otros frmacos

FamotidinaSecrecin cida20 mg dos veces al da o 300 mg/noche (4-8 semanas)20 mg por la noche20 mg/ev/12 horasCefalea, vrtigos, nuseas, diarrea, erupcin cutnea, constipacin. Reducir dosis en insuficiencia renal moderada o graveNo se evidencia interferencia con metabolismo heptico de otros frmacos

Inhibidores la ATPasa H+/K+

OmeprazolSecrecin cida; supresin de Helicobacter pylori20-40 mg una vez al da en la maana (2-8 semanas)10-20 mg/da40mg/ev/24hDiarrea, cefalea, nuseas, vrtigos. Potencial interferencia en el metabolismo de otros frmacos (p.e. dicumarnicos, fenitona, diazepam, ciclosporina). Pocas interferencias descritas. Efecto antisecretor prolongado (mayor que los de los anti-H2). No es preciso ajustar dosis si existe insuficiencia renal

Investigacin de campoCon el propsito de elegir un frmaco de los tres que se han mencionado a lo largo del proyecto, realizamos una investigacin de campo, llevando a cabo algunas encuestas tanto a personal de farmacia como a pacientes diagnosticados con lcera pptica, donde a las farmacias se les preguntaba cual frmaco se venda ms y a los pacientes cual es el ms recetado.

La encuesta se realiz a un total de 30 personas, de los cuales 15 fueron personal de farmacia y los otros 15 fueron pacientes diagnosticados con lcera pptica. La encuesta se realiz en farmacias y El Centro de Especialidades Mdicas Dr. Rafael Lucio (CEM) y a personas de la ciudad de Xalapa Ver., entre los das 11 y 23 de Junio de 2012.Los resultados fueron los siguientes.Segn los resultados obtenidos de la encuesta realizada al personal de farmacia, el frmaco de mayor venta para el tratamiento de la lcera pptica es el omeprazol (un inhibidor de la bomba de protones), seguido de la ranitidina, pantoprazol y lansoprazol, mientras que cimetidina y famotidina son los que no se venden. Los datos se representan en la grfica 1.

Grfica 1. Frmacos ms vendidos para el tratamiento de lcera pptica Como se aprecia en la grfica 2 el frmaco ms recetado para el tratamiento de la lcera pptica es el omeprazol, seguido de la ranitidina, cimetidina y la famotidina, de acuerdo a los resultados de la encuesta, no se vende.

Grfica 2. Frmacos para el tratamiento de la lcera pptica ms recetados Es importante recalcar que las grficas reflejan la correlacin entre los frmacos ms recetados con los ms vendidos, ya que la incidencia en ambas es similar para cada frmaco, por ejemplo el omeprazol es el frmaco ms vendido y tambin el ms recetado, ya que tiene una frecuencia de 16 con respecto a los frmacos ms vendidos y de 14 en cuestin de recetas.Planteamiento del problema.De acuerdo con la investigacin de campo realizada, el frmaco menos recetado y el menos vendido es la famotidina, el cual pertenece al grupo de los antihistamnicos y de acuerdo a la revisin literaria es el mejor frmaco dentro de su grupo.Haciendo una revisin de los parmetros farmacocinticos, la famotidina no est muy favorecida en lo que respecta a la biodisponibilidad, ya que esta es de un 40%, en comparacin de sus anlogos. Por lo tanto la famotidina es el frmaco elegido para redisearlo.Objetivo.Proponer dos profrmacos de famotidina uno de tipo bioprecursor y otro con transportador para aumentar su biodisponibilidad.

Propuesta 1. Frmaco ligado a un grupo transportador

Fig. 8. Propuesta 1, profrmaco con transportador.

Discusin de la propuesta 1.El profrmaco de famotidina diseado es un frmaco ligado a un transportador, en este caso elegimos el aminocido fenilalanina. El objetivo es aumentar la biodisponibilidad de famotidina y al ligarla a un aminocido podra aumentar probablemente en un 10%. Se eligi este aminocido con el fin de no modificar su liposolubilidad. Adems el nuevo frmaco cumple con la regla de los 5 de Lipinski.Se le considera un profrmaco con grupo transportador por las caractersticas de la molcula y por su sencillo metabolismo pero no por qu le sea til para transportarlo a travs de la membrana. Para liberar el grupo transportador slo se necesita de una enzima peptidasa que rompa el enlace peptdico entre la famotidina y el aminocido y se regenere el frmaco original.Sntesis del profrmaco de la propuesta 1

Fig.9. Sntesis del profrmaco ligado a un aminocido como transportador.

Propuesta 2 Profrmaco bioprecursor

Fig.10. Profrmaco bioprecursor.

Discusin de la propuesta 2 El bioprecursor diseado para famotidina tiene unido al nitrgeno 1 del grupo guanidina una cadena alqulica, un etilo para ser ms especfico, donde por reacciones de oxidacin de fase I del metabolismo se forma un grupo carbonilo y se forma un grupo funcional: una amida, la cual se hidroliza por accin de una peptidasa en el cido y el amina correspondiente, la cual da lugar al frmaco activo. Al ser un frmaco bioprecursor y relativamente ms duro que el original podra aumentar su biodisponibilidad ya que tardara ms tiempo en metabolizarse, pues necesita que se desencadene una serie de reacciones para generar el frmaco activo.Debido al proceso de metabolismo tambin se podra favorecer su tiempo de vida media aumentndolo relativamente.El bioprecursor cumple con la regla de los 5 de Lipinski.

Fig.11. Sntesis de profrmaco bioprecursor.Sntesis del bioprecursor de la propuesta 2

Comparacin de las dos propuestas En la tabla 9 se comparar la propuesta 1 y 2 para el rediseo de famotidinaTabla.9. Comparacin de ambas propuestasPropuesta 1 Propuesta 2

Consideraciones

BiodisponibilidadLa aumenta en forma minima.Su aumento es considerablemente mayor que la propuesta 1.

Vida media Es probable que no haya aumento.Debido al metabolismo puede haber un aumento.

Regla de Lipinski

Aceptores y donadores de puentes de hidrogeno.

Peso molecular

Ambas cumplen la regla de Lipinski.

Ambas propuestas cumplen pues tienen mximo 5 donadores y menos de 10 aceptores de puentes hidrogeno.

Para ambas propuestas es de menos de 500

Proceso de sntesis Sencillo Relativamente mas complicado

Enzima PeptidasaDeshidrogenasaOxidasaPeptidasa

Gasto energtico MinimoElevado

Anlisis FODA de las dos propuestas con respecto al frmaco original y factores externos.Tabla 10. Anlisis FODA de las propuestas Propuesta 1 Frmaco original Propuesta 2

Fortalezas Su biodisponibilidad es ligeramente mayor. Su transportador es un aminocido esencial.

Oportunidades El profrmaco puede ser probado y si funciona tambin aprobado y patentado aumentando las ventas de famotidina aunque ahora como un profrmaco. En Mxico, la lcera pptica es una enfermedad cotdiana.

Debilidades Al tener un enlace peptdico puede hidrolizarse en el estmago y posiblemente ionizarse, s no se elige la forma farmacutica adecuada. Su peso molecular es mayor que el original

Amenazas Si se descubriera una cura radical para la lcera pptica ya no tendra caso el rediseo de este y de ningn otro frmaco. Existe la posibilidad de que este rediseo ya se haya realizado y no salir al mercado por no ser funcional Que el frmaco no se venda, si se llegara a aprobar, porque las personas prefieran los mtodos tradicionales.

Fortalezas Su biodisponibilidad es considerablemente mayor que el frmaco original. Su vida media es mayor que el frmaco original Es ms liposoluble

Oportunidades El profrmaco puede ser probado y si funciona tambin aprobado y patentado aumentando las ventas de famotidina aunque ahora como un profrmaco. En Mxico, la lcera pptica es una enfermedad recurrente debido a la dieta cotidiana

Debilidades Requiere un gasto de energa mayor para su metabolismo Requiere de varias enzimas para llegar al frmaco activo. Su peso molecular es mayor que el original

Amenazas Si se descubriera una cura radical para la lcera pptica ya no tendra caso el rediseo de este y de ningn otro frmaco. Existe la posibilidad de que este rediseo ya se haya realizado y no salir al mercado por no ser funcional Que el frmaco no se venda, si se llegara a aprobar, porque las personas prefieran los mtodos tradicionales.

Conclusin Se hicieron dos propuestas para el rediseo de la famotidina, un profrmaco con transportador y un bioprecursor, de los cuales consideramos que el bioprecursor sera el mejor, ya que de acuerdo a su posible metabolismo podra aumentar su biodisponibilidad y en cierta manera tambin puede llegar a favorecer su tiempo de vida media.

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