MECANISMOS EFECTORES DE LA INMUNIDAD HUMORAL

La inmunidad humoral esta mediada por anticuerpos secretados, y su función fisiológica es la defensa contra los microorganismos extracelulares y las toxinas microbianas, pretende erradicar los microbios. Los defectos en la producción de anticuerpos dan lugar a una mayor propensión a las infecciones por muchos microbios. Las vacunas que se utilizan en la actualidad inducen protección, estimulando l producción de anticuerpos.

GENERALIDAD DE LA INMUNIDAD HUMORAL

Las principales funciones de los anticuerpos son neutralizar y eliminar los microbios infecciosos y las toxinas microbianas.

Los anticuerpos los producen las células plasmáticas en la medula ósea, pero los anticuerpos realizan sus funciones efectoras en lugares alejados de su lugar de producción. En la inmunidad celular los linfocitos T activados son capaces de migrar a l los lugares periféricos de infecciones e inflamación pero no pasan a las secreciones mucosas ni atraviesan l placenta.

Los anticuerpos que median la inmunidad protectora pueden derivar de células plasmáticas de vida corta o de vida larga productoras de anticuerpos que se generan por la activación de linfocitos B virgen o memoria. La primera exposición de un antígeno lleva a la activación de los linfocitos B vírgenes y a su diferenciación en células plasmáticas secretoras de anticuerpos y en células de memoria. La exposición posterior lleva a la acción de los linfocito B de memoria y a una respuesta de anticuerpos mayor y más rápida.

Muchas de las funciones de los anticuerpos esta mediadas por las regiones constate de la cadena pesada de las moléculas Ig y diferentes isotopos de cadena pesada de Ig sirven a diferentes funciones efectoras. El sistema inmunitario humoral eta especializado de tal manera que diferentes microbios o exposición al antígeno estimulan el cambio a un isotopo de Ig en linfocito B que combate mejor estos microbios. Los principales estímulos para el cambiioo de isotopo durante el proceso de activación de linfocitos B son las cito cinas derivadas de linfocitos T cooperadores junto con el ligando CD40.

Aunque muchas funciones efectoras de los anticuerpos están mediadas por las regiones constantes de la cadena pesada de Ig, todas estas funciones desencadene la unión de los antígenos a las regiones variables. La necesidad de unirse al antígeno asegura que los anticuerpos activen varios mecanismos efectores solo cuando son necesarios.

NEUTRALIZACION DE LOS MICROBIOS Y LAS TOXINAS MICROBIANAS

Los anticuerpos contra los microbios y las toxinas microbianas bloquean la unión de estos microbios y toxinas a los receptores celulares. De esta manera los anticuerpos inhiben o neutralizan la infección de los microbios así como los posibles efectos lesivos de la infección. La neutralización de los microbios y toxinas mediada por anticuerpos requiere solo de las regiones de los anticuerpos que se unen al antígeno. Puede estar mediada por cualquier isotopo en la circulación en las secreciones mucosas. La mayoría de los anticuerpos neutralizadores mas eficaces son del tipo IgG, en órganos mucosos isotipo IgA. Los anticuerpos neutralizadores mas eficaces son los que tienen afinidad alta por su antígeno, estos se producen gracias al proceso de maduración de la afinidad.

OPSONIZACION Y FAGOCITOSIS MEDIADAS POR ANTICUERPOS

Los anticuerpos de isotipo IgG cubren (opsonizan) los microbios y promueven su fagocitosis al unirse a los receptores para el Fc situados en los fagocitos. Los fagocitos mononucleares y los neutrofilos ingieren los microbios como un preludio de la muerte y degradación celular. Estos expresan varios receptores de superficie que se unen claramente a los microbios y los ingieren, incluso sin anticuerpos, lo que constituyen un mecanismo de la inmunidad innata. Los fagocitos mononucleares y los neutrofilos expresan receptores para porciones Fc de los anticuerpos IgG que se unen específicamente partículas cubiertas de anticuerpos. A los microbios también puede opsonizarlos un producto de la activación del complemento llamado C3b. el proceso de cobertura de las partículas para promover la fagocitosis se llama opsonizacion y las sustancias se llaman opsoninas.

RECEPORES PARA Fc DEL LEUCOCITO

Los leucocitos expresan receptores para el Fc que se unen a las regiones constantes de los anticuerpos y así promueven la fagocitosis de partículas cubierta de Ig y envían señales que estimulan las actividades microbicidas de los leucocitos e inducen la inflamación. Los receptores se expresan en muchas poblaciones de leucocitos y sirven a diversas funciones en la inmunidad. Los más importantes para la fagocitosis de las partículas opsonizadas son los receptores para las cadenas pesadas de los anticuerpos IgG llamados receptores para Fcy.

Hay varios receptores para Fcy diferentes que muestran diferentes afinidades por cadenas pesadas. Todos los receptores para el Fcy contienen una cadena que se une al ligando llamada cadena alfa. Las diferencias en las especificidades o las afinidades se basan diferencias en la estructura de estas cadenas alfa. En todos los FcR , excepto FyRII, la cadena alfa se asocia a una o más cadenas polipepticas adicionales implicadas en la transducción de señales. Los receptores para el Fcy se han clasificado en 3 grupos

1. FcyRI: principal receptor para el Fcy del fagocito. Se expresa en lo macrófagos y los neutrofilos y es un receptor de afinidad alta que se une a la IgGI y a la IgG3.

2. FcyRII: se une a subtipos de IgG humana con baja afinidad. En los seres humanos la duplicación y diversificación del gen da lugar a la generación de 3 formas llamadas FcRII A,B y C. El FcRIIB es un receptor inhibidor expresado en todas las células inmunitarias aparte de los linfocitos NK.

3. FcyRII: receptor de afinada baja para IgG

La mayoría de los FcR sirven para activar las células en las que se expresan.

PAPEL DE LOS RECEPTORES PARA EL FcY en la fagocitosis y activación de los fagocitos

La fagocitosis de las partículas cubiertas de IgG esta mediada por la unión de las porciones Fc de los anticuerpos opsonizadores a los receptores para el Fcy situados en los fagocitos. Las respuestas a estos mediadores en los leucocitos abarcan la transcripción de genes que codifican citocinas, mediadores inflamatorios y enzimas microbicidas y la movilización del citoesqueleto lo que produce a la fagocitosis, la exocitosis de gránulos y la migración celular. Los leucocitos activados por sus receptores para el Fc secretan enzimas hidroliticas e intermediarios reactivos del oxigeno al medio externo que son capaces de matar a los microbios extracelulares demasiado grandes para ser fagocitados.

ELIMINACION DE HELMINTOS MEDIADA POR ANTICUERPOS

Los basofilos, los mastocitos y los eosinofilos funcionan con los anticuerpos para mediar la expulsión y muerte de algunos parásitos helmintos. Pueden morir por la acción de de una proteína cationica toxica conocida como proteína principal básica presente en los granulos de los eosinofilos. Los anticuerpos IgE,IgG e IgA que cubren a los helmintos pueden unirse a los receptores para el Fc situados en los eosinofilos y provocar la des granulación de estas células, lo que libera la proteína básica y otros tipos de contenido del granulo del eosinofilo que mata parásitos.

EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

Uno de los principales mecanismos efectores de la inmunidad humoral y también es un importante mecanismo efector de la inmunidad innata.

El sistema del complemento consta del suero y proteínas de superficie celular que interactúan entre sí y con otras moléculas del sistema inmunitario de una forma muy bien regulada para generar productos que actúan eliminando microbios. Las proteínas son proteínas plasmáticas que son normalmente inactivas.

Características:

Al sistema de complemento lo activan microbios y anticuerpos unidos a los microbios y otro antígenos

La activación del complemento implica la proteólisis secuencial de proteínas para generar complejos enzimáticos con actividad proteolítica

Los productos de activación del complemento se unen de forma covalente a las superficies microbianas o a anticuerpos unidos a los microbios y a otros antígenos

La activación del complemento inhiben proteínas reguladoras presentes en las células normales del anfitrión y que faltan en los microbios

VIAS DE ACTIVACION DEL COMPLEMENTO

Hay 3 vías principales de activación del complemento: la vía clásica: que activan ciertos isotopos de anticuerpos unidos a antígenos; la vía alternativa: que activan las superficies microbianas sin anticuerpos y la vía de la lectina que activa una lectina del pasma que se une a las manosas situadas en los microbios.

El acontecimiento central e la activación del complemento es la proteólisis de la proteína del complemento C3 para generar productos con actividad biológica y la posterior unión covalente de un producto del C3, llamado C3b a las superficies microbianas o a anticuerpos unidos a antígenos.

VIA ALTERNATIVA

Da lugar a la proteólisis de C3 y a la unión estable de su producto de escisión C3b en las superficies microbianas sin la participación de los anticuerpos.

VIA CLASICA

La inicia la unión de la proteína del complemento Ci A LOS DOMINION CH2 de la IgG o al CH3 de las moléculas de IgM que se han unido al antígeno.

LA VIA DE LA LECITINA

Se produce sin el anticuerpo por la union de polisacaridos microbianos a lectinas circulantes, como la lectina ligadora de manosa o las ficolinas plasmaticas. Estas lectinas solubles son proteinas analogas al colageno que tienen una estructura que reuerda al Clq.

ULTIMOS PASOS EN LA ACTIVACION DEL COMPLEMENTO

Las C5-convertasas generadas por las vias alternativa, clasica o de las lectinas inicia la activacion de los compuestos finales del sistema del complemento, que culmina en la formacion del complejo citolitico de ataque de la membrana(MAC).

RECEPTORES PARA PROTEINA DEL COMPLEMENTO

Muchas de la actividades biologicas del sistema de complemento estan mediadas por la union de fragmentos del complemento a receptores de membrana expresados e varios tipos celulares.

El receptor para el complemento del tipo 1 (CR1 o CD35) funciona sobre todo para promover la fagocitosis de particulas cubiertas de C3b y C4b y la eliminacion de inmunocomplejos de la circulacio

El receptor para el complemento de tipo 2 (CR2 o CD21) funciona estimulanco respuestas inmunitarias humorales al potenciar la activacion del linfocito B por el antigeno y promover el atrapamiento del complej antigeno-anticuerpo en los centros germinales

El receptor para el complemento del tipo 3 tambien llamado Mac-1 (CR3, CD11bCD18) es una integrina que funciona como receptor para el fragmento iC3b generadopor la proteolisis del C3b

REGULACION DE LA ACTIVACION DEL COMPLEMENTO

La activacion de la cascada del complemento y la estabilidad de las proteinas activas del comlpemento estan muy bien reguladas para evitar que el complemento se active en las celulas normales del anfitrion y limitar la duracion de su activacion incluso en los microbios y en los complejos antigeno anticuerpo.

FUNCIONES DEL COMPLEMENTO

Prompver la fagocitosis de los microbios sobre los cuales se activa el complemento, estimular la inflamacion e inducir la lisis de estos microbios.

OPSONIZACION Y FAGOCITOSIS

Los microbios sobre los cuales se activa el compleento por las vias alternativa o clasi se cubren de C3b, iC3b o C4b y son fagocitadas por la union de estas proteinas a receptores epecificos situados en los macrofagos y neutrofilos

ESTIMULACION DE LAS RESPUESTAS INFLAMATORIAS

Los fragmentos proteoliticos del complemento C5a, C4a y C3a inducen una inflamacion aguda al activar a los mastocitos y los neutrofilos. Los 2 peptidos se unen a los mastocitos e inducen su desgranulacion, con la liberacion de mediadores vasoactivos como la histamina. Estos peptidos se llaman tambien anafilotoxinas