Medicamentos durante el embarazo

A.-M. Bouldouyre-Magnier

El 4-5% de todas las malformaciones neonatales observadas es de origen tóxico o está relacionada conmedicamentos. Por lo tanto, la prescripción de fármacos durante el embarazo requiere la evaluaciónsimultánea de los riesgos teratógenos y fetotóxicos de dicha prescripción, así como de los riesgosevolutivos propios de la enfermedad que la justifica. En la práctica, pueden encontrarse tres situacionesbien diferentes: una mujer que ha tomado unos medicamentos sin saber que estaba embarazada y temeun posible riesgo para el bebé, una mujer que recibe un tratamiento crónico a largo plazo y desea tenerun hijo, así como una mujer embarazada que desarrolla una enfermedad y que necesita tratamiento. Encada una de estas circunstancias, el razonamiento se basa en datos experimentales sobre la toxicidad delmedicamento en animales, y en datos obtenidos de seguimientos de gestaciones expuestas conanterioridad a estos medicamentos. Los textos que resumen las características de los productos, como losque proponen diversos organismos de seguridad sanitaria y que figuran en los prospectos de los fármacosy en diversas guías farmacológicas, permiten al médico distinguir diferentes niveles de prescripción.© 2007 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Medicamento; Evaluación del riesgo; Embarazo; Teratogenicidad; Fetotoxicidad

Plan

¶ Introducción 1

¶ Consejos para una mujer que ha tomado medicamentos sinconocer su embarazo y que teme un posible riesgo para el bebé 1

Conocimientos sobre el desarrollo embrionario y sobre la fase delembarazo 2Conocimientos sobre el medicamento 2

¶ Consejos para mujeres que toman un tratamiento crónico alargo plazo y que desean tener un hijo 3

¶ Elección de los medicamentos si la mujer desarrolla una enfer-medad y necesita un tratamiento 3

Según la edad gestacional 3Según los conocimientos sobre el medicamento 4Valoración de la necesidad de tratar o no. Riesgos que se corren sino hay tratamiento 4

¶ Conclusión 5

■ IntroducciónEn Francia, por ejemplo, se producen cada año alrededor de

750.000 nacimientos; de éstos, cerca de 75.000 niños presentanalguna enfermedad y el 2-3% (alrededor de 15.000) algún tipode malformación. Aunque en la gran mayoría de las ocasiones(65-70% de los casos) se desconoce la causa, un 4-5% tieneorigen medicamentoso o tóxico [1].

Las mujeres embarazadas toman medicamentos y, sorpren-dentemente, en grandes cantidades: la media es de 13,6 medi-camentos diferentes [2], con un aumento, por lo general, al finaldel embarazo [3]. Estas cifras incluyen todos los medicamentosconsumidos, prescritos o automedicados, con fines curativos o

preventivos (vitaminas y hierro incluidos) y administrados porvía general o local (pomadas).

Los médicos generales ven con frecuencia a estas pacientes;en 1992, el informe del CREDES (IRDES) reflejaba que, de5,4 millones de consultas por motivos obstétricos, 2,4 millonesfueron al médico general, lo que representa el 1,1% de suactividad [4].

En todos los casos, y aunque no deseen continuar el emba-razo, las mujeres consultan al médico general por una urgenciao para tratar todos los «pequeños males» de la gestación.

Así pues, la prescripción de medicamentos en la mujerembarazada se realiza en diferentes circunstancias.

■ Consejos para una mujer que hatomado medicamentos sin conocersu embarazo y que teme un posibleriesgo para el bebé

Ésta es una situación que no es infrecuente; sin embargo, sonmuy pocos los medicamentos con efectos teratógenos demos-trados en la especie humana y casi siempre ocasionan unainterrupción voluntaria del embarazo. El medicamento másconocido es la isotretinoína (la acitretina también). Las condi-ciones para su prescripción están especialmente limitadas [5] porlo que estos problemas sólo se deberían observar de formaexcepcional (Cuadro I).

En casi todos los casos, será necesario ponerse en contactocon el centro de farmacovigilancia o con el centro de investi-gación de agentes teratógenos correspondiente de cada país, deacuerdo con un procedimiento que considere la globalidad delproblema (Fig.1).

¶ E – 3-1420

1Tratado de Medicina

Conocimientos sobre el desarrolloembrionario y sobre la fase del embarazo

Antes de la implantación (desde el primer día hasta el día12 aproximadamente después de la concepción), debido a laausencia de placenta, los intercambios con el organismomaterno son mínimos y, durante este período, se habla de la«ley de todo o nada»: o bien existe una toxicidad máxima conmuerte embrionaria o no se produce ningún efecto.

Sin embargo, esto último sólo ha sido validado en la experi-mentación con animales y con las radiaciones ionizantes.Cuando se trata de medicamentos, conviene ser más prudentey tener en cuenta la semivida de eliminación del producto, sinolvidar que el 96% del mismo se elimina al cabo de 5 semividassegún un modelo de cinética lineal. Es lógico por tanto que estopueda plantear un problema con los medicamentos de semividaprolongada. Por esta razón, se debe prolongar el tratamientoanticonceptivo meses después de haber suspendido lastretinoínas.

El período embrionario corresponde a la fase de organogéne-sis que, en el ser humano, va de los días 13 a 56 después de laconcepción. En esta etapa, existen riesgos de malformación queafectan a uno u otro órgano según la cronología de la organo-génesis y el tropismo específico de los factores teratógenos.

En caso de exposición a un medicamento durante esteperíodo, es indispensable obtener todos los datos posibles sobrela fecha exacta del embarazo, y también sobre las fechas en lasque se tomaron los medicamentos y su posología real.

Conocimientos sobre el medicamentoLos apartados «Embarazo y lactancia» de las diferentes guías

farmacológicas se basan en el análisis de los datos disponibles,de experimentación con animales y de observación en sereshumanos [6].

Los datos de los estudios de teratogénesis se obtienen demanera obligada de dos especies animales (datos publicados ono) y forman parte del informe de la autorización del medica-mento. Estos estudios de teratogénesis son obligatorios desde1985, después del drama de la talidomida. En general, no semenciona ningún dato sobre los medicamentos más antiguos.Por lo que se refiere a los medicamentos más recientes, hasta lafecha ninguno de ellos ha tenido efectos teratógenos enanimales, ni después en la especie humana, por lo que si losestudios se han realizado de forma correcta, resultan tranquili-zadores. En cambio, si se demuestra que existe un riesgo, seránecesario valorar el alcance del mismo y deducir la conductaque se ha de adoptar, que va desde un control ecográficoadecuado a una posible interrupción del embarazo.

Por otra parte, siempre que es posible se estudian y seanalizan los embarazos expuestos a medicamentos, cuando los

Cuadro I.Medicamento que requiere una vigilancia especial durante el tratamiento;ejemplo de la isotretinoína. Extracto del resumen de las características delproducto «isotretinoína».

Para las mujeres en edad fértil

- La prescripción requiere la conformidad previa de la paciente para eltratamiento y la anticoncepción;

- la prescripción se limita a 1 mes de tratamiento y su prolongaciónrequiere una nueva prescripción;

- la entrega se debe efectuar dentro de un plazo máximo de 7 días des-pués de la prescripción;

- la entrega sólo se puede llevar a cabo después de haber comprobadoque en la receta figuran todas las indicaciones obligatorias siguientes.En la primera prescripción:

• firma de la conformidad con el tratamiento y con la anticoncepción;

• adopción de al menos un método anticonceptivo eficaz desde 1 mesantes como mínimo;

• evaluación del nivel de comprensión de la paciente;

• fecha de la prueba de embarazo (gonadotropina coriónica humana[hCG] plasmática);

En las prescripciones siguientes:

• mantenimiento de una anticoncepción eficaz;

• evaluación del nivel de comprensión de la paciente;

• fecha de la prueba de embarazo (hCG plasmática).

Otros documentos útiles para la prescripción

Con el fin de ayudar a evitar a los médicos, farmacéuticos y pacientesla exposición del feto a la isotretinoína, el titular de la autorización decomercialización les proporcionará folletos explicativos que adviertandel efecto teratógeno de la isotretinoína, que informen sobre los méto-dos anticonceptivos y que insistan en la necesidad de las pruebas de em-barazo.

Los médicos deben suministrar una información completa a todos lospacientes, tanto a varones como a mujeres, sobre el riesgo teratógenode la isotretinoína y sobre las estrictas medidas de prevención de emba-razo tal y como figuran en el programa de prevención del mismo.

Precauciones adicionales

Hay que advertir a los pacientes de que en ningún caso debensuministrar este medicamento a una persona de su entorno, y que, unavez finalizado el tratamiento, deben devolver todas las cápsulas noutilizadas a su farmacéutico.

Los pacientes no deben donar sangre durante el tratamiento conisotretinoína, ni durante el mes siguiente a su interrupción, debidoa la presencia de la isotretinoína en la sangre, por los posibles riesgosde contaminación de las mujeres embarazadas y por el riesgo potencialpara el feto.

Exposición al riesgoNaturaleza y posología del producto

Naturaleza y duración de la exposiciónCantidad total

Edad gestacional exactaen el momento de la exposición al riesgo (hCG)

Ecografía si es necesario para especificarla edad gestacional

Estudio CRAT(Centro de investigación

sobre los agentes teratógenos)

Medicamento: características, dosis -Edad gestacional -Edad de la paciente -Enfermedad/toma del medicamento -Antecedentes personales y familiares

Respuesta: identificación de los riesgos yde los posibles órganos afectados

Elecci n del mejor momento pa ra el controlecográfico de las posibles

malformaciones

Figura 1. Árbol de decisiones. Toma de medicamentos al comienzo delembarazo.

E – 3-1420 ¶ Medicamentos durante el embarazo

2 Tratado de Medicina

datos están disponibles. Existen pocos estudios de cohortes quepermitan descartar una duplicación de la tasa de malformacio-nes observadas en la población general: el número aproximadoque suele necesitarse es de mil pacientes expuestas durante elprimer trimestre. Más a menudo, se trata únicamente de datosobtenidos tras una amplia utilización, pero el número deobservaciones aprovechables de embarazos expuestos y analiza-dos con una metodología validada sigue siendo limitado.

Así pues, las recomendaciones se formulan a partir de lasíntesis de estos estudios.

■ Consejos para mujeresque toman un tratamiento crónicoa largo plazo y que deseantener un hijo

Se trata de consejos para la fase previa a la concepción:evaluación del riesgo de toxicidad para el embrión o para el fetodel tratamiento en curso y posibles alternativas terapéuticas.

Es una situación frecuente. Es necesario abordar pronto eltema, antes incluso de que la paciente plantee sus preguntas, ya

que en algunos casos habrá que adoptar precauciones antesincluso de la concepción. Por ejemplo, en las pacientes tratadascon anticomiciales, habrá que administrar suplementos de ácidofólico [7].

Cuando se trata de una medicación anticoagulante o antidia-bética, la sustitución del tratamiento resulta fácil y está biensistematizada; hay que tratar a la mujer con heparina o coninsulina. Estos fármacos, que no atraviesan la barrera placenta-ria, permiten un embarazo seguro. En todos los casos, sonembarazos que requieren un control especialmente estricto. Encuanto a la diabetes, el control de las glucemias debe permitiralcanzar un equilibrio glucémico perfecto para evitar de estemodo los riesgos malformativos debidos a la propia enfermedad.

Para los otros tratamientos, como los anticomiciales, el litioo los neurolépticos, que no están exentos de riesgos, no siemprees fácil sustituir un tratamiento por otro. Como algunosfármacos pueden ser tóxicos para un órgano en concreto, aveces los riesgos de un medicamento específico se evalúan enfunción del calendario de la organogénesis (Fig. 2), al igual quelos riesgos relacionados con la propia enfermedad, como ocurrecon las mujeres sometidas a tratamiento con quimioterapia oantirretrovirales.

■ Elección de los medicamentossi la mujer desarrollauna enfermedad y necesitaun tratamiento

En este caso también será necesario sopesar la decisión.

Según la edad gestacional

Se distinguen la edad gestacional (semanas de amenorrea) yla edad del embrión o del feto (contabilizada a partir de la fechade concepción).

Al comienzo del embarazo, los riesgos son de tipo malforma-tivo. El período fetal empieza al final del 2.° mes y se prolongahasta el parto. Se trata de un período de crecimiento y demaduración de los órganos presentes (sistema nervioso central,órganos genitales, riñones, etc.). Las secuelas de una exposiciónfetal pueden ser menos llamativas, pero igualmente problemá-ticas y a veces son tardías: dificultades para el desarrollo

“ Para recordar

Texto propuesto por el grupo de trabajo«Reproducción, embarazo y nacimiento»(septiembre de 2002) AFSSAPS (Agencia francesadel medicamento). Extracto del vademécum Vidalde 20041. Situación en la que el uso está estrictamente prohibidodurante el embarazo. Existe un riesgo de malformación ode fetotoxicidad demostrado en la especie humana.«Teniendo en cuenta los datos disponibles, el uso de estácontraindicado (durante todo o parte del embarazo) y encualquier mujer en edad fértil que no utilice un métodoanticonceptivo eficaz. Así, en la clínica»El uso de un método anticonceptivo eficaz es obligatoriopara poder prescribir este medicamento.2. Situación en la que habrá que valorar cuidadosamentela prescripción durante el embarazo.El uso del medicamento no está estrictamente prohibidoy, por lo tanto, no se trata de una contraindicación, pero:• o bien existe una sospecha que hay que confirmar odescartar:«Teniendo en cuenta los datos disponibles, se desaconsejael uso de (durante todo o parte del embarazo) y encualquier mujer en edad fértil que no utilice un métodoanticonceptivo eficaz. Así, en la clínica»• o bien la ausencia de un elemento inquietante sólo sebasa en datos que todavía son parciales:«Teniendo en cuenta los datos disponibles, es preferible,por prudencia, evitar el uso de (durante todo o parte delembarazo). Así, en la clínica»3. Situación en la que se puede utilizar un medicamentodurante el embarazo.Se proponen dos textos, en función de la calidad de losdatos en la especie humana.Siempre que sea posible, se elegirá un medicamento quedisponga del último texto (nivel de uso más seguro).«Teniendo en cuenta los datos disponibles, el uso de esfactible (durante todo o parte del embarazo)»«Teniendo en cuenta los datos disponibles, el uso de esposible (durante todo o parte del embarazo)»

“ Para recordar

Pacientes tratadas con anticomicialesEn Francia, por ejemplo, alrededor de 700 gestacionesanuales presentan una anomalía congénita de cierre deltubo neural (anencefalia o espina bífida), que, en lamayoría de los casos, lleva a la interrupción voluntaria delembarazo. El suplemento diario de 0,4 mg de ácido fólicodurante el mes anterior y los 2 meses posteriores a laconcepción reduce de manera significativa el riesgo deestas anomalías.Este tratamiento se aconseja a todas las mujeres y enespecial:• a la mujeres embarazadas tratadas con anticomicialescomo el valproato de sodio y la carbamazepina, aunque sedesconozca la dosis óptima;• a las mujeres que tienen un antecedente de embarazocon anomalía de cierre del tubo neural, a una dosis de5 mg/día.

Medicamentos durante el embarazo ¶ E – 3-1420

3Tratado de Medicina

psicomotor o efectos carcinógenos, como ha ocurrido (porfortuna, de manera excepcional), con el dietilestilbestrol [8].

Según los conocimientos sobreel medicamento

El problema más frecuente está relacionado con el metabo-lismo del medicamento y con su evolución al acercarse el parto:¿cómo se elimina al final del embarazo, cómo se adaptará elbebé al nacer?

Por lo que se refiere a la madre al final del embarazo,intervienen varios factores: aumento del volumen plasmáticototal y de la fracción libre de los medicamentos, aumento delflujo sanguíneo renal y del aclaramiento de la creatinina quemodifican el metabolismo de los fármacos.

Después del nacimiento, el recién nacido está «solo» con losmedicamentos acumulados, pero sus capacidades metabólicashepáticas y las excretoras renales son bajas. Por tanto, enalgunos casos el recién nacido todavía está impregnado delmedicamento durante varios días o incluso varias semanas. Enestos niños, la semivida de eliminación plasmática de losmedicamentos es mucho más prolongada (de 2 a 4 veces y másaún en el prematuro).

De esta forma, es posible observar efectos tóxicos en el reciénnacido, aunque las posologías de la madre hayan respetado elintervalo terapéutico.

Valoración de la necesidad de tratar o no.Riesgos que se corren si no hay tratamiento

Es preciso mantener una atención continua; el hecho de queno se mencione nada no significa que la prescripción carezca de

riesgos. El grupo de trabajo de la AFSSAPS sobre la informaciónpara mujeres embarazadas [9] afirma que no se han evaluado demanera suficiente ni la eficacia ni la inocuidad de los trata-mientos complementarios o alternativos durante el embarazo.

Es indispensable controlar la automedicación y advertir a laspacientes sobre los posibles riesgos de medicamentos de usocomún y aparentemente inocuos; habrá que recordar, enespecial, la contraindicación de todos los antiinflamatorios noesteroideos (AINE) una vez cumplidas las 24 semanas deamenorrea. Los AINE, incluida la aspirina y los inhibidoresselectivos de la ciclooxigenasa 2, aún en el caso de tomas breves(1 día) y con independencia de la vía de administración (colirio,pomada, crema o gel para aplicación local), inhiben la síntesisde las prostaglandinas, por lo que pueden tener efectos vaso-constrictores renales y cardiovasculares (en especial, cierre delconducto arterioso antes del nacimiento, con la consiguientemuerte del feto). El riesgo por consumo de AINE aparece a partirdel comienzo del 6.° mes de gestación. Aún así, se desaconsejatomar AINE de forma prolongada entre la 12.a y 24a SA.

Aunque se pueden evitar algunas situaciones, como losviajes, a veces no resulta posible y son necesarias las vacunas(Cuadro II).

Por otra parte, no sería razonable suspender un tratamientocon el pretexto del embarazo. En el caso de mujeres toxicóma-nas, no se recomienda iniciar la abstinencia, aunque ellas lodeseen, por los riesgos que esto implicaría para el feto; hay quesustituir el consumo por metadona preferentemente (ya que seha realizado el seguimiento de numerosos embarazos [10]) o porbuprenorfina, porque es mejor que estas pacientes no recurrana productos desconocidos.

Por último, no se puede dejar a una mujer enferma sintratamiento. Existen numerosas afecciones que no planteanproblemas especiales durante el embarazo: los tratamientos del

Divisióncelular

Edad del embrión (en semanas)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 16 20-36 38

Sistema nerviosocentral

Corazón

Miembrossuperiores

Ojos

Dientes

Paladar

Miembrosinferiores

Órganos genitales externos

Orejas

Muerteprenatal

Anomalías morfológicas graves Deficiencias funcionales yanomalías morfológicas leves

Período de gran sensibilidad Período de menor sensibilidad

Figura 2. Calendario simplificado de laorganogénesis.

E – 3-1420 ¶ Medicamentos durante el embarazo

4 Tratado de Medicina

asma y casi todos los antibióticos [11]. Como alternativa a losantiinflamatorios para tratar episodios dolorosos o febriles, sepuede recurrir a los analgésicos de niveles 1, 2 o 3, e incluso alos corticoides en cualquier momento de la gestación.

■ Conclusión

La prescripción durante el embarazo debe tener en cuenta deforma simultánea a la paciente, a la enfermedad y al bebé queva a nacer, aunque los médicos todavía encuentran dificultadespara acceder a los datos disponibles, que deberían difundirse deuna forma más amplia [9]. Es posible acceder a los centros dereferencia de agentes teratógenos a través de Internet, donde sepueden obtener información y respuestas personalizadas acuestiones puntuales.

■ Bibliografìa[1] Wilson JG. Embryotoxicity of drugs in man. In: Handbook of

teratology. 1 General principles and etiology. New York: PlenumPress; 1977. p. 309-55.

[2] Lacroix I, Damase-Michel C, Lapeyre-Mestre M, Montastruc JL. Pres-cription of drugs during pregnancy in France. Lancet 2000;356:1735-6.

[3] Schilliger P, Bavoux F, Elefant E. Attention aux médicaments en fin degrossesse. Rev Prescrire 1991:423-9 (n°110).

[4] IRDES. Clientèle et motifs de recours en médecine libérale. 1992.[5] Autret E, Radal M, Jonville-Bera AP, Goehrs JM. Isotrétinoïne

(Roaccutane®) chez la femme en âge de procréer : insuffisance du suivides recommandations de prescription. Ann Dermatol Venereol 1997;124:518-22.

[6] Elefant E, Sainte-CroixA. Évaluation du risque médicamenteux chez lafemme enceinte : méthodologie d’évaluation et management du risque.Therapie 1997;52:307-11.

[7] Rédaction Prescrire. Prévention du spina-bifida : supplémenter en acidefolique dès avant la grossesse. Rev Prescrire 2001 (n°220).

[8] Vessey MP. Epidemiological studies of the effects of diethylstilboestrol.IARC Sci Publ 1989;96:335-48.

[9] HAS. Comment mieux informer les femmes enceintes ? Recomman-dations pour les professionnels de santé, avril 2005.

[10] Lejeune C, Simmat-Durand L. Grossesse et substitution - Enquête surles femmes enceintes substituées à la méthadone ou à la buprénorphinehaut dosage et caractéristiques de leurs nouveau-nés. Paris: OFDT;2003 (142p).

[11] Berrébi A, Damase-Michel C, Elefant E. Guide des médicaments anti-infectieux lors de la grossesse et de l’allaitement. Paris: Doin; 2003.

A.-M. Bouldouyre-Magnier, Professeur (ammagnier@nerim.fr).Faculté de médecine Pierre et Marie Curie, Département de médecine générale, site Saint-Antoine, 12 rue Chaligny, 75012 Paris, France.

Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Bouldouyre-Magnier A.-M. Médicaments au cours de la grossesse. EMC(Elsevier Masson SAS, Paris), Traité de Médecine Akos, 3-1420, 2007.

Cuadro II.Vacunaciones posibles o no en la mujer embarazada. Según la referenciabibliográfica [9].

Vacuna Administracióndurante elembarazo

Comentarios

BCG No Salvo en su forma inactivada

Cólera No se ha determinado su noinocuidad

Hepatitis A No Inocuidad no determinada

Hepatitis B Sí En caso de riesgo infeccioso

Gripe (influenza) Sí

Encefalitis japonesa No

Meningococo Sí En caso de riesgo de infección

Sarampión No

Parotiditis No

Poliomielitisinactivada

Sí En caso de indicación

Rabia Sí En caso de indicación

Rubéola No Vacunación después delparto, anticoncepciónaconsejada

Difteria No Provoca reacciones febrilesintensas. Posible si hayindicación

Tétanos Sí

Fiebre tifoidea No Inocuidad no determinada

Viruela No

Varicela No

Fiebre amarilla Sí Evitar salvo en caso de riesgoelevado

BCG: bacilo de Calmette y Guérin.

Disponible en www.emc-consulte.com/es

Algoritmos Ilustracionescomplementarias

Vídeos /Animaciones

Aspectoslegales

Informaciónal paciente

Informacionescomplementarias

Autoevaluación

.

.

Medicamentos durante el embarazo ¶ E – 3-1420

5Tratado de Medicina