Procesos linfoproliferativos no Hodgkin de células B

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– 139 – REV ESP PATOL 2004; Vol 37, n.º 2: 139-158 Procesos linfoproliferativos no Hodgkin de células B Juan F. García, Miguel A. Piris, Manuel M. Morente Programa de Patología Molecular. Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas. RESUMEN El objetivo de cualquier clasificación de linfomas es proporcionar una herramienta interna- cional de comunicación. La clasificación debe ser reproducible y clínicamente relevante, así como suficientemente flexible como para permitir la incorporación de nueva información. Por último, debe estar basada en criterios histopatológicos porque es el patólogo quien, en la mayo- ría de las ocasiones, hace el diagnóstico inicial. La actual clasificación de la OMS de las neo- plasias linfoides representa un avance fundamental en nuestro conocimiento de estos tumores. Esta clasificación prioriza el estado de diferenciación de la célula tumoral, agrupando las neo- plasias por criterios morfológicos, histológicos, inmunofenotípicos, citogenéticos, moleculares y clínicos. En referencia a los tumores de células B, la categoría de linfomas B de células peque- ñas incluye la leucemia linfática crónica, linfoma de células del manto, linfoma folicular, linfoma linfoplasmacítico/inmunocitoma, leucemia de células peludas y el plasmocitoma/mieloma. La categoría de linfomas de células grandes difusos es heterogénea e incluye diferentes subtipos tumorales. Las características moleculares están bien definidas en linfomas B de células peque- ñas, como translocaciones cromosómicas afectando los genes de las inmunoglobulinas y los genes Bcl-2 o Ciclina D1. En esta revisión se compendian las principales características nece- sarias para el diagnóstico y categorización de los linfomas de células B, así como la información relativa a las características biológicas y clínicas de estos linfomas. Non Hodgkin’s lymphoproliferative disorders SUMMARY The aim of any lymphoma classification is to provide an international language allowing com- munication. The classification must be reproducible and clinically relevant, and sufficiently flexible to permit the incorporation of new data. Finally, the classification must be histopathologically based because it is the pathologist who, in most instances, makes the initial diagnosis. The current WHO classification of lymphoid neoplasms represents a major step forward in our understanding of the- se tumours. This classification highlights the stage of differentiation of the tumour cell, grouping neoplasms by morphology, histology, immunophenotypes, cytogenetic, molecular abnormalities and clinical data. With regard to B-cell tumors, the small cell B-cell lymphomas category consist of chronic lymphocytic leukaemia, mantle cell lymphoma, follicular lymphoma, lymphoplasmocytic lymphoma/immunocytoma, hairy cell leukaemia, as well as plasmacytoma. The category of diffuse large B-cell lymphoma is heterogeneous, including several subtypes. The molecular biological cha- racteristics are, in general, well defined in small cell B-cell lymphomas, such as chromosomal trans- locations involving the immunoglobulin heavy chain genes and the Bcl-2 gene or Cyclin D1 gene. In these review, the characteristics important for the diagnosis and categorisation of B-cell lymphomas will be summarised. Further, we present information regarding the molecular biolo- gical and clinical characteristics of these lymphomas.

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REV ESP PATOL 2004; Vol 37, n.º 2: 139-158

Procesos linfoproliferativos no Hodgkinde células BJuan F. García, Miguel A. Piris, Manuel M. Morente

Programa de Patología Molecular. Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas.

RESUMEN

El objetivo de cualquier clasificación de linfomas es proporcionar una herramienta interna-cional de comunicación. La clasificación debe ser reproducible y clínicamente relevante, asícomo suficientemente flexible como para permitir la incorporación de nueva información. Porúltimo, debe estar basada en criterios histopatológicos porque es el patólogo quien, en la mayo-ría de las ocasiones, hace el diagnóstico inicial. La actual clasificación de la OMS de las neo-plasias linfoides representa un avance fundamental en nuestro conocimiento de estos tumores.Esta clasificación prioriza el estado de diferenciación de la célula tumoral, agrupando las neo-plasias por criterios morfológicos, histológicos, inmunofenotípicos, citogenéticos, moleculares yclínicos. En referencia a los tumores de células B, la categoría de linfomas B de células peque-ñas incluye la leucemia linfática crónica, linfoma de células del manto, linfoma folicular, linfomalinfoplasmacítico/inmunocitoma, leucemia de células peludas y el plasmocitoma/mieloma. Lacategoría de linfomas de células grandes difusos es heterogénea e incluye diferentes subtipostumorales. Las características moleculares están bien definidas en linfomas B de células peque-ñas, como translocaciones cromosómicas afectando los genes de las inmunoglobulinas y losgenes Bcl-2 o Ciclina D1. En esta revisión se compendian las principales características nece-sarias para el diagnóstico y categorización de los linfomas de células B, así como la informaciónrelativa a las características biológicas y clínicas de estos linfomas.

Non Hodgkin’s lymphoproliferative disorders

SUMMARY

The aim of any lymphoma classification is to provide an international language allowing com-munication. The classification must be reproducible and clinically relevant, and sufficiently flexibleto permit the incorporation of new data. Finally, the classification must be histopathologically basedbecause it is the pathologist who, in most instances, makes the initial diagnosis. The current WHOclassification of lymphoid neoplasms represents a major step forward in our understanding of the-se tumours. This classification highlights the stage of differentiation of the tumour cell, groupingneoplasms by morphology, histology, immunophenotypes, cytogenetic, molecular abnormalitiesand clinical data. With regard to B-cell tumors, the small cell B-cell lymphomas category consist ofchronic lymphocytic leukaemia, mantle cell lymphoma, follicular lymphoma, lymphoplasmocyticlymphoma/immunocytoma, hairy cell leukaemia, as well as plasmacytoma. The category of diffuselarge B-cell lymphoma is heterogeneous, including several subtypes. The molecular biological cha-racteristics are, in general, well defined in small cell B-cell lymphomas, such as chromosomal trans-locations involving the immunoglobulin heavy chain genes and the Bcl-2 gene or Cyclin D1 gene.

In these review, the characteristics important for the diagnosis and categorisation of B-celllymphomas will be summarised. Further, we present information regarding the molecular biolo-gical and clinical characteristics of these lymphomas.

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La existencia de diferentes clasificaciones delinfomas ha constituido siempre una fuente defrustración y controversia para clínicos, patólogose investigadores básicos, convirtiendo en muchasocasiones el diagnóstico histopatológico de estostumores en un ejercicio de imaginación. En 1994la revista Blood publicó la clasificación REAL deLinfomas, propuesta por el International Lympho-ma Study Group, un grupo de expertos de Euro-pa, Estados Unidos y Asia. Esta clasificación estábasada en información clínica, morfológica yfenotípica acumulada durante décadas y rápida-mente ganó consenso. La aceptación de esta cla-sificación ha sido facilitada por diversos estudiosdemostrando su reproducibilidad y haciendomanifiesto su significado clínico. Cada tipo tumo-ral definido tiene una presentación clínica y res-puesta al tratamiento diferenciada, con variablespronosticas independientes, y es candidato aterapias dirigidas específicamente.

Este proceso de consenso se ha prolongadodespués de la publicación de la clasificaciónREAL con la iniciativa de la OMS de publicar unLibro Azul sobre linfomas y leucemias. LasSociedades Americana y Europea de Hematopa-

tología, con participación adicional de un nume-roso grupo de hematólogos y oncólogos de todoel mundo han llevado a cabo una tarea de reedi-ción de las entidades descritas en la clasificaciónREAL dando así lugar a la clasificación de laOMS, publicada en otoño del año 2001. Estanueva clasificación incluye también las leuce-mias no linfoides, extendiendo de esta forma elconsenso a todo el campo de los tumores de ori-gen hemopoyético.

En la definición de entidades se ha dado prio-ridad a la simplificación, evitando hacerla com-pleja y de menor valor practico: sólo se recono-cen enfermedades con rasgos característicos,tanto morfológicos como clínicos. Sin embargo,variaciones de agresividad o grado histológicodentro de una misma enfermedad no son reco-nocidas como enfermedades diversas.

En el caso de los linfomas B, estas definicio-nes toman aun mayor valor. La clasificación(tabla I) presta mayor relevancia que en el pasa-do a la presencia de alteraciones molecularescaracterísticas de enfermedades concretas(tabla II), y en cambio presta menor atención avariaciones citológicas sutiles, difícilmente repro-

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Tabla I. Clasificación de la Organización Mundial de la Salud de los linfomas de células B

Células precursoras: Linfoma/leucemia linfoblástico B

Células maduras: Leucemia linfocítica crónica B / linfoma de linfocitos pequeñosLeucemia prolinfocítica BLinfoma B esplénico de la zona marginal (+/- linfocitos vellosos)Leucemia de células peludasLinfoma linfoplasmaciticoLinfoma de células del mantoLinfoma folicularLinfoma B de la zona marginal, del Tejido Linfoide asociado a MucosasLinfoma ganglionar de la zona marginalLinfoma B difuso células grandes:

No especificadoLinfoma B de células grandes mediastínicoLinfoma B de células grandes intravascularLinfoma primario de efusiones

Linfoma de BurkittGranulomatosis linfomatoideNeoplasias de células plasmáticas:

Mieloma múltiplePlasmocitomaGammapatía monoclonal de significado inciertoEnfermedades por depósito de inmunoglobulinaAmiloidosis y otras.

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ducibles. La localización anatómica de los diver-sos procesos linfoproliferativos B también es unmarcador relevante, que determina las caracte-rísticas biológicas y clínicas de cada enfermedad(tabla III).

La integración de datos genéticos y molecula-res ha permitido validar muchas de las entidadespropuestas, y al mismo tiempo matizar algunosaspectos, reconociendo también el valor prácticoy potencial de marcadores moleculares para pre-ver la conducta clínica y respuesta al tratamien-to de las neoplasias hematológicas. De hecho,en la actualidad existe una general aceptaciónde la necesidad absoluta de complementar losestudios morfológicos y fenotípicos con técnicas

moleculares en el diagnóstico rutinario de los lin-fomas. El valor potencial de estos marcadoresmoleculares modificará a medio plazo nuestraforma de estudiar y tratar los linfomas y leuce-mias. Eventualmente, esta clasificación de laOMS será actualizada recogiendo las aportacio-nes y los acuerdos de la comunidad científica ylos progresos que se generen en el futuro endiagnostico y tratamiento de linfomas y leuce-mias.

En nuestro medio, el 80% de los procesos lin-foproliferativos corresponden a neoplasias decélulas B, siendo los más frecuentes la leucemialinfática crónica B (27%), mieloma/plasmocitoma(24%) y linfomas B difusos de células grandes

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Tabla II

LINFOMA TRANSLOCACIÓN GEN FUNCIÓN

IM/LPL t(9;14) (p13;q32) PAX5 gen homeobox

LF t(14;18) (q32;q21) BCL-2 inhibidor de apoptosis

MALT t(11;18)(q21;q21) API2, MALT1 reguladores de apoptosis a través de la vía NF-kappaBt(1;14)(q22;q32) BCL10t(14 ;18)(q32 ;q21) MALT1

LCM t(11;14) (q13;q32) BCL-1 regulador de fase G1/S

Burkitt t(8;14) (q24;q32), C-MYC factor de transcripciónt(2;8) (p11;q24),t(8;22) (q24;q11)

LDBCG t(3;14)(q27;q32), BCL-6 factor de transcripciónt(3;22)(q27;q11),t(2;3)(p12;q27)

Tabla III. Linfomas de células B

GANGLIO LINFÁTICOMÉDULA OSEA EXTRAGANGLIONARES:

Leucemia Linfocítica Crónica B MUCOSA O PIEL BAZOLeucemia Prolinfocitica BLinfoma LinfoplasmacíticoLinfoma Folicular Linfoma de la zona marginal, Linfoma esplénico de la zona marginalLinfoma de la zona marginal tipo MALT Leucemia de células peludasLinfoma linfoblástico

Linfoma de BurkittLinfoma B de Células GrandesLinfoma de Células del Manto

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(16%). En esta revisión se enumeran las princi-pales características diagnósticas de las entida-des reconocidas por la OMS, incluyendo aspec-tos morfológicos, fenotípicos y moleculares.

LINFOMA/LEUCEMIA LINFOBLASTICO B

Neoplasia de linfoblastos B, que puede cursarde forma exclusivamente leucémica o con for-mación de masas tumorales en ganglio linfático,hueso, piel u otras localizaciones extraganglio-nares.

Rasgos clínicos: La mayoría de los casos sedan en pacientes jóvenes (<20 años) y con pre-sentación leucémica. De forma infrecuente, laenfermedad puede debutar como tumores sóli-dos, sin compromiso leucémico.

Morfología: Los linfoblastos tienen una mor-fología característica, con tamaño celular inter-medio, núcleo redondo o escotado, cromatinafina, nucleolo poco evidente y escaso citoplasma(fig. 1).

Inmunofenotipo y genotipo: Tdt+, CD19+,CD79a+, CD20-/+, CD10+/-, CD34+/-. Lademostración de Tdt es crítica en el diagnóstico.Algunos casos pueden ser CD99+. Un rasgo fre-cuente es la expresión de marcadores inmu-nohistoquímicos aberrantes, como CD3 o CD43.

Además de reordenamiento monoclonal delgen de la cadena pesada de las inmunoglobuli-nas (IgH), se puede encontrar también reordena-miento en los genes del receptor de células T(TCR). Algunas translocaciones se asocian acursos clínicos diferentes, y se recomiendaincluir esta información en el informe del pacien-te, así:

• Translocaciones afectando el gen MLL en11q23 conllevan un mal pronóstico.

• Hiperdiploidía y translocación t(12; 21)(TEL/AML1) se asocian a un pronóstico favorable.

• Translocación t(9; 22) (BCR/ABL) se asociaa pronostico desfavorable.

• Translocación t(1; 19) (E2A-PBx), asociadaa pronóstico desfavorable.

Variantes: Existe un consenso generalizadoacerca de que las formas que cursan comotumorales y las leucémicas son sustancialmen-te la misma enfermedad en diferentes fases ocon tropismo por diferentes órganos. No obs-tante, para evitar confusiones se recomiendamantener la denominación de leucemia paraaquellas caracterizadas por presentación leu-cémica.

La terminología FAB no parece actualmenteadecuada, ya que muestra una pobre correlacióncon el fenotipo, genotipo o manifestaciones clíni-cas de la enfermedad.

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Fig. 1: Linfoma linfoblástico B. Intensa expresión de proteína TdT en la mayoría de los núcleos tumorales.

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LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA B (LLC-B) /LINFOMA DE LINFOCITOS PEQUEÑOS

Rasgos clínicos: Enfermedad indolente, nocurable y usualmente leucémica, de adultos demás de 40 años con afectación constante demédula ósea y frecuente de ganglios linfáticos,bazo e hígado. Ocasional presencia discreta decomponente M en suero.

Morfología: Citología compuesta por linfoci-tos pequeños, prolinfocitos y parainmunoblastoscon formación de seudofolículos (fig. 2). Presen-cia de folículos linfoides atrapados.

Inmunofenotipo y Genotipo: CD23, CD43,IgD, CD5 positivo. Débil expresión de CD20,fuerte expresión de proteína Bcl2. Ausencia deCiclina D1, Bcl6 y CD10. No existe una altera-ción citogenética patognomónica de esta enti-dad. Sin embargo, algunas de las alteracionesque se pueden observar son particularmente úti-les en rutina diagnóstica:

• Trisomía 12: 1/3 de los casos, con morfolo-gía atípica y mayor agresividad clínica.

• Deleciones de 13q14, distales al gen deretinoblastoma.

• Deleciones de 11q22-23 en 20% de loscasos, asociados con marcadas adenomegaliasy supervivencia acortada.

• Mutaciones de p53 (frecuentemente asocia-das con deleción de 17p13) le confieren mayoragresividad clínica, con resistencia a la quimiote-rapia.

La ausencia de mutaciones somáticas delgen de las inmunoglobulinas, observada en un50% de los pacientes, se correlaciona con unpeor pronóstico. La ausencia de mutacionessomáticas, y la supervivencia más corta, fre-cuentemente se asocia adicionalmente conexpresión de CD38.

Variantes: Ocasionalmente pueden verse for-mas no leucémicas, de presentación ganglionar,para las cuales se usa la denominación de linfo-ma de linfocitos pequeños. Para el diagnósticose requiere la misma composición citológica ypatrón arquitectural, ya que la denominación delinfoma de linfocitos pequeños es muy ambigua

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Fig. 2: LLC. Patrón difuso con presencia de centros de proliferación (pseudofolículos). La citología está compuesta porlinfocitos maduros pequeños, prolinfocitos y parainmunoblastos.

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y no debe usarse en un sentido genérico. Noexisten datos que justifiquen reconocer estavariante como una enfermedad diferente.

En algunos casos las células neoplásicas tie-nen un tamaño pequeño, pero el contorno nucle-ar aparece irregular, con indentaciones única omúltiples. Un leve grado de diferenciación plas-mocitoide no es infrecuente. Algunos de estoscasos han sido denominados en el pasado comoinmunocitomas linfoplasmocitoides, y algunosestudios muestran un pronóstico ligeramentemás adverso para este grupo de casos.

La presencia de seudofolículos no es cons-tante, y puede depender del grado de afectacióndel ganglio. Sin embargo, se trata de un rasgomorfológico absolutamente patognomónico de laenfermedad. Una presencia masiva de seudofo-lículos se suele asociar con formas más tumora-les, pero no está claro que tengan un significadopronóstico desfavorable.

LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA B (LPL-B)

Rasgos clínicos: típicamente se presentacomo esplenomegalia marcada, sin linfadenopa-tía. Edad superior a 60 años. Linfocitosis muy

alta en sangre periférica (con frecuencia>100x103/mm3). Frecuente anemia y trombocito-penia. Raro componente M. Es una enfermedadrelativamente agresiva con pobre respuesta a laquimioterapia convencional.

Morfología: Patrón difuso, sin formación deseudofolículos. En médula ósea, infiltración difu-sa, sobre todo intertrabecular. En bazo, infiltra-ción de pulpa blanca y roja, con nódulos grandesen la pulpa blanca. Los prolinfocitos se definencomo células de mediano tamaño, doble que unlinfocito pequeño, cromatina nuclear moderada-mente condensada, nucleolo grande destacadocentral, relativamente baja ratio núcleo/citoplas-ma, contorno nuclear usualmente regular (fig. 3).

Inmunofenotipo y genotipo: Fuerte expre-sión de inmunoglobulina de superficie (sIg),IgM/D. FMC7+, CD79b+, CD23-, CD5-/+.

Es posible detectar translocaciones afectando14q32, por lo que la definición de esta entidadmuestra cierto grado de solapamiento con for-mas blastoides leucémicas de linfomas del man-to. Actualmente se clasifican como linfoma decélulas del manto tumores con translocaciónt(11; 14). Existen frecuentes mutaciones de p53,que en algunas series alcanzan el 50% decasos.

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Fig. 3: Infiltración difusa del bazo por LPL. Los prolinfocitos son células de tamaño intermedio, núcleo redondeado ynucleolo central llamativo.

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LEUCEMIA DE CÉLULAS PELUDAS

Rasgos clínicos: Pacientes adultos conesplenomegalia, pancitopenia y usualmente lin-focitosis tumoral discreta. Curso indolente, conbuena respuesta a interferón, deoxicoformicina o2-clorodeoxiadenosina.

Morfología: Proceso linfoproliferativo queafecta preferentemente a bazo y médula ósea.Las células tumorales en la sangre periférica tie-nen unas prolongaciones citoplasmáticas vello-sas características, que se hacen evidentes en elfrotis de sangre. La afectación medular intersti-cial y difusa es la regla, con fibrosis reticulínica.En el bazo la infiltración es fundamentalmente enla pulpa roja, generalizada, con formación desinusoides revestidos por células neoplásicas(fig. 4).

Inmunofenotipo y genotipo: CD20+ CD5-CD10- CD23- CD11c+ CD25+ FMC7+ CD103+.En secciones parafinadas la inmunotinción conel anticuerpo DBA44 es útil para reconocer lascélulas neoplásicas, especialmente en biopsiasde médula ósea, en las que la afectación inters-ticial puede fácilmente pasar desapercibida.Algunos casos pueden mostrar expresión nucle-ar de Ciclina D1.

MIELOMA MÚLTIPLE

Neoplasia de células plasmáticas, con lesio-nes osteolíticas, plasmocitosis medular atípica ygammapatía monoclonal.

Rasgos clínicos: La mayoría de los pacien-tes tiene más de 50 años. La destrucción óseaproduce lesiones osteolíticas, dolor óseo, fractu-ras patológicas, hipercalcemia y anemia. La pro-teinuria monoclonal puede conducir a fallo renal.La mayoría de los enfermos tiene un componen-te M sérico. Los criterios clásicos para el diag-nóstico clínico de mieloma múltiple siguen sien-do requisito indispensable.

Morfología : plasmocitosis superior al10% delas células nucleadas de la médula ósea (la den-sidad del infiltrado tiene valor pronóstico). Estascélulas plasmáticas aparecen además con unadistribución irregular en la médula ósea, forman-do agregados de distribución perivascular. Cito-logía variable incluyendo formas anaplásicas.

Inmunofenotipo y genotipo: Ig monoclonalcitoplasmática, más frecuentemente IgG ó IgA.Puede verse sólo cadenas ligeras. La mayoríade los casos son CD20-, CD38+, CD79a+,CD138+, CD56+, CD45-/+. Otros marcadoresinmunohistoquímicos son también útiles en el

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Fig. 4: Leucemia de células peludas. Expresión Inmunohistoquímica de DBA44.

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reconocimioento de las células plasmáticas:EMA, PAX5, MUM1.

Con frecuencia se detectan translocacionesde IgH con Ciclina D1 (es frecuente detectarexpresión nuclear de Ciclina D1), c-myc, CDK6 oCiclinaD3.

Variantes morfológicas:• Plasmablástica, asociada con peor pronóstico.• Mieloma no secretor• Quiescente (smoldering)• Indolente• Leucemia de células plasmáticas• Mieloma osteoesclerótico (síndrome de

POEMS)

PLASMOCITOMA

Neoplasia de células plasmáticas, limitada atumefacción localizada ósea o extraesquelética(tracto respiratorio superior, tracto gastrointesti-nal y otros). Raro componente M sérico. Se reco-noce como una forma localizada de presentaciónde mieloma, con morfología e inmunofenotiposuperponibles. La demostración inmunohistoquí-mica en las biopsias de restricción de cadenasligeras kappa o lambda, tiene un valor crítico enel diagnóstico diferencial.

LINFOMA LINFOPLASMACÍTICO/INMUNOCITOMA

Tumor derivado de linfocitos B con marcadadiferenciación plasmocitoide, frecuentementeasociado a síndrome clínico de macroglobuline-ma de Waldenstrom, aunque esto no es un requi-sito indispensable. Se trata de un diagnóstico deexclusión, ya que muchos procesos linfoprolife-rativos B de bajo grado pueden presentar rasgosplasmocitoides.

Rasgos clínicos: Edad superior a 40 años,usualmente debuta con afectación de la médu-la ósea, ganglios linfáticos y/o bazo. Caracterís-tico componente M en suero (cuadro clínico demacroglobulinemia de Waldenstrom), y sínto-mas derivados de hiperviscosidad. Ocasionalcrioglobulinemia. Es posible la demostración deinfección por Virus de la Hepatitis C en un por-

centaje de casos. Se trata de una enfermedadindolente, no curable, que con frecuencia pro-gresa a transformación a linfoma de célulagrande.

Morfología: Patrón difuso, en ocasionesinterfolicular. Citología compuesta por linfocitospequeños, linfocitos plasmocitoides (con ampliocitoplasma similar al de las células plasmáticas),células plasmáticas e inmunoblastos. Se suelenidentificar Cuerpos de Dutcher (inclusionesnucleares) (fig. 5).

Es importante la ausencia de los rasgosdiagnósticos de otros procesos linfoproliferati-vos incluyendo LLC-B, LCM, LF, LZM-MALT oLEZM. La presencia de seudofolículos escaracterística de LLC-B, y no debe hacerse eldiagnóstico de inmunocitoma en estos casos.Los linfomas en mucosas o piel con rasgos deinmunocitoma forman parte del espectro dediferenciación que puede verse en linfomas dela zona marginal.

Inmunofenotipo y genotipo: IgM, IgG, IgAde supercicie y citoplasmática. CD23 -/+, CD5 -,CD43+/-.

Una alteración genética característica dealguno de estos procesos es la translocaciónque afecta al gen PAX5, localizado en 9p13.Estos tumores tienen un moderado grado demutación somática del gen de las inmunoglobuli-nas.

Variante: Enfermedad de cadenas pesadasgamma.

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Fig. 5: Inmunocitoma con presencia de cuerpos de Dut-cher nucleares (flecha).

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LINFOMA FOLICULAR (LF)

Tumor derivado de linfocitos del centro germi-nal, caracterizado por la sobreexpresión de la pro-teína Bcl2 secundaria a la translocación t(14; 18).

Rasgos clínicos: La edad media de presen-tación es superior a 30 años, aunque puedenverse ocasionales formas juveniles. Frecuente-mente se trata de una enfermedad diseminada aldiagnóstico, con afectación ganglionar y demédula ósea y/o bazo. Es un tumor indolente, nocurable. La probabilidad de supervivenciadepende del estadio clínico y grado histológico.Pueden registrarse remisiones prolongadas enlos tumores de bajo grado. Hasta un 60% de loscasos llegan a mostrar transformación a linfomade células grandes, que suele estar asociada ainactivación de los genes p53 y p16 u otras alte-raciones citogenéticas.

Morfología: Prácticamente todos lo casosmuestran de forma más o menos patente unpatrón folicular, aunque esto puede afectar a tansólo una fracción del ganglio biopsiado. Ocasio-nalmente, la demostración del patrón folicularpuede requerir inmunotinción para células den-dríticas (CD21 o CD23). La citología muestrasiempre una mezcla de centrocitos y centroblas-tos, si bien en proporción variable. Además hayabundantes células dendríticas foliculares y linfo-

citos T entremezclados con el tumor, hasta elpunto que la abundancia de células T puede lle-gar a enmascarar el cuadro. Otro hallazgo fre-cuente es la presencia de abundante esclerosis,especialmente en localización retroperiotoneal.

Los LFs se gradúan histológicamente deacuerdo a la proporción relativa de centroblastos:

• grado I: predominio de centrocitos• grado II: con proporción de centroblastos

(<15 por campo de gran aumento)• Grado III: predominio de centroblastos (>15

por campo de gran aumento).Los diferentes estudios de correlación clínica

muestran que el grado III se correlaciona conuna conducta clínica más agresiva, si bien sureconocimiento tiene una baja reproducibilidad.Específicamente se ha encontrado que el tiempolibre de fallo es mas corto en estos linfomas foli-culares grado III, aunque la supervivencia globalno parecer diferir significativamente. Desde unpunto de vista práctico se agrupan los casos degrado I y II como tumores de bajo grado histoló-gico, mientras que los casos de grado III corres-ponden a tumores de alto grado.

Inmunofenotipo y genotipo: CD10+, Bcl6+,CD23 -, CD43 -, CD5 -, IgD -. El 85% de loscasos muestra alta expresión de Bcl2, en con-traste con la imagen usual de los centros germi-nales reactivos. Esta expresión de Bcl2 se ha

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Fig. 6: Linfoma folicular. Patrón nodular y coexpresión de Bcl2 y Bcl6 por las células tumorales.

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convertido clásicamente en un útil rasgo diag-nóstico, que permite identificar fases precocesde linfoma folicular. De hecho, la expresiónsimultánea de Bcl2 y Bcl6 (fig. 6) puede conside-rarse un rasgo neoplásico característico, ya queno se observa en ningún estadio madurativo Ben condiciones fisiológicas.

La inmunotinción para marcadores de célulasdendríticas foliculares revela la presencia de unamalla densa soportando las células tumorales.Otros rasgos característicamente descritos enlos folículos neoplásicos son su bajo índice proli-ferativo mediante Ki67 y la ausencia de célulasdel manto mediante inmunotinción para IgD.

La mayoría de los casos (alrededor del 90%)de LF tiene una translocación t(14; 18) y unpequeño porcentaje tiene amplificación del genBCL2. Sin embargo, la ausencia de transloca-ción de BCL2 y la ausencia de expresión de pro-teína mediante inmunohistoquímica son hallaz-gos comunes en linfomas foliculares de localiza-ción cutánea.

Es característico de estos tumores la presen-cia de abundantes mutaciones somáticas ymutaciones en curso del gen IgH (así como deotros genes como Bcl6 o C-MYC), del mismomodo que sucede con las células centrofolicula-res en condiciones normales.

Variantes:• Los casos con un patrón difuso son excep-

cionales, y probablemente representan otro tipotumoral, a menos que muestren un fenotipo ygenotipo característico, con expresión de Bcl6,CD10 y Bcl2.

• LF cutáneo. Desde un punto de vista depresentación clínica y evolución se trata de untumor similar a linfomas cutáneos de la zonamarginal, si bien la morfología y fenotipo de losmismos muestra que estos tumores derivan decélulas del centro germinal. No se detectat(14;18) en las formas primarias restringidas apiel y es importante excluir la presencia de latranslocación, ya que suele estar asociada conenfermedad diseminada.

• Variantes morfológicas: La presencia decélulas monocitoides no es rara en estos tumores, yno justifica por sí misma un diagnóstico de linfomaB de la zona marginal. También puede verse dife-renciación plasmocitoide y células en anillo de sello.

LINFOMA DE CÉLULAS DEL MANTO (LCM)

Tumor derivado de linfocitos vírgenes delmanto folicular, caracterizados por sobreexpre-sión de Ciclina D1 como consecuencia de latranslocación t(11; 14).

Rasgos clínicos: En la mayoría de los casos,se trata de una enfermedad diseminada al diag-nóstico o brevemente tras el mismo. Edad supe-rior a 40 años. Aunque la mayoría de los casosdebuta con afectación ganglionar, la afectacióninicial puede ser extraganglionar (poliposis linfo-matosa intestinal, amígadalas) o esplénica. Esuna enfermedad moderadamente agresiva, nocurable.

Morfología: Patrón vagamente nodular, o tipozona del manto (rodeando centros germinalesreactivos preexistentes). Citología monomorfa,constituida por linfocitos pequeños de núcleohendido, semejantes a centrocitos, aunque varia-ciones en la fijación del tejido pueden alterar deforma significativa la morfología. Frecuentementeexisten histiocitos epitelioides salpicados quepueden dar una imagen de «cielo estrellado».

Inmunofenotipo y genotipo: CD23 -, CD10-,CD43 +, CD5 +, IgD +, Bcl6-, CD10-. También estípica la demostración de una malla laxa de célu-las dendríticas, que recuerda la existente en elmanto folicular no neoplásico. La demostraciónInmunohistoquímica de Ciclina D1 nuclear pre-sente en la mayoría de las células neoplásicas esmuy característica de este tipo de linfoma (fig. 7).

Estudios moleculares han mostrado que lasobreexpresión de Ciclina D1 es secundaria at(11; 14), presente en el 100% de estos casos.Sin embargo, las técnicas basadas en PCR parala detección de esta alteración tienen una sensi-bilidad raramente superior al 40%, por lo que esrecomendable el uso de técnicas de citogenéticaconvencional o FISH (fig. 7), con sensibilidadpróxima al 100%.

Por otro lado, a pesar de que la ausencia demutaciones somáticas del gen IgH es un rasgocaracterístico de las células del manto en condi-ciones fisiológicas, en los LCM se detectanmutaciones somáticas en aproximadamente 1/3de los casos y al contrario de lo que ocurre en laLLC-B, la presencia de mutaciones somáticas deIgH no parece guardar correlación con el pro-

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nóstico. Mutaciones o deleciones del gen ATMtambién se están describiendo en un alto por-centaje de estos casos. A pesar de tratarse deuna enfermedad en general agresiva, la combi-nación de diferentes alteraciones molecularespuede determinar las diferencias que se obser-van en la evolución clínica.

Variantes:• Existe una variante agresiva, denominada

blastoide, con citología blástica o anaplásica opleomórfica, con frecuente aneuploidía, asocia-da con mutaciones de p53 e inactivación de p16,dotada de un curso clínico más agresivo. Lademostración de la sobreexpresión de Ciclina D1es crítica para este diagnóstico.

• Existe también una variante indolente (10-15% de los casos), en alguno de los casos aso-ciada a un patrón tipo «zona del manto»

• Variantes morfológicas: La presencia decordones de células claras (a veces llamadasmonocitoides), en ganglio linfático o bazo, no

invalida el diagnóstico de linfoma del manto.Aunque clásicamente se ha postulado la citolo-gía monomorfa de los LCM, estos tumores pue-den mostrar un cierto grado de variabilidad cito-lógica, más acentuada cuando las células tumo-rales infiltran centros germinales, donde seencuentran células neoplásicas con mayor tama-ño y ocasional citología tipo centroblasto.

LINFOMA DE LA ZONA MARGINALDEL TEJIDO LINFOIDE ASOCIADOA MUCOSAS (MALT)

Linfoma extraganglionar derivado de linfocitosde la zona marginal que han sufrido alteracionesmoleculares convergentes en la ruta de señali-zación celular NF-kappaB, bloqueando la rutaconducente a apoptosis.

Rasgos clínicos: Es una enfermedad deadultos, con ligero predominio de mujeres. Con

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Fig. 7: Patrón difuso en un linfoma de células del manto. La sobreexpresión nuclear de Ciclina D1 es secundaria a latranslocación t(11;14) (FISH en sección de parafina).

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relativa frecuencia, existe un antecedente deenfermedad autoinmune o inflamatoria como sín-drome de Sjogren, tiroiditis de Hashimoto o gas-tritis asociada a Helicobacter pylori. La mayoríade los casos se presenta como enfermedad loca-lizada, aunque ha sido también descrita afecta-ción extraganglionar múltiple.

Morfología: Tumores de origen extragan-glionar que incluyen células B de la zona mar-ginal, células monocitoides, linfocitos peque-ños, y frecuentemente un componente de célu-las plasmáticas (habitualmente monoclonales)y blastos salpicados. El tumor parece originarseen la localización de la zona marginal, paraextenderse después hacia el folículo linfoide,donde crea imágenes de colonización folicularque pueden simular al linfoma folicular. Lascélulas neoplásicas al infiltrar estructuras glan-dulares, suelen formar las características lesio-nes linfoepiteliales.

Estos tumores con frecuencia muestran trans-formación a linfoma de célula grande. Si el tumortiene áreas difusas de linfoma de célula grande,debe ser etiquetado como tal, haciendo notar suasociación con linfoma LZM-MALT. Hay datosindicando que estos tumores de mayor agresivi-dad responden peor a terapias dirigidas a erradi-cación de Helicobacter pylori.

Inmunofenotipo y genotipo: Las célulasneoplásicas muestran un fenotipo CD20+ CD5-CD23- CD43-/+, CD10-, bcl6-, ciclinaD1-. Comoen otras linfomas de baja fracción de crecimien-to, el tumor es Bcl2+.

Se detecta con relativa frecuencia trisomía 3,aunque el hallazgo más característico es la pre-sencia de t(11; 18) (q21;q21), presente en alre-dedor del 30% de los casos, y que podría distin-guir un subgrupo de pacientes con un comporta-miento más agresivo y menor probabilidad derespuesta al tratamiento erradicador de H. pylorien tumores de localización gástrica. Más recien-temente han sido también descritas las translo-caciones t(1;14)(p22;q32) afectando al genBcl10, o t(14;18)(q32;q21) afectando a MALT1.Todas estas alteraciones citogenéticas conver-gen en producir activación de la ruta NF-kappaB,bloqueando así la apoptosis. La presencia demutación somática de los genes IgH es tambiénun hallazgo característico de estas neoplasias.

LINFOMA GANGLIONAR DE LA ZONAMARGINAL (LZM)

Tumor ganglionar con similar morfología yfenotipo que los linfomas de la zona marginaltipo MALT extranodales.

Rasgos clínicos: Edad>40 años. En unaenfermedad ganglionar, frecuentemente conti-gua con una localización mucosa (típicamenteadenopatía cervical). Se describe frecuentemen-te asociación con síndrome de Sjögren.

Morfología: Patrón nodular, con colonizaciónfolicular. Es importante en el reconocimiento deeste tumor la presencia de manguitos de célulasB monocitoides periféricos a los folículos linfoi-des, aunque este no es un hallazgo exclusivo deesta neoplasia, pudiendo verse también en LF yotros. La citología tumoral está formada por lin-focitos de tamaño medio con citoplasma claro,algunos inmunoblastos salpicados y ocasionaldiferenciación plasmacítica.

Inmunofenotipo y genotipo: CD23 -, CD10-, CD43 -, CD5 -, IgD -, Ciclina D1 -. Ausencia det(11; 14), o t(14; 18). Relativa frecuencia de triso-mía 3. La ausencia de marcadores moleculareso fenotípicos característicos dificulta el diagnós-tico preciso, que descansa muy importantemen-te en los rasgos arquitecturales del tumor. Podríatratarse de une entidad heterogénea, y de hechonumerosos estudios moleculares parecen confir-mar esta presunción.

LINFOMA ESPLÉNICO DE LA ZONAMARGINAL (LEZM)

Linfoma de linfocitos pequeños, con sintoma-tología derivada de la afectación esplénica. Lascélulas tumorales pueden identificarse en sangreperiférica (fig. 8) como linfocitos vellosos, justifi-cando la sinonimia empleada ocasionalmente enla literatura (FAB: linfoma esplénico con linfocitosvellosos).

Rasgos clínicos: Edad>50 años. Espleno-megalia, con grado variable de linfocitosis y pan-citopenia. Enfermedad indolente, no curable, conbuena respuesta a la esplenectomía. Un porcen-taje (15-20%) de los casos sufre transformaciónagresiva, ligada a mutaciones de p53.

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Morfología: Rasgos característicos de laafectación esplénica son el patrón micronodular,con reemplazamiento de los folículos linfoidespreexistentes, con una citología polimorfa queincluye linfocitos pequeños, blastos y células dela zona marginal. Aunque la presencia de cordo-nes de células marginales es típica de la afecta-ción esplénica, estos no suelen verse en el gan-glio linfático. La médula ósea suele mostrar afec-tación intertrabecular, con típica presencia decordones neoplásicos en la luz de los sinusoides(fig. 8). Puede observarse en ganglios periféricosprogresión a linfoma de células grandes en unafracción de

Inmunofenotipo y genotipo: CD23 -, CD10-, CD43 -, CD5 -, IgD +, Ciclina D1 -. Patrón endiana de tinción con Ki67 (identificando una zonaproliferante alrededor de centros germinalesreactivos preexistentes).

Ausencia de t(11; 14), o t(14; 18). Se descri-ben alteraciones genéticas múltiples en los cro-

mosomas 1,3 y 7. Frecuentes pérdidas en laregión 7q31-7q32, que diferencia esta enferme-dad de otros linfoproliferativos. Presencia demutaciones somáticas de los genes IgVH en50% de los casos, caracterizados por una con-ducta más indolente.

Variantes: Un pequeño porcentaje de casospuede mostrar ausencia de linfocitos vellosos ensangre periférica. Pueden observarse variantescon patrón difuso y recientemente se ha recono-cido también una variante agresiva con incre-mento en el porcentaje de blastos, expresión deCiclina D1 y/o mutaciones de p53.

LINFOMA B DIFUSO DE CÉLULASGRANDES (LBDCG)

Mas que de una entidad precisa se trata de ungrupo de linfomas B agresivos, en el que no exis-ten conocimientos precisos que permitan una

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Fig. 8: Linfoma esplénico de la zona marginal. Linfocitos vellosos en sangre periférica. Infiltración esplénica con patrónmicronodular. Infiltración de médula ósea con la característica invasión intrasinusoidal (CD20).

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subclasificación de este frecuente grupo de linfo-mas. Incluye localizaciones ganglionares y extra-ganglionares, enfermedades primarias y secun-darias.

Rasgos clínicos: Edad>50 años, aunquepueden verse en niños y adultos jóvenes. Conrelativa frecuencia el tumor tiene un estadio clíni-co limitado, especialmente en los de presenta-ción extraganglionar. Enfermedad agresiva,curable después de tratamiento, con una espe-ranza de vida a los 5 años cercana al 50% de lospacientes.

Morfología: El patrón arquitectural de estostumores es difuso en la mayoría de los casos,aunque la presencia de algunos nódulos es tam-bién posible, siempre que la mayoría del tumormuestre un patrón difuso. La afectación ganglio-nar puede ser parcial, sinusoidal o interfolicular.

La citología puede estar compuesta por célu-las tipo centroblasto, inmunoblasto o célulasgrandes pleomórficas (fig. 9). El diagnóstico dife-rencial con linfomas T siempre requiere estudioinmunofenotípico y molecular.

En casos ocasionales pueden mostrar un altoíndice proliferativo y patrón en cielo estrelladorequiriendo adicionalmente estudio citogenético omolecular para excluir la posibilidad de linfoma deBurkitt. Algunos de estos casos han sido denomi-nados en el pasado como linfomas Burkitt-like,denominación que en la actualidad no es recono-cida como categoría diagnóstica por la OMS.

Inmunofenotipo y genotipo: Fenotipo B conocasional ausencia de algún antígeno Pan-B.Expresión de Bcl6 en hasta el 80% de estos casos.La expresión de Bcl2 es más frecuente en los tumo-res de origen ganglionar. Esta expresión elevadade Bcl2 se asocia además a una menor supervi-vencia global y especialmente a supervivencia librede enfermedad más corta. La alta expresión de p53se ha encontrado asociada, como en otros linfo-mas, a una pobre respuesta a quimioterapia ysupervivencias más cortas. Un alto índice prolifera-tivo aparece, en numerosas series, también aso-ciado a una supervivencia global más corta. No seha encontrado que la expresión de CD30 guarderelación con ninguna otra característica del tumor.

Puede detectarse translocación de Bcl2 conIgH en un porcentaje aproximado del 20% decasos. Un porcentaje mayor (alrededor del 30%)tiene translocaciones afectando la región 3q27(Bcl6) (figura 9), con mayor frecuencia en casoscon origen extraganglionar. Además de translo-caciones afectando a Bcl6, otras alteracionesmoleculares pueden participar también en laexpresión alterada de este proto-oncogen.

Recientes estudios parecen confirmar la hete-rogeneidad molecular de este conjunto de enfer-medades. Así, mediante análisis de expresióngénica se han descrito las categorías de LBDCGde tipo «centro germinal» y de tipo «célula B acti-vada», que parecen diferir en su patogenia y res-puesta terapéutica.

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Fig. 9: Linfoma B difuso de células grandes con citología de tipo centroblástico y reordenamiento de Bcl6 (FISH en sec-ción de parafina).

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Variantes: Los LBDCG de localización extra-ganglionar, aunque no sean diferenciables mor-fológicamente de sus contrapartidas nodales,deben de identificarse como tales ya que nume-rosos estudios han confirmado que estos tumo-res presentan unas características clinicopatoló-gicas dependientes de la localización de la enfer-medad. Por ejemplo, la conducta clínica de lostumores que se presenta en la piel es extrema-damente indolente, lo cual contrasta con tumoresde citología similar que se pueden presentar enel sistema nervioso central.

Linfomas cutáneos de células grandes Bson tumores con muy baja agresividad clínica,en los que aún existe muy escasa documenta-ción acerca de sus características moleculares ofenotípicas. Algunos datos preliminares quemuestran que la expresión de Bcl2 es caracterís-tica de los linfomas B cutáneos de células gran-de originados en las piernas, con comportamien-to más agresivo, esperan su confirmación porparte de otros grupos.

Linfoma B de células grandes gastrointes-tinal: En estos tumores (como en los cutáneos)con frecuencia se observa una transición con uncomponente de célula pequeña, sugiriendo quealgunos de estos tumores derivan de linfomas debajo grado preexistentes (tipo MALT). También elhecho de que los linfomas de célula grande gas-trointestinales compartan la frecuencia de triso-mía 3 e inestabilidad de microsatélites propiasde linfomas MALT, sugiere un origen compartidopara estas neoplasias. Adicionalmente, el origenen tejido linfoide asociado a mucosas puedeexplicar parcialmente la conducta clínica menosagresiva de muchos de estos casos.

Si embargo, algunas de las localizacionesque se asocian con formas características deesta enfermedad son reconocidas como entida-des diagnósticas por la OMS:

• Mediastínico: Típicamente es un tumor deadultos jóvenes (más frecuente en mujeres quehombres), con sintomatología clínica derivada desu localización (ocasionalmente síndrome devena cava superior). Con frecuencia estos tumo-res tienen una esclerosis fina que abraza y defor-ma las células neoplásicas, dificultando su reco-nocimiento. De forma peculiar, se describe la fre-cuente expresión de CD30, CD23 y proteína

MAL1 en este tipo tumoral. La presencia deganancias del cromosoma 9 y amplificación deloncogén REL soporta la existencia de rasgoscaracterísticos de esta neoplasia. El curso clínicoes estrechamente dependiente del estadio clínico.

• Intravascular: El linfoma B intravascular tie-ne una distribución histológica fundamentalmentelimitada la luz de pequeños vasos, sobre todocapilares. Típicamente el tumor afecta vasos delSNC o piel, aunque puede verse en cualquier otralocalización extraganglionar. Consecuentementeel cuadro clínico que produce es bastante singu-lar, y muy dependiente del órgano afecto. Laenfermedad suele tener un curso clínico extrema-damente agresivo, agudo, que conduce rápida-mente a la muerte. Se observan ocasionalmentecasos de similar morfología pero fenotipo T.

• Linfoma primario asociado a efusiones:Se trata de linfomas más frecuentes en enfermosHIV+, aunque pueden verse también casos enpacientes sin immunodepresión. Se presentancomo derrames en cavidades corporales (conmás frecuencia derrame pleural o ascítico). Lacitología es característica, de tipo plasmablásti-co. La mayoría de los casos están asociados alvirus KSHV y EBV.

• Granulomatosis linfomatoide: Se trata deun proceso linfoproliferativo angiocéntrico yangiodestructivo, afectando de forma caracterís-tica al pulmón con una clínica y radiología pecu-liares, que en la actualidad se reconoce comouna forma de linfoma B de células grandes indu-cido por EBV (fig. 10). Habitualmente tiene una

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Fig. 10: Granulomatosis linfomatoide. Infiltrado celular poli-morfo con presencia de EBV en las células B neoplásicas.

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heterogénea composición celular «rico en célu-las T». También se puede presentar en otraslocalizaciones extranodales como riñón, piel,cerebro o tracto gastrointestinal.

Variantes citológicas: Se pueden identificaren función de la composición celular predomi-nante: centroblástico, inmunoblástico, linfoma Brico en células T e histiocitos, y formas anaplási-cas. Algunas variedades morfológicas presentancorrelación definida con características clínicas omoleculares de estos tumores. Así la forma delinfoma B rico en células T suele mostrar unapresentación clínica diseminada, con frecuenteafectación hepatoesplénica. Tumores de citolo-gía inmunoblástica tienen un comportamientomás agresivo, mientras que linfomas en los queel tipo citológico está compuesto por células Bmultilobuladas con frecuencia expresan altosniveles de Bcl2 y derivan de células centrofolicu-lares. Se han descrito linfomas B de localizaciónintrasinusoidal, con citología tipo inmunoblasto,con expresión de la proteína ALK citoplasmática.No obstante, los intentos de crear una clasifica-ción basada en variedades morfológicas tropie-zan con la dificultad de la existencia de formasintermedias y la baja reproducibilidad de la mis-ma.

LINFOMA DE BURKITT (LB)

Tumor derivado de células del centro germi-nal con muy alta fracción de crecimiento secun-daria a sobreexpresión de C-MYC derivada detranslocaciones afectando a 8q24. EBV puedeencontrarse en un porcentaje variable de casos.

Rasgos clínicos: Enfermedad más frecuenteen niños y adultos jóvenes, con mayor frecuen-cia en varones. La forma no endémica suelemanifestarse como enfermedad abdominal, conafectación intestinal, mesentérica y en ocasionesgenitourinaria. No obstante, la enfermedad pue-de debutar en ganglio linfático, siendo esta pre-sentación más común en adultos. Los linfomasde Burkitt asociados a inmunodeficiencia (HIV yotros) se manifiestan con mayor frecuencia comoenfermedad ganglionar. La mayoría de las leuce-mias agudas de las denominadas en el pasadocomo morfología L3 corresponden a linfoma deBurkitt.

Morfología: Tumor de frecuente localizaciónextraganglionar, con citología cohesiva de tama-ño medio, contorno nuclear relativamente redon-deado, varios nucleolos paramediales, citoplas-ma basofílico con vacuolas, alto índice mitótico(fig. 11).

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Fig. 11: Linfoma de Burkitt. Determinación de reordenamiento de c-MYC mediante FISH (secciones de parafina).

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En ocasiones el origen del tumor se encuen-tra en centros germinales periféricos al tumorprincipal. Existen frecuentes variaciones morfo-lógicas de este patrón (citología grande, pleo-morfismo, diferenciación plasmocitoide), quehacen frecuentemente necesario el concurso detécnicas de citogenética o moleculares para eldiagnostico.

Inmunofenotipo y genotipo: La mayoría delos casos de linfoma de Burkitt tienen un fenoti-po CD20+ CD10+ bcl6+ bcl2- Tdt-. La negativi-dad para bcl2 y Tdt es un criterio exigible en estediagnóstico. En la mayoría de los casos es posi-ble encontrar translocaciones del gen c-myc conIgH, lambda o kappa. La detección de la translo-cación es actualmente relativamente simpleempleando técnicas basadas en FISH, y esimprescindible en todos los casos de diagnósticodudoso por la trascendencia pronostica y tera-péutica del diagnóstico diferencial con otros lin-fomas agresivos. El punto de ruptura en el genIgH en los casos endémicos afecta la región J,mientras que en los casos esporádicos la trans-locación afecta la región switch. La presencia deEBV caracteriza los casos endémicos y un por-centaje del 25 al 40% de los asociados con inmu-nodeficiencia. La presencia de mutacionessomáticas del gen IgH confirma que estos tumo-res tienen un origen postfolicular.

Variantes: Algunos de los linfomas denomi-nados en el pasado como Burkitt-like, especial-mente en niños e inmunodeficientes, deben deser identificados como linfomas de Burkitt, yaque la conducta clínica, fenotipo y genotipo sesuperpone por completo con esta enfermedad.La negatividad para bcl2 y una fracción de creci-miento del 100% son criterios necesarios para eldiagnóstico de linfoma de Burkitt.

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