Dra. Eva González BarcaUnidad de Linfomas

Servicio de Hematología13 abril 2012

SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS POST TRASPLANTE

TRATAMIENTO

Tratamiento de los linfomas post trasplante de órgano sólido diagnosticados entre 1979 y 1999

QX2

Aciclovir1 QMT

4

QMT + RDT2

RDT2 QMT + Qx

3

Modificación de la inmunosupresión: 17 casos Tratamiento posterior: 14 casos

Domingo-Domenech et al. Haematologica 2001

Tratamiento

Objetivos

1. Estudios clínicos retrospectivos

2. Ensayo prospectivo

3. Desarrollar estudios biológicos– Pronósticos– Seguimiento de la enfermedad

Grupo para el estudio y tratamientode los SLPT

First-line treatment with rituximab improves survival of patients with post-transplant lymphoproliferative disease (PTLD).

E. González-Barca, E. Domingo-Domenech, J. Gómez-Codina, F. Capote, E. Flores, J. Briones, A. Salar, C. Panizo, C. Montalbán, JM. Ribera, D. Caballero, A. Muñoz, L. Gallur, MA Canales, P. Fernández, M. Encuentra, A. Fernández de Sevilla, Spain; for the PTLD Spanish Study Group, GELCAB and GELTAMO.

Estudio retrospectivo

ASH 2004

Características de 108 pacientes con SLPT de 1996-2003

• Edad - < 60 a 64 61- ≥ 60 a 41 39

Edad mediana: 55 a (18-73)• Sexo -Hombre 75 70

-Mujer 32 30• Órgano trasplantado

-Riñón 48 46-Hígado 29 28-Corazón 17 16-Pulmón 3 3

• Tiempo trasplante-SLPT- < 1 a 27 25

Mediana de tiempo: 62 m (1-220)

n %

Estudio retrospectivo

Tiempo entre el trasplante y el SLPT

TIEMPO (meses)

220200180160140120100806040200

Frec

uenc

ia20

10

0

Estudio retrospectivo

Características de los SLPT

• Tipo de SLPT

-SLPT polimorfos 17 16

-Monomorfos 84

.LBCG 53 49

.Burkitt 7 6

.MALT 7 6

-Linfomas T 5 5

-L. Hodgkin 5 5

• VEB en tejido-Positivo 34 71

n %

Estudio retrospectivo

Características de los SLPT

•Estadio diseminado 55 52

•Enfermedad voluminosa 26 26

•Afectación extranodal 84 81

-TGI 25 24

-MO 18 18

-Hígado 12 12

-Riñón 12 12

-SNC 4 4

n %

Estudio retrospectivo

Características de los SLPT

• Síntomas B 35 36

• ECOG -0-1 58 57

-2-3 44 43

Albúmina baja 34 43

• LDH elevada 56 60

• β2microglobulina elevada 52 81

• IPI -Bajo 34 37

-Intermedio/bajo 21 23

-Intermedio/alto 23 25

-Alto 12 13

n %

Estudio retrospectivo

Tratamiento

-Modificación de la IS 89 97

-Quimioterapia 58 59

-Rituximab 34 33

-Cirugía 16 15

-Antivirales 13 13

-Radioterapia 11 11

n %

Tratamiento (2)

• Tipo de QTP

-CHOP / CHOP-like 40 73

-Intensivos 7 13

-ABVD / MOPP 4 7

-Monoterapia 4 7

• Tipo de cirugía

-Resección TGI 7 44

-Nefrectomía 3 19

-Esplenectomía 2 12

n %

Respuesta y evolución (n=98)

• Respuesta fin de tratamiento -RC 46 46-RP 13 13-Fracaso 12 11-No valorable (éxitus precoz) 29 29

• Evolución -Recaídas 9 20-Éxitus 52 51

• Causas de éxitus-Progresión linfoma 15 33-Infección 15 33-Toxicidad 16 34

n %

59%

Supervivencia libre de evento

Tiempo (meses)

806040200

Supe

rviven

cia

libre

de

even

to1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

15,2%

Mediana de seguimiento 11,5 m

Supervivencia global

Tiempo (meses)

806040200

Supe

rviven

cia

glob

al1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

21.2%

Mediana de seguimiento 15,2 m

Factores pronósticosEstudio multivariante

SLE RR IC PEstadio 2 1,02-3,8 0,04

ECOG 5 2,6-9,8 0,0001

Rituximab 0,26 (3,8) 0,1-0,58 0,001

SG RR IC P

ECOG 5,07 2,7-9,6 0,0001

Rituximab 0,28 0,12-0,6 0,001

SLE por tratamiento con rituximab

ENFERMEDAD DISEMINADA

Tiempo (meses)

403020100

Supe

rviven

cia

libre

de

even

to1,2

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

Rituximab

No rituximab

p=0,001

Conclusiones del estudioretrospectivo

• La mayoría de los SLPT son de linfocito B en el que se encuentra VEB

• La afectación extranodal es mucho más frecuente el los SLPT que en los linfomas de la población general

• La mortalidad precoz por infección o toxicidad es muy elevada en los pacientes con SLPT

• Los factores pronósticos clásicos como la edad y la LDH no tienen valor predictivo en los SLPT. Los pacientes con enfermedad diseminada y mal estado general tienen peor supervivencia

• El Rituximab mejorar la SLE y la SG de los pacientes con SLPT

PROSPECTIVE PHASE II TRIAL OF EXTENDED

TREATMENT WITH RITUXIMAB IN PATIENTS WITH

B-CELL POST TRANSPLANT

LYMPHOPROLIFERATIVE DISEASE

Eva González-Barca, Eva Domingo-Domenech, Francisco Javier

Capote, Jose Gómez-Codina, Antonio Salar, Alicia Bailen, Jose-

María Ribera, Andres López, Javier Briones, Andres Muñoz, Maite

Encuentra, and Alberto Fernández de Sevilla. On behalf of the

GEL/TAMO, GELCAB and GOTEL.

González-Barca et al, Haematologica. 2007; 92:1489-94.

2-4 semanas

Salida del protocolo

RC RP

Remisión completa

Seguimiento

Anti CD20375 mg/m2/sx 4 semanas

Remisión parcial Fracaso

Evaluación2-4 semanas

Anti CD20375 mg/m2/sx 4 semanas

Disminución de la IS

SLPTDiseminado

Organigrama terapéutico

Selección de pacientesNúmero de pacientes: 40Criterios de inclusión

– Pacientes diagnosticados de SLPT diseminado (definido como SLPT no tratable con tratamiento local), tanto policlonal como monoclonal no tratados previamente.

– Positividad de los linfocitos B proliferantes para el CD20.

– Edad superior a 18 años.

– Consentimiento informado del paciente

Selección de pacientes

Criterios de exclusión– Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, o adultos en edad fertil

que no tomen un método contraceptivo eficaz.– Pacientes con linfoma en el SNC.– Pacientes con deterioro severo de la función renal (creatinina > 2,5 N) o

hepática (bilirrubina o ALT/AST > 2,5 N).– Pacientes con serología positiva a HIV.– Pacientes previamente tratados del SLPT.– Participación simultánea en otro estudio en que se utilice el fármaco en

investigación.– Pacientes con enfermedades psiquiátricas graves que pueda interferir

con su habilidad para entender el estudio (incluyendo alcoholismo o drogadicción).

– Pacientes con hipersensibilidad conocida a las proteínas murinas o a cualquier otro componente del fármaco.

Objetivos

• Principal:– Evaluar la eficacia del tratamiento medida como

tasa de respuestas y remisiones completas.

• Secundarios:– Evaluar la duración de la respuesta, la

supervivencia libre de evento y la supervivenciaglobal.

– Evaluar los factores clínico-biológicos predictoresde respuesta.

– Evaluar la seguridad de este tratamiento.

Características de los 38 pacientes

No. of patients %

Age ≤ 60 y 25 66Male sex 26 68Transplanted Organ

- Kidney 22 58- Liver 13 34- Heart 2 5- Lung 1 3

Histology of PTLD- Polymorphic 7 18- Monomorphic 31 82

DLBCL 28MZL 2Burkitt 1

EBV in tissue 14/20 68Time transplant-PTLD ≤ 1 a 8 21

Características del SLPTNo. of patients %

Ann Arbor StageI 6/36 17

II 8/36 22III 6/36 17IV 16/36 44

Bulky disease 8/34 24

Graft involvement 6 16

Extra-nodal involvement 23 61-Liver 8-Bone marrow 6-Gastrointestinal 4-ENT 2-Others 10

Características del SLPT (2)No. of patients %

Number of extra-nodal locations- 0 15- 1 19- 2 1- 3 3

B Symptoms 17/30 57

ECOG 2-4 15/36 42

Elevated LDH 16/31 52

Elevated β2microglobulin 17/25 68

IPI -Low 11/35 31-Intermediate / low 7/35 20-Intermediate / high 10/35 29-High 7/35 20

Cumplimiento y toxicidad

No. of patients %

Number of rituximab cycles per patient- < 4 cycles 5 13- 4 cycles 21 55- 6 cycles 3 8- 8 cycles 9 24

Toxicity related to rituximab- Fever during infusion grade 1-2 4 10- Nausea/vomiting grade 1 1 3- Diarrhea grade 2 1 3- Rash grade 2 1 3- Neutropenia grade 4 1 3

RegisteredN = 41

Included for1st Rituximab course

N = 38

FailureN=8

CRN = 13 (34%)

PRN = 17

ProgressionN = 5

Included for2nd Rituximab course

N = 12

PR N = 2

CRN = 10 (26%)

R-chemotherapyN=3

CRN=3

CRN=2

CRN=1

R-chemotherapyN=3

R-chemotherapyN=2

Algoritmo de resultados

Respuesta y seguimiento

No. of patients %

Response at the end of treatment-Complete remission 23 60-Partial remission 6 16-Stable disease 1 3-Failure 8 21

Follow-up (median time 27,5 mo)-Relapses 2 5-Deaths 14 37

Causes of death-Progression 10 26-Infection 3 8-Cardiac arrest 1 3

76%

Supervivencia libre de eventoMediana seguimiento 28 meses

Supervivencia globalMediana seguimiento 28 meses

Factores pronósticosEdadSexo Órgano trasplantado Tipo de inmunosupresión Morfología monomórfa vs polimórfa Expresión de VEBTiempo entre trasplante-SLPT EstadioEnfermedad voluminosa Afectación del injertoEnfermedad extranodal, número de localizaciones extranodales Síntomas BECOGLDHβ2-microglobulina Albúmina Hemoglobina Inmunoglobulinas

A: trasplante renalB: trasplante hepático

Supervivencia libre de eventosegún el órgano trasplantado

p=0.04

Estudio francés: estudio fase II de tratamiento con rituximab x 4: 34 pacientes

Choquet S et al. Blood 2006, 107:3053-7

1. RC: 28% a los 80 días

3. F. pronóstico: LDH

2. Supervivencia global

Estudio fase II de tratamiento secuencial con rituximab x 4 + CHOP x 4. 70 pacientes

• Características– Monomorfos 96%– Tardíos > 1 año 76%– EBV 44%

• Resultados– Eficacia

• RC 57%• Mediana SG: 6,6 a / PFS 4 a

– Toxicidad• Leucopenia grado III-IV: 68%• Infecciones grado III-IV: 41%• Mortalidad por toxicidad al CHOP: 11%

– Pronóstico: mejor EBV +

Trapper R et al. Lancet Oncol 2012;13:196-206

Conclusiones

• La mortalidad precoz de los pacientes con SLPT por infección o toxicidad disminuye con el tratamiento con rituximab

• El Rituximab mejora las tasas de RC, la SLE y la SG de los pacientes con SLPT

• Los factores pronósticos clásicos no tienen valor predictivo en los SLPT.

• Los pacientes con SLPT y trasplante hepático tratados con rituximab tienen menor supervivencia libre de evento que los trasplantados renales.

Proyectos

• Seguir registrando los casos de SLPT

• Preparar nuevos ensayos prospectivos– Evaluación de la respuesta precoz con PET

• Diseñar estudios biológicos

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Dra. Eva González BarcaCoordinadora de la Unidad de LinfomasServicio de Hematología ClínicaE-mail: e.gonzalez@iconcologia.netTels: 93 2607796Fax: 93 2607797