Síndromes LinfoproliferativosDr. Mauricio Soto Vásquez

Jefe Unidad de Paciente Crítico -Nueva Imperial mauricioa.soto@redsalud.gov.cl

Lecturas Recomendadas

• Townsend W, Linch D. Hodgkin’s lymphoma in adults. Lancet 2012; 380: 836–47.

• Shankland KR, Armitage JO, Hancock BW. Non-Hodgkin lymphoma. Lancet 2012; 380: 848–57.

Caso Clínico Nº 1Paciente femenino de 22 años, se presenta para evaluación de masa cervical de 6 semanas de evolución, de crecimiento lento, indolora.

Dirigidamente sin fiebre, sin baja de peso, sin sudoración.

Al examen físico destaca palidez de piel y mucosas, con 2 adenopatías cervicales posteriores de 2 cms. de diámetro cada una, fijas a planos profundos, no dolorosas. Sin visceromegalias.

Sin otros hallazgos al examen segmentario.

¿Cómo reconocer una adenopatía maligna?

DefinicionesAumento de volumen de un ganglio linfático por sobre 1 centímetro, pesquisado clínicamente o a través de imágenes.

•ADENOPATÍA

•PROCESO LINFOPROLIFERATIVO

•LINFOMA

•LEUCEMIAS LINFÁTICAS

Sólo el 1% de las adenopatías resulta

ser neoplásica.

Definiciones

Tumor sólido del tejido linfoide, de comportamiento biológico maligno (capacidad de invadir otros órganos), con gran diversidad de formas clínicas e histológicas.

•ADENOPATÍA

•PROCESO LINFOPROLIFERATIVO

•LINFOMA

•LEUCEMIAS LINFÁTICAS

Definiciones

Presencia en médula ósea y en sangre circulante de linfocitos con características malignas (inmaduros, de proliferación descontroloada, con capacidad de invadir otros órganos).

•ADENOPATÍA

•PROCESO LINFOPROLIFERATIVO

•LINFOMA

•LEUCEMIAS LINFÁTICAS

LEUCEMIA Células Tumorales en

Sangre Periférica

LINFOMA Tumor Sólido de Órgano

Linfático

Relación entre Procesos Linfoproliferativos

Relación entre Procesos Linfoproliferativos

LEUCEMIA Células Tumorales en

Sangre Periférica

LINFOMA Tumor Sólido de Órgano

Linfático

Linfoma “Leucemizado” Linfoma primario que luego presenta células leucémicas en sangre

Linfoma Linfocítico de células B pequeñas = Leucemia Linfocítica Crónica

Linfoma Linfoblástico = Leucemia Linfoblástica Aguda

Adenopatías: Señales de Alarma

Fiebre.

Baja de peso no intencionada mayor a un 10% del basal.

Sudoración nocturna.

Síntomas “B” Sugerentes de diseminación hematógena.

Adenopatías: Señales de AlarmaOTROS SÍNTOMAS Y SIGNOS ORIENTADORES A MALIGNIDAD:

• Duración mayor a un mes.

• Tamaño mayor de 1 centímetro.

• Ausencia de foco inflamatorio en territorios tributarios.

• Ausencia de signos inflamatorios locales.

• Adherencia a planos profundos.

• Presencia de citopenias no explicables por otros procesos.

• Elevación de la Lactato Deshidrogenasa.

• Hipercalcemia.

Caso Clínico Nº 1Paciente femenino de 22 años, se presenta para evaluación de masa cervical de 6 semanas de evolución, de crecimiento lento, indolora.

Dirigidamente sin fiebre, sin baja de peso, sin sudoración.

Al examen físico destaca palidez de piel y mucosas, con 2 adenopatías cervicales posteriores de 2 cms. de diámetro cada una, fijas a planos profundos, no dolorosas. Sin visceromegalias.

Sin otros hallazgos al examen segmentario.

¿Cómo reconocer una adenopatía maligna?

Caso Clínico Nº 1

Sospecha diagnóstica: Linfoma

Análisis Resultado Valor NormalGlóbulos Blancos 2500 x mm3 4000 - 11000 x mm3

Hemoglobina 9 gr/dL 12 - 14 gr/dL

Plaquetas 100.000 x mm3 150.000 - 450.000 x mm3

Velocidad de Sedimentación 89 mm/hr <10 mm/hr

Creatinina 0.7 mg/dL 0.6 - 1.2 mg/dL

Lactato Deshidrogenasa 800 UI/L < 110 UI/L

β2-Microglobulina 5.3 mg/dL < 3 mg/dL

¿Cuál es el estudio confirmatorio más adecuado ante la sospecha de Linfoma?

a) Tomografía axial computada de Tórax, Abdomen y Pelvis

b) Tomografía por emisión de positrones (PET) c) Biopsia por punción aspirativa d) Biopsia incisional e) Biopsia excisional

¿Cuál es el estudio confirmatorio más adecuado ante la sospecha de Linfoma?

En condiciones ideales, para hacer el diagnóstico de linfoma se requiere de examinar la morfología del ganglio, ya que a la histología convencional las células no son distintas a las normales. !Técnicas de inmunohistoquímica y citometría de flujo pueden ayudar a determinar el diagnóstico en casos en los cuales es inviable la resección completa del ganglio afectado (por ejemplo, ganglios retroperitoneales).

Síndromes Linfoproliferativos

Enfermedad de Hodgkin

Linfomas no Hodgkin

Linfomas de células T

10% 10%80%Pileri SA., et al. From the R.E.A.L. Classification to the upcoming WHO scheme: a step toward universal

categorization of lymphoma entities? Ann Oncol. 1998 Jun;9(6):607-12.

Etapificación de los Linfomas• TOMOGRAFÍA AXIAL COMPUTADA

• Evaluación topográfica de la presencia de adenopatías, generalmente se requiere de evaluación de tórax, abdomen y pelvis.

• PET - SCAN (TOMOGRAFÍA DE EMISIÓN DE POSITRONES)

• Se evalúa la captación de glucosa marcada (18F-fluoro-deoxi-glucosa), la cual estaría aumentada en tejido neoplásico. Puede combinarse con imágenes de TAC o RNM para mejor identificación de las estructuras.

• MIELOGRAMA Y BIOPSIA DE MÉDULA ÓSEA

PET - Scan

PET - CT

Enfermedad de Hodgkin

Linfoma de Hodgkin• Tipo específico de

linfoma, con presencia de células gigantes de Reed-Stemberg.

• Tiene un peak de incidencia bimodal: más común entre los 15 y los 34 años; y luego entre los 55 y los 70 años.

Thomas Hodgkin (1798 - 1866)

Células de Reed-Sternberg

Con tratamiento, tiene una tasa de remisión sostenida de 80%.

Sin tratamiento, tiene una sobrevida a 5 años menor a 5%.

Linfoma de Hodgkin

Los pacientes con Linfoma de Hodgkin generalmente se presentan con una enfermedad limitada a nivel local que progresa de una manera ordenada de un grupo de ganglios linfáticos a una región adyacente.

Asociación al virus de Epstein-BarrLa presencia del virus Epstein Barr se ha encontrado mediante Reacción de Polimerasa en Cadena en los tejidos afectados. !Presentaría características de replicación monoclonal. !Se considera que contribuye al desarrollo del linfoma de Hodgkin, pero no está claro que tenga una relación causa-efecto directa.

Flavell KJ, Murray PG. Hodgkin's disease and the Epstein-Barr virus. Mol Pathol. 2000 October; 53(5): 262–269.

Subtipos de Linfoma de HodgkinTIPO PREVALENCIA ASOCIACIÓN A VIRUS

EPSTEIN-BARR CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

FORMAS CLÁSICAS

ESCLEROSIS NODULAR 60 - 80% 10 - 40%

Diagnosticado por masa mediastínica en el 80% de los casos, mejor pronóstico que otros subtipos.

CELULARIDAD MIXTA 15 - 30% 75%

Adenopatías periféricas y abdominales comunes, infiltración esplénica en 30%. Más comúnmente asociado a infección por VIH.

RICO EN LINFOCITOS 5% 10-40%

Adultos mayores, frecuente con adenopatías periféricas y abdominales. Raro en mediastino.

DEPLECIÓN LINFOCITARIA <1% 75%

Forma más infrecuente, más prevalente en países con alta incidencia de VIH. Frecuentemente diagnóstico en fase avanzada.

FORMA EMERGENTE

PREDOMINANCIA DE LINFOCITOS NODULARES 5% Sin Asociación

75% de los pacientes se presentan en etapa precoz, riesgo de transformación a Linfoma no Hodgkin agresivo.

TU DIAPOSITIVA ME DIÓ

CÁNCER

Virus Epstein – Barr • Linfoma de Burkitt Africano. • Linfoma Extranodal T-NK (Tipo Nasal). • Granulomatosis Linfomatoide. • Linfomas Post – Transplante. • Linfoma Agresivo relacionado a HIV.

Virus de la Inmunodeficiencia Humana • Linfoma Difuso de Células B Grandes. • Linfoma de Burkitt. • Linfoma Primario del Sistema Nervioso Central.

Virus Linfotropo Células T - Tipo 1 • Linfoma / Leucemia de Células T del Adulto.

Virus Herpes Humano 8 • Linfoma de derrame primario (Células B). • Enfermedad de Castleman.

Virus Hepatitis C • Linfoma Linfoplasmático (Macroglobulinemia de Waldenström). • Linfoma Nodal de Zona Marginal de Células B. • Linfoma Esplénico de Zona Marginal (Linfoma esplénico con linfocitos vellosos).

Helicobacter pylori • Linfoma MALT Gástrico.

Campylobacter jejuni • Enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado (MALT intestino delgado).

I Una sola cadena linfática o un órgano extraganglionar (excepto hígado o médula ósea).

II Dos o más cadenas linfáticas al mismo lado del diafragma o un sitio extranodal más sus ganglios regionales.

III Ganglios linfáticos a ambos lados del diafragma.

IV Compromiso hepático, médula ósea o dos órganos extra ganglionares.

Clasificación de Ann Arbor

A Sín síntomas adicionales.

B Baja de peso > 10% en 6 meses; fiebre > 38.º o sudoración nocturna en 1 mes.

E Compromiso extraganglionar (excepto hígado y médula ósea)

Catalogación complementaria

Linfomas no Hodgkin

Linfomas no Hodgkin

• Grupo muy heterogéneo de múltiples trastornos linfoproliferativos, con grandes diferencias a nivel clínico, de comprotamiento biológico, histológico y de pronóstico a largo plazo.

• En USA, se estiman 66.360 casos nuevos anuales, con 19.320 muertes secundarias a ellos.

• Existen más de 40 tipos distintos (y contando!)

Linfomas No Hodgkin Indolentes

• Linfoma Folicular (B-cell)

• Leucemia Linfocítica Crónica / Linfoma Linfocítico Pequeño (B-cell, raro T-cell)

• Linfoma Linfoplasmacítico / Macroglobulinemia de Waldenström (B-cell)

• Linfoma Extranodal de Zona Marginal (MALT)

• Linfoma Nodal de Zona Marginal (Linfoma monocitoide B-cell)

• Linfoma Esplénico de Zona Marginal / Linfoma Esplénico con linfocitos vellosos (B-cell)

• Micosis Fungoides / Sindrome de Sèzary (T-cell)

Linfomas No Hodgkin Agresivos

• Linfoma de Difuso Células B Grandes

• Linfoma Extra-nodal (NK-T-cell)

• Granulomatosis Linfomatoide (B-cell)

• Linfoma Angio-Inmunoblástico (T-cell)

• Linfoma Periférico (T-cell)

• Linfoma Subcutáneo Paniculitis-like (T-cell )

• Linfoma Hepatoesplénico (T-cell)

• Linfoma de Tipo Enteropatía (T-cell )

• Linfoma Intravascular de Células Grandes (B-cell)

• Linfoma de Burkitt

• Linfoma Linfoblástico (Precursor B- or T-cell )

• Linfoma Primario de SNC (B-cell)

• Linfoma / Leucemia de Células T del Adulto (HTLV1+)

• Linfoma de Células del Manto

• Linfoma Asociado a VIH (B-cell)

• Linfoma Primario de Derrame (usualmente HIV+) (B-cell) Pequeño (B-cell, raro T-cell)

• Linfoma Linfoplasmacítico / Macroglobulinemia de Waldenström (B-cell)

Linfomas no Hodgkin Indolentes• Diagnosticados en general

sobre los 40 años.

• Fases asintomáticas muy prolongadas.

• Lenta progresión, estables en el tiempo.

• Diagnóstico en etapas tardías.

• Incurable, pero se comportan como una enfermedad crónica, con múltiples remisiones y recaídas.

Linfomas Indolentes

• Lenta'progresión'/'Estable'

• Asintomá6co'

• Mayores'de'40'años'

• Enfermedad'avanzada'

•  Incurable' /' Remisiones' y'Recaídas'

Linfomas Agresivos

• Rápida'Progresión'

• Sintomá6co'

• Cualquier'grupo'etario'

• Etapas'Precoces'

• Potencialmente'curable.'

•Algunos ejemplos de linfoma indolente:

•Linfoma folicular*

•Linfoma asociado a mucosas (MALT)

•Linfoma de zona marginal

Linfomas no Hodgkin Agresivos• Diagnosticados en cualquier

grupo etario, incluyendo niños y adultos jóvenes.

• De rápida replicación, rápida progresión.

• Diagnóstico más precoz que en linfomas indolentes.

• Dada su rápida replicación son potencialmente curables con quimioterapia, pero pueden ser mortales en corto tiempo.

•Algunos ejemplos de linfomas agresivos:

•Linfoma difuso de células B grandes*

•Linfoma de Burkitt

•Linfoma de células del manto

Recurrió 2 meses post tratamiento.

Diagnosticado con LINFOMA NO HODGKIN.

Declarado libre de enfermedad tras

quimioterapia.

Fallece 18 meses después del diagnóstico.

Ganador de Wreslemania I (1985)

Gobernador de Illinois 1987 - 1991

Sobreviviente de Linfoma de Células T diagnosticado en 1995

Linfomas no HodgkinFormas Indolentes

Prototipo del Linfoma Indolente !

20% de los Linfomas no Hodgkin 70% de los Linfomas Indolentes

Gribben JG. How I treat indolent lymphoma? Blood. 2007;109:4617-4626.

Linfoma Folicular

Pacientes mayores de 50 años, asintomáticos pese a enfermedad diseminada al diagnóstico, frecuentemente en múltiples grupos ganglionares, bazo e hígado. !Hasta un 30% puede experimentar remisión espontánea incluso en Etapa IV.

Sobrevida media de pacientes con linfoma folicular avanzado es 10 a 14 años. !La tasa de recidiva es constante en el tiempo, incluso en pacientes con respuesta completa a tratamiento. !Ninguna combinación de tratamientos ha logrado ser curativa.

Objetivos de tratamiento para Linfomas Indolentes:

• Mantener calidad de vida • Vigilancia para iniciar

tratamiento una vez el paciente se vuelve sintomático.

Linfoma Folicular

Si se cumplen TODOS los siguientes criterios: !

Diámetro Máximo < 7 cm. < 3 nodos. Sin síntomas sistémicos. Bazo < 16 cm (medido por tomografía axial computada). Sin derrames evidentes. Sin riesgo de síntomas compresivos locales. Sin células linfomatosas circulantes. Sin compromiso de médula ósea.

!* Con el fin de no someter de forma innecesaria a los pacientes a múltiples

esquemas de Quimioterapia

Cuándo no tratar un Linfoma Folicular: Criterios del Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires

Un (1) punto por cada criterio: Edad mayor de 60 años Etapa Ann Arbor III/IV Hb < 12 g/L LDH sobre límite normal > 4 sitios nodales afectados.

Pronóstico del Linfoma Folicular: “FLIPI” The Follicular Lymphoma International Prognostic Index

Linfoma de Zona Marginal de Células B

Forma Esplénica Forma Extranodal Linfoma de Tejido Linfoide Asociado a

Mucosas (MALT)

Linfoma de Zona Marginal de Células B Forma Esplénica

• Esplenomegalia masiva y compromiso de médula ósea, usualmente sin adenopatías.

• La esplenectomía puede resultar en remisión prolongada.

• Puede estar asociado a infección por virus Hepatitis C, si se trata puede alcanzarse la remisión.

Linfoma de Zona Marginal de Células B Forma Extranodal: Linfoma MALT

• Tracto gastrointestinal, tiroides, pulmón, mama, órbita, o piel.

• Muchos pacientes con linfoma MALT tienen historia de enfermedad autoinmune o infección por Helycobacter pylori (estómago) ó Campylobacter (Intestino delgado).

• La mayoría se presenta en estadío I ó II.

El tratamiento del H. pylori puede resolver la mayoría de los casos gástricos (50% después de 3 meses y 75% después de 12 meses de observación) !!El linfoma MALT del intestino delgado, también conocido como immunoproliferative small intestinal disease (IPSID) ó enfermedad de cadenas pesadas, ocurre especialmente en hombres jóvenes, mayor en medio-oriente, y responde a antibióticos (erradicación de Campylobacter jejuni).

Linfomas MALT Gastrointestinales: Tratamiento con Antibióticos

Linfomas no HodgkinFormas Agresivas

Linfomas de rápido crecimiento, los pacientes tienen sobrevidas cortas sin tratamiento.

!Sin embargo, los linfomas agresivos responden a quimioterapia de

mejor manera que los linfomas indolentes, pudiendo resultar en remisión sostenida en un 50%.

Linfoma Difuso de Células B Grandes

El más común de los linfomas agresivos: 31% de todos los

Linfomas no Hodgkin, caracterizado por células de gran tamaño, al menos del tamaño de un macrófago.

!Pacientes se presentan con

masas de crecimiento rápido, sintomáticos, con presencia de

síntomas B en 30% a 40%.

Michallet, A.S., Coiffier, B. 2009. Recent developments in the treatment of aggressive non-Hodgkin lymphoma. Blood Rev. 23:11-23.

Linfoma Difuso de Células B Grandes

Ojo: Puede presentarse en otros órganos (por

ejemplo en estómago).

Representa entre un 6% y un 10% de todos los linfomas. !Caracterizado por la expresión de marcadores CD5+, CD20+, sobre-expresión de la proteína Ciclina D1 y presencia de Mantle B Cells [t(11:14)]. !Habitualmente con mala respuesta a quimioterapia, considerado incurable en fases avanzadas. Sobrevida promedio 3 a 5 años.

Hoster E, Dreyling M, Klapper W, et al. A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma. Blood 2008;111:558-565.

Linfoma de Células del Manto

VARIEDAD AFRICANA (ENDÉMICA)

!Enfermedad pediátrica de la mandíbula y huesos faciales. !Contienen elementos genómicos del virus Epstein–Barr.

Linfoma extremadamente agresivo, de inicio explosivo.

VARIEDAD OCCIDENTAL !

Masas gastrointestinales rápidamente progresivas, con lactato deshidrogenasa muy elevada. !Potencialmente curable con quimioterapia intensiva. Requiere profilaxis rutinaria de SNC.

Linfoma de Burkitt

A VB D -R C H O P

Enfermedad de Hodgkin

Linfoma no Hodgkin

Esquemas de Quimioterapia

A

VB

DRCHOP

driamicina® (Hidroxidaunorrubicina)leomicinainblastinaacarbazinaituximabiclofosfamidaidroxidaunorrubicinancovin® (Vincristina)rednisona

Efectos adversos de la Quimioterapia

95% INFERTILIDAD

Náuseas Vómitos Alopecía Malestar general !

Mielosupresión (Neutropenia, Pancitopenia)

Antraciclinas: Doxorrubicina

Daunorrubicina

Alcaloides de la Vinca: Vincristina Vinblastina

Ciclofosfamida

Bleomicina

CARDIOTOXICIDAD MIOCARDIOPATÍA DILATADA

FIBROSIS PULMONAR

POLINEUROPATÍA PERIFÉRICA

CISTITIS HEMORRÁGICA CÁNCER VESICAL

Anticuerpos Monoclonales

Cheson, B et al. Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med 2008;359:613-26.

Maloney DG. Anti-CD20 Antibody Therapy for B-Cell Lymphomas.N Engl J Med 2012; 366 : 2008-2016.

Adaptado de: Cheson, B et al. Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med 2008;359:613-26.

Posibles objetivos para terapia molecular en Linfomas de Células B

CD – 20

Inmunoglobulina de Superficie

CD – 5

“Death Receptor”

CD – 19

CD – 22

CD – 23CD – 37

CD – 40CD – 52

CD – 74

CD – 80

HLA – DR

!Rituximab (Rituxan®, Mabthera®) es un anticuerpo monoclonal contra la molécula CD20, la cual está presente en todas las células linfomatosas indolentes de linfocitos B, ha sido un avance terapéutico mayor tanto como agente único como en combinación con otras drogas citotóxicas. !Versiones radio-marcadas de este anticuerpo con Iodo-131 y con Ytrio-90 también muestran actividad citotóxica, pero no logran prevenir las recurrencias de los linfomas indolentes.

Anticuerpos Monoclonales: Rituximab

Síndromes LinfoproliferativosDr. Mauricio Soto Vásquez

mauricioa.soto@redsalud.gov.cl twitter: @mauriciosotov