Sem 6. Infecciones por Gram Positivos y Anaerobios

BACTERIAS GRAM POSITIVAS

Infecciones por Estreptococos ESTREPTOCOCOS DEL GRUPO A: STREPTOCOCCUS PYOGENES

1. Enfermedades piogénicas: faringitis y celulitis. Estas enfermedades se producen por medio de un mecanismo inflamatorio exacerbado por la bacteria a nivel tisular local.

2. Enfermedades toxicas: fiebre escarlatina y síndrome de shock tóxico. Esto se relaciona a la producción de exotoxinas que pueden causar síntomas sistémicos en áreas donde no residen los microrganismos.

3. Enfermedades Inmunológicas: fiebre reumática y glomerulonefritis. Esto ocurre por medio de la formación de anticuerpos contra algún componente de la bacteria que además hace una reacción cruzada con componentes tisulares normales o se forman complejos inmunes que lesionan el tejido sano.

Factores de Virulencia

El factor más importante de virulencia del S. pyogenes es la proteína M. Esta es una proteína que se proyecta de la pared celular bacteriana. Las cepas virulentas de S pyogenes que poseen proteína M son capaces de resistir la fagocitosis de polimorfonucleares, esto por la inhibición de la activación de la vía alterna del complemento. Se han reconocido más de 150 tipos de proteínas M.

Cápsula de ácido hialurónico que también les da capacidad antifagocítica a las bacterias.

Hialuronidasas degradan ácido hialurónico que es una sustancia básica en la composición del tejido celular subcutáneo. La presencia de estas enzimas le da a la bacteria una capacidad rápida de expansión, que favorece las infecciones cutáneas como la celulitis.

Los superantígenos GAS (SAgs): estimulan células T por medio de la unión a MHC II, las células T activadas liberan citocinas que median la lesión tisular y un estado de shock. Se conocen al menos 11 SAgs estreptocócicos, incluidas exotoxinas estreptocócicas SpeA, B y C. La Spe A ha sido una de las más ampliamente

estudiadas, se ha relacionado a enfermedad invasiva. Se ha visto involucrado en la fiebre escarlatina y el síndrome de shock tóxico. La exotoxina B, causante de de la fascitis necrotizante es una proteasa que rápidamente destruye tejidos.

Patologías

Faringitis bacteriana y fiebre escarlatina: La faringitis puede acompañarse a veces de fiebre escarlatina que se caracteriza por un rash eritematoso-papular que aparece 2-3 días posterior al inicio de la faringitis y se localiza en tronco y se propaga hacia extremidades, respetando la cara, palmas y plantas. Además puede encontrarse lengua en “fresa”, acentuación del rash en los pliegues y descamación de palmas y plantas a los 6-9 días. Se relaciona a las exotoxinas A, B y C.

Infecciones de Tejidos Blandos:

Impétigo: el tratamiento para lesiones bulosas y no bulosas puede ser con antibióticos tópicos y con orales para aquellas con numerosas lesiones. Puede utilizarse mupirocina BID por 5 días. El tratamiento oral debe de ser con un régimen que cubra S Aureus y S pyogenes. Se recomienda doxiciclina o cefalexina a dosis de 250mg 4 veces al día por 10 días. Si se sospecha o comprueba un MRSA se recomienda doxiciclina, clindamicina o trimeptropin sulfametoxazol.

Celilitis y erisipela: En el tratamiento en celulitis sin datos de afección sistémica y un cuadro típico se puede utilizar un agente anti-estreptocócico (Penicilina, cefalosporinas o clindamicina VO). En celulitis con datos de infección sistémica se recomiendan antibióticos sistémicos (Penicilina, ceftriaxona, cefazolina o clindamicina IV). Para pacientes con celulitis asociada a trauma penetrante, SIRS, drogas inyectadas o datos de colonización por MRSA es necesario cubrir MRSA.

Síndrome de Shock Tóxico: se caracteriza por un cuadro de hipotensión, fiebre, y falla multiorgánica. En su mayoría asocian bacteremia y más frecuentemente se asocia a infección de tejidos blandos por S pyogenes. Se ha visto relacionada a la liberación de SAgs y Spe A. Su tratamiento implica el manejo del shock y tratamiento antibiótico con Clindamicina, ya que este interrumpe la producción de toxinas por su acción directa en síntesis proteica. Sin embargo esto no ha sido estudiado en humanos. Debe además aplicarse penicilina hasta que no se conozca el perfil de resistencia estreptocócica.

ESTREPTOCOCOS DEL GRUPO B (SGB): STREPTOCOCCUS AGALACTIAE

En neonatos los SGB se pueden presentar dos cuadros:

Infección Temprana: adquirida durante o previo al nacimiento, por organismos colonizadores del tracto vaginal. Inicio de síntomas en la primera semana de vida. La infección solo se presenta en 1-2% de los niños colonizados, esto se puede relacionar a factores de riesgo como, prematuridad, labor de parto prolongada, fiebre materna o complicaciones obstétricas. Clínicamente se manifiesta como distrés respiratorio, letargo, hipotensión, datos de sepsis neonatal. Hasta la mitad pueden presentar neumonía y un tercio meningitis.

Infección Tardía: ocurre entre las semanas 1-3 de edad. Se puede adquirir la infección en canal de parto o en un posterior contacto con una madre o personal de salud contaminado. La manifestación más común va a ser la meningitis, y los niños pueden presentar fiebre, letargo, irritabilidad, rechazo de alimento o hasta convulsiones.

El tratamiento de la infección neonatal se basa al igual que en casos anteriores en la Penicilina. El tratamiento empírico se da con ampicilina y gentamicina. Las dosis para meningitis de penicilina son de 250mil a 400mil U/Kg/día en niños de <7días, dividida en tres dosis. Y para niños de >7 días dosis de 450-500mil U/Kg/día, por 14 días.

En los adultos a lo que se han visto relacionadas es a fiebre periparto, endometritis o corioamniotitis. Pueden causar son bacteriemias transitorias, celulitis, ITU, neumonía, endocarditis y artritis séptica. Factores predisponentes incluyen pacientes con diabetes, inmunocompromiso y adultos mayores, que son poblaciones con infecciones crecientes por GBS. Los GBS precisan de dosis más altas de penicilina de hasta 12millones de U de Penicilina G / día para neumonía, pielonefritis y abscesos hasta 24millones para endocarditis o meningitis.

STREPTOCOCCUS VIRIDANS

Incluyen S. mutans, S. sanguinis, S. salivarius y son causa importante de endocarditis. Acceden el torrente sanguíneo desde la cavidad oral. S. anginosus, S. milleri, y S. intermedius son también causantes de abscesos cerebrales, abdominales y pulmonares, en combinación con anaerobios orales. En pacientes neutropénicos S viridans se relaciona a episodios de bacteremia y deben ser tratados con vancomicina. Los demás por lo general son sensibles a penicilinas.

ENTEROCOCCUS

Los enterococos son parte de la flora normal entérica, viven en simbiosis con otras bacterias, importantes en el mantenimiento de la flora normal intestinal,. Enterococcus fecalis es el que más se relaciona a patología, causando de 85-90% de las infecciones por enterococos. Enterococcus faecium es responsable de 5-10% de las infecciones Se pueden manifestar clínicamente como infecciones de vías urinarias, prostatitis, inefcciones intrabdominlaes, endocarditis, meningitis y sepsis neonatal.

Su resistencia es uno de los grandes problemas a los que los clínicos de deben de enfrentar, principalmente en E faecium. Esta está dada mecanismos intrínsecos, ya que estos son resistentes a cefalosporinas, penicilinas penicilinasa-resistentes, y monobactamas. Además de levemente resistentes a aminoglicósidos. Y moderadamente a flouroquinolonas. Son inhibidos por beta lactámicos pero no asesinados.

Los beta lactámicos con mayor actividad contra enterococos son las aminopenicilinas (ampicilina o amoxacilina) y las ureidopenicilinas (piperacilina). E fecalis tiene poca resistencia a penicilinas, pero E faecium si se ha visto implicado en importante resistencia, esto debido a mutaciones en el gen que codifica para PBP5, que hace que disminuya la afinidad dela ampicilina, y la hiperproducción de la misma, que sintetiza la pared del microrganismo en presencia del antibiótico.

A pesar de la resistencia leve a aminoglucósidos, estos son esenciales en el tratamiento de algunas infecciones por enterococos como endocarditis, donde su actividad sinérgica con un antibiótico de pared permite el control de la enfermedad. E faecium puede ser resistente a vancomicina y se trata con agentes como linezolid.

Staphylococcus Aureus

1. Generalidades

Staphylococcus aureus es un coco Gram positivo, inmóvil, no esporulado, de 1 μm de diámetro, forma racimos semjantes a uvas. Es común que se encuentre como comensal en las glándulas de la piel y membranas mucosas, particularmente en la nariz, esto en individuos sanos. Realizan β-hemólisis, son anaerobios facultativos, la pigmentación similar al oro de las colonias de S. aureus es debida a la presencia de carotenoides y se puede decir que es un factor de virulencia de protección del patógeno contra los oxidantes producidos por el sistema inmune. Catalasa positivos, una característica diferenciadora de los Streptococcus sp., y son oxidasa-negativos, requieren de complejos nutrientes (aminoácidos y Vit B) para su adecuado crecimiento. Coagulasa positivo.

S. aureus es capaz de sobrevivir dentro de las células huésped y puede invadir in vitro una variedad de células incluyendo: fagocitícas no profesionales como, fibroblastos, osteoblastos, endotelio; y células epiteliales. Por tanto, después de la internalización, S. aureus puede persistir, escapando de las defensas del huésped y agentes

antibacterianos, o se puede multiplicarse y diseminarse, además puede secretar proteínas que lisan las células huésped y permitir de esta forma que las bacterias se propaguen.

2. Epidemiología

S. aureus es una de las principales causas de las infecciones asociadas a la salud con una incidencia estimada de 13,8 por 1000 hospitalizaciones en los hospitales de Estados Unidos en el 2005.

Cultivos de MRSA son responsables de más del 60% de las infecciones nosocomiales por S. aureus en unidades de cuidados intensivos (UCI) y más del 70% de infecciones de la piel y tejidos blandos.

Infecciones graves por MRSA se estima que causan alrededor de 19 000 muertes en los EE.UU. cada año, que es similar al número total de muertes causadas por el SIDA, la tuberculosis y la hepatitis viral combinado.

3. Principales sitios de infección

Las fosas nasales anteriores son el sitio principal de la colonización en los seres humanos, cerca del 20-30% de los individuos son persistentes portadores de S. aureus, lo que significa que están siempre colonizados por esta bacteria, existe otro 30% de la población que son transitoriamente colonizados. Factores como la inmunosupresión por cualquier causa aumenta las probabilidades de infección.

Principales sitios de afección: piel y tejidos blandos, vías respiratorias inferiores, bacteremias relacionados a catéteres y el uso de ventilador, endocarditis y osteomielitis. Además enfermedades mediadas por toxinas, tales como síndrome de shock tóxico, síndrome de la piel escaldada por estafilococos y enfermedades transmitidas por los alimentos.

La importancia de este patógeno humano, además de su capacidad de causar infecciones que amenazan la vida, es su notable potencial para desarrollar resistencia a los antimicrobianos.

4. Mecanismos de virulencia

S. aureus está equipado con una gran variedad de factores de virulencia, que incluyen tanto factores de su propia composición estructural, como productos secretados que participan en la patogénesis de infección.

Mecanismos de fijación: S. aureus lleva numerosas proteínas de la superficie llamados "componentes microbianos de superficie que reconocen moléculas de adhesión de la matriz" (MSCRAMM), estas median la adhesión a los tejidos del huésped e inician la colonización dando lugar a una infección, reconocen los componentes más destacados de la matriz extracelular o plasma sanguíneo, incluyendo el fibrinógeno, fibronectina, colágeno.

Proteínas de unión a fibronectina A y B (FnBPA y PUFNB) participan en la fijación de las células bacterianas a componentes de la matriz extra-celular, como fibronectina, y además están relacionados con la coagulación.

Proteínas de unión al colágeno (Cna), es necesaria para la adherencia de S. aureus a los tejidos de colágeno y cartílago y se ha demostrado que los anticuerpos contra Cna bloquean la unión de bacterias a los tejidos.

Factor de aglutinación A y B (ClfA y ClfB), median la formación de grumos y la adherencia de células bacterianas al fibrinógeno en presencia de fibronectina.

Proteína A es un sello distintivo de S. aureus es codificada por el gen Spa y es una proteína asociada a la pared de la célula que se une al dominio Fc de inmunoglobulina G (IgG), lo hace de una forma que altera la opsonización y la fagocitosis. La proteína A también exhibe una capacidad para unirse al factor de Von Willebrand, por tanto en consecuencia, puede desempeñar un papel en la adherencia y la inducción de enfermedades endovasculares por S. aureus Implantado biomédica relacionada con el dispositivo S. aureus.

Poli-N-acetilglucosamina (PNAG) La producción PNAG depende de las proteínas codificadas por el operon ica (intracelular adhesión), útil para la formación de biofilm que permite resistencia ante la respuesta inmunes del huésped y a los antimicrobianos, que a menudo complica tratamiento. Algunos estudios han concluído que el 60% de las cepas S. aureus fueron capaces de producir un biofilm, otros concluyen que de un 45-70%, sin embargo, resultados contradictorios obtenidos por otros investigadores sugirieron que todas las cepas de S. aureus tienen los genes ica ABCD.

Exotoxinas

Una de las características importantes de S. aureus es su capacidad para secretar toxinas y enzimas que interrumpen las membranas de las células huésped. Tales como nucleasas, proteasas, lipasas, hialuronidasa y colagenasa. Toxinas citolíticas forman poros en las membranas citoplasmáticas y causan lisis y fuga del contenido celular. Entre ellos alfa-hemolisina, beta-hemolisina, gamma-hemolisina, leucocidina y Panton-Valentine leucocidina.

Alfa-hemolisina, codificada por el gen HLA, inserta en las membranas eucariotas un β-barril que forma un poro que causa la citolisis osmótica. Alfa-hemolisina es particularmente citolítica hacia plaquetas humanas y monocitos.

PVL se clasifica como un citolisina bicomponente porque depende de dos proteínas secretadas (LukF-PV y LukS-PV) que se insertan en el host de membrana citoplasmática y hetero-oligomeriza para formar un poro. Posee una elevada afinidad hacia los leucocitos y se asocia con las poblaciones meticilino resistentes adquiridas en la comunidad (CA-MRSA), que es la principal causante de neumonía necrotizante severa e infecciones contagiosas de la piel.

Otras toxinas son la gammahemolisina (GAN) y leucocidina (LUC), son citotóxicos con afinidad por los eritrocitos y leucocitos, respectivamente.

Superantígeno, S. aureus genera un grupo de poderosas proteínas inmunológicas implicadas en gastroenteritis y síndrome de shock tóxico, son resistentes al calor y a proteasas. Estas toxinas tienen la capacidad de formar un complejo trimolecular con MHC de clase II que se encuentra en las células presentadoras de antígeno con receptores de células T. La formación del complejo induce la proliferación intensa de células T de manera independiente de antígeno que resulta en la masiva producción de citoquinas y liberación capilar, que provoca daño epitelial e hipotensión, y al final de cuentas debilita al sistema inmune.

Las enterotoxinas estafilocócicas A, B, C, D, E, G, Q son responsable de las enfermedades transmitidas S. aureus en los alimentos y el síndrome de shock tóxico, mientras que TSST-1 es más relacionada con el síndrome de shock tóxico.

S. aureus tiene también otras proteínas específicas que pueden tener profundo impacto en el sistema inmune innato y adaptativo, ejemplos de este tipo de proteínas son el inhibidor estafilocócico del complemento (SCIN), este bloquea la conversión de C3 a C3b, inhibiendo la fagocitosis de los neutrófilos, proteína inhibidora de la quimiotaxis (CHIPS), estafiloquinasa (SAK), proteína extracelular de unión del fibrinógeno (Efb), proteína de adhesión extracelular (EAP), y el péptido formil receptor-like-1 inhibidor de proteínas (FLIPr). CHIPS y FLIPR bloquean los neutrófilos, SAK se une a α-defensinas suprimiendo sus propiedades bactericidas, mientras que Efb inhibe tanto la vía clásica como alternativa de activación del complemento.

5. Mecanismos de resistencia

β-lactamasas Meticilina resistencia: oxacilina es un β-lactámicos insensibles a β-lactamasas, para los cuales el S. aureus ha

desarrollado resistencia a esta clase de β-lactámicos mediante la adquisición del gen mecA que codifica una proteína de unión a penicilina (PBP2a) con disminución de la afinidad por los antibióticos β-lactámicos en general, mecA es parte de un elemento genético móvil llamado el "cromosoma casete estafilocócica (SCC) mec

". SCCmec posee genes de recombinasa (CCRA/CCRB o CCRC) que permiten transmisión horizontal entre especies y dentro de SCCmec. Las cepas que contienen el gen mecA son conocidas como S. aureus resistentes a la meticilina (MRSA), aunque son, de hecho, resistente a todos los antibióticos β-lactámicos.

6. Tratamiento (Tomado de las guías del IDSA 2011)

Cosas a tomar en cuenta durante la escogencia del fármaco

1. Sitio de infección.2. Se cambian los medicamentos especialmente basados en la respuesta clínica del paciente.3. Otro punto a tomar en cuenta es si se va a tratar el paciente dentro de la institución de salud o fuera, para

determinar el tratamiento oral o intravenoso.4. El Dr. mencionó durante la exposición el uso de clindamicina como primera opción antibiótica para lesiones en

piel, pero recordar su relación con la infección por Clostridium difficile.5. También mencionó que al ser la mayoría de Staphyloccus aureus meticilino resistentes los tratamientos van

dirigidos a este microorganismo.

Estos dos cuadros son como de resumen del Handbook que nos había enviado Weng, por aquello el cuadro que más recomiendo ver es el de Piel y Tejidos Blandos.

ANAEROBIOSLas bacterias anaerobias son organismos que necesitan un ambiente con oxígeno reducido para crecer, mientras que los aerobios facultativos pueden crecer en presencia o ausencia de oxígeno. Los microorganismos que generalmente están asociados a infecciones humanas son aerotolerantes, es decir que pueden sobrevivir hasta 72 h en presencia de oxígeno, pero no multiplicarse.

En la flora de la mucosa del cuerpo humano son normales los anaerobios no esporulativos, siendo más frecuentes a nivel gingival, colónico y en tracto genital femenino, y se ve influenciada por la dieta, la geografía y la exposición ambiental. A veces se encuentran en zonas corporales expuestas a oxígeno (nariz, piel y boca), pero se cree que es posible ya que hay microorganismos aerobios y facultativos que consumen oxígeno y disminuyen el potencial óxido-reducción. En ambientes ácidos (estómago) casi no hay anaerobios.

Las infecciones por anaerobios se dan cuando hay una disrupción de la barrera anatómica por cirugías, trauma, tumores, isquemia, entre otras. La flora local ingresa a un sitio previamente estéril y con un bajo potencial óxido-reducción. Estos microorganismos predominan en ciertos síndromes clínicos debido a la cantidad tan grande presente en la flora, por factores de virulencia, capacidad de resistencia a microambientes oxigenados, sinergismo con otras bacterias y resistencia a antibióticos. Estas infecciones por lo general son polimicrobianas.

Dentro de las infecciones por anaerobios están las infecciones de cabeza y cuello (sinusitis crónica, otitis media crónica, absceso periodontal, gingivitis, infecciones perimandibulares), enfermedades pleuropulmonares (neumonía por aspiración, neumonía necrotizante, empiema, absceso pulmonar), infecciones abdominales (peritonitis, apendicitis, infección de tracto biliar, infección de herida, absceso hepático, absceso intraabdominal), infecciones de tracto genital femenino (salpingitis, enfermedad pélvica inflamatoria, absceso pélvico, aborto séptico, vaginosis bacteriana), infecciones de sistema nervioso central (absceso cerebral, empiema subdural, absceso epidural), infecciones en piel y tejidos blandos (úlcera de pie diabético, úlcera en decúbito, absceso cutáneo, gangrena gaseosa, infección de mordedura), infecciones en huesos y articulaciones (artritis, osteomielitis) y bacteremia.

En cuanto a los agentes etiológicos, estos pueden ser gram negativos o gram positivos. A nivel de gram positivo, el coco que más causa enfermedad es el Peptostreptococcus sp., mientras que el bacilo que más es encontrado en heridas es el Clostridium. A nivel de los gram negativos, los microorganismos más frecuentes son lo Bacteroides sp. (siendo más frecuente como parte de la flora colónica el Bacteroides fragilis), Porphyromonas sp., Prevotella sp. y Fusobacterium sp.

TratamientoDentro de la cobertura antibiótica empírica, dado que la mayoría de las infecciones son polimicrobianas, es necesario dar una cobertura tanto contra aerobios como contra anaerobios. Generalmente la elección empírica se hace según el sitio de infección y el tipo.

Los principales antibióticos, a los cuales los anaerobios muestran relativamente poca resistencia, son los carbapenémicos, el βlactámico con un inhibidor de βlactamasa, el metronidazol y el cloranfenicol.

Respecto a los carbapenémicos, dentro de los cuales se incluyen el ertapenem, meropenem e imipenem, se ha visto una resistencia menor al 1% por parte del B. fragilis en Europa y EEUU.

Los Bacteroides sí presentan resistencia a la penicilina G , por medio de una βlactamasa. Por ese motivo se utiliza el βlactámico en combinación con el inhibidor de βlactamasa, como la ampicilina con el sulbactam, y en estos casos sí se observa poca resistencia (aunque en los últimos años, en Taiwan, sí presentan resistencia).

El metronidazol por su parte es activo contra anaerobios gram negativos (incluido el B. fragilis) pero no es eficiente para eliminar gram positivos como el P. acnes, Actinomyces sp. y Lactobacilos, ya que son resistentes.

El cloranfenicol, pese a los buenos resultados in vitro, es el menos utilizado ya que presenta toxicidad medular. Respecto a la clindamicina, es importante tener en cuenta que el B. fragilis es resistente a su acción . Además,

las fluoroquinolonas dan una cobertura para aerobios y anaerobios, pero el B. fragilis es resistente.

Es importante, además, considerar el sitio de la infección a la hora de dar la cobertura. Si la infección es intraabdominal o de tracto digestivo bajo, cubrir Bacteroides (incluido B. fragilis que es el principal) y gram negativos aerobios, por lo que las mejores alternativas serían dar un carbapenémico, cefoxitina o un βlactámico con un inhibidor de βlactamasa. También se podría dar metronidazol en conjunto con una quinolona o una cefalosporina para cubrir coliformes. Si se sospecha la presencia de un gram positivo facultativo como un enterococo, es necesario incluir al esquema ampicilina o vancomicina.

Si la infección proviene de la flora oral, se deben cubrir gram positivos aerobios y anaerobios, pero sabe que lo usual es no encontrar B. fragilis , por lo que se puede usar perfectamente clindamicina, βlactámicos con inhibidores de βlactamasa o penicilina en conjunto con metronidazol.

Además de la correcta cobertura empírica antibiótica, es importante la realización de desbridación del tejido necrótico, el drenaje del absceso, entre otros, según sea necesario. Cabe mencionar que algunos de estos procesos se pueden realizar de manera subcutánea guiados por US o por RMN.

Clostridium difficileC. difficile produce 2 toxinas primarias, la toxina A y la B. Ambas causan daño a la mucosa intestinal, siendo la toxina B mucho más potente que la A. La habilidad de C. diffiicile para formar esporas resistentes a desinfectantes comunes y que pueden sobrevivir por meses en distintas superficies facilitan su transmisión nosocomial.

Las toxinas A y B se transcriben de un locus de patogenicidad compuesto de 5 genes: tcdA (toxina A), tcdB (toxina B) y tres genes regulatorios siendo el más importante el tcdC. El tcdC es un regulador putativo negativo de la transcripción de toxinas, su proteína inhibe la síntesis de toxinas durante la fase exponencial de crecimiento de la bacteria. Sin embargo, las cepas hipervirulentas presentan delecciones de este gen, por lo que producen hasta 10 veces más que la cantidad de toxinas que producen otras cepas. Estas toxinas se unen a la superficie de las células intestinales, posteriormente son internalizadas y catalizan la glucosilación de las proteínas rho, ocasionando muerte celular.

Los factores de riesgo tradicionales para la infección son exposición a antibióticos, hospitalización y edad avanzada. Otros factores de riesgo adicional son las comorbilidades que presenten los pacientes entre ellas: enfermedad intestinal inflamatoria, inmunodeficiencia, hipoalbuminemia, malignidad, transplantes de órganos sólidos, quimioterapia y sin todavía tener una asociación de causalidad clara los fármacos inhibidores de bomba.

El espectro de la ICD va desde leve a severa o severa-complicada. La ICD severa ha sido definida por la IDSA/SHEA como la presencia de leucocitosis mayor a 15 000 células/µL o un incremento de la creatinina de mayor a 1,5 veces. La enfermedad severa complicada se define como la presencia de hipotensión, sepsis, íleo, megacolon o perforación secundarias a una ICD.

Tratamiento En la actualidad únicamente tres medicamentos cuentan con evidencia moderada-alta que recomienda su uso en el contexto de la infección inicial por Clostridium difficile: metronidazol, vancomicina y fidaxomicina, sin ser ninguno de estos agentes superior en términos de curación inicial. La vancomicina si ha logrado demostrar ser superior en el manejo de la infección severa.

Recomendaciones IDSA/SHEA 2010

Otras opciones de tratamiento (utilizadas especielamente el contexto de múltiples recurrencias)

TRANSPLANTE FECAL

El transplante fecal tiene como meta restaurar el balance del microbioma intestinal, de forma que cuando se realice el transplante el paciente el paciente se vuelva resistente a la colonización por C. difficile. El transplante fecal es una opción para pacientes en los que el tratamiento convencional con metronidazol y/o vancomicina ha fallado. Presenta una tasa de curación de las recurrencias por arriba del 90%.

Kassam et al realizaron un meta-análisis en el que el trasplante fecal logró tasas de resolución de la enfermedad del 89.1% (95% CI 84.0%-93.3%). Otro hallazgo importante de este meta-análisis es que la tasa de resolución de la enfermedad es superior utilizando la vía de entrega baja (colonoscopía y enema) que la alta (sonda nasogástrica/nasojejunal y gastroscopía)(p=0.046). El meta-análisis comenta que no hay diferencias en las tasas de resolución empleando un donador anónimo vs. donador seleccionado (p=1).

Nood et al publican un pequeño estudio “open-label”, randomizado controlado en el que evaluaron tres terapias: infusión de heces de posterior a un curso abreviado de vancomicina (500 mg VO QID por 4 días) y un lavado intestinal, un curso estándar de vancomicina (500 mg VO QID por 14 días) y un regimen estándar de vancomicina con lavado intestinal. Evaluando como punto final primario la resolución de la diarrea sin relapso después de 10 semanas. En el grupo de la infusión 13 pacientes (81%) tuvieron resolución tras la primera infusión y los 3 restantes a la segunda. La resulución con vancomicina sola ocurrió en 4 de 13 pacientes (31%) y en el grupo de vancomicina y lavado intestinal 3 de 13 pacientes (23%), para una p<0.001 al comparar ambos grupos al grupo de infusión. Por lo que este estudio concluyó que el transplante fecal es más efectivo que la vancomicina para el tratamiento de la enfermedad recurrente.

INMUNOGLOBULINAS

Las inmunoglobulinas intravenosas se han utilizado en casos de ICD recurrente y severa con distintos grados de éxito, sin embargo no cuentan con evidencia que reporte beneficios de su uso en el manejo inicial de la ICD. Las inmunoglobulinas contienen anticuerpos contra las toxinas A y B, y pueden ser una opción útil para el manejo de la recurrencia de la enfermedad, en pacientes en los que otras terapias han fallado y presentan una ICD fulminante.

RIFAXIMINA

Es un antibiótico no absorbibe de la rifamicina. No se recomienda su uso en monoterapia, pero si en para la infección recurrente posterior al tratamiento con vancomicina, en forma de un “chaser” de rifaximina, 400 mg BID por 14 días.

Manejo de las recurrenciasEn pacientes con una primer recurrencia confirmada la terapia consiste en un curso de metronidazol oral, 500 mg TID, por 2 semanas si la enfermedad es leve o moderada, si es severa se recomienda vancomicina oral, 125 mg QID por 2 semanas. Para una segunda recurrencia, se recomienda el régimen con disminución progresiva por 6 semanas de vancomicina oral. Para otras recurrencias se puede dar un curso estándar de vancomicina por 2 semanas, seguido de un curso de 2 semanas de rifaximina oral (400 mg BID). También en estas etapas se puede considerar un transplante fecal, un curso con fidaxomicina oral, uso de inmunoglobulinas o terapia oral combinada de vancomicina con rifaximina.

BotulismoEl botulismo es una enfermedad neuroparalítica severa caracterizada por una páralisis flácida descendente. Es causada por la toxina botulínica de Clostridium botulinum, que es una bacteria gram positiva, aerobia obligada, formadora de esporas. La toxina botulínica actúa generando una ruptura enzimática de las proteínas de la familia SNARE, ocasionado un bloqueo neuromuscular.

TratamientoLos pacientes en los que se tenga sospecha de botulismo deben ser traslados inmediatamente a una unidad de cuidados intensivos, con monitoreo frecuente de la capacidad vital y recibir ventilación mecánica de ser necesaria. El único tratamiento específico que existe para el botulismo es la administración de antitoxina botulínica. La antitoxina es el único tratamiento que puede detener el progreso de la parálisis y la dependencia a la ventilación mecánica. El tratamiento estándar en adultos es la antitoxina trivalente que abarca los tipos A, B y E. La dosis estándar es una ampolla (5500 a 8500 IU) en una dilución 1:10 en solución salina. Cuando hay sospecha de una herida o absceso contaminado con Clostridium botulinum, la herida debe ser lavada, debridada y drenada. C. botulinum es sensible a penicilinas y otros agentes antimicrobianos. No se conoce la efectividad del tratamiento antibiótico para el botulismo asociado a heridas.

TétanosEl tétanos es un síndrome neurológico caracterizado por rigidez generalizada y espasmos convulsivos de los músculos esqueléticos causados por una neurotoxina elaborada en el sitio de la herida por Clostridium tetani. La toxina tetánica previene la liberación de GABA y de glicina a nivel de las interneuronas inhibitorias en el sistema nervioso central. Estas neuronas usualmente inhiben la descarga de las motoneuronas alpha, por lo que la toxina ocasiona una pérdida del control inhibitorio sobre el músculo esquelético, ocasionando espasmos e incremento en la actividad muscular.

Tratamiento El antibiótico de elección según los estudios clínicos es el metronidazol, en dosis de 400 mg rectal o 500 mg IV cada 6 horas por 7 días. Una alternativa es la penicilina de 100000 a 200000 de UI/Kg, aunque esta droga teóricamente puede exacerbar los espasmos. La antitoxina se debe administrar temprano en el transcurso de la enfermedad. La inmunoglobulina humana es la preparación de elección, debido a que hay menor riesgo de que asocie reacciones anafilactoides. La terapia estándar son de 3000 a 6000 UI de la inmunoglobulina humana y de 10000 a 20000 UI de la

inmunoglobulina equina en una sola dosis IM. Para el control de los espasmos estos se manejan inicialmente con benzodiacepinas, siendo la de elección diazepam. La dosis usual es diazepam es de 10 a 30 mg IV, aunque se han reportado dosis de hasta 120 mg/Kg por día. Los bloqueadores neuromusculares como el pancuronio o el vecuronio se emplean cuando la sedación no es suficiente para controlar los espasmos. Además para el manejo de la disfunción autonómica se usa sulfato de magnesio y beta-bloqueadores, siendo el labetalol el más frecuentemente utilizado.

Se recomienda profilaxis con toxoide tetánico en pacientes que han recibido menos de tres dosis de toxoide tetánico y presentan cualquier tipo de herida, inclusive limpia. No se recomienda la profilaxis en pacientes que ya hayan completado su esquema, a menos que ya hayan transcurrido más de 10 años desde la última en heridas limpias y más de 5 años en heridas sucias.

Gangrena gaseosa y otras infecciones por ClostridiumLas especies histotóxicas de Clostridium como C. perfringens, C. histolyticum, C. septicum, C. novyi y C. sordelli causan infecciones necrotizantes agresivas de la piel y los tejidos blandos. Estas infecciones son atribuibles a la elaboración de proteasas, fosfolipasas y citotoxinas bacterianas. Estas infecciones son rápidamente progresivas y se caracterizan por una marcada destrucción tisular, la producción de gas en los tejidos y shock que frecuentemente termina en muerte. Las características clínicas mas comunes son dolor severo, induración con progresión rápida a desprendimiento de la piel, bulas violáceas y marcada taquicardia.

Las especies de Clostridium son una importante causa de infecciones del torrente sanguíneo. Los microorganismos que más comúnmente se asocian a bacteremia son C. perfringens y C. tertium. Ocasionalmente la bacteremia puede ocurrir en ausencia de un foco identificable de infección. Cuando se encuentra asociada a mionecrosis, la bacteremia posee un pobre pronóstico.

Tratamiento