MANEJO TERAPÉUTICO

Progresión de la HBP

Definición de progresión en HBP

Aumento de volumen prostático

Empeoramiento clínico: intensidad de los STUI y /o de la calidad de vida

Deterioro en la tasa de flujo urinario

Aumentan los episodios de RAO

Aumentan la necesidad de cirugía

Presencia de otras complicaciones

OcConnell JD, N Eng J Med 1998; 338: 557–63. Jacobsen SJ. J Urol 1996; 155: 595–600 Roberts RO. J Urol 2000; 163: 107–113

Factores de progresión HBP

Edad

50-69 años

Intensidad de los síntomas

Moderados a graves

Volumen prostático

> 30 cc

Cifras de PSA

> 1.5ng/ml

40-50%

Evidencia del tratamiento farmacológico en HBP

Exploración/ prueba complementaria

Nivel de evidencia

Grado recomendación

Agentes Fitoterapéuticos No existen datos científicos fiables que avalen su utilidad

Alfa-bloqueantes Ia A

Inhibidores 5--reductasa Ia A

Combinación: 5--reductasa + -Bloqueantes

Ia A

Sin criterios de

progresión

Con criterios de progresión:

VP > II/IV (TR) o VP > 30cc y PSA ≥ 1,5 ng/ml

Vigilancia expectante Medidas higiénico-dietéticas Consejos sobre estilo de vida

Alfa-Bloqueantes o

Inhib. de la 5α-reductasa

Tratamiento en combinación Alfa-Bloqueantes

+ Inhib. de la 5-reductasa

REMITIR AL URÓLOGO

Síntomas HBP leves (IPPSS<8)

Revisión anual: Mismo que estudio diagnóstico incial

¿Cambios?

NO SI

Revisión anual

Manejo según

gravedad

Síntomas HBP Graves (IPPSS>20) Síntomas HBP moderados (IPPSS 8-20)

Revisión 1º mes: Valorar tolerancia/efectos adversos

¿Mala Tolerancia ó Reacciones Adversas?

Revisión 3º mes: Valorar efectividdad

¿Mejoría?

Valorar cambio de tto. o remitir al Urólogo

SI

REMITIR AL URÓLOGO

Revisión al año. (con las mismas pruebas)

SI

NO

Valorar cambio de tto. o remitir al Urólogo

NO

Sin criterios de

progresión

Con criterios de progresión:

VP > II/IV (TR) o VP > 30cc y PSA ≥ 1,5 ng/ml

Vigilancia expectante Medidas higiénico-dietéticas Consejos sobre estilo de vida

Alfa-Bloqueantes o

Inhib. de la 5α-reductasa

Tratamiento en combinación Alfa-Bloqueantes

+ Inhib. de la 5-reductasa

REMITIR AL URÓLOGO

Síntomas HBP leves (IPPSS<8) Síntomas HBP Graves (IPPSS>20) Síntomas HBP moderados (IPPSS 8-20)

Tratamiento médico de la HBP

Tratamiento médico de la HBP

Evidencia científica disponible

Estratificación del riesgo de progresión:

Severidad de los

síntomas

I-PSS Moderado a severo (≥ 8)

Volumen prostático Tacto rectal

y/o ecografía

> II/IV ó > 30 cc

Niveles de PSA Determinación

analítica

≥ 1,5

Síntomas HBP leves (IPPSS<8)

Tratamiento médico de la HBP leve

Sin criterios de progresión

Síntomas HBP moderados (IPPSS 8-20)

Tratamiento médico de la HBP moderada

Con criterios de progresión:

VP > II/IV (TR) ó VP > 30cc y PSA ≥ 1,5 ng/ml

Síntomas HBP moderados (IPPSS 8-20)

Tratamiento médico de la HBP moderada

Dutasterida con Tamsulosina

Alfabloqueantes

Características alfabloqueantes Fármaco Efectividad

Terazosina Wilt TJ. Biblioteca Cochrane Plus, 2008,

Númeno 2.

1. Rápida mejoría sintomática

2. Flujo máximo: 1,5 -3,2 ml

3. IPSS: 4-6 puntos 4. No tienen ningún

efecto sobre el volumen prostático

5. No diferencias en mejoría clínica entre ellos

Alfuzosina MacDonald R.

Urology 2005;66:780-8

Doxazosina Wilt TJ, MacDonald R. Clin Interv Aging.

2006;1(4):389-401.

Tamsulosina Wilt TJ, Mac Donald R, Rutks I.

Cochrane Database Syst Rev. 2003

Silodosina Schilit S. Clin Ther. 2009;31(11):2489-

502

Naslund MJ. Clin Ther. 2007;29(1):17-25. Roehrborn CG. Rev Urol. 2009;11(Suppl 1):S1-8

Alfabloqueantes: Uroselectividad

Fármaco Selectividad por receptores

Alfa 1A/ Alfa 1B Alfa 1A/Alfa 1D

Terazosina 0,3 1,8

Alfuzosina 0,5 1,4

Doxazosina 0,6 1,8

Tamsulosina 6,3 12

Silodosina 162 55

Kenny BA et al. Br J Pharmacol. 1996;118:871-878 Forray C et al. Mol Pharmacol. 1994;45:703-708

Schilit S. Clin Ther. 2009;31(11):2489-502 Yoshida M. Expert Opin Investig Drugs. 2007;16(12):1955-65.

Efectos adversos de alfabloqueantes

Síndrome Iris flácido en cirugía de cataratas

Menos efectos secundarios a mayor uroselectividad

Astenia/fatiga

Hipotensión ortostática

Rinitis/ congestión nasal

Vértigo/mareo

Trastornos eyaculatorios

Disfunción eréctil

5-ARI

Inhibidores de la 5-alfa reductasa

Disminuye el volumen prostático:

20%-30% a los 6 meses, 40% a los 9

meses

Mejoría síntomática: 3-7 puntos en IPSS

Mejoría flujométrica: 1,9-2,2 ml flujo max.

Mejorar la calidad de vida

Más eficaces en volumen ≥ 30 cc

Tacklind J. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 10. Art. No.: CD006015. Naslund MJ, Clin Ther. 2007;29(1):17-25. Roehrborn CG et al Urol 63:709-15,2004; Debruyne F et al, Euro Urol 2004;46: 488-495. Keam SJ,

Scott LJ. Drugs. 2008;68(4):463-85. Nickel JC. Rev Urol. 2004; 6(Suppl 9): S31–S39

Inhibidores 5 alfa reductasa

• de reducción del riesgo de retención urinaria

• de reducción de la necesidad de cirugía en comparación con el placebo

• de reducción en el PSA en 6 meses

50%

Roehrborn CG. J Urol. 2004;171(3):1194-8. McConnell JD, N Engl J Med. 1998 Feb 26;338(9):557-63. Keam SJ. Drugs. 2008;68(4):463-85. Nicke JC.. Rev Urol. 2004; 6(Suppl 9): S31–S39.

Fenter TC. Am J Manag Care. 2008;14(5 Suppl 2):S154-9.

Efectos secundarios en la esfera sexual de 5-ARI a corto y largo plazo

Disminución de libido

Disfunción eréctil Ginecomastia (aumento en el tamaño y/o sensibilidad mamaria) Disminución del volumen eyaculado

Wilt TJ, MacDonald R, Hagerty K, Schellhammer P, Kramer BS. The Cochrane Library, 2008 Issue 3.

La incidencia de efectos adversos tiende a disminuir a lo largo del tiempo, con excepción de la ginecomastia que se mantiene en el tiempo (< 2%)

Inhibidores de la 5-alfa reductasa

Nicke JC. Rev Urol. 2004; 6(Suppl 9): S31–S39. Naslund M. Am J Manag Care. 2008;14(5 Suppl 2):S167-71.

Fenter TC. Am J Manag Care. 2007;13(suppl 1):S23-S28.

No estudios comparativos: finasteride vs dutasteride

Con respecto a placebo: no parecen existir diferencias a largo plazo en términos de mejoría clínica, reducción del riesgo de progresión de los síntomas y en los perfiles de eventos adversos y coste

No diferencias significativas en la mejoría del volumen prostático (al año)

Dutasteride ha mostrado beneficio en próstatas mayores 30 cc, no así el finasteride

Dutasterida parece producir un alivio sintomático más rápido

Terapia combinada: albabloqueante + 5-ARI

Tratamiento combinado: 5-ARI + Alfabloqueante

Alfabloqueantes 5-ARI

Mejoría de los síntomas y del flujo

Inicio rápido de la mejorìa sintomática (< 1er mes)

Prevención de la progresión a corto plazo

Beneficio sintomático importante

Reducción del volumen prostático

Mantenimiento de la reducción del VP

Prevención del riesgo de progresión a largo plazo: RAO y /o necesidad de cirugía

Magnitud del beneficio

Tiempo

Magnitud del beneficio

Tiempo

Madersbacher S et al. Eur Urol 2004;46:547–54. Roehrborn C et al. J Urol 2008;179:616–2´. Roehrborn C, Heaton J. Eur Urol Suppl 2006;5:716–21

Tratamiento combinado de la HBP alfabloqueante

Estudio

MTOPS

2003–2006

Estudio

PREDICT

1999–2003

CombAT

Resultados 4 Años

2010

Estudio

VA-COOP

1996–1998

Debruyne et al. Eur Urol 1998;34:169–75

Lepor et al. New Engl J Med 1996;335:533–9

Kirby et al. Urology 2003;61:119–26

McConnell et al. New Engl J Med 2003;349: 2387–984

Roehrborn CG. BJU Int. 2008;101 Suppl 3:17-21

Roehborn C.y cols.Eur. Urol., 57: 123.2010.

ALFIN1 VA Co-op2 PREDICT3 MTOPS4 Fármacos Alfuzosina

Finasteride

Terazosina Finasteride

Placebo

Doxazosina Finasteride

Placebo

Doxazosina

Finasteride

Placebo VP medio basal (cc) 41 37 36 36

AUA-SI media basal 15 16 17 17

Pacientes (n) 1051 1229 1089 3047

Duración (años) 0.5 1 1 4.5

Resultados: No beneficios (síntomas, Qmax) combinación vs monoterapia. Sin datos disponibles a largo plazo

Reducción del riesgo

complicaciones

Estudios de combinación previos

1Debruyne et al. Eur Urol 1998;34:169–75. 2Lepor et al. New Engl J Med 1996;335:533–9. 3Kirby et al. Urology 2003;61:119–26. 4McConnell et al. New Engl J Med 2003;349: 2387–984

Millán F. Actas Urol Esp 2005; 29 (8): 725-734

MTOPS: aportaciones

McConnell et al. New Engl J Med 2003;349: 2387–984 Roehrborn CG et al. J Urol 2008;179:616–21

El primer estudio que demostró beneficio de la terapia combinada en cuanto a riesgo de progresión de la enfermedad (entendida como empeoramiento clínico o como aparición de complicaciones, a largo plazo (4 años)

Además de cambios en la sintomatología y en el Qmax

Los beneficios clínicos de la combinación eran mayores en HBP con volúmenes prostáticos moderados (25-39 cc) o grandes (>40 cc) y con mayores cifras de PSA

Estudio de varones con HBP

Si

Estudio de varones con

HBP en riesgo de progresión

MTOPS. Conclusiones

La combinación proporcionó una mayor mejoría significativa en la sintomatología y flujo máximo al 4º año, no en el primer año

Doxazosina, finasteride y la combinación reducen el riesgo de progresión clínica general de la BPH frente a placebo

La combinación y el finasteride fueron eficaces en disminución de complicaciones en términos de incidencia RAO y necesidad de cirugía, frente a monoterapia con Alfabloqueantes

Estudio CombAT

CombAT: Principales criterios de inclusión

Varones 50 años de edad

Diagnóstico de HBP mediante historia y TR

IPSS 12

Volumen prostático 30 cc

PSA sérico ≥1,5 - ≤10,0 ng/ml

Siami et al. Contemp Clin Trials, 28 (2007); 770-779

Criterios de progresión

Tamsulosina 0.4mg

Dutasterida 0.5 mg

Combinación

Placebo Run-in

4 semanas

Seguimiento Seguridad

Scre

enin

g

Pre-

screen

Cribado Inicio M48 Seguimiento (Final del TTo +

16 semanas)

Simple-ciego Doble ciego

Visitas cada 3 m M24

IPSS 2 años RAO

Cirugía 4 años Objetivos primarios

Estudio CombAT

Siami et al. Contemp Clin Trials, 28 (2007); 770-779

CombAT a 4 años: mejoría de los Síntomas

Roehrborn CG et al. J Urol 2008;179:616–21; Roehrborn CG et al. Eur Urol 2010;57:123–131

Síntomas irritativos y de vaciado

0

-1,4-1,5

-1,6-1,6 -1,6

-1,5-1,4

-1,5-1,4 -1,4

-1,3 -1,3 -1,3-1,2 -1,2 -1,2

0

-1

-1,2

-1,4

-1,5-1,7 -1,7

-1,8 -1,7 -1,8 -1,8 -1,8 -1,8 -1,8 -1,8 -1,8 -1,8

0

-1,5-1,6

-1,8-1,9

-2 -2 -2-2,1 -2,1 -2,2 -2,2 -2,2 -2,2 -2,1

-2,2 -2,2

-3

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48

Ch

an

ge

(u

nit

s)

Mes

Tamsulosina Dutasterida Combinación

p<0.003 combinación vs. dutasterida

p<0.008 combinación vs. tamsulosina

Mejoría superior de la calidad de vida con combinación vs tamsulosina

(Medida por el Índice de impacto de la HBP) Cambio medio ajustado desde la situación basal

CombAT a 4 años

CombAT : Tiempo hasta el primer episodio RAO o cirugía relacionada con HPB

0 12 24 36 48 Mes Estudio

Combinación Dutasterida Tamsulosina

10

Pac

ien

tes

(%)

16

14

12

8

6

4

2

0

Roehrborn et al Eu Urol 57 (2010) 123-131

RAO Cirugía HBP RAO ó Cirugía Incidencia Combinación 36/1610 (2.2%) 38/1610 (2.4%) 67/1610 (4.2%) Incidencia Dutasteride 56/1623 (3.5%) 44/1623 (2.7%) 84/1623 (5.2%) Incidencia Tamsulosina 126/1611 (7.8%) 109/1611 (6.8%) 191/1611 (11.9%)

Reducción Relativa del Riesgo comb vs. tamsulosina = 65.8% (95% CI: 54.7, 74.1%)

Reducción Relativa del Riesgo comb vs. Dutasterida = 19.6% (95% CI: -10.9, 41.7%)

No diferencias significativas

Reacciones Adversas más frecuentes en 4 años (≥1% of Pacientes)

% of Pacientes

Combo N = 1610

DUT N=1623

TAM N = 1611

Disfunción eréctil 9% 7% 5%

Ejaculacion retrógrada 4% <1% 1%

Disminución Líbido Trastorno Ejaculación Disminución Vol Semen Perdida de la Libido Vértigo Ginecomastia Mastodinia Sensibilidad mamaria

4%

3%

2%

2%

2%

2%

1%

1%

4%

<1%

<1%

1%

<1%

2%

<1%

1%

2%

<1%

<1%

1%

2%

<1%

<1%

<1%

Roehrborn et al Eu Urol, 2010; 57:123-131

Estudio CombAT. conclusiones Varones de alto riesgo: síntomas moderados a graves,

volumen prostático >30 de ml y PSA >1.5 ng/ml

Reduce un 66% el riesgo de RAO o de cirugía frente a la monoterapia con tamsulosina

Fue significativamente superior a cualquier monoterapia en la mejoría de los síntomas, antes de los 2 años (a los 3 vs dutasterida, a los 9 meses vs tamsulosina).

Esta mejoría fue incrementada frente a la tamsulosina y mantenida frente a dutasterida hasta el 4º año

El perfil de seguridad y tolerabilidad de la combinación es consistente con los conocimientos de seguridad de las monoterapias

Recomendaciones de tratamiento HBP según PSA

Guias NICE, 2010. Lower urinary tract symptoms, The management of lower urinary tract symptoms in men. Pg 14-15.

semFYC, SEMERGEN, SEMG, AEU. Criterios de progresión: síntomas moderados, VP > II/IV (TR) o VP > 30cc y PSA ≥ 1,5 ng/ml

“Consider offering a combination of an alpha blocker and a 5-alpha reductase inhibitor to men with bothersome moderate to severe LUTS and prostates estimated to be larger than 30 g or a PSA level greater than 1.4 ng/ml”

5a-reductase inhibitors should be offered to men who have moderate-to-severe LUTS and enlarged prostates (> 40 mL) or elevated PSA concentrations (> 1.4 – 1.6 μg/L). 5a-reductase inhibitors can prevent disease progressionwith regard to RAO and need for surgery.

HBP

Gravedad moderada

Criterios de progresión de la enfermedad: si

HBP

Gravedad moderada

Criterios de progresión de la enfermedad: no

Actuación terapéutica

Miguel Pedro

Alfabloquentes Combinación Af+5-ARI

Juicio clínico

Hiperplasia benigna benigna

Gravedad moderada

Criterios de progresión de la enfermedad: si

Juicio clínico

Hiperplasia benigna benigna

Gravedad moderada

Criterios de progresión de la enfermedad: no

¿Que actuación terapéutica le parece más adecuada con estos 2 pacientes?

Miguel Pedro

Alfabloquentes Combinación Af+5-ARI

Consider offering an anticholinergic as well as an alpha

blocker to men who still have storage symptoms after treatment

with an alpha blocker alone.

PredominanPredominan LUTS LUTS

de de vaciadovaciado

LUTS de LUTS de llenadollenado + +

vaciadovaciado

PredominanPredominan LUTS LUTS

de de llenadollenado

AntimuscarAntimuscaríínicosnicos

LUTS en el varón

αα--bloqueantesbloqueantes

CombinaciCombinacióónn

αα--bloqueantesbloqueantes + + antimuscarantimuscaríínicosnicos

Persistencia LUTS llenado

tras 4-6 semanas

FármacoS empleados en el tratamiento de STUI en VARÓN: anticolinérgicos antimuscarínicos

Debe optarse por un tratamiento combinado entre alfa-bloqueantes y antimuscarínicos ante síntomas mixtos, tras excluir razonablemente un origen obstructivo severo (incluidos los casos de HBP con un volumen prostático significativo y residuos posmicionales ≤ 200 ml) (NDE: 2, GDR: A)

La combinación de antimuscarínicos y alfa-bloqueantes ha demostrado ser más efectiva que la monoterapia para mejorar la sintomatología y mejorar la calidad de vida de los varones con LUTS de vaciado, con un perfil de seguridad elevado, sin producirse un incremento en las tasas de retención aguda de orina (NDE: 2)

Los resultados del estudio NEPTUNE, presentados en el congreso de la EAU de 2012, han mostrado que la asociación de dosis fijas de 0,4 mg de tamsulosina OCAS y 6 mg de solifenacina es más eficaz que tamsulosina OCAS en monoterapia en la mejora de los parámetros de llenado y calidad de vida en varones con STUI de llenado y síntoma de vaciado.

Tratamiento de LUTS en el hombre. (11)