MENOPAUSIA Y RIESGO CARDIOVASCULAR manejo de los lípidos JAIME IBARRA G INTERNISTA DIABETOLOGO...

MENOPAUSIA Y RIESGOCARDIOVASCULARmanejo de los lípidos

JAIME IBARRA G

INTERNISTA DIABETOLOGO

BARRANQUILLA

Del estudio Framingham del Corazón

El riesgo de desarrollar CC en el curso de la vida es alto

CC=cardiopatía coronaria; IM=infarto del miocardio

*Angina, insuficiencia coronaria, IM, o muerte coronaria

Adaptado de Lloyd DM et al Lancet 1999;353:89–92.

Rie

sgo

en

el c

urs

o d

e la

vid

a (%

) 100

80

60

40

20

0Hombres Mujeres

Riesgo de primer evento* para hombres y mujeres de 40 años de edad

48.6%

31.7%

Del estudio Framingham del Corazón

El riesgo de desarrollar CC en el curso de la vida es alto

CC=cardiopatía coronaria; IM=infarto del miocardio

*Angina, insuficiencia coronaria, IM, o muerte coronaria

Adaptado de Lloyd DM et al Lancet 1999;353:89–92.

Rie

sgo

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el c

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vid

a (%

) 100

80

60

40

20

0Hombres Mujeres

Riesgo de primer evento* para hombres y mujeres de 60 años de edad

46.3% 54.7%

MENOPAUSIA

60% Tienen enfermedad crónica de base. Enfermedad cardiovascular principal causa

de morbi mortalidad.En Colombia el 14,8% de la población tiene

más de 50 años en 2004 y 21,9% en el 2025.

El 7,8% son mujeres,( 53,8%)6,700,000 de mujeres.Expectativa de vida es de 73 años, hombres

70 años y mujeres 76 añosGOMEZ, VELEZ programa nacional de Investigación en salud pública y sistema de salud col med,1998, revi 2004

FACTORES DE RIESGODEFICIT ESTROGENICOS

Cambios metabólicos en lípidos.Disfunción endotelial.Disminución del flujo arterialAumento de los factores de la

coagulación.Disminución del débito cardiacoIncremento de la presión sistólica y

diastólica.

FACTORES DE RIESGO MAYORES

• Fumadores• Edad• HTA > 140/90• Bajo Colesterol HDL (< 40 mg/dl en

hombres y < de 50 mg/dl en mujeres)• Historia familiar de ECV prematura

Edad ( hombres > 55 y mujeres > 65 años)

ATP III, JAMA 2001, 285; 2486- 2497

RIESGO CORONARIOATP III

• EAC o su equivalentes >20% a 10 años( Alto riesgo)

• Múltiples factores de riesgo(2+) <20%.

(Riesgo intermedio)

• 0-1 factor de riesgo < 10%.

(Riesgo bajo)ATP III, JAMA 2001, 285; 2486- 2497

Guías de manejo de los lípidos

• Enfoque exclusivo en la reducción del C-LDL

• Fuerte apoyo para las resinas, niacina

• Estatinas, fibratos no de primera línea

NCEP ATP I1988

• La evaluación del riesgo orienta la terapia

• La meta del C-LDL se reduce para CC (100 mg/dl)

• Estatinas incluidas en “medicamentos principales”

• Fibratos para hiperlipidemias mixtas

NCEP ATP II1993

• CC y riesgo equivalente C-LDL objetivo primario de la terapia– Optima, <100 mg/dl

• Riesgo de CC 10–20%, C-LDL <130 mg/dl

• Riesgo de CC > 10% C- LDL >160 mg/dl

• Cambios en el estilo de vida• Reducción del C-LDL• Se intensifican los esfuerzos para la

prevención secundaria

NCEP ATP III2001

Se intensifican los esfuerzos para identificar individuos en riesgo y

llevarlos hasta la meta.

• Alcanzar las metas puede requerir terapia combinada

NCEP ATP=Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol- Panel de Tratamiento de Adultos

Adaptado de Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA 2001;285:2486–2497; Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA 1993;269:3015–3023; Expert Panel Arch Intern Med 1988;148:36–69.

METAS DEL ATPIII

•LDL CPRINCIPAL META

c LDL = CT – (cHDL + TG ) 5

RIESGO CORONARIOATP III

• EAC o su equivalentes >20% a 10 años( Alto riesgo)

• DM más Enfermedad cardiovascular (Riego super alto) C- LDL < 70 mg/dl

Metas para la prevención primaria y

secundaria de la CC • Estilo de vida

– Dejar de fumar

– Elegir alimentos saludables

– Estar físicamente activo

– Alcanzar el peso ideal

• Otros factores de riesgo

– Presión sanguínea <140/90 mmHg

– Colesterol total <4.5 mmol/L (175 mg/dl)

– C-LDL <2.5 mmol/L (100 mg/dl)

– Buen control de la glucosa en la diabetes

C-LDL=colesterol de lipoproteína de baja densidad

Adaptado de British Cardiac Society, British Hyperlipidaemia Association, British Hypertension Society Heart 1998;80(suppl 2):S1–S29; Wood D et al J Hypertens 1998;16:1407–1414; Grundy SM Circulation 1999;100:988–998.

MANEJO DE LOS LIPIDOS

EN MENOPAUSIA

Manejo de los lípidos en la práctica clínica

60

40

20

0

% reducción del C-LDL

Red

ucc

ión

en

el

ries

go

de

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ard

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ario

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%)

0 10 30 40 60

LRC-CPPT (colestiramina)

CARE (pravastatina)

WOSCOPS (pravastatina) 4S (simvastatina)

LRC-CPPT=Clínicas de Investigación de Lípidos–Estudio de Prevención Coronaria Primario

Adaptado de Lipid Research Clinics Program JAMA 1984;251:351–364; Scandinavian Simvastatin Survival Study Group Lancet 1994;344:1383–1389; Shepherd J et al N Engl J Med 1995;373(20):1301–1307; Sacks FM et al N Engl J Med 1996;335:1001–1009.

¿Cuál es la meta terapéutica apropiada del C-LDL?

?

20 50

El C-LDL está estrechamente relacionado con los eventos de CC

0

30

C-LDL (mg/dl)

Eve

nto

s d

e C

C (

%)

30 50 110 170 210

Presentación de estudios independientes, no comparativos con diferentes poblaciones de pacientes.Adaptado de O’Keefe JH Jr. J Am Coll Cardiol 2004;43(11):2142–2146.

25

20

15

10

5

130

InicioPunto final del estudio% de reducción en los eventos de CC

90 150 190

Estudio 4S

70

Estudio HPS

EstudioPROVE IT

¿Cuanto más bajo es mejor?

C-LDL

Riesgo cardiovascular

TNTSEARCH

100 mg/dl

HPS

HPS=Estudio de Protección del Corazón; TNT=Tratamiento a Nuevas Metas; SEARCH=Estudio de le Efectividad de las Reducciones Adicionales en el Colesterol y Homocisteína

Adaptado de MacMahon M et al Nutr Metab Cardiovasc Dis 2000;10:195–203.

¿Están los pacientes alcanzando las metas actuales del ATPIII?

EUROASPIRE II: El 61% de los pacientes estaban tomando medicamentos hipolipemiantes en la

entrevista

Adaptado de EUROASPIRE II Study Group Eur Heart J 2001;22:554–572.

49

57

64

68

68

47

51

62

60

76

42

58

65

77

69

61

0 20 40 60 80 100

BEL/GHE

CZE/PP

FIN/KUO

FRA/LLRT

GER/MUNS

GRE/ATCI

HUN/BUD

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ITA/TV

NET/ROT

POL/CRA

SLO/LJU

SPA/BAR

SWE/MAL

UK/HL

All

Cen

tro

Pacientes (%)

No en la metaEn la meta

*Metas de <100 mg/dl (alto riesgo), <130 mg/dl (mediano riesgo), y <160 mg/dl (bajo riesgo)

Adaptado de Meaney E et al. Gaceta Médica de México 2004;140(5):XX (in press).

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Todos lospacientes(n=120)

Objetivo del C-LDL*

La mayoría de los pacientes no lograron las metas del

ATP III con los tratamientos hipolipemiantes actuales:

Estudio COMETA-México

Pacientes (%)

42%

58%

ESTUDIO BARRANQUILLA• Estudio descriptivo,, 242 pacientes ,diabéticos, del Centro de diabetes del caribe,

Seguidos por 8 meses ,101 recibían lovastatina. 58 pte recibían atorvastatina ,54 ptes sinvastatina, 40 pravastatina

no metas

metas

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

J. IBARRA, N. SEGURA ,CENTRO DE DIABETES , BARRANQUILLA,2005

ESTUDIO BARRANQUILLA• ATORVASTATINA

LOVASTATINA

METAS

METAS

0%

10%

20%

30%

40%

50%

J. IBARRA, N. SEGURA ,CENTRO DE DIABETES , BARRANQUILLA,2005

¿Por qué los pacientes no están alcanzando las metas de tratamiento?

0

20

30

40

50

60

Atorvastatina(n=78)

Simvastatina(n=76)

Lovastatina(n=78)

Fluvastatina(n=76)

Dósis iniciales

Primeras titulaciones

% d

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acie

nte

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alca

nza

n la

met

a

Porcentaje de pacientes que alcanzan la meta con la dosis inicial y luego de la primera

titulación

Adapted from Brown AS J Am Coll Cardiol 1998;32:665–672.

32% 31%

53%

22%

39%

10%

1%

10%10

Titulación de tres pasos

10 20 30 40 50 60

% de reducción en el C-LDL

0

–6% –6%

Estatina 10 mg20 mg

40 mg

80 mg

–6%

Efecto de la terapia con estatina en los niveles de C-LDL: “La regla de 6”

Adaptado de Stein E Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11–E16.

¿Por qué los pacientes no están alcanzando la meta?

Eficacia para disminuir el LDL-C

–47% –42%–36%–60%80 mg

–41% –32%–25%–50%40 mg

–38%–60%–27%–22%–43%20 mg

–30%–40%–39%10 mg

SimvaRosuLovaFluvaAtorvaDosis Diaria

10 mg –32% Ezetimibe

Ezetimibe: Mecanismo de Acción

Ezetimibe selectivamente inhibe la absorción intestinal de colesterol liberación intestinal de colesterol al hígado expresión de receptores LDL hepáticos contenido de colesterol de partículas

aterogénicas Ezetimibe y su metabolito glucurónido

activo tienen circulación enterohepática Devuelve el agente de nuevo al sitio de acción Limita la exposición sistémica

COMO LOGRAR LAS METAS?

Fundamento del enfoque terapéutico que emplea mecanismos múltiples

• La terapia combinada con medicamentos que tienen diferentes mecanismos de acción es una estrategia bien aceptada para el tratamiento de un amplio rango de enfermedades– Hipertensión– Asma– Diabetes

Adaptado de Chobanian AV et al JAMA 2003;289:2560–2572; NAEPP Expert Panel Report. Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. NIH 2002. NIH Publication 02-5075; AACE and the ACE-2002 Endocrine Pract 2002;8(suppl 1):41–65.

Fundamento del enfoque de la Inhibición dual

Los niveles de colesterol plasmático se mantienen tanto por la producción como la

absorción

HMG-CoA=3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A

Adaptado de Shepherd J Eur J Cardiol Suppl 2001:3(suppl E):E2–E5; Miettinen TA Int J Clin Pract 2001;55:710–716.

Colesterol de la dieta

Producción en el hígado Absorción del intestinoTorrente sanguíneo

C-LDL VLDL

Síntesis de colesterol(HMG-CoA reductasa)

Colesterol Biliar

Quilomicrones

Esteroles fecales y ácidos biliares

CIRCULACION ENTERO HEPATICA DEL COLESTEROL

colesteroll

InstestinoColesterol

libre

Ácido biliar

Reabsorción deÁcidos biliares

97%

ReabsorciónDe

Colesterol 50%

EXCRECIÓN 50%

3%

El colesterol plasmático proviene continuamente, tanto de la producción como de la absorción

IDL=lipoproteína de densidad intermedia; TG=triglicéricos

Inhibición dual de la producción y absorción del Colesterol con Ezetimiba/Simvastatina VYTORIN®

El nuevo enfoque de la terapia hipolipemiante

VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC.

Efectos farmacodinámicos de la inhibición dual con VYTORIN®† (Ezetimiba/Simvastatina)

† Marca registrada de MSP Singapore Company, LLC.Adaptado de Kosoglou T et al Br J Clin Pharmacol 2002;54:1–16.

Red

ucc

ión

del

C-L

DL

des

de

el in

icio

has

ta e

l día

14

(%)

0

–20

–30

–40

–50

–10

10/20 mg(n=8)

–59%–60 Ezetimiba/SimvastatinaSimvastatinaEzetimiba

10 mg(n=8)

–34%

20 mg(n=8)

–41%

Estudios clínicos conVYTORIN®


Reducciones del C-LDL a dosis de inicio en dos estudios diferentes

Cam

bio

% p

rom

edio

d

esd

e el

in

icio

*

–51%

10/20 mg(n=86)

10 mg(n=156)

–46%

10 mg(n=158)

–37%

p<0.001

20 mg(n=162)

–35%

p<0.001

20 mg(n=164)

–24%

p<0.001

VYTORIN® RosuvastatinaAtorvastatina Simvastatina Pravastatina

*A la semana 12 con VYTORIN y la semana 6 con las demás

Valores P son para la rosuvastatina 10 mg vs. atorvastatina, simvastatina y pravastatina

Adaptado de Jones PH et al Am J Cardiol 2003;92:152–160.


0

–20

–30

–40

–50

–10

–60

0

–20

–30

–40

–50

–10

–60

Estudio de Eficacia con VYTORIN® vs. Atorvastatina

Estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorio, con comparador activo, de titulación forzada

Grupo Período 1(sem.1–6)

Período 2(sem. 7–12)



1(n=262)

Atorvastatina10 mg

Atorvastatina

20 mg

Atorvastatina

40 mg

Atorvastatina80 mg

2(n=263)

VYTORIN10/10 mg

VYTORIN 10/20 mg

VYTORIN

10/40 mg

VYTORIN10/80 mg

3(n=263)

VYTORIN10/20 mg

VYTORIN 10/40 mg

VYTORIN10/80 mg

Adaptado de Ballantyne CM ET AL. Am J Cardiol 2004;93: 1487-1494.VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC.

20 mg(n=235)

–44%

Período 2

Reducción del C-LDLC

amb

io %

pro

med

io d

esd

e e

l in

icio

0

–20

–30

–40

–50

–10

10/20 mg(n=253)

–50%*–60 VYTORIN

Atorvastatina

10 mg(n=250)

–37%

Período 1

10/20 mg(n=239)

–50%*

*p0.05 vs. atorvastatina 10 ó 20 mg

Adaptado de Ballantyne CM et al Am J Cardiol 2004;93:1487–1494.



Reducción del C-LDL el rango de dosificaciónC

amb

io %

pro

med

io

des

de

el in

icio

0

–20

–30

–40

–50

–10

–70

–60

Período 1 Período 2 Período 3 Período 4

–37%

10 mg (n=262)

–50%*

10/20 mg

(n=263)

–44%

20 mg (n=246)

–54%*

10/40 mg

(n=252)

–49%

40 mg

(n=237)

–56%*

10/40 mg

(n=240)

–53%

80 mg

(n=226)

–59%*

10/80 mg

(n=227)

VYTORIN Atorvastatina

*p0.05 vs. dosis correspondiente de atorvastatina




Porcentaje de pacientes que alcanzaron el objetivo del C-LDL del NCEP ATP III con la dosis inicial (10/20 mg)

*p<0.001 vs. atorvastatina 10 mg

% de pacientes que alcanzaron la meta de C-LDL en la semana 6

Atorvastatina 10 mg(n=250)

VYTORIN 10/20 mg(n=253)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

70%

90%*


Cambios en el perfil de lípidos global con la dosis inicialC

amb

io %

pro

med

ioD

esd

e el

inic

io a

la s

eman

a 6 0

–20

–30

–40

–50

–10

–70

–60

–37%

–50%*

C-LDL

–23%–25%

+5%

+10%*

–36%*

–28%

Colesterol Total

Triglicéridos

+10

C-HDL

VYTORIN 10/20 mg (n=253) Atorvastatina 10 mg (n=250)

*Cambio % medio; **p0.05 VYTORIN vs. atorvastatina




Cambios en otros parámetros cardiovasculares

*Excepto para la proteína C-reactiva, mostrado como cambios porcentuales medios; **p<0.001 vs. simvastatina 10–80 mg

Cam

bio

% m

edio

* d

esd

e el

in

icio

has

ta l

a se

man

a 12

–20

–40

–60

0

–29%

–42%**

–9%

–33%**

Apo B Proteína C-reactiva

–34%

–49%**

C-No HDL

VYTORIN 10/10–10/80 mg dosis agrupadasSimvastatina 10–80 mg dosis agrupadas

(n=340) (n=328) (n=353) (n=345) (n=209) (n=204)

Estudio Factorial de Eficacia con VYTORIN®

Adaptado de Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79:620–629.


Cambios en el perfil general de lípidos

MC=Mínimos cuadrados

*p<0.001 vs. simvastatina 10–80 mg

MC

Cam

bio

% p

rom

edio

des

de

ein

icio

has

ta la

sem

anl a

12

0

–20

–40

–60

VYTORIN 10/10–10/80 mg (n=353)Simvastatina 10–80 mg (n=349)

–26%

–38%*

Colesterol total

–38%

–53%*

C-LDL

Ref 1,p 625, Fig 2

Adaptado de Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79:620–629.


Estudio Factorial de Eficacia con VYTORIN®

Minima Dosis para Alcanzar 50% Redución LDL-C

Jones PH et al. Jones PH et al. Am J CardiolAm J Cardiol 1998;81:582 1998;81:582–587. | –587. | Jones PH et al. Jones PH et al. Am J Am J CardiolCardiol 2003;92:152 2003;92:152–160–160. | Ballantyne CM et al. Am J Cardiol . | Ballantyne CM et al. Am J Cardiol 2004;93:14872004;93:1487–1494. –1494. Ballantyne CM et al. Ballantyne CM et al. Am Heart J Am Heart J 2005;149:4642005;149:464–473–473..

Medicamento Dosis, mg/d

LDL-C reducion, %

Atorvastatina 80 51–54

Ezetimibe/simvastatina

10/20 50–51

Rosuvastatina 20 52

Conclusiones

• VYTORIN® proporcionó mayor eficacia por medio de la inhibición dual de la producción y absorción del colesterol comparado con las estatinas y un perfil de seguridad y tolerabilidad favorables

VYTORIN 10/20 mg redujo significativamente más el C-LDL que la atorvastatina 10 y 20 mg (p≤0.05) y la simvastatina 10 y 20 mg (p<0.001)

VYTORIN redujo significativamente más el C-LDL a lo largo del rango de dosificación que la atorvastatina 10–80 mg (p≤0.05) o la simvastatina 10–80 mg (p<0.001)

VYTORIN 10/20 mg en la dosis inicial redujo el C-LDL en 51%. Muy superior a las otras estatinas.

Adaptado de Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79:620–629; Ballantyne CM et al Am J Cardiol 2004;93:1487–1494; Jones PH et al Am J Cardiol 2003;92:152–160.


Conclusiones (cont.)

• VYTORIN® proporcionó mayor eficacia por medio de la inhibición dual de la producción y absorción del colesterol comparado con las estatinas y un perfil de seguridad y tolerabilidad favorables Los niveles objetivo del C-LDL se alcanzaron en significativamente

más pacientes que la atorvastatina (p<0.001) o la simvastatina (p<0.001)

Reducciones del C-LDL tan tempranas como a las dos semanas Perfil lipídico general mejorado (C-LDL, CT, TG y C-HDL) Favorable perfil de seguridad y tolerabilidad, similar a la simvastatina

o atorvastatina solas

Adaptado de Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79:620–629; Ballantyne CM et al Am J Cardiol 2004;93:1487–1494.


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