Manifestaciones oculares del síndrome de apnea del sueño

Nº:39

José Nieto Enríquez Hospital Moisès Broggi, Sant Joan Despí

Consultores en Cirugía Oculoplástica. Clínica Corachan, Barcelona

Josep Badal Lafulla Hospital Moisès Broggi, Sant Joan Despí

Jesús Torres Blanch Hospital de Viladecans

Consultores en Cirugía Oculoplástica. Clínica Corachan, Barcelona

Vanesa Martín Gómez Hospital Moisès Broggi, Sant Joan Despí

El síndrome de apnea del sueño se caracteriza por episodios repetidos de colapso total o parcial de la vía aérea superior durante el sueño. En los últimos años, esta enfermedad se ha asociado a un incremento de

morbimortalidad de origen cardiovascular. Más recientemente, se ha reco-nocido su relación con ciertos procesos oftalmológicos. Éstos incluyen el síndrome del párpado flácido, el glaucoma, la neuropatía óptica isquémica no arterítica y el papiledema. En este artículo, y sobre la base de las pruebas disponibles, se discute acerca de estas asociaciones y de los mecanismos fisiopatológicos que vinculan el síndrome de apnea del sueño y la salud ocular. El conocimiento de estas asociaciones por parte del oftalmólogo, el médico de familia y el especialista en trastornos del sueño es necesario para un mejor diagnóstico y tratamiento de estos pacientes.

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La finalidad del sueño no es del todo conocida, pero es fundamental para el normal funciona-miento del organismo. Se sabe que la privación del sueño provoca un deterioro de la función mental que, si es prolongada, induce cambios de comportamiento y, finalmente, psicosis y muer-te. Sin embargo, el sueño no es simplemente una función cerebral, sino que parece desempeñar un papel importante en el normal funcionamiento de numerosos procesos fisiológicos extrace-rebrales. Hoy se sabe que no sólo la cantidad sino también la calidad del sueño son esenciales para que éste sea satisfactorio.

El síndrome de apnea e hipopnea del sueño (SAHS) se caracteriza por episodios repetidos de colapso total o parcial de la vía aérea superior durante el sueño.

Esta obstrucción puede verse favorecida por una variedad de factores anatómicos, pero en última instancia el colapso de la vía aérea superior parece deberse a la pérdida del tono muscular normal orofaríngeo. Las apneas pueden durar desde 10 s a más de 1 min. Éstas resultan en episodios de hipoxemia e hipercapnia que acaban por provocar un breve des-pertar, o arousal, con el que la musculatura orofaríngea recupera su tono de vigilia. Cuando este fenómeno ocurre cíclicamente durante el sueño, el paciente sufre una fragmentación del sueño que conduce a una excesiva somnolencia diurna y, en ocasiones, a la aparición de trastornos neuropsiquiátricos.

Epidemiológicamente, el SAHS afecta más frecuentemente a varones de edad media: se ha estimado una prevalencia del 2 % en mujeres y del 4 % en varones1. Numerosos estudios observacionales y epidemiológicos han asociado el SAHS a un incremento en el riesgo de hipertensión, enfermedad cardiovascular, enfermedad cerebrovascular y mortalidad por cualquier causa2-6. Todo esto convierte al SAHS en una enfermedad con gran impacto en la salud pública.

Sin desestimar la importancia de una correcta historia clínica, el diagnóstico definitivo del SAHS requiere la realización de una polisomnografía. Ésta permite monitorizar varios parámetros fisio-lógicos durante el sueño y permite evaluar la repercusión fisiológica de los episodios de apnea, así como valorar la respuesta al tratamiento.

El tratamiento del SAHS incluye medidas conservadoras, como la pérdida de peso, que componen lo que hoy se conoce como higiene del sueño, pero la mascarilla con CPAP (continuous positive airway pressure ˝presión positiva continua en la vía respiratoria˝) es el tratamiento de elección en la mayoría de los casos. Ésta ha demostrado no sólo mejorar los síntomas y calidad de vida del paciente, sino que también disminuye la mortalidad por enfer-medad cardiovascular7-10. La cirugía sólo está indicada en casos seleccionados o resistentes a otros tratamientos.

Dadas las pruebas de las que se dispone actualmente acerca de la repercusión sistémica del SAHS, no es sorprendente pensar que éste pueda también influir de manera significativa en

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e informaciones contenidas en los artículos.

Edita: Domènec Pujades. ISSN: 1887-8342.© Artículo: José Nieto Enríquez, Josep Badal Lafulla,

Jesús Torres Blanch, Vanesa Martín Gómez© Revista Laboratorios Thea.

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la fisiología ocular. Este tema ha suscitado un gran interés entre la comunidad oftalmológica y, como fruto de éste, hoy se conoce más acerca de las manifestaciones oculares del SAHS. Los trastornos oculares que se han asociado al SAHS son el síndrome del párpado flácido (SPF), el glaucoma, la neuropatía óptica isquémica y el papiledema.

Para esta revisión se ha realizado una búsqueda de artículos publicados al respecto a través de PubMed. En esta revisión se han seleccionado artículos originales de investigación en pacientes, así como artículos de revisión. No se ha encontrado bibliografía en la literatura médica española que específicamente tratase acerca de las manifestaciones oftalmológicas en el SAHS.

Síndrome del párpado flácidoMás conocido como floppy eyelid syndrome, Culbertson y Ostler lo describieron en 198111. Los autores describieron pacientes varones de edad media y sobrepeso en los que los párpados superiores presentaban una hiperlaxitud muy marcada junto con conjuntivitis papilar. Los párpa-dos superiores de estos pacientes se evertían durante el sueño, lo que resultaba en un trauma mecánico sobre la conjuntiva del párpado superior por el contacto con la almohada, con la con-secuente inflamación conjuntival crónica. Esto sucedía preferentemente en el lado sobre el que el paciente solía dormir, mientras que tendía a ser bilateral en aquellos pacientes sin ninguna preferencia acerca de la postura durante el sueño.

Hoy, el SPF es una entidad bien definida. Clínicamente se presenta con síntomas de irritación ocular crónica no específica como legañeo, ojo rojo, sensación de cuerpo extraño y fotofobia (Figura 1). A muchos de estos pacientes se los trata durante años con múltiples combinaciones de antibióticos, glucocorticoides y lubricantes tópicos, antes de que se les diagnostique correc-tamente. En los pacientes con un cuadro clínico florido, el diagnóstico es fácil. El signo clínico más característico sigue siendo la fácil eversión del párpado superior en el test de distracción (Figura 2). La reacción papilar y el engrosamiento e hiperemia conjuntival son, en muchos casos, fácilmente visibles a la simple observación; la abundante secreción mucosa es también evidente con frecuencia (Figura 2). Algunos pacientes incluso refieren la eversión palpebral durante el sueño; otras veces es un familiar quien refiere este hallazgo. Frecuentemente pre-sentan además ptosis palpebral, en muchos casos sólo de etiología mecánica por el peso del párpado engrosado por la inflamación. Hay casos no tan evidentes en los que es necesario un alto grado de sospecha clínica para llegar al diagnóstico.

FIGURA 1Paciente de 40 años de edad con síndrome de párpado flácido superior derecho. Nótese la ptosis palpebral asociada. Tras consulta con neumólogo y polisomnografía se le diagnosticó síndrome de apnea e hipopnea del sueño.

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Entre las asociaciones sistémicas del SPF, el SAHS es con diferencia el más frecuente. La pre-valencia del SPF en pacientes con SAHS varía entre un 2,3 y un 32,6 % según estudios12-14. Ciertamente, son una minoría los pacientes con SAHS que tienen SPF. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con SPF están afectados de SAHS; los estudios de McNab12,15 hablan de cifras superiores al 90 %. Además, parece que los pacientes con SPF y SAHS tienden a ser más jó-venes y a tener grados más importantes de apneas del sueño15. Otras afecciones también se han asociado al SPF, la más clara es la obesidad. La hipertensión, la dislipidemia o la diabetes también son más frecuentes en estos pacientes, pero éstas son enfermedades o trastornos ha-bituales en los pacientes con obesidad, por lo que probablemente no representen factores de riesgo independientes para el SPF.

La patogenia de esta hiperlaxitud palpebral no es bien conocida. Netland et al16 encontraron una pérdida de elastina en las placas tarsales de los pacientes con SPF, mientras que otro estu-dio más reciente encontró un incremento en la actividad de las metaloproteinasas de la matriz (MPM) en párpados con SPF17. Pero ¿cuál es el nexo entre la hiperlaxitud palpebral y el SAHS? Se ha sugerido que la isquemia palpebral durante las apneas y la posterior reperfusión ocasio-naría un daño oxidativo que además podría incrementar la actividad enzimática de las MPM localmente15,18. Por otro lado, se han encontrado concentraciones elevadas de leptinas séricas en pacientes con SPF y en pacientes con SAHS19. Éstas podrían también incrementar la actividad de las MPM en la degradación de la elastina palpebral.

El tratamiento de los pacientes con diagnóstico de SPF incluye un estudio de apneas del sueño. McNab encontró que a 8 de 8 pacientes con SPF remitidos para estudio de apneas se les diagnos-ticó SAHS mediante polisomnografía12. El tratamiento con medidas conservadoras, como la lubrica-ción y el parche oclusivo nocturno, puede ser efectivo en ciertos casos, pero una gran proporción de pacientes necesitarán una solución quirúrgica de la hiperlaxitud (Figuras 3, 4, 5, 6 y 7). Aunque no hay pruebas sólidas al respecto, se ha descrito la resolución de un SPF tras tratamiento de las apneas con CPAP20. Además, parece que los pacientes con SAHS no tratado tienen más índice de recurrencia del SPF tratado quirúrgicamente15.

FIGURA 2Fácil eversión palpebral en el test de distracción. Conjuntiva engrosada con reacción papilar y secreción mucosa.

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FIGURA 5 Segmento palpebral resecado.

FIGURA 3Aspecto intraoperatorio en el mismo paciente. Fácil eversión palpebral y gran engrosamiento de la conjuntiva tarsal superior derecha.

FIGURA 4Estimación intraoperatoria del segmento palpebral a resecar.

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FIGURA 7Aspecto 1 mes tras la cirugía. La ptosis palpebral se ha resuelto por completo.

FIGURA 6Aspecto final tras exéresis de segmento palpebral.

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GlaucomaEl glaucoma representa un conjunto de trastornos caracterizados por una pérdida progresiva de células ganglionares retinianas junto con sus axones. Esto conduce a la típica neuropatía óptica excavativa del glaucoma (Figura 8). Su traducción funcional son defectos progresivos e irreversibles en el campo visual del paciente. La hipertensión ocular es el factor de riesgo más importante pero no es imprescindible para el diagnóstico de glaucoma. Varios factores de riesgo cardiovascular, como la hipertensión, la aterosclerosis y el vasoespasmo también se han asociado al glaucoma21,22. Otros factores de riesgo son el sexo masculino, la edad avan-zada, los factores genéticos y una córnea delgada23. El tipo de glaucoma más frecuente es, con diferencia, el glaucoma crónico de ángulo abierto (GCAA), en el que se excluye cualquier causa de glaucoma secundario y la presión intraocular (PIO) es superior a 21 mmHg en el momento del diagnóstico. Cuando ante cambios típicos de glaucoma en el nervio óptico y el campo visual la PIO es normal repetidamente, se diagnostica al paciente de glaucoma normotensivo (GNT).

FIGURA 8Excavación papilar glaucomatosa terminal.

La fisiopatología de esta enfermedad no es bien conocida. Mientras que la teoría mecánica intenta explicar el daño axonal por el efecto directo de la hipertensión ocular, la teoría vascular apunta a un daño principalmente isquémico. Probablemente ambos factores desempeñan un papel, junto con diferencias individuales en la susceptibilidad de las células ganglionares.

El glaucoma es la causa más frecuente de ceguera irreversible en todo el mundo23. La preva-lencia de glaucoma en la población de raza blanca se ha estimado en un 1 a un 2 %23. En esta enfermedad, la visión central del paciente se conserva hasta estadios avanzados, por lo que el diagnóstico se descubre en muchas ocasiones en revisiones habituales. Cuando el paciente percibe su déficit visual, la enfermedad probablemente ya se encuentre avanzada.

Varios autores han mostrado interés en estudiar la asociación entre glaucoma y SAHS. Mojon et al fueron los primeros en describir una prevalencia de glaucoma elevada (7,2 %) en pacientes con SAHS24. Desde entonces, varios trabajos han tratado este tema.

Es especialmente interesante el hallazgo con el que Muñoz y Arruga se toparon en su estudio diseñado para determinar la prevalencia de papiledema en pacientes con un diagnóstico de

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SAHS polisomnografía. De un grupo de 48 pacientes, ninguno de ellos presentó papiledema. Sin embargo, los autores encontraron una prevalencia de glaucoma del 30 %, por lo que conclu-yeron que los pacientes con SAHS podrían beneficiarse de un cribado habitual de glaucoma25. Otro estudio reciente encontró una prevalencia de glaucoma del 27 % en pacientes estudiados 48 h después de la polisomnografía diagnóstica26. En el otro extremo se encuentra el trabajo de Geyer et al, en el que se incluye un 2 % de glaucoma entre 228 pacientes con un diagnóstico previo de SAHS, y se afirma que la prevalencia de glaucoma en pacientes con SAHS es la misma que en la población general27. En este último trabajo es probable que un número importante de pacientes estuviese recibiendo tratamiento con CPAP, lo que parece podría ser beneficioso en el tratamiento del glaucoma. Es posible, pues, que este hecho influyese en la menor prevalencia que encontraron los autores.

¿Qué mecanismos explicarían una mayor prevalencia de glaucoma en el SAHS? Los mecanis-mos propuestos incluyen, por un lado, la disrupción de la autorregulación del flujo vascular en la cabeza del nervio óptico. Ésta sería secundaria a las fluctuaciones en la presión arterial y a los episodios de hipoxemia e hipercapnia durante las apneas. El daño hipóxico directo durante los períodos de apnea podría también desempeñar un papel importante. Por otro lado, un trabajo estudió las fluctuaciones en la PIO durante el sueño de estos pacientes sin encontrar pruebas de aumentos de PIO en relación con las apneas28.

Con las pruebas disponibles, parece recomendable el cribado de glaucoma en los pacientes con SAHS. El tratamiento del glaucoma consiste en reducir la PIO con medicación tópica o cirugía en pacientes en los que se demuestra progresión pese al tratamiento médico. El trata-miento hipotensor ha demostrado ser beneficioso tanto en el GCAA como en el GNT. Varias publicaciones han descrito el efecto beneficioso del tratamiento con CPAP en el control de la progresión del glaucoma. Kremmer et al describieron 2 casos de GNT con progresión pese al tratamiento médico y quirúrgico en los que la enfermedad sólo se estabilizó tras iniciar trata-miento con CPAP29. Sin embargo, no hay aún pruebas sólidas de que la CPAP sea beneficiosa en el tratamiento del glaucoma.

Neuropatía óptica isquémicaLa neuropatía óptica isquémica anterior (NOIA) no arterítica es la neuropatía óptica más frecuen-te en pacientes mayores de 50 años de edad. Se trata de un trastorno circulatorio en las arterias ciliares posteriores que nutren la cabeza del nervio óptico. Clínicamente se caracteriza por un cuadro de pérdida de visión unilateral, indolora y generalmente irreversible, que en muchas oca-siones sorprende al paciente al despertar. Según Hayreh et al, este fenómeno puede deberse a la hipotensión nocturna, que desencadenaría el episodio isquémico en pacientes de riesgo por hipertensión y aterosclerosis30. En la exploración se encuentran grados variables de disminución de la agudeza visual, defecto pupilar aferente y una papila con márgenes borrados, palidez y, en ocasiones, con hemorragias (Figura 9). Estos pacientes tienen una velocidad de sedimentación globular normal, a diferencia de la variante arterítica que en ocasiones tienen los pacientes con arteritis de Horton.

A diferencia del glaucoma, ésta es una enfermedad poco prevalente, por lo que no se dispone de datos acerca de su prevalencia en pacientes con SAHS. Sin embargo, varios estudios en pa-cientes con NOIA han aportado valiosa información en el conocimiento de la relación entre la NOIA y el SAHS. Primero, Mojon et al estudiaron en 1998 17 pacientes con NOIA y 17 controles con síndrome de piernas inquietas mediante polisomnografía31. A 12 de los pacientes con NOIA (71 %) se les diagnosticó SAHS frente a 3 (18 %) de los controles, resultado que fue estadísti-camente significativo. Más adelante, Palombi et al demostraron mediante polisomnografía que 24 de 27 pacientes con un reciente diagnóstico de NOIA tenían también SAHS32.

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Son 3 los mecanismos propuestos para explicar la relación entre la NOIA y el SAHS. El daño hipóxico directo es uno de ellos. Por otro lado, parece que los efectos de los episodios apneicos junto con las fluctuaciones de la presión arterial que éstos inducen podrían alterar la autorregulación del flujo vascu-lar a nivel de la cabeza del nervio óptico. El tercer factor sería el incremento en la presión intracraneal (PIC) secundario a la hipercapnia durante las apneas. Los incrementos de PIC se transmiten también a través de la vaina del nervio óptico y pueden, por tanto, interferir sobre la circulación en éste.

Lamentablemente no se dispone de tratamiento efectivo para esta enfermedad. El tratamiento de estos pacientes se centra en prevenir las recurrencias tanto en el ojo afectado como en el ojo sano, y para eso es fundamental el control de los factores de riesgo cardiovascular. Se aconseja antiagregar a estos pacientes, aunque este tratamiento preventivo no ha demostrado ser efec-tivo, como tampoco se ha demostrado que la base fisiopatológica de la NOIA sea la trombosis en las arterias ciliares posteriores. Tampoco hay pruebas acerca del posible efecto beneficioso de la CPAP en la prevención de la NOIA. Sin embargo, dadas las potencialmente nefastas conse-cuencias visuales de esta enfermedad, se debe optimizar el tratamiento en pacientes con NOIA y SAHS. Por otro lado, el oftalmólogo podrá identificar, mediante la historia clínica, posibles casos de SAHS entre los pacientes con nuevo diagnóstico de NOIA.

PapiledemaPapiledema define al edema papilar bilateral causado por un aumento en la PIC. Puede ocasio-narlo una multitud de procesos, incluidas lesiones ocupantes de espacio, hidrocefalia obstructiva o hipertensión intracraneal benigna. Este aumento en la PIC, transmitido por las vainas menín-geas del nervio óptico, interfiere con el flujo axoplásmico de éste y causa edema de los axones así como extravasación de agua y proteínas al espacio extracelular (Figura 10).

La clínica de estos pacientes es inicialmente la de la hipertensión intracraneal. Los síntomas visuales suelen limitarse a pérdidas de visión transitorias de pocos segundos de duración, cau-sadas por la compresión vascular debida al edema en la papila. Si el papiledema se cronifica, aparecen gradualmente defectos permanentes en el campo visual que pueden evolucionar a atrofia óptica y ceguera. El tratamiento es el del proceso causante de la hipertensión intracraneal.

FIGURA 9Edema papilar pálido en paciente con neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica.

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FIGURA 10Papiledema. Obsérvese borramiento de la papila y congestión venosa con vasos telangiectásicos.

La prevalencia de papiledema en pacientes con SAHS es desconocida, pero probablemente sea baja. En un estudio de Peter et al se interrogó a 35 pacientes con SAHS acerca de síntomas indi-cativos de papiledema y en todos se examinó el fondo de ojo. Un 40 % de los pacientes refirió síntomas, pero ninguno de los 35 tenía papiledema33.

Sugita et al estudiaron las variaciones de la PIC en 3 pacientes con diagnóstico de SAHS34. La PIC diurna fue normal y estable en todos los pacientes. Durante el sueño se registraron elevaciones muy significativas de la PIC, siempre en relación con un episodio apnéico. Encontraron, además, que los incrementos en la PIC se correlacionaban con la duración de las apneas y con la desatu-ración de la hemoglobina. Estos hallazgos parecen deberse al incremento en el flujo sanguíneo intracraneal causado por la hipercapnia. Varias series de casos cortas han descrito pacientes con SAHS y papiledema con mejoría o resolución de éste tras el tratamiento con CPAP. La mayoría de los pacientes descritos mostraban valores normales de PIC diurna, lo que indica que los picos nocturnos de hipertensión intracraneal pueden ser suficientes para que se desarrolle un papile-dema bien definido. Desafortunadamente, eso hace que sea complicado demostrar la relación causal entre SAHS y papiledema, ya que requeriría en muchos casos monitorización con sensor de PIC. Sin embargo, esto no parece necesario en la práctica clínica diaria. Ante un paciente con SAHS, borramiento de papila bilateral y PIC diurna normal, en el que se han excluido otras causas de edema papilar bilateral, parece razonable iniciar tratamiento del SAHS y monitorizar la respuesta del fondo de ojo.

El tratamiento de los pacientes con SAHS con papiledema es fundamentalmente la CPAP. En casos en que el papiledema es sintomático o prominente en la exploración, se aconseja la ace-tazolamida oral para reducir la PIC y así proteger el nervio óptico. La mayoría de estos pacientes probablemente no necesiten la acetazolamida una vez consolidado el tratamiento con CPAP.

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ConclusionesEn una era de progresiva subespecialización, la interrelación entre especialidades médicas es cada día más necesaria para asegurar un grado de atención óptimo a los pacientes. El interés de la comunidad médica por el SAHS ha crecido enormemente en los últimos años a medida que se ha ido conociendo el incremento en el riesgo cardiovascular de estos pacientes. Más recientemente, se ha reconocido su asociación a enfermedad oftalmológica. Se ha realizado esta revisión con el objetivo de acercar los nuevos conocimientos en este campo a los profesionales que más frecuentemente tratan con pacientes con SAHS y, con esto, contribuir a un mejor en-tendimiento y tratamiento de este trastorno.

Las pruebas disponibles en la actualidad indican que el glaucoma, la neuropatía óptica isquémica y el SPF son más frecuentes en pacientes con SAHS. Sin embargo, aún se conoce poco acerca de los mecanismos fisiopatológicos que vinculan estas enfermedades con el SAHS. En los pa-cientes con SAHS es aconsejable un estudio ocular habitual en busca de signos de glaucoma. Sólo los pacientes con glaucoma avanzado referirán síntomas, por lo que la historia clínica tiene menos valor en este caso y se recomienda el cribado con toma de PIO y estudio del fondo de ojo. Por otro lado, el oftalmólogo, mediante un sencillo interrogatorio, podrá en ocasiones iden-tificar casos no diagnosticados de SAHS y así remitirlos para su estudio. Los estudios publicados indican, además, que los pacientes con párpado flácido o neuropatía óptica isquémica deben remitirse para estudio aun en ausencia de síntomas. Tanto el glaucoma como el SPF son enfer-medades tratables, por lo que su mejor diagnóstico tendrá un beneficio directo para el paciente. Finalmente, hay poca información en la actualidad para afirmar que el tratamiento con CPAP tenga influencia alguna sobre el pronóstico del trastorno ocular.

TABLA 1: Asociaciones sistémicas de SAHS.

Hipertensión arterial

Hipertensión pulmonar

Arritmia cardíaca

Infarto agudo de miocardio

Activación y agregación plaquetaria

Ictus/accidentes isquémicos transitorios

Pérdida sustancia gris cerebral

Cefalea y aumento presión intracraneal

Fatiga, irritabilidad

Cambio personalidad

Somnolencia

Síndrome del párpado flácido

Glaucoma primario de ángulo abierto

Glaucoma normotensivo

Papiledema

Neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica

TABLA 2: Alteraciones oculares asociadas a SAHS.

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Bibliografía

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Theaprost 50 microgramos/ml colirio en solución. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA 1 ml de colirio contiene 50 microgramos de la-tanoprost. El frasco de 2,5 ml contiene 125 microgramos de lata-noprost. Excipiente: cada ml de colirio contiene 0,2 mg de cloruro de benzalconio. Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Colirio en solución (colirio). Solución transparente e incolora. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1. Indicaciones terapéuticas Reducción de la presión intraocu-lar elevada en pacientes con glaucoma de ángulo abierto e hiper-tensión ocular. 4.2. Posología y forma de administración. Posología: Vía oftálmica.Dosis recomendada en adultos (inclui-dos pacientes de edad avanzada): La dosis terapéutica recomen-dada es de una gota en el (los) ojo(s) afectado(s) una vez al día. El efecto óptimo se obtiene si Theaprost 50 microgramos/ml colirio se administra por la noche. La dosificación de Theaprost 50 microgramos/ml colirio no se debe administrar más de una vez al día, ya que se ha demostrado que una administración más frecuente reduce el efecto de disminución de la presión intraocular. Si se olvida de administrar una dosis, el tratamiento debe continuar con la administración de la siguiente dosis de la forma habitual. Al igual que ocurre con cualquier otro colirio, se recomienda comprimir el saco lagrimal a la altura del canto medial (oclusión puntal) durante un minuto, con el fin de reducir una posible absorción sistémica. Esto debe realizarse inmediatamente después de la instilación de cada gota. Las lentes de contacto se deben retirar antes de la aplicación de las gotas, y se debe esperar al menos 15 minutos antes de volver a colo-carlas. En el caso de estar utilizando más de un medicamento tópico oftálmico, dichos productos se deberán administrar con un intervalo de al menos cinco minutos. Niños y adolescentes: No se han establecido la seguridad y la eficacia en niños y adolescentes. Por consiguiente, no se recomienda la administración de Theaprost 50 microgramos/ml colirio a niños y ado-lescentes. 4.3. Contraindicaciones Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo El colirio de Latanoprost puede cambiar gradualmente el color de los ojos al aumentar la cantidad de pigmento marrón en el iris. Antes de comenzar el tratamiento se debe informar a los pacientes de la posibilidad de un cambio permanente en el color del ojo. El tratamiento unilateral puede resultar en una heterocromía permanente. Este cambio en el color de los ojos se ha observado fundamentalmente en pacientes con iris de coloración mixta, es decir, azul-marrón, gris-marrón, verde-marrón o amarillo-marrón. En ensayos realizados con latanoprost se ha observado que el comienzo del cambio tiene lugar normalmente durante los ocho primeros meses de tratamiento, ra-ramente durante el segundo o tercer año, y no se ha observado más allá del cuarto año de tratamiento. La velocidad de pro-gresión de la pigmentación del iris disminuye con el tiempo y se estabiliza a los cinco años. No se han evaluado los efectos del incremento de la pigmentación más allá de los cinco años. En un ensayo abierto, sobre la seguridad de latanoprost a 5 años, el 33% de los pacientes desarrolló pigmentación del iris (ver 4.8). El cambio de color del iris es muy ligero en la mayoría de los casos y con frecuencia no se observa clínicamente. La incidencia en los pacientes con iris de coloración mixta oscilaba entre un 7% y un 85%, observándose la incidencia más alta en los pacientes con iris amarillo-marrón. Este cambio no se ha observado en los pacientes que presentan un color de ojos azul homogéneo. En los pacientes con un color de ojos gris, verde o marrón homogéneo este cambio se ha observado sólo raramente. El cambio en el color de los ojos se debe a un aumento del contenido de melanina en los melanocitos del estroma del iris y no a un aumento en el número de melanocitos. Normalmente la pigmentación marrón presente alrededor de la pupila se extiende concéntricamente hacia la periferia de los ojos afectados, pero el iris entero o parte del mismo puede adquirir un color más marrón. Una vez interrumpido el tratamiento, no se ha observado un incremento posterior de la pigmentación marrón del iris. En los ensayos clínicos realizados hasta la fecha, este cambio no se ha asociado con ningún síntoma ni alteración patológica. Los nevus y las pecas del iris no se han visto afectados por el tratamiento. En los ensayos clínicos realizados no se ha observado una acumulación de pigmento en la malla trabecular, ni en ninguna otra parte de la cámara anterior. En base a la expe-riencia clínica obtenida durante 5 años, no se ha demostrado que el incremento de la pigmentación del iris produzca alguna secuela clínica negativa, por lo que el tratamiento con latanoprost puede continuar en el caso de que siga produciéndose una pigmentación del iris. No obstante, los pacientes deben ser monitorizados regularmente y si la situación clínica así lo aconseja, el tratamiento con latanoprost de-berá ser interrumpido. Existe una experiencia limitada relativa al uso de latanoprost en los casos de glaucoma de ángulo cerrado crónico, de glaucoma de ángulo abierto en pacientes pseudofáquicos y de glaucoma pigmentario. No existe experiencia sobre la utilización de latanoprost en glaucoma infla-matorio y neovascular, en condiciones de inflamación ocular o en glaucoma congénito. Latanoprost ejerce muy poco efecto o ningún efecto sobre la pupila, pero no existe experiencia en los casos de ataques agudos de glaucoma de ángulo cerrado. Por consiguiente, en estos casos se recomienda uti-lizar latanoprost con precaución, hasta que se disponga de una mayor experiencia. Existen datos limita-dos sobre la utilización de latanoprost durante el periodo peri-operatorio de la cirugía de cataratas. Lata-noprost debe utilizarse con precaución en estos pacientes. Se han notificado casos de edema macular (ver sección 4.8) principalmente en los pacientes afáquicos, en los pacientes pseudofáquicos con rotura de cáp-sula posterior o con lentes intraoculares de cámara anterior, o en pacientes con factores de riesgo conocidos para desarrollar edema macular cistoide (tales como retinopatía diabética y oclusión venosa retiniana). Latanoprost debe utilizar-se con precaución en pacientes afáquicos, en pacientes pseudofáquicos con roturas en la cápsula posterior o con lentes intraoculares de cámara anterior, o en pacientes con factores de riesgo conocidos de desarrollar edema macular cistoide. En los pacientes con factores de riesgo conocidos de predisposición a la iritis y a la uveítis, latanoprost puede utilizarse pero con precaución. La experiencia en pacientes con asma es limitada, pero en la experiencia postcomer-cialización se han notificado casos de exacerbación de asma y/o disnea. Por lo tanto, hasta que se disponga de sufi-ciente experiencia, los pacientes asmáticos deben ser tratados con precaución, ver también la sección 4.8. Se ha ob-servado una decoloración de la piel periorbitaria, procediendo la mayor parte de las notificaciones de pacientes japoneses. La experiencia disponible hasta la fecha muestra que la decoloración de la piel periorbitaria no es perma-nente, habiendo revertido en algunos casos en los que se mantuvo el tratamiento con latanoprost. Latanoprost puede cambiar gradualmente las pestañas y el vello del párpado del ojo tratado y zonas circundantes. Estos cambios incluyen el incremento de la longitud, del grosor, de la pigmentación y de la cantidad de pestañas y del vello palpebral, así como crecimiento desviado de las pestañas. Los cambios en las pestañas son reversibles una vez se interrumpe el tratamien-to. Theaprost 50 microgramos/ml colirio contiene cloruro de benzalconio, que se utiliza habitualmente como conser-vante en los productos oftálmicos. Se ha notificado que el cloruro de benzalconio puede causar queratopatía punctata y/o queratopatía ulcerativa tóxica, puede producir irritación ocular y se sabe que decolora las lentes de contacto blan-das. La utilización frecuente o prolongada de Theaprost 50 microgramos/ml colirio requiere una estrecha vigilancia en los pacientes con ojo seco o en aquellos en los que la córnea esté comprometida. Las lentes de contacto pueden ab-sorber cloruro de benzalconio, por lo que deben retirarse antes de la aplicación de Theaprost 50 microgramos/ml coli-rio, pero pueden volver a colocarse pasados 15 minutos (ver sección 4.2). 4.5. Interacción con otros medica-mentos y otras formas de interacción No se han realizado estudios de interacciones. Se han notificado elevaciones paradójicas de la presión intraocular tras la administración oftálmica concomitante de dos análogos de prostaglandinas. Por ello, no se recomienda el uso de dos o más prostaglandinas, análogos de prostaglandinas o deri-vados de prostaglandinas. 4.6. Embarazo y lactancia Embarazo: No se ha establecido la seguridad de este medi-camento en mujeres embarazadas. Este medicamento posee efectos farmacológicos potencialmente peligrosos que pueden afectar al desarrollo del embarazo, al feto o al neonato. Por consiguiente, latanoprost no debe administrarse durante el embarazo. Lactancia: Latanoprost y sus metabolitos pueden pasar a la leche materna, por lo que latanoprost no se debe administrar a mujeres en periodo de lactancia, o bien la lactancia deberá ser interrumpida. 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de Theaprost 50 microgramos/ml colirio sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada. Como ocurre con otros colirios, la insti-lación de gotas oftálmicas puede producir visión borrosa transitoria. Los pacientes no deben conducir o utilizar maqui-naria hasta que esa situación se haya resuelto. 4.8. Reacciones adversas La mayoría de las reacciones adversas están relacionadas con el sistema ocular. En un estudio abierto de seguridad de latanoprost a 5 años, el 33% de los pacientes desarrolló pigmentación del iris (ver sección 4.4). Otras reacciones adversas oculares son, por lo general, transitorias y ocurren con la administración de la dosis. Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia, de la siguiente forma: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000, <1/100), raras (≥1/10.000, <1/1.000) y muy raras (<1/10.000). No se conocen las frecuencias de las reacciones notificadas tras la comercialización. Trastornos cardíacos: Muy raras (<1/10,000): Agravamiento de la angina en pacientes con enfer-medad preexistente. Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles): Palpitaciones. Trastornos del sistema nervioso: Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles): Cefalea, mareos. Trastornos oculares: Muy frecuentes (≥1/10): Aumento de la pigmentación del iris; hiperemia conjuntival de leve a moderada irritación ocular (escozor, sensación de arenilla, prurito, dolor y sensación de cuerpo extraño); cambios en las pestañas y el vello del párpado (incremento de la longitud, del grosor, de la pigmentación y de la cantidad) (la mayoría de los casos se notificaron en población japonesa). Frecuentes (≥1/100 a <1/10): Erosiones epiteliales puntiformes transitorias, generalmente asintomáticas; blefaritis; dolor ocular. Poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100): Edema palpebral; ojo seco; queratitis; visión borrosa; conjuntivitis. Raras (≥1/10,0000 a <1/1000): Iritis/uveítis (la mayoría de notificaciones procedentes de pacientes con factores concomitantes predisponentes); edema macular; edema y erosiones corneales sintomáticos; edema periorbitario; crecimiento desviado de las pestañas, que en algunos casos provoca irritación ocular; hilera accesoria de pestañas situadas sobre la abertura de las glándulas de Meibomio (distiquiasis). Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles): Quiste de iris. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Raras (≥1/10,0000 a <1/1000): Asma; exacerbación de

asma y disnea. Trastornos de la piel y del tejido subcutá-neo: Poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100): Erupción cutánea. Raras (≥1/10,0000 a <1/1000): Reacción localizada en la piel de los párpados; oscurecimiento de la piel de los párpados. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjunti-vo: Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles): Mialgias, artralgias. Trastornos genera-les y alteraciones en el lugar de administración: Muy raras (<1/10,000): Dolor torácico. 4.9. Sobredosis. Sínto-mas: Aparte de la irritación ocular y de la hiperemia conjunti-val, no se conocen otros efectos adversos oculares debidos a una sobredosis de latanoprost. La siguiente información puede ser útil en caso de ingestión accidental de latanoprost: Un fras-co contiene 125 microgramos de latanoprost. Más del 90% se

metaboliza por efecto de primer paso a través del hígado. La infusión intravenosa de 3 microgramos/kg en voluntarios sanos no produjo síntomas, pero una dosis de 5,5-10 microgramos/kg causó náuseas, dolor abdominal, vértigo, fatiga, sofoco y sudoración. En monos, el latanoprost se ha administrado por infusión intravenosa en dosis de 500 microgra-mos/kg como máximo, sin producir efectos importantes sobre el sistema cardiovascular. La administración intravenosa de latanoprost a monos se ha asociado con la aparición de broncoconstricción transitoria. Sin embargo, en pacientes con asma bronquial moderada que recibieron una dosis de latanoprost tópico siete veces superior a la dosis clínica no se observó broncoconstricción. Tratamiento: En caso de sobredosis con latanoprost, el tratamiento debe ser sinto-mático. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéuti-co: Preparaciones antiglaucoma y mióticos, análogos de las prostaglandinas. Código ATC: S01EE01. El principio activo latanoprost, un análogo de la prostaglandina F2a, es un agonista selectivo del receptor prostanoide FP, que reduce la presión intraocular aumentando el drenaje del humor acuoso. La reducción de la presión intraocular en humanos co-mienza alrededor de las tres o cuatro horas después de la administración y el efecto máximo se alcanza entre las ocho y las doce horas. La disminución de la presión se mantiene durante al menos 24 horas. Los estudios en humanos y en animales indican que el principal mecanismo de acción consiste en un aumento del drenaje uveoescleral, aunque se ha observado que en humanos existe un cierto aumento en la facilidad de salida (disminución de la resistencia a la salida). En los ensayos pivotales se ha demostrado que latanoprost es eficaz en monoterapia. Adicionalmente, se han realizado ensayos clínicos con el fin de investigar la utilización de latanoprost en combinación. Entre estos ensayos clínicos se han llevado a cabo estudios que indican que latanoprost es eficaz cuando se administra en combinación con antagonistas betaadrenérgicos (timolol). Los ensayos a corto plazo realizados (1 ó 2 semanas) sugieren que el efecto de latanoprost es aditivo cuando se administra en combinación con agonistas adrenérgicos (dipivalil epinefrina), inhibi-

dores de la anhidrasa carbónica orales (acetazolamida) y al menos parcialmente aditivo con agonistas colinérgi-cos (pilocarpina). Los ensayos clínicos han mostrado que latanoprost no ejerce un efecto significativo sobre

la producción de humor acuoso. No se ha observado que latanoprost ejerza algún efecto sobre la barrera hemato-acuosa. En los estudios en monos las dosis clínicas de latanoprost tuvieron efectos mínimos o nulos sobre la circulación sanguínea intraocular. Sin embargo, durante el tratamiento tópico se puede producir una hiperemia conjuntival o epiescleral de leve a moderada. La administración crónica de latanoprost no afectó los vasos sanguíneos retinianos de monos a los que se había realizado una extracción extracapsular del cristalino, tal y como se demostró mediante la angiografía fluoresceínica. Durante el tratamiento a corto plazo latanoprost no indujo una pérdida de fluoresceína en el segmen-

to posterior de los ojos pseudofáquicos humanos. No se ha observado que la administración de latanoprost a dosis clínicas tenga efectos farmacológicos significativos sobre los sistemas car-diovascular o respiratorio. 5.2. Propiedades farmacocinéticas Latanoprost (peso molecu-lar de 432,58) es un profármaco en forma de éster isopropílico, inactivo por sí mismo, pero que después de su hidrólisis al ácido de latanoprost se transforma en una molécula biológicamen-te activa. El profármaco se absorbe bien a través de la córnea y todo el fármaco que llega al humor acuoso se hidroliza durante su paso a través de la córnea. Los ensayos realizados en

humanos indican que la concentración máxima en el humor acuoso se alcanza aproximadamen-te a las dos horas de la administración tópica. Después de la administración tópica a monos, el

latanoprost se distribuye fundamentalmente por el segmento anterior, la conjuntiva y los párpados. Al segmento posterior sólo llegan cantidades mínimas del principio activo. En el ojo no se produce prácticamente ningún metabolismo del ácido de latanoprost. El metabolismo principal tiene lugar en el hígado. La semivida plasmática es de 17 minutos en el hombre. En los estudios en animales los principales metabolitos, 1,2-dinor y 1,2,3,4-tetranor, ejercen una actividad biológica nula o pequeña, y su excreción tiene lugar fundamentalmente en orina. 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

La toxicidad ocular y sistémica de latanoprost se ha estudiado en varias especies animales. General-mente el latanoprost se tolera bien, con un margen de seguridad entre la dosis clínica ocular y la toxi-

cidad sistémica de al menos 1.000 veces. Se ha observado que dosis elevadas de latanoprost, aproxi-madamente 100 veces la dosis clínica/kg de peso corporal, administradas por vía intravenosa a monos no

anestesiados, producían un aumento de la velocidad de respiración, lo que probablemente refleja una bronco-constricción de corta duración. En los estudios en animales no se ha observado que latanoprost tuviera propiedades sensibilizantes. En los ojos de conejos y de monos no se han podido detectar efectos tóxicos con dosis de hasta 100 microgramos/ojo/día (la dosis clínica es de aproximadamente 1,5 microgramos/ojo/día). En los monos, sin embargo, se ha observado que el latanoprost induce un aumento de la pigmentación del iris. El mecanismo del aumento de la pig-mentación parece ser una estimulación de la producción de melanina en los melanocitos del iris, no observándose cambios proliferativos. El cambio del color del iris puede ser permanente. En los estudios de toxicidad crónica ocular, se ha demostrado que la administración de 6 microgramos/ojo/día de latanoprost también induce un aumento de la hendidura palpebral. Este efecto es reversible y se produce con dosis superiores al nivel de la dosis clínica. Este efecto no se ha observado en humanos. Latanoprost ha dado un resultado negativo en los ensayos de reversión de la mutación en bacterias, mutación genética en linfoma de ratón y en el ensayo de micronúcleos de ratón. Se observaron aberra-ciones cromosómicas en los estudios in vitro con linfocitos humanos. Se han observado efectos similares con la pros-taglandina F2a, una prostaglandina natural, lo que indica que es un efecto propio de esta clase de compuestos. Los estudios de mutagenicidad adicionales sobre la síntesis no programada de ADN in vitro/in vivo en ratas fueron negativos e indicaron que el latanoprost no posee potencial mutagénico. Los estudios de carcinogénesis en ratones y en ratas fueron negativos. En los estudios en animales no se ha encontrado que el latanoprost ejerza un efecto sobre la fertilidad masculina o femenina. En el estudio de embriotoxicidad en ratas no se observó embriotoxicidad con las dosis intrave-nosas (5, 50 y 250 microgramos/kg/día) de latanoprost. Sin embargo, latanoprost indujo efectos embrioletales en co-nejos tratados con dosis iguales o superiores a 5 microgramos/kg/día. La dosis de 5 microgramos/kg/día (aproximada-mente 100 veces la dosis clínica) causó una toxicidad embriofetal significativa caracterizada por un aumento en la incidencia de resorciones tardías y de abortos, así como por una reducción en el peso fetal. No se ha observado poten-cial teratogénico. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1. Lista de excipientes Cloruro de benzalconio, cloruro de sodio, dihidrogenofosfato de sodio dihidrato, fosfato de disodio dodecahidrato, agua purificada. 6.2. Incompatibilidades Los estudios realizados in vitro han mostrado que se produce precipitación cuando latanoprost se mezcla con colirios que contienen tiomersal. Si se utilizan dichos medicamentos, el colirio debe administrarse con un intervalo de al menos cinco minutos. 6.3. Periodo de validez Periodo de validez: 2 años. Periodo de validez después de la apertura del envase: 4 semanas. 6.4. Precauciones especiales de conservación Conservar en nevera (entre 2 ºC-8 ºC). No congelar. Conservar el frasco en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. 6.5. Naturaleza y contenido del envase Frasco gotero de LDPE de 2,5 ml, tapón a rosca interno de HDPE y tapón externo de LDPE con testigo de apertura. Cada frasco gotero contiene 2,5 ml de solución oftálmica que corresponden a aproximadamente 80 gotas de solución. Presentaciones: Envases que contienen 1 frasco de 2,5 ml, 3 frascos de 2,5 ml y 6 frascos de 2,5 ml. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase. 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Ninguna especial. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZA-CIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Laboratorios Thea, S.A. Pg. Sant Joan 91, 08009 Barcelona. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 70.730. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVA-CIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 13/10/2009. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Julio 2010. 11. CONDI-CIONES DE DISPENSACIÓN Con receta médica. Reembolsable por el Sistema Nacional de Salud. 12. PRESENTA-CIÓN Y PRECIO Caja con 1 frasco de 2, 5 ml, PVP IVA 15,20 €.

BIBLIOGRAFÍA: 1. Van der Valk R; Intraocular pressure-lowering effects of all commonly used glaucoma drugs: a metaanalysis of randomized clinical trials. Ophthalmology. 2005 Jul; 112(7):1177-85.

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