mecanismos de resistencia en microorganismos gramnegativos

Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(7):524534

www.elsev ier .es /e imc

Revisin

Deteccin fenotpica de mecanismos de resistencia en microorganismosgramnegativos

Ferran Navarroa,b,, Jorge Calvoc, Rafael Cantnd, Felipe Fernndez-Cuencae y Beatriz Mirelisa

a Servicio de Mb Departamentc Servicio de Md Servicio de MHospital Univee UGC Enferme

informa

Historia del artRecibido el 30Aceptado el 31On-line el 21 ju

Palabras clave:BetalactamasaIRTAmpCBLEECarbapenemasQuinolonasAminoglucsidEnterobacteriaBacilos gramnHaemophilusNeisseria

Keywords:Beta-lactamasIRTAmpCESBLCarbapenemasQuinolonesAminoglycosidEnterobacteriaNon-fermenteHaemophilusNeisseria

Autor paraCorreo elec

0213-005X/$ doi:10.1016/j.

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cin del artculo

culo:de marzo de 2011de marzo de 2011nio 2011

s

as

ossegativos no fermentadores

r e s u m e n

La deteccin de los mecanismos de resistencia en los microorgansimos gramnegativos tiene una granrepercusin clnica y epidemiolgica, existiendo an hoy en da una cierta discusin sobre cul es lamejor tcnica fenotpica para este n, as como si se deben o no interpretar los resultados in vitro desensibilidad. Se describen los fenotipos y mecanismos de resistencia a antibiticos betalactmicos, qui-nolonas y aminoglucsidos en bacilos gramnegativos, as como las diferentes herramientas fenotipicasdisponibles para su deteccin e interpretacin clnica. Tambin se incluyen las betalactamasas de espec-tro extendido, las resistentes a los inhibidores, las de tipo AmpC y las carbapenemasas; las resistenciasa quinolonas por mutaciones en los genes de la DNA girasa y la topoisomesasa IV o las mediadas porplsmidos; y los patrones de resistencia a aminoglucsidos debidos a la expresin de enzimas modi-cadoras. En un apartado especco se discute la deteccin fenotpica de la resistencia a los antibiticosbetalactmicos en Neisseria spp. y Haemophilus inuenzae.

2011 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

Detection of resistance phenotypes in gram-negative bacteria

es

es

esceaers gram-negative bacilli

a b s t r a c t

Detecting resistance in gram-negative microorganisms has a strong clinical and epidemiological impact,but there is still a great deal of debate about the most sensitive phenotypic method and whether in vitrosusceptibility results shouldbe interpreted. Thepresentwork reviews thephenotypes andmechanismsofresistance to beta-lactams, quinolones and aminoglycosides in gram-negative bacilli and also revises thedifferent phenotypic methods used for their detection. A clinical interpretation of in vitro susceptibilityresults is also discussed. Extended-spectrum and inhibitor resistant beta-lactamases, AmpC type beta-lactamasesandcarbapenemasesare thoroughly reviewed.As regardsquinolones, the resistancemediatedboth by plasmids and by mutations in the DNA gyrase and the topoisomerase IV genes is also reviewed.This report includes resistance patterns to aminoglycosides caused by modifying enzymes. Phenotypicdetection of beta-lactam resistance in Neisseria spp. and Haemophilus inuenzae is also reviewed in aseparate section.

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correspondencia.trnico: [email protected] (F. Navarro).

Introduccin

En la presente revisin, se describen una serie de herramientasfenotpicas tiles para la deteccin de determinados mecanis-mos de resistencia en los microorganismos gramnegativos que

see front matter 2011 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.eimc.2011.03.011

F. Navarro et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(7):524534 525

Tabla 1Principales patrones de resistencia a betalactmicos en funcin de la betalactamasa implicada en las principales enterobacterias que carecen de betalactamasa tipo AmpCcromosmica inducible.

Fenotipo AMP AMC TIC PIP C1G FOX CXM C3G C4G CARB Observaciones

Natural S

TEM-1, TEM S

Hiperproduccromosm

r/R

Hiperproduco SHV1

S

BLEE S/RIRT SOXA S

Carbapenem r

En negrita se r plicaAMC: amoxici inas dmonobactmic a; PIPrespecto al fen : ticar

pueden impepidemioltos se reepuntualmendores, entrea betalactmun apartadpeculiares.

En estarios y recolas del Clinide lAntibio(CASFM)4, Eting (EUCASy Microbioestudio demicrobianoEspanola dAntimiocromayora demencin exde sensibleras clnicasconsideracisalvajes (sinexpresin d

Betalactam

La asocidad frenteresistentesde ampliolactamasasamoxicilinacionado, sode estas en

alacttamt TE-2, as, alotipoopeniblescom

ad so

in fe

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-2 o SHV-1 R S R r S S S

cin de AmpCica o AmpC adquirida

R R R r/R R R R

cin de TEM-1, TEM-2 R r R R R S S

R V R R R S RR R R S/I/R S S SR R R R r S S

asa R R R R R R R

esaltan los antibiticos clave para la sospecha de cada una de las betalactamasas imlina-cido clavulnico; AMP: ampicilina; CARB: carbapenmicos; C1G: cefalosporos; C4G: cefalosporinas de cuarta generacin; CXM: cefuroxima; FOX: cefoxitinotipo salvaje, pero habitualmente dentro del rango de sensibilidad; S: sensible; TIC

licar diferentes actitudes teraputicas o tener intersgico1. La prctica totalidad de los mecanismos descri-ren a las enterobacterias, Pseudomonas aeruginosa yte tambin a otros bacilos gramnegativos no fermenta-los que destaca el gnero Acinetobacter. La resistenciaicos en Neisseria spp. y Haemophilus spp. se tratan en

o especco por presentar mecanismos de resistencia

revisin se han recogido diferentes opiniones, crite-mendaciones aparecidas en la literatura, destacandocal and Laboratory Standards Institute (CLSI)2,3, Comitgramme de la Sociedad Francesa de Microbiologa

las betbetalacresistany TEMAdemun fena amininsensclase Aactivid

Detecc

uropean Committee on Antimicrobial Susceptibility Tes-T)5, Sociedad Espanola de Enfermedades Infecciosas

loga Clnica (SEIMC), del grupo GEMARA (Grupo delos mecanismos de accin y resistencia a los anti-s) y antiguas recomendaciones de MENSURA (Mesae Normalizacin de las Pruebas de Sensibilidad a losbianos)6,7. Por ltimo, es necesario aclarar que en lalos casos (excepto en los apartados en los que se hacepresa a las recomendaciones teraputicas), los trminoso resistente no se reeren necesariamente a las catego-de interpretacin basadas en los puntos de corte sino aones microbiolgicas de pertenencia a las poblacionesmecanismos de resistencia y por tanto sensible) o la

e un mecanismo de resistencia.

asas resistentes a los inhibidores (IRT, OXA)

acin amoxicilina-cido clavulnico presenta activi-a un gran nmero de enterobacterias incluyendo lasa la amoxicilina por produccin de betalactamasasespectro como TEM-1, TEM-2 o SHV-1. Estas beta-hidrolizan penicilinas (aminopenicilinas [ampicilina,], carboxipenicilinas [ticarcilina]) y, como se ha men-n sensibles a los inhibidores de betalactamasa. A partirzimas y mediante mutaciones puntuales aparecieron

inhibidores

La detecterias natuclavulnicode resistenen las entecin como Efreundii, Mgramnegatibetalactamrobacteriastcnica de dsospechar lmacindedado que sde resistentersticas feimplicadosinhibidor d

Generalmtipo IRT prelinas, ureiddisminuidaEstas cepasS S Presencia de AmpC a niveles basales enEscherichia coli y Shigella enterica Salmonellaspp. y Shigella spp. son clnicamenteresistentes a C1G y C2G

S S Las enzimas ms frecuentes son TEM-1, TEM-2y SHV-1.Klebsiella spp. presentan este patrn de formanatural al ser portadoras de SHV-1 orelacionadas

S S Presencia en E. coli y Shigella spp. de AmpChiperproducida

S S En caso de tratarse de SHV-1 puedellegar a afectar ligeramente aceftazidimaS/R S

S SS/r S Se suele ver sensibilidad disminuida a

cefepima, mantenindose la sensibilidad a C3Gr r/R En caso de carbapenemasas de clase B el

aztreonam se muestra sensible.Algunas carbapenemasas como OXA-48hidrolizan escasamente a las cefalosporinas deamplio espectro, pudiendo aparecer sensiblesen su interpretacin

das.e primera generacin; C3G: cefalosporinas de tercera generacin y: piperacilina; R: resistente; r: halos reducidos o CMI elevadas concilina; V: variable.

amasas resistentes a la inhibicin por los inhibidores deasas. Estas enzimas se han denominado IRT (inhibitor-M mutant) porque en su mayora derivan de TEM-1unque tambin se han descrito derivadas de SHV-1.gunas oxacilinasas como la OXA-1, tambin conerensimilar al de las IRT, que se caracteriza por resistenciaicilinas, carboxipenicilinas y ureidopenicilinas siendoa la accin de los inhibidores de betalactamasa deo el cido clavulnico y, en su gran mayora no tienenbre el resto de betalactmicos8-12.

notpica de betalactamasas resistentes a loscin de estas enzimas es factible solo en enterobac-ralmente sensibles a la asociacin amoxicilina-cido. Por tanto, y debido a la superposicin de mecanismoscia, su presencia no puede detectarse fenotpicamenterobacterias naturalmente resistentes a esta asocia-nterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Citrobacter

organella morganii, Serratia marcescens o los bacilosvos no fermentadores (P. aeruginosa) portadores deasa tipo AmpC inducible13,14. As, para el resto de ente-a partir de los antibiogramas realizados, bien por laisco-difusin o bien por la de microdilucin, se puede

a presencia de las enzimas IRT y OXA, aunque su conr-nitivadebe ser realizadamediante tcnicasmoleculareson varios los mecanismos que pueden dar patronescia similares. En la tabla 1 se muestran algunas carac-notpicas diferenciales de los distintos mecanismosen la resistencia a las asociaciones betalactmico-

e betalactamasa15.ente, una cepa que expresa una betalactamasa de

sentar resistencia a aminopenicilinas, carboxipenici-openicilinas (en mayor o menor medida) y sensibilidado resistencia a amoxicilina-cido clavulnico9,10,13.muestran adems sensibilidad a las cefalosporinas,

526 F. Navarro et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(7):524534

incluyendo las de primera generacin. Tambin se afecta la aso-ciacin ampicilina-sulbactam y generalmente suele mantenerseo disminuir levemente la sensibilidad a piperacilina-tazobactam,posiblemente por la accin intrnseca de la piperacilina. Este patrnse puede vemos de resi

Las cepatadas prevpatrones sima aminopenbilidad dismampicilina-tica de lasuna menordel cido cfrecuente odifusin) sinpatrn cara

Informacin

Ante laprescindirbetalactmcido clavuvlida cualqfoco infeccila asociacide la piperase observetadoras deconveniencbetalactamsensibilidad

Betalactam

Un grupespectro excausar resiscefalosporinmonobactni carbapeninhibidas pocen a la clasde tipo TEMhidrlisis), lsmicas delVEB, BES, G2be de Bush

Otras endel subgrupTEM) comoinhibicin pfrente a oxOXA (clasebin betalamayor frecu

Desde sudiferentes,(http://ww

Deteccin fe

La detecque depend

por la cantidad de enzima producida por la bacteria, y de la presen-cia o no de otros mecanismos de resistencia. Su deteccin se basaen la capacidad de estas enzimas de hidrolizar las cefalosporinas detercera y cuarta generacin y los monobactmicos, disminuyendo

to lacaraclavuan dBLEnicopresismitratoalospclavugicaas tcos canteI dede

poriin das esuctotodo

s cropres

e encxoido mcal) qte defalosnhibe unatambor

impotam

hibidgar acia dKlebpori

acinradocinvel ds deendaa peor deendaomocomaztrrecoladossensncia3

esara buxistin el

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sulbactam y piperacilina-tazobactam. Una caracters-enzimas de tipo OXA es que generalmente presentansensibilidad a cefepima. Debido a una cierta actividadlavulnico y a la menor sensibilidad de cefepima, esbservar (especialmente mediante la tcnica de disco-ergia entre el cido clavulnico y cefepima, siendo este

cterstico de las enzimas tipo OXA-1.

de los resultados y recomendaciones teraputicas

presencia de enzimas tipo IRT u OXA, deberamosde tratamientos con las asociaciones de antibiticosicos e inhibidores de betalactamasa como amoxicilina-lnico y ampicilina-sulbactam, presentndose comouier otra alternativa en funcin del antibiograma, deloso y de la situacin clnica del paciente. En el caso den piperacilina-tazobactam, debido a la propia actividadcilina, podra plantearse como alternativa siempre quesensibilidad in vitro. En el caso de enterobacterias por-betalactamasas tipo OXA debe plantearse tambin laia de evitar el uso de cefepima, especialmente si estaasa est hiperproducida y se observa disminucin de lain vitro.

asas de espectro extendido (BLEE)

o importante de enzimas son las betalactamasas detendido (BLEE) que tienen capacidad de hidrolizar ytencia o sensibilidad disminuida a penicilinas, oximino-as (cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima, cefepima) y

micos (aztreonam), pero no a cefamicinas (cefoxitina)micos (imipenem, meropenem y ertapenem), siendor el cido clavulnico16. Estas betalactamasas pertene-e molecular A de Ambler y entre ellas se encuentran lasy SHV (derivadas de enzimas con menor espectro de

a familia CTX-M (procedente de betalactamasas cromo-gnero Kluyvera), y otrasmenos prevalentes como PER,

ES, TLA y SFO, incluidas todas ellas en el grupo funcionaly Jacoby17-20.

zimas BLEE tambin pertenecientes a la clase A, aunqueo 2ber son las betalactamasas CMT (complex mutantla TEM-50 que combinan una cierta resistencia a laor el cido clavulnico junto a una mayor actividad

imino-cefalosporinas9. Algunas enzimas de la familiaD de Ambler y grupo funcional 2de), se consideran tam-ctamasas de espectro extendido y se han descrito conencia en P. aeruginosa.descripcin inicial, sehan identicadomsde300BLEE

y la mayora pertenece a las familias TEM, SHV y CTX-Mw.lahey.org/webt.asp).

notpica de betalactamasas de espectro extendido

cin de las BLEE en el laboratorio no siempre es fcil, yae de su expresin fenotpica y esto viene condicionado

por tande lascido c

Se hcindeclavulque lacia o dlos suslas cefcidoestrat

Otrde dissu varilas CMtcnicacefalosdetecc

Todel prodvos mmediocacinellos sagar (O

OtrChemitamenuna cecomo io no dbetalacy cido

Esbetalacson indan lupresenK1 decefalos

InformEl g

generay el nialgunorecomtentesdel valrecomble y cambosrinas ynuevalos aisbas deresiste

A pdar unsigue eriano esensibilidad de la bacteria a estos antibacterianos. Otratersticas de estas enzimas es que son inhibidas por ellnico (tabla 1)13,17.esarrollado diversas pruebas fenotpicas para la detec-E, lamayorabasadasen la actividad inhibitoriadel cido15. Entre ellas destaca la tcnica de disco-difusin en laencia de una BLEE se sospecha no solo por la resisten-nucin de los halos de inhibicin de algunos o todoss sino tambin por el efecto sinrgico producido entreorinas de amplio espectro o los monobactmicos y ellnico, cuando previamente se han situado de formalos discos15,17,18,21.cnicas basadas en el mismo principio son la utilizacinombinados de cefalosporinas con cido clavulnico yen las tcnicas de microdilucin que permiten conocerlas cefalosporinas solas y en presencia de inhibidor. Ladifusin en gradiente (Etest) con tiras combinadas denas con y sin inhibidor es tambin de utilidad para lae BLEE15.tas pruebas requieren comomnimo48horas desdequepatolgico llega al laboratorio. Se han buscado nue-s para acortar este tiempo por lo que se han disenadomognicos para el aislamiento selectivo y la identi-untiva de enterobacterias productoras de BLEE. Entreuentra el ChromID ESBL (bioMrieux), Brilliance ESBL) y el CHROMagarTM ESBL (CHROMagar).todo cromognico rpido es el Cica-beta-Test (Kantoue se utiliza para la deteccin rpida de BLEE direc-la colonia de enterobacteria aislada. El mtodo utilizaporina cromognica (HMRZ-86) y el cido clavulnicoidor para detectar rpidamente si el aislado es portadorBLEE. Esta tcnica permite asimismo detectar metalo-

asas y AmpC hiperproducidas mediante el uso de EDTAnico, respectivamente.rtante recordar que algunas enterobacterias poseenasas cromosmicas que hidrolizan las cefalosporinas yas por el cido clavulnico. Cuando se hiperproducenun patrn fenotpico de resistencia compatible con lae una BLEE. Entre ellas se encuentra la betalactamasasiella oxytoca, la SHV-1 de Klebsiella pneumoniae y lasnasas CepA de Proteus vulgaris y Proteus penneri.

de los resultados y recomendaciones teraputicasde hidrlisis frente a cefalosporinas de tercera y cuartay monobactmicos puede variar segn el tipo de BLEEe produccin, pudiendo aparecer sensibles in vitro aestos antibacterianos22. El CLSI antes del ano 20102

ba informar las cepas con fenotipo de BLEE como resis-nicilinas, cefalosporinas y aztreonam indistintamentela CMI o del halo de inhibicinmientras que el EUCAST5

ba interpretar como intermedio un resultado sensi-resistente un resultado intermedio. En el ano 2010

its modicaron los puntos de corte de las cefalospo-eonam basndose en estudios PK/PD y efectuaron unamendacin consistente en informar la sensibilidad decon BLEE segn los resultados obtenidos en las prue-

ibilidad in vitro independientemente del mecanismo de,5 (tabla 2).de la disminucin de los puntos de corte, que parecenena prediccion de la evolucin clnica al tratamiento,endo discusin sobre la inuencia del inculo bacte-foco de infeccin. Por lo tanto, la decisin de seguir esta


Tabla 2Puntos de corte actuales (mg/L) para Enterobacteriaceae y Pseudomonas aeruginosa del CLSI y EUCAST

Microorganismo Antimicrobiano CLSI (2010)a EUCAST (2011)b

S R S R ECOFFc

Enterobacteriaceae Cefuroxima (parenteral) 8 2 8 > 8 8dCefotaxima 1 ( 8) 4 ( 64) 1 > 2 0,25dCeftazidima 4 ( 8) 16 ( 32) 1 > 4 0,5dCefepima 8 ( 8) 32 ( 32) 1 > 4 0,125Aztreonam 4 ( 8) 16 ( 32) 1 > 4 0,25dImipenem 1 ( 4) 4 ( 16) 2 > 8 0,5/ 1eMeropenem 1 ( 4) 4 ( 16) 2 > 8 0,125Ertapenem 0,25 ( 2) 1( 8) 0,5 > 1 0,06Doripenem 1 4 1 > 4 0,12

P. aeruginosa Imipenem 4 16 4 > 8 4Meropenem 4 16 2 > 8 2

Doripenem 1 > 4 1aDocumento M100-S20-U, junio de 2010, y documento M100-S20. Entre parentesis los puntos de corte anteriores a estos documentos; bversin 1.3, enero 2011; epunto decorte epidemiolgico; dE. coli; eE.coli//K. pneumoniae.

recomendacin depender de criterios locales atendiendo acriterios epidemiolgicosydepolticadeantimicrobianosya la rea-lizacin de estudios clnicos que aseguren la ecacia teraputica deestos antibibacterias pr

Betalactam

Las betade la clasiporinas de py, en menorralmente sode cuarta ghidrlisis pcuarta genenoce cul ede estas varel cido borlas betalactasulbactam y

La prodsiendo losexpresin dde forma campD o amun fenotipla especiemuy superi

mutaciones en el atenuador y/o promotor de blaAmpC, adquisicinde promotores fuertes para la expresin de blaAmpC) produciendocantidades elevadas de AmpC (hiperproduccin de AmpC). En

inadginoaislaestaione

a larodu

epencintan u, lastamas gecincinles aaunqe lacrobgrupnes bosons). Esianoogadii),

Tabla 3Patrones de re o y ep

Microorgani

P Proteus miS.entericaKlebsiella sppCitrobacter kE. coli

E. cloacae, C.

Providencia smorganii, S. m

En negrita se rAMC: amoxicidica; R: resiste

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asas tipo AmpC

lactamasas de la clase molecular C de Ambler (grupo 1cacin de Bush-Jacoby-Medeiros)18 hidrolizan cefalos-rimera y segunda generacin, incluidas las cefamicinasmedida las de tercera generacin, mientras que gene-n muy poco ecaces hidrolizando las cefalosporinaseneracin y los carbapenmicos13,23. Este espectro deuede ampliarse y afectar adems a cefalosporinas deracin (AmpC de espectro extendido), pero se desco-s la prevalencia y la relevancia clnica y epidemiolgicaiantes de AmpC. La cloxacilina y el aztreonam, as comonico y sus derivados (cido fenil-bornico), inhiben amasas de tipoAmpC,mientras que el cido clavulnico,tazobactam no son buenos inhibidores (tabla 1).

uccin de AmpC puede ser constitutiva o inducible,niveles de produccin dependientes del grado deel gen blaAmpC23. Cuando el gen blaAmpC se expresaonstitutiva (ausencia de genes reguladores del tipopR) puede hacerlo a niveles basales bajos, conriendoo de resistencia natural o salvaje caracterstico debacteriana (tabla 3), o puede hacerlo a unos nivelesores al basal (sobreexpresin de blaAmpC mediada por

determP. aeruEn lospuede(mutaclugar(hiperp

Indproducpresencilinasbetalacincluidgeneraproducsensibmicos,producantimi

Unpor getranspmdicabacterhomolC. freun

sistencia a antibiticos betalactmicos en algunas enterobacterias de inters clnicsmo Fenotipo Patrn de resistencia

AMP AMC TIC CFZ CXM FOX CTX

rabilis, Salvaje S S S S S S SAmpC R R R R R R r/R

.,oseri

Salvaje R S R S S S SAmpC R R R R R R r/RSalvaje S S S S S S SAmpC R R R R R R r/R

freundii Salvaje R R S R S/r R SAmpC R R R R R R R

pp., M.arcescens

Salvaje R R S R R S SAmpC R R R R R S/r r/R

esalta los betalactmicos en los que existen diferencias entre el fenotipo natural o salvajelina-cido clavulnico; AMP: ampicilina; CFZ: cefazolina; Crom: cromosmica; CXM: cefuncia; r: sensibilidad intermedia; S: sensible; TIC: ticarcilina.as especies bacterianas como E. cloacae, M. morganii,sa etc. el gen blaAmpC se expresa de forma inducible.dos que tienen un gen blaAmpC inducible, su expresinr desreprimida establemente de forma parcial o totals en genes reguladores de tipo ampD y ampR) dandoproduccin estable de grandes cantidades de AmpCccin parcial o total de AmpC)13,18,23,24.dientemente del mecanismo que conduce a una hiper-de AmpC, los aislados hiperproductores de AmpCn fenotipo de resistencia (fenotipo AmpC) a las peni-asociaciones de betalactmicos con inhibidores de

asa, cefalosporinas de primera y segunda generacin,neralmente las cefamicinas, as como a las de tercera

, pero en grado variable, dependiendodel nivel de hiper-. Los aislados con este fenotipo AmpC suelen ser ademscefalosporinas de cuarta generacin y a los carbapen-ue dicha sensibilidad se reduce signicativamente si seprdida de alguna porina relacionada con la resistenciaiana13,23.o de betalactamasas de tipo AmpC estn codicadaslaAmpC asociados a integrones, como los de clase 1, oes localizados en plsmidos conjugativos (AmpC plas-tosgenesblaAmpC plasmdicosprocedendel cromosomay se clasican en 6 familias que se diferencian por lade sus genes: CIT (derivadas de AmpC cromosmica deDHA (derivadas deAmpC cromosmica deM. morganii),

idemiolgicoPresencia ylocalizacin blaAmpC

Nivel de expresinblaAmpC

FEP IPM

S S No NoS S Pl ElevadoS S No NoS S Pl ElevadoS S Crom No o muy bajoS S Crom constitutiva/Pl ElevadoS S Crom inducible BasalS S Crom desreprimida/Pl ElevadoS S Crom inducible BasalS S Crom desreprimida/Pl Elevado

y el fenotipo AmpC.roxima; FEP: cefepima; FOX: cefoxitina; IPM: imipenem; Pl: plasm-


ACC (cuyo origen est relacionado con AmpC cromosmica de Haf-nia alvei), FOX (derivadas probablemente de AmpC cromosmicade Aeromonas media), MOX (presumiblemente derivadas de AmpCcromosmica de Aeromonas caviae), EBC (derivadas de las AmpCcromosmi

Las betafracasos terdaspor aisla(seleccin dcon betalac

Deteccin fe

Los mtcas son senaislados quspp., S. entea muy bajoplasmdicapatrn de ral de su res3), siendo lmedia o reslas cefalosp

Los mtcillez y sudoble discodiscos de cedos con inhsensibles, plos anteriorcloxacilina)de inducciplasmdicala adquisicilugar a dudque sta nodiferenciarpuede ser ddicas suelende inhibiciaztreonam2

Los mttipo AmpCdeben ser cble de los restandarizaEUCAST, CAdiferenciartina. Salvoson generaldos producproduce laporina15.

InformacinEn los ai

AmpC plasmcomo Klebspero sta nlos valoresque sea necmismos. Enmicrobianoaunque norecomenda

El CASFM4 recomienda que cuando las pruebas de sensibilidadantimicrobiana indican que el aislado presenta sensibilidad dis-minuida o resistencia a algunas de las cefalosporinas de tercerageneracin se informen todas ellas como resistentes (si presentan

ilidad, indpC

nsibmenuzcaporiestabientoianainartm

ene

oslr la garbarolizaentonricmolepos1018

s relbitursticimirupotalo-h y Jun picoslavur agestoipico

as detememed

aislasta eo gru2f).asailidadeonagened desobacI-1 yclaseden

sn TcontK. p

bacteana s3,34.de ea e

exce

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notpica de betalactamasas tipo AmpC

odos fenotpicos para la deteccin de AmpC plasmdi-cillos y econmicos, pero solo resultan de utilidad ene no tienen una AmpC cromosmica natural (Kebsiellarica, P. mirabilis) o que la expresan constitutivamentenivel, como ocurre en E. coli. La presencia de AmpC

debe sospecharse cuando estos aislados presenten unesistencias a betalactmicos (fenotipo AmpC) diferentepectivo fenotipo salvaje o de resistencia natural (tablaos marcadores de mayor utilidad la sensibilidad inter-istencia a amoxicilina-cido clavulnico y a algunas deorinas de tercera generacin13,15,23.odos fenotpicos ms rentables por su ecacia, su sen-bajo coste econmico, son el mtodo de sinergia de(usando discos de cloxacilina o cido fenil-bornico yfotaxima y ceftazidima) y elmtodo de discos combina-ibidores15. Existen otros mtodos fenotpicos bastanteero son ms complejos (test en 3D) o ms caros quees (agar cefoxitina, Etest de cefotetn/cefotetn ms23. Enel casoconcretodeE. coli, lautilizacindelmtodon de AmpC puede resultar til en la deteccin de AmpCpuestoqueun resultadopositivo solo esposible simedian de una AmpC plasmdica inducible y descarta sinas la hiperproduccin de la AmpC cromosmica, dadoes inducible23. Se ha descrito otro mtodo simple paralas AmpC plasmdicas de las AmpC cromosmicas quee utilidad. Los aislados productores de AmpC plasm-presentar colonias dispersas por el borde de los halosn con discos de cefoxitina, cefotaxima, ceftazidima y5.odos fenotpicos de deteccin de betalactamasas deplasmdicas tienen varias limitaciones importantes queonsideradas para poder realizar una interpretacin a-esultados obtenidos. Estos mtodos an no han sidodosporningncomituorganizacindeexpertos (CLSI,SFM)2-5. Un marcador fenotpico muy utilizado parala produccin de AmpC de la de BLEE es la cefoxi-algunas excepciones, los aislados con fenotipo AmpCmente resistentes a cefoxitina, mientras que los aisla-tores de BLEE suelen ser sensibles, excepto cuando seprdida o una disminucin en la expresin de alguna

de los resultados y recomendaciones teraputicasslados en los que se ha detectado la produccin de unadica, tanto si stos no tienen una AmpC cromosmica,

iella spp., S. enterica y P. mirabilis, como si la tienen,o es inducible, como ocurre por ejemplo con E. coli,de sensibilidad obtenidos in vitro deben informarse sinesaria la realizacin de una lectura interpretada de losestos casos es aconsejable recomendar el uso de anti-s alternativos a las cefalosporinasde tercera generacin,existen criterios unicados ni consensuados sobre estacin13,23.

sensibsibles)una Amsean seticularse prodcefalosAmpCtratambacterdetermbetalac

Carbap

En lcin poa los cde hida elemnan geclasestes gruano 20las mtran hacaracterecono

El glas mede Bustienenlactmcido cben pocompucido denzimrecienalarmade lossenta e

Otr(grupolactamsensibel aztrcuartaliaridacon tazIMI (IMsas deson lastraspohan en258 deEnteroEn EspST2583

Desde formComointermedia) o con sensibilidad intermedia (si son sen-ependientemente de que el microorganismo produzcacromosmica o una AmpC plasmdica. En el caso queles a todas las cefalosporinas, se aconseja informar, par-te conEnterobacter spp. yC. freundii, laposibilidaddequeun fracaso teraputico si el tratamiento se realiza con

as de tercera generacin, por la seleccin de mutanteslemente desreprimidos4,13. Si despus de 3-4 das deantimicrobiano contina aislndose la misma especie

se recomienda repetir las pruebas de sensibilidad parasi se ha producido un incremento en la resistencia a

icos.

masas

timosanos sehaproducidounagranalarmaypreocupa-ran dispersin de los bacilos gramnegativos resistentes

penmicos por produccin de betalactamasas capacesr este grupo de antimicrobianos y que se han asociados genticos trasferibles26-29. Estas enzimas se denomi-amente carbapanemasas y se agrupan en las diferentesculares de Ambler que se corresponden con diferen-funcionales de la clasicacin de Bush y Jacoby del. En la tabla 4 se recogen estas enzimas, indicandoevantes y los microorganismos en los que se encuen-almente. Asimismo, en las tablas 1 y 4 se muestran suscas ms sobresalientes y que pueden utilizarse para suento fenotpico.

ms importante de carbapenemasas lo constituyenbetalactamasas pertenecientes a la clase B o grupo 3acoby. Las enzimas principales son las IMP y VIM queerl hidroltico que incluye todos los antibiticos beta-con la excepcin del aztreonam y no se inhiben por ellnico, sulbactan o tazobactam. Sin embargo, se inhi-entes quelantes de cationes divalentes como el EDTA,s tilicos como el cido 2-mercaptopropinico, o ellnico26,30. Con caractersticas similares se han descritolos grupos SPM, GIM, SIM, AIM, DIM y KHM, y ms

nte el enzima NDM-1 que ha creado una importanteitica debido al perl mutirresistente o panresistentedos que la producen28,31. El perl hidroltico que pre-nzima es similar a la de otras metalo-betalactamasas32.po importante de carbapenemasas son las de clase AEstas enzimas, cuyo primer representante fue la beta-SME, coneren un fenotipo con prdida marcada dea los carbapenmicos yunperl hidroltico que incluye

m y en menor medida a las cefalosporinas de tercera yracin. No son inhibidas por el EDTA, pero como pecu-taca la inhibicin parcial por cido clavulnico (mejortam). Otras enzimas relacionadas son las de los grupos-2) y NMC-A. No obstante, dentro de las carbapenema-A, las que tienen mayor importancia epidemiolgica

ominas KPC. Son de naturaleza plasmdica asociadas aln4401. Asimismo, y aunque no de manera exclusiva, serado mayoritariamente ligadas a la secuencia tipo (ST)neumoniae. Las enzimas KPC se han descrito no solo enriaceae sino tambin en P. aeruginosa y en A. baumannii.u aparicin ha sido ms tarda y no est ligada al clon

l punto de vista fenotpico, las enzimas KPC hidrolizanciente penicilinas, cefalosporinas y carbapenmicos.pcin tendran una menor tasa de hidrlisis de las


Tabla 4Clasicacin general de las carbapenemasas

Clase moleculara

(Grupo funcionalb)Enzimas Inhibicin por ATM Microorganismos Localizacin

genticaCLA EDTA

A (2f) R

RR

B (3) S/Rc

S

D (2df) S

aSegn la clas ecer rdOcasionalmeATM: aztreona , crom

cefamicinasestar por enpor el cidoque se utiliinhibicin pya que tamtipoAmpC ycarbapenm

Dentro dalgunas vartrada en P.hidroliza ddbilmente

En el gry Jacoby) tcarbapenmgrupos OXAOXA-51 descrita en endeteccin felos carbapepara las cefasensibilidadlas OXA al stazobactamniae o E. coencontradoy sus asociaA, sensiblescarbapenm

Deteccin fe

Para laden cuenta eclases y deen estas clares de betamicroorgancin de estaposible preenmascaraellos la alteexpulsin, abetalactam

enemoniaene spladde uma, lcarbuidade loismogar ebapes puns deodos, sesto mcciz primaciciacde Hservnegaon celos fmedmeta

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KPC + GES +

L1 +CcrACphaBcIIIMP, SPM, SIM, GIM, VIM, AIM,DIM, KHM, NDM

+

OXA (OXA-48)

icacin de Ambler; bSegn la clasicacin de Bush y Jacoby, 2010; cPuede aparnte de codicacin cromosmica.m; BGNNF: bacilos gramnegativos no fermentadores; CLA: cido clavulnico; Crom

aunque los valores de CMI que se obtienen suelencima del punto de corte de sensibilidad. No se inhibenclavulnico, pero s por el cido bornico, inhibidor

za para su reconocimiento fenotpico. No obstante, laor el cido bornico no es exclusiva de las enzimas KPCbin es un inhibidor eciente de las betalactamasas deque con la excepcin del enzimaCMY-10 no hidrolizanicos15.e las carbapenemasas de clase A deben citarse tambiniantes de las BLEE de tipo GES como GES-4 encon-aeruginosa, Acinetobacter spp. y en enterobacterias quee forma eciente penicilinas y cefalosporinas y muya los carbapenmicos.upo de las OXA (clase D de Ambler y 2df de Bushambin se encuentran variantes que hidrolizan losicos27. Entre ellas destacan las variantes de los sub--23, OXA-24, OXA-58, OXA-143 y, en menor medida,critas en Acinetobacter spp. y sobre todo la OXA-48 des-terobacterias en pases del entorno mediterrneo. Lanotpica de OXA-48 es compleja ya que la hidrlisis denmicos es poco eciente y prcticamente inexistentelosporinas de tercera y cuarta generacin15. El perl dequeconerenmantiene las caractersticasgeneralesdeer poco inhibida por el cido clavulnico, sulbactam o. Por ello, en un antibiograma habitual de K. pneumo-li, enterobacterias en las que mayoritariamente se hala OXA-48, se mostraran resistentes a las penicilinasciones con los inhibidores de betalactamasas de clase

carbappneumcies tiecontem

Desbiograde unadisminalgunomecaninvestilos cardientesalvajeEl mtratoriopropuesu detepor veconrmdiferenel testcias obfalsostodo ctante,zinc alde lasa las cefalosporinas y con prdida de sensibilidad a losicos.

notpica de carbapenemasas

eteccin fenotpicade las carbapenemasas sedebe tenerl perl hidroltico general que conere cada una de susmanera especca cada una de las enzimas incluidasses, la posible inhibicin por los diferentes inhibido-lactamasas, la epidemiologa local y la identidad delismo en el que se pretende detectar o inferir la produc-s enzimas. En este ltimo punto es esencial valorar la

sencia de otros mecanismos de resistencia que puedanr el fenotipo que coneren las cabapenemasas, entreracin de la permeabilidad, la presencia de bombas defectacin de las PBPs o presencia simultnea de otras

asas. En este sentido, no es igual la expresin de una

positivos conas y con ldiscutido cHodge mody ertapenem

Para lapenemasasutilizacinpara la detepara la detdetectan lalas clases Atante, tieneen ellos tamLosmediosCHROMagaespecicidaS. marcscens CromE. cloacaeEnterobacterias PlEnterobacterias PlP. aeruginosaStenotrophomonas maltophilia CromBacteroides. fragilisAeromonas hydrophilaBacillus cereusEnterobacterias Pl (Crom)d

Pseudomonas spp.BGNNFA. baumannii, P. aeruginosa Crom, PlEnterobacterias

esistente por la coexistencia con otros mecanismos de resistencia;

osmica; Pl, plasmdica

asa en P. aeruginosa o en A. baumannii que en E. coli, K.o en una cepa de E. cloacae. Cada una de estas espe-

us peculiaridades fenotpicas naturales que deben seras13,26,28,30.

n punto de vista prctico y una vez observado en el anti-a expresin de un fenotipo compatible con la presenciaapenemasa, generalmente ilustrado por la sensibilidado resistencia a las cefalosporinas de amplio espectro y as carbapenmicos, es importante vericar que existe unde inactivacin de los carbapenmicos. Se recomiendaste hecho en las cepas en las que los valores de CMI denmicos se incrementan por encima de los correspon-tos de corte epidemiolgicos (separan las poblacionesaquellas que presentan mecanismos de resistencia).

de referencia no siempre al alcance de todos los labo-ra el ensayo espectrofotomtrico, por lo que se hantodos biolgicos (bioensayos) sencillos que permiten

n15. La prueba modicada de Hodge35 fue recomendadaera por el CLSI en el ano 2009 como test fenotpico de

n. Tiene una elevada sensibilidad, pero no sirve para lain del tipo de carbapenemasa. A pesar de su sencillez,odge modicado tiene detractores por las discordan-adas con algunas cepas. Se han observado resultadostivos por la baja expresin de la carbapenemasa, sobrepas con metalo-betalactamasa y oxacilinasas. No obs-alsos negativos pueden evitarse anadiendo sulfato deio que incrementan la expresin del enzima (en el casolo-betalactamasas). Tambin se han comunicado falsos

n cepas productoras de CTX-M-15 y prdida de pori-as cepas hiperproductoras de AmpC. Asimismo, se haul es el carbapenmico ms adecuado para el test deicado, recomendndose la utilizacin de meropenem15,26,35.

deteccin de microorganismos productores de carba-directamente de muestras clnicas se ha propuesto la

de medios cromognicos, entre ellos los que se empleanccindeBLEEy los que especcamente sehandisenadoeccin de KPC. Los medios cromognicos para BLEEpresencia de microorganismos con carbapenemasas dey B, pero no las cepas que tienen OXA-48. No obs-

n el inconveniente de ser poco especcos dado quebin crecen los microorganismos productores de BLEE.cromognicosespeccospara carbapenemasas comoelrTM KPC (CHROMagar) tienenuna elevada sensibilidad ydpara la deteccinde cepas conenzimas tipoVIMyKPC


EnterobacteriaceaeCMI meropenem 0,5 mg/LCMI ertapenem 0,5 mg/L

CMI imipenem 2 mg/L

dge

nico

eorina de

prod

directamencarbapenem

Diferenciaci

Una vezque inactivcarbapenembidores pue

En el casnam nos orpor la sinergy EDTA. Nonosa y partidel EDTA, ativo. Se hande carbapencarbapenmmas. En algEDTA por cmejorar la scido dipico

En elmcon la distasobre todo elas que losten mtododisco que eresultante cmismo princontienen irencia entrse puede insistemas exbin tilesla NDM-115

Las KPCpor el EDTAcido clavusu baja seninconvenientancia que

zimneaemorgiade dinassenacos y

sina costo

l ciddadntempuergandicasa laso feno B y. Pornzim

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Sinergia con c. bornicopero no con cloxacilina

Sinergia con c. bory con cloxacilina

KPC u otracarbapenemasa de

clase A

Posible presencia dAmpC con prdida de p

o de carbapenemasaclase A con AmpC

(+) (+)

(+)(+)

Figura 1. Identicacin fenotpica de Enterobacteriaceae

te de muestras rectales, si bien no discrimina el tipo deasa.

n fenotpica de las diferentes carbapenemasas

conrmado que la cepa problema produce una enzimaa los carbapenmicos es preciso diferenciar el tipo deasa. En Enterobacteriaceae, utilizando diferentes inhi-de seguirse el esquema que se incluye en la gura 1.o de lasmetalo-betalactamasa, la sensibilidad al aztreo-ienta hacia este tipo de enzimas que puede conrmarseia entre los carbapenmicos y EDTAoentre ceftazidima

obstante, se han detactado falsos positivos con P. aerugi-cularmente con A. baumannii por la actividad intrnsecaunque puede evitarse anadiendo Zn2+ al medio de cul-disenado pruebas de aproximacin de discos, discosmicos combinados con EDTA y tiras de Etest con unico y EDTApara identicar fenotpicamente estas enzi-

unos casos se anade adems fenantrolina o se sustituyeompuestos tilicos como el mercaptopropinico paraensibilidad de la prueba15. Tambin se ha ensayado ellnico con buenos resultados26.

esta ensimultpara dLa sinese puelosporhan dilos disnmicosinergipropueere ecapacipreferepenemmicrooplasm

Parmtodclase Aclase Destas etodo de aproximacin de discos es importante acertarncia entre los discos del carbapenmico y el inhibidor,n las cepas con baja expresin de la carbapenemasa en

halos de inhibicin son amplios. Por este motivo, exis-s que incluyen directamente el inhibidor en el mismol carbapenmico y se compara el halo de inhibicinon el que se produce con el carbapenmico solo. Estecipio se utiliza con las tiras de Etest que en un extremomipenem y en el otro imipenem con EDTA. Por dife-e los valores de CMI de imipenem sin y con inhibidorferir la presencia de las carbapenemasas. Asimismo, lospertos de determinados sistemas automticos son tam-para la deteccin de la metalo-betalactamasa, incluida,32.coneren resistencia al aztreonam y no se inhiben, pero s por el cido bornico y discretamente por ellnico. No se recomienda utilizar cido clavulnico porsibilidad. La utilizacin del cido bornico tiene comote el ser tambin un buen inhibidor de AmpC, circuns-

diculta la deteccin de las KPC cuando est presente

Informacin

Los mictener un pelas uoroqusus posibiliha sugeridosensibilidadfomicina ourinarias, qpor los pun

Con respversias acerde inhibicisibilidad, ciy las carbaKPC38. El Clos carbapabilidad estaNo carbapenemasa

Sinergia con EDTAo con c. dipicolnico

s Metalo-betalactamasa

(+)

(+)

(-)

uctores de carbapenemasas.

a (por ejemplo en E. cloacae). Se ha propuesto utilizarmente unaprueba de discos combinados con cloxacilinastrar la presencia de estas betalactamasas tipo AmpC.con cido bornico en las cepas productoras de KPCemostrar con los carbapenmicos y tambin con cefa-de amplio espectro, preferentemente con cefepima. Sedo pruebas que anaden cido bornico directamente acomparan los halos de inhibicin con los del carbape-el cido bornico26. Tambin se puede observar esta

n pruebas de aproximacin de discos. Aunque se handiferentes compuestos derivados del bornico, se pre-o fenilbornico al 3-aminofenilbornico por su mayorinhibitoria. Asimismo, como sustrato se recomiendaente utilizar meropenem o imipenem ya que con erta-

den observarse resultados falsos positivos cuando elismo estudiado produce AmpC, incluidas las AmpC15.carbapenemasas de tipo OXA no es posible utilizar unotpico como el propuesto con las carbapenemasas dea que no existen inhibidores especcos de enzimas deeste motivo, se recomienda conrmar la presencia deas por mtodos moleculares.de los resultados y recomendaciones teraputicas

roorganismos productores de carbapenemasas suelenrl multirresistente que incluye los aminoglucsidos,inolonas y el cotrimoxazol, circunstancia que restringedades teraputicas36,37. Como opciones alternativas sela tigecilina y la colistina, aunque debe conrmarse sucon un antibiograma. Se ha recomendado tambin fos-

nitrofurantoina, sobre todo en el caso de las infeccionesue debe guiarse por el antibiograma y su interpretacintos de corte correspondientes.ecto a los antibiticos betalactmicos existen contro-ca de su utilizacin cuando los valores de CMI (o halosn) se encuentran por debajo del punto de corte de sen-rcunstancia bastante habitual para los carbapenmicospenemasas de tipo VIM y en menor medida para lasLSI3 y EUCAST5 recomiendan taxativamente informarnmicos en funcin de los puntos de corte de sensi-blecidos, algo menores para el CLSI, sin modicar la


interpretacin. No obstante, los nuevos puntos de corte de carba-penmicos, sobre todo en Enterobacteriaceae, estn muy cercanosa los puntos de corte de vigilancia epidemiolgica, circunstanciaque facilita la deteccin fenotpica de las carbapenemasas (tabla2). A pesar de ello, y debido a que la informacin clnica es toda-va muy escbaja reprodcon los mttipo de micrios interprde los carbacia de una camplio espeal cambio d

En el casel aztreonameleccin. Untipo OXA, edida de sencasos paraperl hidroespectro, pode estudiosciones.

Resistencia

Normalmpor una acsomerasas,concentrandeterminingactivo de am

Otros mbombas desan un niveexpulsin aOprM, Mexson los ms

Desde19de origen pnas Qnr, laAAC(6)-Ib-que la resisde bajo nivelitan la selecontribuir

Deteccin fe

Los mecsecuencialmimportanteauoroquinmdicos depara reconoculares, noque algunalas uoroquque en mucplasmdicos

Los resuxacino sontencias a qspp15.

Informacin de los resultados y recomendaciones teraputicas

a) Resistencia de alto nivel a cido nalidxico y sensibilidad aciprooxacino. Presumiblemente presentan ya una mutacin engyrA, por

antelas mdel taintes aiscomres octeren

danstenibilig/L).acions lasensiroquuidasibiliooxabilicos,consantesto in

ncia

rincitivacactivdelpo hbin

o denciade 2etila) y dte dealto ns, unidosde la

a la ds imdio.

ra elas, oinogeto seicindeclnarc

ambmikadeteunaos m

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/06/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.asa, la variabilidad de la expresin de las enzimas, laucibilidad en las pruebas de sensibilidad (sobre todoodos automticos) y la muy dispar prevalencia de esteroorganismos, en muchos laboratorios se siguen crite-etativos propios que trasforman la categora sensiblepenmicos a resistente cuando se identica la presen-arbapenemasa (como se haca con las cefalosporinas dectro en las cepas productoras de BLEE con anterioridade los puntos de corte).o de lasmetalo-betalactamasa y dado que no hidrolizan

podra sugerirse este antibitico como tratamiento decaso particular lo constituiran las carbapenemasas de

sencialmente OXA-48, ya que presentan una ligera pr-sibilidad a los carbapenmicos (suciente en muchosque se categoricen como resistentes) pero que por sultico aparecen sensibles a las cefalosporinas de amplior lo que se deberan informar como sensibles en esperaclnicos que avalen la modicacin de las interpreta-

a quinolonas

ente la resistencia clnica enenterobacterias se alcanzaumulacin de mutaciones en los genes de las topoi-fundamentalmente gyrA y parC. Estas mutaciones seenuna regindenominadaQRDR (quinolone-resistance--region), que codican aminocidos prximos al sitiobas enzimas39,40.

ecanismos de resistencias como la hiperexpresin deexpulsin activa o las alteraciones de las porinas cau-l de resistencia bajo. Se han descrito varios sistemas dectiva, de los queAcrAB-TolC enenterobacterias,MexAB-CD-OprJ, MexEF-OprN y MexXY-OprM en P. aeruginosaconocidos13,14,39,40.98 se empezaronadescribirmecanismosde resistencialasmdico, como la proteccin de la diana por prote-modicacin de las quinolonas por la acetiltransferasacr, o las bombasdeexpulsinactivaQepAyOqxAB.Aun-tencia a quinolonas mediada por genes plasmdicos esl, se ha observado (tanto in vitro como in vivo) que faci-ccin de mecanismos adicionales de resistencia, quen a un mayor nivel de resistencia13,39-43.

notpica de la resistencia a quinolonas

anismos cromosmicos de resistencia van apareciendoente, y el uso de quinolonas es uno de los factores ms

s en la seleccin de aislados con resistencia de alto nivelolonas. En cuanto a la deteccindedeterminantes plas-resistencia, no existen marcadores fenotpicos claroscerlos y su deteccin debe hacerse por mtodos mole-siempre accesibles. En los ltimos anos se ha observados enterobacterias presentan sensibilidad disminuida ainolonas siendo sensibles a cido nalidxico, situacinhos casos se ha relacionado con la presencia de genesde resistencia a quinolonas15,40,41.ltados de sensibilidad al cido nalidxico y ciproo-sucientes para el estudio de mecanismos de resis-

uinolonas en enterobacterias, Haemophilus y Neisseria

mutconcasoextren lomarautorobatodoacce

b) Resisens1mmuttodableuomin

c) Senciprprobmdhaymutpue

Resiste

El pla inacmas inaminoun grulan tamnmerresiste

Desde la mo npmAcamenser deAdemglucstravsrido.

Parridos een estuplo palas ceplos amcomplgentamestudiouso ennico mIa. En cde la a

Uncia deDe todlo que es importante informar el riesgo de seleccionars con resistencia a uoroquinolonas tras tratamientoismas en este tipo de cepas. El CLSI2 solo alerta del fra-ratamiento conuoroquinolonas encasode infeccionesstinalespor S. enterica. AsimismoEUCAST5, recomiendalados de salmonela resistentes al cido nalidxico infor-o resistentes todas las uoroquinolonas, pero muchospinan que esta regla debe extenderse al resto de ente-

ias, o al menos interpretarse como intermedio sobresituaciones en las que por el lugar de la infeccin nobien las uoroquinolonas.cia a cido nalidxico de alto nivel (CMI > 32mg/L) ydad intermedia o resistencia a ciprooxacino (CMI >Muy probablemente son aislados con al menos doses en gyrA o gyrA+parC. Ello implica resistencia a

s uoroquinolonas, independientemente de su posi-bilidad in vitro a alguna de ellas. La resistencia a unainolona invariablemente conlleva una sensibilidad dis-al resto de las uoroquinolonas.dad disminuida al cido nalidxico (CMI 16-32mg/L) yacino (CMI 0,25-1mg/L). Este fenotipo sugiere con altaidad la presencia de genes qnr y/o de otros genes plas-sin alteraciones adicionales en las topoisomerasas. Noenso al respecto, pero debido al riesgo de seleccin des con alto nivel de resistencia, algunos autores han pro-formarlos como sensibilidad intermedia a quinolonas.

a aminoglucsidos

pal mecanismo de resistencia a los aminoglucsidos esin enzimtica, habindose descrito tres tipos de enzi-antes: las acetiltransferasas (AAC) que acetilanungrupoantibitico, las fosfotransferasas (APH) que fosforilanidroxilo y las nucleotidiltransferasas (ANT) que adeni-un grupo hidroxilo. Cada enzima reconoce un cierto

aminoglucsidos, lo cual se traduce en un fenotipo deconcreto13,44,45.003 se han descrito distintos genes como responsablescin postranscripcional del RNA ribosmico (armA, rmte momento con una prevalencia moderada y geogr-pendiente. En este caso la resistencia observada sueleivel a todos los aminoglucsidos excepto neomicina13.a bacteria puede disminuir su sensibilidad a los amino-mediante mutaciones que afectan la difusin pasiva amembrana externa, porinas o estructura del polisac-

eteccin de los distintos fenotipos de resistencia adqui-portante una correcta eleccin de los aminoglucsidosPuede hacerse un antibiograma completo, por ejem-estudio epidemiolgico de los genes de resistencia debien un antibiograma reducido donde solo se incluya

lucsidos de uso en teraputica. Para el antibiogramarecomiendael estudiode la amikacina, estreptomicina,

a, kanamicina, neomicina, netilmicina y tobramicina. Ella estreptomicina puede ser optativo, dado su reducidoica, sin embargo, en un estudio epidemiolgico es elador de la presencia de las enzimas APH (3) y ANT (3)-io para el antibiograma reducido es suciente el estudiocina, gentamicina y tobramicina13,15.rminado patrn de resistencia puede sugerir la presen-determinada enzima inactivante de aminoglucsidos.odos, estos patrones se pueden desdibujar ante la


presencia de otras enzimas y/o otros mecanismos tal como se hacomentado13. Adems, para interpretar el patrn de sensibilidada los aminoglucsidos se debe estar alerta ante situaciones dondepuede haber una dbil expresin de la enzima. En este contextodebe teners

a) Ante unamedia ogentamiamikacinAAC (6)

b) Cuandode la gensiderarsede la enz

c) Si la genreducidohalo de ibilidad ila enzim

d) Debe intcina cua(comprecidos losestar pre

Resistencia

Clsicamlnea de lasmecanismocilinas: hidplasmdicasgen ftsI46,47

mayoritaria146,48. Estasresistenciason ecazmel cido clavariacionesasociado alanidadespproduccincido clavu

Mientralactamasa eresistenciaa cepas condel mecanicido en la PBresistente (cia a los bebetalactam

Por ltimlactamasa pproducen bcaracterizandisminucise detectande tercera g

Deteccin fe

Por desgsibilidad en

observa en la tabla 5, hay grandes diferencias entre los puntos decorte de CLSI2 y EUCAST5 para amoxicilina-cido clavulnico y lascefalosporinas. EUCAST5, adems de los cortes clnicos de sensibi-lidad, aporta puntos de corte epidemiolgicos que podran ser ms

s a lato deT5 (osaslinaero

etects deg/LdCMIa so

ivo Ss deientomspruerodu

s altoCMItorao BLtamlorestar laas (mtocapdiccidocepaensiilidadlina 2ina 1zaci2/1enteque

nicos

acincepantescepailidadlas cn eresistam,ximadel rentles dndieHay

to (taortamies pare eprmaedio

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cepa sensible a amikacina, pero con sensibilidad inter-resistente a tobramicina o netilmicina y sensible a

cina debera interpretarse sensibilidad intermedia aa, ya que puede tratarse de la produccin de la enzima

.se observa una disminucin del halo de inhibicin solotamicina (comprendido entre 16 y 19mm), debe con-sensibilidad intermedia a gentamicina por produccinima AAC (3)-I.tamicina es resistente o presenta un halo de inhibiciny en la tobramicina tambin se observa reduccin delnhibicin (16-19mm), debe interpretarse como sensi-ntermedia a la tobramicina pues puede estar presentea ANT (2).erpretarse como sensibilidad intermedia a la netilmi-ndo haya una reduccin del dimetro de inhibicinndido entre 19 y 22mm), si tambin aparecen redu-halos de la gentamicina y la tobramicina, pues puedesente la enzima AAC (3)-II o AAC (3)-IV.

a betalactmicos en Haemophilus

ente los betalactmicos son el tratamiento de primerainfecciones causadas por este microorganismo46. Doss principales son la causa de la resistencia a las peni-rlisis enzimtica del antibitico por betalactamasas, y alteraciones en laprotenaPBP3pormutaciones enel. Las betalactamasas son el mecanismo ms comn, sonmente de tipo TEM-1, y ms raramente TEM-2 o ROB-enzimas coneren un perl de sensibilidad similar conde alto nivel a amino-, carboxi- y ureido-penicilinas, yente inhibidas por inhibidores de betalactamasas comovulnico (fenotipo BLPAR). Sin embargo, puede haberen los niveles de resistencia en funcin del promotorgen TEM-1, estos promotores pueden tener diferentesor la RNApolimerasa, dando lugar aunamayor omenorde enzima que podra incluso afectar a amoxicilina-

lnico y cefalosporinas de segunda generacin46.s que la resistencia debida a la produccin de beta-st asociada a CMI altas de ampicilina ( 4mg/L), lapor alteraciones en la PBP3 se asocia mayoritariamentebajas CMI de ampicilina ( 2mg/L)46,48. El fenotipo

smo de resistencia debido a sustituciones de amino-P3 se conoce como betalactamasa negativa ampicilina

BLNAR), y se caracteriza por bajos niveles de resisten-talactmicos y a sus combinaciones con inhibidores deasas.o, cada vez sonms frecuentes las cepas BLPACR (beta-ositiva amoxicilina-cido clavulnico resistente) queetalactamasa y poseen alteraciones en la PBP3 y sepor altos niveles de resistencia a ampicilina junto a

n de la sensibilidad a amoxicilina-cido clavulnico. Nodiferencias en los valores de CMI para las cefalosporinaseneracin entre las cepas BLNAR y las cepas BLPACR.

notpica de la resistencia

racia, no hay consenso en los puntos de corte de sen-tre los diferentes comits de estandarizacin. Como se

ecaceEl punEUCASnumerampici

Numpara dvalore0,25mres deceximel motporinatratam

Adepre lacepas pvaloreres deproducfenotip1mg/Lcon vadescardolog

El mmenossin moestablede lascomo ssensibampicipenicilla utilicarga (nadamptimorios cl

InformLas

resisteLas

sensibmente

Segcomosulbaccefurodencia

Comnas oraindepetencia.respecque apel trataclnicode corten infointermhora de detectar cepas con bajos niveles de resistencia.corte para ampicilina propuesto tanto por CLSI2 como1mg/L) no es til ya que clasicara como sensibles a

cepas BLNAR que presentan valores bajos de CMI para(low-BLNAR), que son mayoritarias en Espana46,48.sos autores han propuesto diferentes puntos de cortear las cepas BLNAR, aunque la mayora se inclina porCMI 1mg/L para ampicilina, mientras que valores escartaran cualquiermecanismode resistencia48. Valo- 0,5mg/L o dimetros de inhibicin 29mm paran muy indicativos de cepas BLNAR con mutaciones enSN que conllevan una menor sensibilidad a las cefalos-tercera generacin, que podra tener un impacto en elde infecciones graves como meningitis.del antibiograma convencional, se debe realizar siem-ba cromognica de la nitrocena para caracterizar lasctoras de betalactamasa (BLPAR) y se caracterizan pors de CMI para ampicilina (> 4mg/L)15. Por ltimo, valo- 2mg/L para amoxicilina-cido clavulnico en cepass de betalactamasa nos indica con alta probabilidad unPACR. Si utilizamos el mtodo de Etest, valores de 0,5-bin pueden detectarse en las cepas BLPACR. En cambio< 0,5mg/L para amoxicilina-cido clavulnico se puedepresencia demutaciones en el gen ftsI por ambasmeto-icrodilucin y Etest)15.do de difusin con discos se ha demostrado que tieneacidad de discriminacin entre cepas BLNAR y cepasaciones en la PBP3. Si se siguen los puntos de cortes por el CLSI2 para ampicilina (disco 10g), la mayoras BLNAR identicadas en nuestro pas se identicaranbles. Se han propuesto diferentes alternativas conmejor

para detectar BLNAR, EUCAST5 propone discos deg (< 16mm), cefaclor 30g (< 19mm)o fenoxymetil-0g (< 15mm). Otras propuestas publicadas incluyenn de discos de amoxicilina-cido clavulnico de bajag), cefalotina, cefalexina, cefsulodina, etc. Desafortu-

, an no hay resultados concluyentes sobre un mtodopueda ser utilizado por la generalidad de los laborato-15.

de los resultados y recomendaciones teraputicass productoras de betalactamasa deben informarse comoa todas las penicilinas.s BLNAR adems de ser resistentes a ampicilina, tienendisminuida al resto de los betalactmicos, particular-

efalosporinas.l CLSI2 y EUCAST5, las cepas BLNAR deben informarsetentes a amoxicilina-cido clavulnico, ampicilina-cefaclor, cefamandol, cefetamet, cefonicid, cefprozil,, loracarbef y piperacilina-tazobactam, con indepen-esultado de su sensibilidad in vitro.ario aparte merece la utilidad clnica de las cefalospori-e segunda generacin comocefaclor y cefuroximaaxetilntemente si soncepasBLNARosinmecanismosde resis-una disparidad de criterios entre CLSI2 y EUCAST5 albla 5), aunque el CLSI2 comenta que los puntos de cortepara las cefalosporinas orales pueden no ser tiles paranto de los pacientes. EUCAST5 propone puntos de cortea cefaclor y cefuroxima oral muy por debajo al puntoidemiolgico (tabla 5), que en la prctica eso se traducer casi todos los aislados como resistentes a cefaclor es a cefuroxima axetil. Ello equivale a dimetros del halo


Tabla 5Puntos de corte (mg/L) para Haemophilus inuenzae segn CLSI y EUCAST

Antimicrobiano CLSI (2010) EUCAST (2011 v1.3) Puntos de corte PK/PD46

S R S R ECOFF S R

Ampicilina > 1Amoxicilina > 1Amoxicilina > 1Cefaclor > 0Cefuroxima > 2Cefuroxima > 1Cexima > 0Cefotaxima > 0Ceftriaxona > 0Imipenem > 2Meropenem > 1Meropenem > 2Doripenem > 1Ertapenem > 0

aPara EUCAST studiECOFF: punto

de inhibicique proponcomo screen

Las mutimportanteque es variafactores anlos puntos del impactono son frecugraves por eteraputico

Resistencia a

Neisseria goLapenic

das, pero poa desarrollacin graduamltiples mlas PBPs, hipde la entradAl menos 5cia: ponA, plas PBP1 y Pmente a laa alteracionfamilias deminucin dbomba de emacrlidostambin imrinas. Mutacodica unaen cepas conque se obserentes mecpenicilina.

Ademslina puede atipo TEM-1,con una frecde alto nivey se inhibeutilidad ter

sena la p

todparan cotivatorioenicitod

eatorde aqticosntibica dtampenicvitro,ecan

ia menicosanuidaEspamece sobEl fenefaloonam

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-cido clavulnicoa 4/2 8/4 1/2 8 32 0.5

(parenteral) 4 16 1axetil (oral) 4 16 0,12

1 0,12 2 0,12 2 0,12 4 2

(meningitis) 0,5 0,25(no meningitis) 0,5 2

1 0,5 0,5

el cido clavulnico se estudia con una concentracin ja de 2mg/L y para CLSI se ede corte epidemiolgico.

n 50mm como punto de corte de sensibilidad, aun-en dimetros < 19mmcon un disco de cefaclor de 30ging para detectar cepas BLNAR.aciones en el gen tsI (BLNAR) provoca un aumentoen las CMI de las cefalosporinas de tercera generacin,ble dependiendo de las mutaciones detectadas y otrosno conocidos. Desgraciadamente, no hay consenso ene corte de sensibilidad y no se conoce sucientementeclnico de estas mutaciones. En nuestro entorno, anentes las cepas BLNAR, y mucho menos las infeccionesstos aislados, por lo que no se han informado fracasoss con las cefalosporinas de tercera generacin.

betalactmicos en Neisseria

norrhoeaeilinaha sido la basedel tratamientodurante varias dca-co despus de su introduccin,N. gonorrhoeae comenzr resistencia de bajo nivel a penicilina49. Esta disminu-l de la sensibilidad es el resultado del efecto aditivo deutaciones cromosmicas que provocan alteracin enerexpresin de las bombas de expulsin y disminucina de los antibiticos a travs de la membrana externa.genes cromosmicos estn implicados en esta resisten-enA, penB, pilQ y mtr. Los genes ponA y penA codicanBP2 respectivamente, cuyas alteraciones afectan nica-actividad de las penicilinas. Mutaciones en penB llevanes de una porina que tambin causa resistencia a otrasantibiticos como las tetraciclinas y a una pequena dis-e la sensibilidad a quinolonas. La hiperexpresin de la

tienendetect20%.

El mrenciadifusialternalaborapara p

El mms alsiblesantibi

El amognbetalacureidodad ineste m

NeisserLap

desde ldisminsiendo50%. Else debpenA).linas, cy aztrexpulsin MtrCDE favorece la resistencia a penicilinas,, rifampicina, tetraciclinas y quinolonas, y puede estarplicada en la disminucin de sensibilidad a cefalospo-ciones en pilQ (antiguamente denominado penC, queporina) provoca la resistencia de alto nivel a penicilinamutaciones de penA, penB ymtr. As, las diferentes CMI

rvan son producto de la accin sinrgica de estos dife-anismos, pudiendo provocar resistencia de alto nivel a

de los mecanismos cromosmicos descritos, la penici-fectarse tambin por una betalactamasa plasmdica deypuede estar presente endiferentes tipos deplsmidosuencia geogrca variable. Esa resistencia se consideral aunque su expresin in vitro es variable (1 a 64mg/L),por cido clavulnico, aunque generalmente no es deaputica. En Espana, alrededor del 90% de las cepas

tercera genEl mto

considerantable el mdifusin cobetalactm(sensible odiscos perode penicilinpenicilina 1mismos puncefotaxima

Conicto d

Los auto 1 2 4 1 2/1-4/2 4/2-8/4

/2 1 2/1-4/2 4/2-8/4,5 8 0,5 1

2 4 8 2 1 2

,12 0,12 1 2,12 0,06 2 4,12 0,06 2 4

2 4 8 0,25 0,25 4 8 0,5

,5 0,12 1 2a a la mitad de la concentracin de amoxicilina.

sibilidad disminuida o resistencia a penicilina, y seresencia de penicilinasa plasmdica en alrededor de un

o de dilucin en agar se considera el mtodo de refe-la determinacin de la CMI, sin embrago el mtodo den tiras de gradiente de antibitico como el Etest es unaaceptable para la determinacin de CMI en la rutina del. Hay coincidencia en los puntos de corte de sensibilidadlina del CLSI y EUCAST (S 0,064mg/L; R >1mg/L).o de difusin con discos en cambio presenta resultadosios sobre todo a la hora de diferenciar los aislados sen-ullos con sensibilidad disminuida a la mayora de lospero particularmente los betalactmicos.

iograma debe acompanarse adems de la prueba cro-e nitrocena para detectar la posible produccin deasa, lo cual implicar resistencia a amino-, carboxi- yilinas, con independencia de su resultado de sensibili-mientras que las cefalosporinas no se ven afectadas porismo15.

eningitidisilinaha sidohistricamenteel tratamientodeeleccin, yos80seempezaronadescribir aislados consensibilidada penicilina (CMI de 0,12-0,25mg/L) en todo el mundo,na uno de los pases con mayores tasas, superiores alanismode resistencia de este fenotipodenominadoPenIre todo a alteraciones en la PBP2 (codicado por el genotipo afecta conmayor omenor intensidad a las penici-sporinas de primera y segunda generacin, imipenem, y se mantiene la actividad de las cefalosporinas deeracin50,51.do de dilucin en agar o la microdilucin en caldo selos mtodos de eleccin, aunque tambin es acep-todo de Etest o similar, mientras que el mtodo den discos no es able para el estudio de sensibilidad aicos15,50,51. Se observa una alta tasa de errores menoresresistente por el mtodo de referencia o la difusin conintermedio por el otro mtodo) cuando se usan discosa y ampicilina, incluso con discos de baja carga comoU o ampicilina 2g. CLSI2 y EUCAST5 proponen lostos de corte de sensibilidad para penicilina, ampicilina,

, ceftriaxona y meropenem.

e intereses

res declaran no tener ningn conicto de intereses.


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Age29. Oli

sistfut

30. JuaMic

31. Kumet aandDis

32. Nopro

33. Curet awitChe

34. Nocar

35. LeeEDTof88

36. Cartroapp

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38. Tatcloinfecity

39. Ruised200

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41. Mame

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43. Strres

44. SchinTRY199

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