Julio Pascual Gómez - FUNDELA · TRATADO DE NEUROLOGÍA 7 Índice de autores. María...

Julio Pascual Gómez

Área de Neurociencias Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo

Título original: Tratado de Neurología

© 2011, Los autores. Todos los derechos reservados

ISBN: 978-84-7989-698-0

Realización: LUZÁN 5, S.A.Pasaje de la Virgen de la Alegría, 1428027 Madride-mail: [email protected]://www.luzan5.es

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A la memoria deErik Clavería, que hizoque me enamorarade la Neurología

1. Genética de las enfermedades neurológicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13C. Espinós Armero, J. Hoenicka Blanco y F. Palau Martínez

2. Neuroimagen en neurología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43A. González Mandly, E. Marco de Lucas, E. Sánchez Salmón, M. R. Quirce Pisano J. F. Jiménez Bonilla y J. M. Carril Carril

3. Principios de neurofisiología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83J. Valls Solé

4. Migraña y cefalea de tensión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107J. Pascual Gómez, A. Oterino Durán, V. Mateos Marcos y J. M. Laínez Andrés

5. Cefaleas trigeminoautonómicas y otras cefaleas primarias. Cefaleas secundarias. Neuralgias craneofaciales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137M. L. Cuadrado Pérez, V. Mateos Marcos y J. A. Pareja Grande

6. Epilepsia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193 A. Gil-Nagel Rein, R. Toledano Delgado e I. García Morales

7. Ictus aterotrombótico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 239M. Blanco González, R. Leira Muiño y J. Castillo Sánchez

8. Ictus lacunar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 267M. Rodríguez-Yáñez, R. Leira Muiño y J. Castillo Sánchez

9. Ictus embólico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281J. Álvarez Sabín, E. Santamarina Pérez y M. Ribó Jacobi

10. Ictus hemorrágico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311J. J. Duarte Martín, R. de la Fuente Blanco, L. López Mesonero y J. C. Gómez-Sánchez

11. Ictus de otra etiología. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 343J. García García y T. Segura Martín

12. Enfermedades venosas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 377G. Reig Roselló, L. López Manzanares, F. Nombela Merchán y J. Vivancos Mora

13. Neoplasias cerebrales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 397Í. Rojas-Marcos, A. Tortosa Moreno y J. Bruna Escuer

14. Síndromes neurológicos paraneoplásicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 443L. Bataller Alberola y F. Graus Ribas

15. Meningitis agudas, empiema y absceso cerebral. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 463J. C. García-Moncó, L. Ruiz Álvarez y A. Martínez Arroyo

16. Meningitis crónicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 479L. Morlán Gracia, A. Pinel González y E. Escolar Escamilla

17. Encefalitis y meningitis vírales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 511J. M. Terrero Rodríguez, M. Arias Rodríguez y G. Morís de la Tassa

18. Enfermedades por priones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 531J. M. Losada Domingo y J. J. Zarranz Imirizaldu

19. Complicaciones neurológicas del virus de la inmunodeficiencia humana. . . . . . . . . . . . . . . 553Í. Corral Corral y C. Quereda Rodríguez-Navarro

Índice general

20. Esclerosis múltiple . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 583J. Río Izquierdo, M. Comabella López, M. Tintoré Subirana y X. Montalbán Gairín

21. Enfermedades de la médula espinal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 611 J. Benito-León, M. Díaz-Sánchez y P. Calleja Castaño

22. Síndromes neurocutáneos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 639I. Pascual-Castroviejo

23. Síndromes hipocinéticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 677C. Villa Bonomo y J. Kulisevsky Bojarsky

24. Síndromes hipercinéticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 709M. Riverol Fernández y M. R. Luquin Piudo

25. Temblor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 733F. Valldeoriola Serra, L. Acevedo Rojas y M. Catalán

26. Distonía. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 761P. J. García Ruiz-Espiga, J. del Val Fernández y Á. Sesar Ignacio

27. Ataxias hereditarias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 787D. Genis Batlle y V. Volpini Bertrán

28. Encefalopatías . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 827M. Arias Gómez y S. Arias Rivas

29. Demencias degenerativas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 851 B. Bosch Capdevila, L. Rami González y J. L. Molinuevo Guix

30. Demencias no degenerativas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 871A. Robles Bayón

31. Neuropatías craneales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 925 C. Roig Arnall

32. Polineuropatías . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 949J. Pardo Fernández, E. Gutiérrez-Rivas y M. Guijarro del Amo

33. Otras enfermedades de los nervios periféricos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 987E. Gutiérrez-Rivas, G. Gutiérrez-Gutiérrez, C. Domínguez-González y J. Pardo Fernández

34. Esclerosis lateral amiotrófica y otras enfermedades de la motoneurona . . . . . . . . . . . . . . 1013 J. S. Mora Pardina

35. Miopatías adquiridas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1049P. González-Pérez, E. Rivas Infante y J. Bautista Lorite

36. Otras miopatías . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1073J. J. Poza Aldea

37. Trastornos de la unión neuromuscular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1117J. Díaz-Manera, R. Rojas García e I. Illa Sendra

38. Enfermedades del ADN mitocondrial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1149A. L. Andreu Periz, J. Arenas Barbero y J. Montoya Villaroya

Liliana Acevedo RojasServicio de NeurologíaHospital Carlos Van Buren. Universidad de Valparaíso.Valparaíso (Chile)Unidad de Parkinson y trastornos del movimiento.Hospital Clínic. Barcelona

José Álvarez SabínUnidad Neurovascular. Servicio de NeurologíaHospital Universitari Vall d'Hebron. BarcelonaDepartamento de Medicina. Universidad Autónoma deBarcelona

Antonio Luis Andreu PerizCentro de Investigación Biomédica en Red deEnfermedades Raras (CIBERER). Institut de RecercaHospital Universitari Vall d'Hebron. Barcelona

Joaquín Arenas BarberoCentro de Investigación Biomédica en Red deEnfermedades Raras (CIBERER)Centro de Investigación.Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

Manuel Arias GómezServicio de NeurologíaComplejo Hospitalario Universitario.Santiago de Compostela

Susana Arias RivasServicio de NeurologíaHospital Clínico de Santiago de Compostela

Mónica Arias RodríguezSección de NeurologíaHospital San Agustín. Avilés

Luis Bataller AlberolaServicio de NeurologíaHospital Universitario La Fe. Valencia

Juan Bautista LoriteServicio de Neurología y NeurofisiologíaUSP Hospital Sagrado Corazón. Sevilla

Julián Benito-LeónServicio de NeurologíaHospital Universitario 12 de Octubre. MadridCentro de Investigación Biomédica en Red sobreEnfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED)Departamento de Medicina. Facultad de Medicina.Universidad Complutense. Madrid

Miguel Blanco GonzálezServicio de Neurología y Unidad de Ictus, Laboratorio deInvestigación en Neurociencias ClínicasHospital Clínico Universitario. Santiago de Compostela

Beatriz Bosch CapdevilaUnidad de Alzheimer y Otros Trastornos Cognitivos.Servicio de Neurología. Institut Clinic de NeurociènciesHospital Clínic. Barcelona

Jordi Bruna EscuerServicio de NeurologíaHospital Universitari de Bellvitge. L'Hospitalet de Llobregat.Barcelona

Patricia Calleja CastañoServicio de NeurologíaHospital Universitario 12 de Octubre. MadridDepartamento de Medicina. Facultad de Medicina.Universidad Complutense. Madrid

José Manuel Carril CarrilServicio de Medicina NuclearHospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander

José Castillo SánchezServicio de Neurología y Unidad de Ictus. Laboratorio deInvestigación en Neurociencias ClínicasHospital Clínico Universitario. Santiago de Compostela

Mauro CatalánServicio de Neurología.Departamento de Medicina, Cirugía y Ciencia de la Salud.Hospital xxxxxxxxxxx

Manuel Comabella LópezCentro de Esclerosis Múltiple de Cataluña (CEM-Cat)Hospital Universitari Vall d'Hebron. Barcelona

Iñigo Corral CorralServicio de NeurologíaHospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid

María Luz Cuadrado PérezServicio de Neurología.Hospital Clínico Universitario San Carlos. MadridDepartamento de Medicina.Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid

Rebeca de la Fuente BlancoServicio de Neurología.Hospital Universitario. Salamanca

Javier del Val FernándezUnidad de Movimientos AnormalesFundación Jiménez Díaz. Madrid

Jordi Díaz ManeraUnidad de Enfermedades Neuromusculares.Servicio de NeurologíaHospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

TRATADO DE NEUROLOGÍA 7

Índice de autores

María Díaz-SánchezServicio de NeurologíaHospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

Cristina Domínguez-GonzálezServicio de NeurologíaHospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

Juan José Duarte MartínServicio de NeurologíaHospital Universitario. Salamanca

Eduardo Escolar EscamillaSección de NeurologíaHospital Universitario de Getafe. Getafe (Madrid)

Carmen Espinós ArmeroCentro de Investigación Biomédica en Red sobreEnfermedades Raras (CIBERER). Valencia

Jorge García GarcíaUnidad de Ictus. Servicio de NeurologíaHospital General Universitario. Albacete

Irene García MoralesServicio de NeurologíaHospital Clínico San Carlos. Madrid

Pedro J. García Ruiz-EspigaUnidad de Movimientos Anormales. Servicio de NeurologíaFundación Jiménez Díaz. Madrid

Juan Carlos García-MoncóServicio de NeurologíaHospital de Galdácano. Vizcaya

David Genís BatlleSección de Neurología. Unidad de EnfermedadesNeurodegenerativasHospital Universitario Doctor Josep Trueta. Girona

Antonio Gil-Nagel ReinServicio de NeurologíaHospital Rúber Internacional. Madrid

José Carlos Gómez-SánchezEquipo de Ictus. Servicio de NeurologíaHospital Universitario. Salamanca

Andrés González MandlySección de Neurorradiología. Departamento deRadiodiagnósticoHospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander

Paloma González-PérezDepartment of Neurology University of MassachusettsMedical School Worcester. Massachusetts (Estados Unidos)

Mónica Guijarro del AmoUnidad de Patología NeuromuscularServicio de Neurología.Hospital Clínico Universitario. Santiago de Compostela

Francesc Graus RibasServicio de NeurologíaHospital Clínic. Barcelona

Gerardo Gutiérrez-GutiérrezSección de NeurologíaHospital Infanta Sofía. San Sebastián de los Reyes (Madrid)

Eduardo Gutiérrez-RivasUnidad de Patología Neuromuscular. Servicio de NeurologíaHospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

Janet Hoenicka BlancoInstituto de Investigación SanitariaHospital 12 de Octubre. MadridCentro de Investigación Biomédica en Red para la SaludMental (CIBERSAM). Madrid

María Isabel Illa SendraUnidad de Enfermedades Neuromusculares.Servicio de NeurologíaHospital de la Santa Creu i Sant Pau. BarcelonaUniversitat Autónoma de Barcelona

Jaime Kulisevsky BojarskyUnidad de Trastornos del Movimiento. Servicio de NeurologíaHospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

José Miguel Laínez AndrésServicio de NeurologíaHospital Clínico Universitario. Valencia

Rogelio Leira MuiñoServicio de Neurología y Unidad de Ictus. Laboratorio deInvestigación en Neurociencias ClínicasHospital Clínico Universitario. Santiago de Compostela

Lydia López ManzanaresUnidad de Ictus. Servicio de NeurologíaHospital Universitario de la Princesa. Madrid

Luis López MesoneroServicio de NeurologíaHospital Universitario. Salamanca

José María Losada DomingoServicio de NeurologíaHospital de Cruces. Baracaldo (Vizcaya)

María Rosario Luquin PiudoDepartamento de Neurología y NeurocirugíaClínica Universitaria de Navarra. Pamplona

8 TRATADO DE NEUROLOGÍA

Enrique Marco de LucasSección de Neurorradiología.Departamento de RadiodiagnósticoHospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander

Amaia Martínez ArroyoServicio de NeurologíaHospital de Galdácano. Vizcaya

Isabel Martínez RodríguezServicio de Medicina NuclearHospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander

Valentín Mateos MarcosServicio de NeurologíaCentro Médico de Asturias. Oviedo

José Luis Molinuevo GuixUnidad de Alzheimer y Otros Trastornos Cognitivos.Servicio de Neurología. Institut Clinic de NeurociènciesHospital Clínic. Barcelona

Xavier Montalbán GairínCentro de Esclerosis Múltiple de Cataluña (CEM-Cat)Hospital Universitario Vall d'Hebron. Barcelona

Julio Montoya VillarroyaCentro de Investigación Biomédica en Red deEnfermedades Raras (CIBERER). Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y CelularUniversidad de Zaragoza

Jesús Santos Mora PardinaUnidad de Esclerosis Lateral AmiotróficaHospital Carlos III. Madrid

Germán Morís de la TassaServicio de NeurologíaHospital Universitario Central de Asturias. Oviedo

Lorenzo Morlán GraciaSección de NeurologíaHospital Universitario de Getafe. Getafe (Madrid)

Florentino Nombela MerchánUnidad de Ictus. Servicio de NeurologíaHospital Universitario de la Princesa. Madrid

Agustín Oterino DuránServicio de NeurologíaHospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander

Francesc Palau MartínezCentro de Investigación Biomédica en Red deEnfermedades Raras (CIBERER). ValenciaInstituto de Biomedicina de Valencia. Consejo Superior deInvestigaciones Científicas (CSIC). Valencia

Julio Pardo FernándezUnidad de Patología Neuromuscular. Servicio de NeurologíaHospital Clínico Universitario. Santiago de Compostela

Juan Antonio Pareja GrandeServicio de NeurologíaHospital Quirón. Pozuelo de Alarcón (Madrid)Hospital Universitario Fundación Alcorcón. Alcorcón (Madrid)

Ignacio Pascual-CastroviejoConsulta privada. Madrid

Julio Pascual GómezÁrea de Neurociencias Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo

Ana Pinel GonzálezSección de NeurologíaHospital Universitario de Getafe. Getafe (Madrid)

Juan José Poza AldeaServicio de NeurologíaHospital Donostia. San Sebastián (Guipúzcoa)

Carmen Quereda Rodríguez-NavarroServicio de Enfermedades InfecciosasHospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid

María Remedios Quirce PisanoServicio de Medicina NuclearHospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander

Lorena Rami GonzálezUnidad de Alzheimer y Otros Trastornos Cognitivos.Servicio de Neurología. Institut Clínic de NeurociènciesHospital Clínic. Barcelona

Gemma Reig RosellóUnidad de Ictus. Servicio de NeurologíaHospital Universitario de la Princesa. Madrid

Marc Ribó JacobiUnidad Neurovascular. Servicio de NeurologíaHospital Universitario Vall d'Hebron. Barcelona

Jordi Río IzquierdoCentro de Esclerosis Múltiple de Cataluña (CEM-Cat)Hospital Universitario Vall d'Hebron. Barcelona

Eloy Rivas InfanteServicio de PatologíaHospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

Mario Riverol FernándezDepartamento de Neurología y NeurocirugíaClínica Universitaria de Navarra. Pamplona


Índice de autores

Alfredo Robles BayónServicio de NeurologíaHospital Clínico Universitario. Santiago de Compostela

Manuel Rodríguez-YáñezServicio de Neurología y Unidad de Ictus. Laboratorio deInvestigación en Neurociencias ClínicasHospital Clínico Universitario. Santiago de Compostela

Carles Roig ArnallServicio de NeurologíaHospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

Ricard Rojas GarcíaUnidad de Enfermedades Neuromusculares.Servicio de NeurologíaHospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

Íñigo Rojas-MarcosSección de NeurologíaHospital Juan Ramón Jiménez. Huelva

Lara Ruiz ÁlvarezServicio de NeurologíaHospital de Galdácano. Vizcaya

Elena Sánchez SalmónSección de Neurorradiología.Departamento de RadiodiagnósticoHospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander

Estevo Santamarina PérezUnidad Neurovascular. Servicio de NeurologíaHospital Universitario Vall d'Hebron. Barcelona

Tomás Segura MartínUnidad de Ictus. Servicio de NeurologíaHospital General Universitario. Albacete

Ángel Sesar IgnacioUnidad de Trastornos del Movimiento. Servicio de NeurologíaHospital Clínico Universitario. Santiago de Compostela

José María Terrero RodríguezSección de NeurologíaHospital San Agustín. Avilés

Mar Tintoré SubiranaCentro de Esclerosis Múltiple de Cataluña (CEM-Cat)Hospital Universitario Vall d'Hebron. Barcelona

Rafael Toledano DelgadoServicio de NeurologíaHospital Rúber Internacional. Madrid

Avelina Tortosa MorenoLaboratori Quimioresistencia i Cancer IDIBELL. Campus deCiencies de la Salut de Bellvitge. Universitat de Barcelona.L'Hospitalet de Llobregat (Barcelona)

Francesc Valldeoriola SerraUnidad de Trastornos del Movimiento. Servicio deNeurología. Institut Clínic de NeurociénciesHospital Clínic. Barcelona

Josep Valls SoléServicio de Neurología.Hospital Clinic. BarcelonaInstitut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer(IDIBAPS). BarcelonaEspecialidad de Neurología. Departamento de Medicina,Universidad de Barcelona. Barcelona

Carolina Villa BonomoUnidad de Trastornos del Movimiento.Servicio de NeurologíaHospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

José Vivancos MoraUnidad de Ictus. Servicio de NeurologíaHospital Universitario de la Princesa. Madrid

Víctor Volpini BertránCentre de Diagnostic Genétic Molecular (CDGM)-Institut d'Investigació Biomédica de Bellvitge (IDIBELL)Hospital Duran i Reynais. L'Hospitalet de Llobregat(Barcelona)

Juan José Zarranz lmirizalduServicio de NeurologíaHospital de Cruces. Baracaldo (Vizcaya)



Prefacio

n el prefacio de la primera edición deeste Tratado, ya hace 3 años, expresémis dudas iniciales sobre si una obra deestas características, tan extensa, eranecesaria teniendo en cuenta que yaexisten algunos textos similares en len-gua inglesa. Los argumentos que esgri-mimos entonces y que nos convencie-ron de que disponer de un Tratado de

estas características, no sólo por ser en castellano sinopor estar adaptado al tipo de asistencia que llevamos acabo en nuestro país, era una excelente idea fueroninmediatamente refrendados por la más que positivaaceptación por parte de los neurólogos (y muchos noneurólogos) españoles y latinoamericanos. Prueba deello es que la primera tirada se agotó inmediatamente yme consta que, debido a la desaparición de la empresaque editó la primera edición, fueron muchos los cole-gas de España y de fuera de España que vieron frustra-do su intento de conseguir un ejemplar. Por ello y por-que ya ha transcurrido un periodo prudencial que hacíanecesaria la actualización del Tratado, hemos decididopreparar esta segunda edición. Como ya expresamos enla edición anterior, el libro pretende ser un auténticoTratado de Neurología, en el que el lector encuentreanalizados a fondo por reconocidos autores españoles ycon bibliografía extensa y actualizada todos los grandesy pequeños síndromes neurológicos. También aborda-mos en capítulos específicos los extraordinarios avancesdiagnósticos en nuestra especialidad, en los campos dela neurogenética, neurorradiología y neurofisiología,aspectos que no se suelen incluir en obras similares yque son inseparables de nuestro quehacer diario.

Desde estas líneas quiero dar las gracias a los autorespor volver a colaborar en esta nueva versión del Trata-do, lo que tiene mucho más valor tras los avatares de laedición anterior. Ninguno de ellos desestimó nuestrainvitación. Quería dar las gracias específicamente a lasabia joven que colabora por primera vez en esta edi-ción; la evidente mejoría que exhibe el texto actualdemuestra que el relevo generacional en nuestra espe-cialidad está garantizado y en buenas manos. Comotodos los lectores podrán comprobar, la calidad de laedición de Luzán es inmejorable, prueba de la profesio-nalidad de esta editorial, tan cercana desde ya hacebastantes años al mundo neurológico. Por último, miagradecimiento más profundo y sincero a Almirall. Sinsu colaboración, absolutamente desinteresada y en unmomento nada fácil para nuestra industria farmacéuti-ca, esta edición (al igual que la anterior) hubiera sidodel todo imposible. Pocos ejemplos mejores creo quese puedan poner de una colaboración altruista y con elúnico objetivo de que los neurólogos de habla castella-na dispongamos de un texto propio y de calidad. Yasólo me queda confiar que esta obra colme sus expec-tativas como lectores y que éstas nos den energías paraenfrentarnos a una nueva edición dentro de unos años.

Julio Pascual Gómez

E

ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA 1013

HISTORIA Y DEFINICIÓN

Charcot describe la esclerosis lateral amiotrófica (ELA)por primera vez entre 1865 y 1874 como una enferme-dad esporádica del adulto resultado de la degenera-ción progresiva idiopática del sistema neuronal motor,que incluye las motoneuronas superiores en la cortezamotora y sus proyecciones corticobulbares y corticoes-pinales, y las motoneuronas inferiores y sus proyeccio-nes en troncos nerviosos periféricos, con resultado dedebilidad y atrofia muscular generalizada, progresiva yrápida, que frecuentemente acaban en la muerte.Charcot la denominó así al encontrar los haces cortico-espinales laterales degenerados duros y blanquecinos(esclerosis lateral) en pacientes con gran pérdida demasa muscular (amiotrófica). En los países de la Com-monwealth británica, esta afección se empezó a cono-cer como “enfermedad de motoneurona” después dela descripción dada por Brain y Walton en 19691.

Existen variantes clínicas que afectan inicialmente sóloa la motoneurona superior, o a la inferior, formas he-reditarias, variantes plus con afectación de otro siste-ma neuronal y síndromes secundarios, causados porotras afecciones o asociados a ellas. Todas son tam-bién enfermedades de la motoneurona, como lo sonlas formas hereditarias de afectación de las motoneu-ronas superior e inferior. Por ello, para mayor claridad,

utilizamos el término “trastornos de la motoneurona”para englobarlas a todas, el de “enfermedad de moto-neurona” para referirnos a la ELA clásica y a sus va-riantes, y el de “síndrome de motoneurona” para indi-car los síndromes secundarios a otras enfermedades,según la clasificación clínica de la tabla I. En este capí-tulo revisamos principalmente la ELA esporádica y fa-miliar y sus variantes.

ENFERMEDAD DE MOTONEURONAESPORÁDICA

Manifestaciones clínicas

La ELA es por su prevalencia, junto con la enfermedadde Alzheimer y la de Parkinson, una de las tres entida-des neurodegenerativas principales. Produce la dege-neración progresiva y, generalmente, rápida de todo elsistema neuronal motor y, como consecuencia de sudenervación, de toda la musculatura esquelética. Laafectación ocasional de otros componentes del sistemanervioso ha sido descrita, sobre todo en estudios ana-tomopatológicos, pero la afectación del sistema motores lo más importante en relación con los hallazgos clí-nicos. Los característicos de la ELA son los correspon-dientes a la pérdida de función de las motoneuronassuperior e inferior en los niveles del eje nervioso afec-tados en cada momento de la enfermedad.

ESCLEROSIS LATERALAMIOTRÓFICAJesús Santos Mora Pardina

Los pacientes con inicio bulbar presentan disartria,primero como dificultad para pronunciar alguna conso-nante, luego alguna palabra, y en pocos meses arras-tran el habla, hasta llegar a la anartria. En la mismaépoca o poco después aparecen signos de disfagia, pri-mero para líquidos y en pocos meses para sólidos y supropia saliva, pudiendo llegar a la afagia. La disfagiapuede producir sialorrea, infecciones bucales, caquexiao neumonías por broncoaspiración. Al principio, la ex-clusión de otras enfermedades potencialmente trata-bles es importante, como el carcinoma esofágico y la-ríngeo, y la miastenia grave.

Si la afectación predominante está en la segunda moto-neurona, en el tronco cerebral, se observan debilidad,atrofia y fasciculaciones de la lengua, debilidad del pala-dar y, más tarde, paresia y atrofia facial superior e inferiorbilateral, en menos de 1 año. Este cuadro clínico aisladose denomina “parálisis bulbar progresiva”. Si la afectaciónpredominante se sitúa en la primera motoneurona, elhabla es espástica (descrita a veces como hablar con unapatata caliente en la boca) y la disfagia es mucho máspronunciada para los líquidos, que requieren movimien-tos de deglución rápidos. El reflejo mentoniano exaltadoy la presencia de labilidad emocional (risa o llanto incon-trolado) confirman el diagnóstico de parálisis seudobul-bar. En la ELA coexisten los dos tipos de parálisis2,3.

Este inicio bulbar, con posterior extensión a otros nive-les, se observa aproximadamente en el 25% de lospacientes. Se considera de inicio bulbar si la clínica bul-bar aparece dentro de los primeros 3 meses del iniciode la enfermedad, y éste se define por la aparición dedebilidad o atrofia, no de calambres o fasciculaciones,en cualquier nivel. Desde allí la enfermedad puedeextenderse a la musculatura cervical, a la cintura esca-pular y a los brazos, con peor pronóstico, pues prontopuede afectar a los núcleos espinales del diafragma. Esmás habitual en edades avanzadas y es más frecuenteen mujeres que en varones. En el pasado, la superviven-cia promedio era de unos 18 meses, pero las mejorasactuales en la asistencia y en la prevención de complica-ciones, con la gastrostomía precoz y la mejoría nutricio-nal, sobre todo sin broncoaspiraciones, están acercán-dola a la de inicio espinal. En un subgrupo de pacientes,generalmente mujeres mayores, la enfermedad bulbarpasa a las manos, asciende luego lentamente y mástarde afecta a los pies, siguiendo una evolución como lade la afectación de inicio espinal. La parálisis bulbar pro-gresiva como presentación única es muy rara. Al cabode pocos años se acaba extendiendo a las extremida-des. Los pacientes con afectación seudobulbar presen-tan alteraciones cognitivas de tipo frontal más frecuen-temente que los de inicio medular2-5.

Pacientes con inicio cervicobraquial presentan síntomasen las extremidades superiores, de forma unilateralmás que bilateral y distal mucho más frecuente queproximal. Por lo general, la debilidad distal se manifies-ta con dificultad para elevar un dedo y luego para usarla pinza, junto con atrofia del primer dorsal interóseo ode las eminencias, en el plazo de semanas o pocosmeses. A veces estos sujetos son diagnosticados de sín-drome del túnel del carpo o radiculopatía, y algunos sonintervenidos quirúrgicamente. La debilidad se extiende alresto de músculos interóseos y extensores de los dedos yde la muñeca, respetando hasta tarde los flexores, signoa veces importante en diagnósticos diferenciales. La debi-lidad proximal inicial puede manifestarse como una difi-cultad en tareas asociadas con la abducción del hombro,como lavarse o peinarse. Al extenderse en sentido distalrespeta al tríceps hasta tarde, hecho también importanteen diagnósticos diferenciales. De nuevo, los signos pue-den ser de motoneurona superior o inferior o, en el mo-mento del diagnóstico preciso, de ambas, en cuyo caso elbrazo puede estar parético, atrofiado, con fasciculacionesy reflejos vivos. Los signos pueden extenderse a la piernaipsolateral y luego al brazo contralateral, o al revés, y demanera poco frecuente, a la pierna contralateral. Es im-portante buscar mínimos signos de afectación en extre-midades aparentemente sanas cuando el diagnóstico noes definitivo. El 35-40% de los pacientes muestran losprimeros signos en el nivel cervicobraquial2-5.

Pacientes con inicio lumbosacro habitualmente presen-tan cierto arrastre del pie, torpeza de la pierna o tropie-zos al subir un escalón y, en la exploración, debilidad dela extensión del dedo gordo y luego de la dorsiflexióndel pie, atrofia del pedio y del compartimiento tibialanterior, y reflejos exaltados, incluido el clono. El signode Babinski puede faltar por la paresia del extensor delpulgar. En los casos poco frecuentes de inicio proximal,la dificultad inicial se manifiesta al subir escaleras. Laextensión de la enfermedad es similar a la de inicio cer-vicobraquial, de extremidad ipsolateral o contralateral.Los afectados suelen tener mayor supervivencia que losque presentan la enfermedad de inicio cervicobraquial, ymayor si la extensión se observa primero en la piernacontralateral, probablemente porque implica una afecta-ción más tardía de los núcleos del nervio frénico. El 25-30% de los casos son de inicio lumbosacro2,3,5.

El inicio dorsal es muy poco frecuente, quizá por la me-nor concentración motoneuronal, pero se da. Las ma-nifestaciones iniciales son fatiga precoz, sensación defalta de aire, tendencia a encorvarse al andar, sueño inte-rrumpido y caída objetiva en la capacidad vital respirato-ria. Sin las medidas asistenciales actuales su superviven-cia en el pasado era muy corta, de menos de 1 año; en


la actualidad con ventilación asistida, se equipara a ladel resto. Habitualmente se extiende primero a las ex-tremidades superiores. Suponen menos del 5% de loscasos. En algunos pacientes la enfermedad se inicia conun cuadro de insuficiencia respiratoria aguda, cuya in-mediata atención debe evitar el fallecimiento, por pro-bable afectación del núcleo frénico. En otro pequeñoporcentaje de los casos (5%), la enfermedad puede ini-ciarse simultáneamente a todos los niveles. Son los ca-sos más agresivos y con menor supervivencia2,3,5.

Pronóstico

La edad media de inicio se sitúa hacia el final de lasexta década de la vida, entre los 55 y los 65 años, conun intervalo muy amplio, desde los 15 a los 90 años. Sufrecuencia se incrementa con la edad hasta los 75 añosy luego parece estabilizarse. La duración promedio, endiferentes series, desde el inicio hasta el final de la enfer-medad es de 20 a 48 meses con un margen habitual de2 a 5 años, pero alrededor del 20% de los afectadossobreviven 5 años y el 10% pueden sobrevivir 10 años omás. En términos generales, el 50% de los pacientesfallecen en los primeros 3 años desde el inicio del cua-dro. Los cambios introducidos en la asistencia en losúltimos años han mejorado significativamente la super-vivencia de 5 años. El intervalo de supervivencia puedevariar de meses a, excepcionalmente, décadas, y ésta noparece depender claramente del fenotipo inicial, aun-que las presentaciones de predominio espástico tienenmayor supervivencia que las formas atróficas3,5,6.

Son factores pronósticos adversos el tiempo corto dederivación a la consulta, el diagnóstico temprano, unaedad superior a 50 años, el deterioro rápido de la capa-cidad vital forzada, el inicio bulbar, un estado de malnu-trición definido por un índice de masa corporal inferiora 18,5 kg/m2 o una pérdida de peso superior al 10% deltiempo del diagnóstico, así como la afectación de funcio-nes cognitivas ejecutivas. Los pacientes de mayor edadpresentan una menor supervivencia, probablemente portener una población motoneuronal residual y una capaci-dad de reinervación menores. Los jóvenes muestran su-pervivencias más largas, superiores a los 6 años, peroprobablemente constituyen un grupo con una especifici-dad genética diferente a la de la población enferma adul-ta. Los avances en genética facilitarán su comprensión3,5,6.

Variantes clínicas

Atrofia muscular progresiva

La atrofia muscular progresiva es un síndrome de mo-toneurona inferior, sin signos de superior, por defini-

ción durante al menos los primeros 3 años. La enfer-medad suele empezar por la mano y asciende lenta-mente por el antebrazo mientras salta a la otra mano.El paciente pronto presenta manos atróficas en garra.Con el tiempo desciende a las extremidades inferiores.La afectación bulbar y la respiratoria pueden apareceral final, aunque en algunos casos son iniciales. En algu-nos pacientes jóvenes el trastorno progresa muy lenta-mente, lo que sugiere que podría ser una variante de laatrofia muscular espinal. Más del 50% de los casos pre-sentan signos de motoneurona superior y una mayoríade ellos desarrollarán una ELA3,7.

La relación entre atrofia muscular progresiva y ELA hasido debatida, pero se ha demostrado que existe degene-ración de la vía corticoespinal en la médula y del troncocerebral en pacientes afectados de la primera, con inclu-siones ubicuitinadas en la motoneurona inferior, como enla ELA. En varias familias con esta última, algunos afecta-dos han presentado el fenotipo de atrofia muscular pro-gresiva, lo que implica una relación de continuidad3,7. Laedad de inicio es aproximadamente de una década me-nos que en ELA, al final de los 40 años. La frecuencia dela variante es baja, y su probable mezcla con casos deatrofia muscular espinal hace más difícil su cálculo. Seestima en el 5-10% del total de casos de inicio de enfer-medad de motoneurona, en una proporción varón:mujerde 2-4:1. La supervivencia depende de si desarrollan ELA,pero varía en pocos años al superar los 20 años3,5,7.

El diagnóstico diferencial debe establecerse con la atro-fia espinal del adulto, la neuropatía multifocal con blo-queos, la atrofia bulboespinal de Kennedy, la atrofiamonomiélica benigna, la distal lenta de miembros su-periores, la atrofia postirradiación y la neuropatía moto-ra hereditaria3,7.

Otros síndromes de motoneurona inferior descritos pue-den ser variantes de la atrofia muscular progresiva. En ladiplejía braquial o diplejía amiotrófica progresiva, tam-bién llamada “síndrome del hombre en barril” (flailarm), se afecta la musculatura proximal de las extremi-dades superiores, de forma bilateral, y poco a poco seextiende al resto de los brazos, respetando las extremi-dades inferiores. Ocurre en varones jóvenes, en una pro-porción varón:mujer de 4-9:1, tiene una supervivenciaprolongada y es más común en personas de origen asiá-tico o africano. El 60% de los pacientes llegan a desarro-llar signos de motoneurona superior y los datos anato-mopatológicos son los de una ELA. Un síndrome similarde extremidades inferiores, síndrome de forma seudo-polineurítica (flail leg), también de larga supervivencia yde inicio distal, está menos caracterizado y puede con-fundirse con radiculopatías o neuropatía motora3,5,7,8.


Esclerosis lateral primaria

En el extremo opuesto, la esclerosis lateral primaria esuna enfermedad de motoneurona superior pura sin afec-tación de motoneurona inferior, al menos durante los pri-meros 4 años de enfermedad. Es poco frecuente; su inci-dencia se estima en un 1-4% del total de casos deenfermedad de motoneurona. La edad de inicio se sitúaentre los 45 y los 55 años. Habitualmente se inicia en lasextremidades inferiores y, ocasionalmente, en la zona seu-dobulbar. Tiene un curso clínico largo (media 20 años). Ladebilidad es menor y no hay atrofias. Clínicamente, esmás evidente la torpeza general por espasticidad paracualquier actividad, con los reflejos muy exaltados, llegan-do a clono, y con aparición de los signos de Hoffmann yBabinski. En algunos pacientes puede haber una sutil dis-función de funciones cognitivas ejecutivas frontales3,9.

Los casos pueden requerir diagnósticos diferenciales,pero el más crucial es averiguar si aparecen signos dedenervación activa en la electromiografía (EMG), queindicarán su transformación en ELA y una aceleraciónevolutiva. Descrita en el 40% de los casos, es rara des-pués de los primeros 5 años. Aunque puedan detectarsesignos mínimos de afectación de motoneurona inferior yalgunos pueden poner en duda su existencia separadade la ELA, la variante clínica esclerosis lateral primariaexiste. En familias con ELA se han observado pacientescon el fenotipo de esclerosis lateral primaria, lo queimplica una contigüidad genética. Un síndrome de moto-neurona superior que afecta sólo a las extremidadesipsolaterales, el síndrome de Mills, parece una variantede la esclerosis lateral primaria3,5,9.

Amiotrofia focal o monomiélica benigna

También existen formas puramente focales o monomié-licas de enfermedad de motoneurona inferior. La másconocida es la amiotrofia monomiélica juvenil, descritapor Hirayama. Afecta a la extremidad superior, y es deinicio distal y progresión lenta, con posible estabiliza-ción en unos 5 años. A veces respeta al músculo bra-quiorradial. No hay signos de motoneurona superior. Seobserva en varones adolescentes, de 15 a 25 años deedad, en una proporción varón:mujer de 8:1. Su patolo-gía, no bien conocida, probablemente difiera de la de laELA y se asemeje más a la de las atrofias espinales;algunos autores lo atribuyen a una lesión en las raícespor presión contra una duramadre posterior aberranteal flexionar el cuello. Su progresión limitada hace pensaren un patógeno causal exógeno, quizá vírico.

Existe la variante de atrofia de una pantorrilla, con mí-nima discapacidad. En ambos casos puede haber sig-

nos sutiles de motoneurona inferior en la EMG enotras regiones anatómicas. En la presentación de afec-tación única de motoneurona inferior de progresiónlenta, hay dudas de si se trata de una atrofia muscularprogresiva, de una espinal o de una amiotrofia benig-na. Se ha propuesto como solución una clasificacióndividiendo la presentación clínica en cuatro tiposdistintivos: atrofia muscular espinal lentamente progre-siva, atrofia muscular espinal distal, atrofia muscularespinal segmental distal y atrofia muscular espinal seg-mental proximal3,7,10.

VARIANTE PLUS: ESCLEROSIS LATERALAMIOTRÓFICA CON DEMENCIAFRONTOTEMPORAL

La DFT es un grupo heterogéneo de trastornos neuro-degenerativos en los que las capacidades cognitivasmás afectadas son las concernientes a la conducta, a lapersonalidad, al control ejecutivo y al lenguaje. Incluidosen esta familia están los casos que, adicionalmente,desarrollan signos y síntomas de enfermedad de moto-neurona. A diferencia de lo que se creía antes, evalua-ciones neuropsicológicas revelan que hasta el 50% depacientes con ELA tienen cambios cognitivos, sutilespero clínicamente significativos, de tipo frontal, queafectan a la flexibilidad mental y a la fluidez verbal, alrazonamiento abstracto y a la memoria visual y verbal,entre otros aspectos. Es más frecuente en la afectaciónde inicio seudobulbar o espástica4,11.

Posibles alteraciones emocionales, con buena respuestaal tratamiento, deben distinguirse de alteraciones cogni-tivas ejecutivas o conductuales, que pueden terminar ono en DFT, y cuya respuesta a terapia es más limitada.Síntomas conductuales que pueden causar confusiónson apatía, deterioro en la relación interpersonal, rigidezmental, desinhibición, impulsividad, pérdida de perspi-cacia, imprevisión o deficiente expresividad emocional.Alteraciones ejecutivas que pueden causar confusiónson déficits de atención y de fluencia verbal, ecolalia,perseveraciones, dificultad para encontrar palabras, re-ducción del flujo verbal e incluso mutismo.

Del 5% al 14% de los pacientes con ELA desarrollanDFT, con significativas alteraciones de la personalidad yde la conducta. A veces, la disartria o la anartria las en-mascaran, y la labilidad seudobulbar puede confundir-se o coexistir con la desinhibición que caracteriza la de-generación orbitofrontal de la DFT. La demencia puedeaparecer antes o después que la afectación de la moto-neurona; en estos últimos casos, la supervivencia esmenor de 2 años. La variante más frecuente es la con-ductual, con alteraciones en la función ejecutiva y el


lenguaje, que pueden dificultar el cuidado del pacientey la toma de decisiones. La ELA y la DFT ocurren juntas yseparadas en algunas familias, lo que indica su cercaníagenética. Es muy probable que gran parte de los casosde ELA-DFT sean hereditarios. Los hallazgos citopatoló-gicos relacionan la ELA con la DFT por degeneraciónlobar frontotemporal con inclusiones ubicuitinadas, loque sugiere un continuo patogénico4,11,12.

ENFERMEDAD DE MOTONEURONAHEREDITARIA

Esclerosis lateral amiotrófica familiar

Se han observado antecedentes familiares de ELA en el5% al 10% de los casos. Hasta el verano de 2011, 14 ge-nes y loci mayores han sido identificados en el 30%de estos casos y su número crece constantemente(tabla II). En su mayoría son de herencia autosómicadominante, de inicio adulto menos joven y curso clási-co, pero en muchos casos el fenotipo varía dentro de lamisma forma familiar o incluso en una misma familiaafectada, lo que indica modificantes epigenéticos en laexpresión de la enfermedad. Algunas se asocian a DFTy hay casos con una u otra enfermedad en la misma fa-milia, lo que sugiere continuidad genética. Hay formasrecesivas, generalmente de inicio juvenil y curso lento,y recientemente se ha descrito una muy interesante,ligada al cromosoma X. Algunas mutaciones se detec-

tan en casos aparentemente esporádicos, posiblemen-te por baja penetrancia genética. La importancia de laELA familiar (ELAf) va más allá de su número. Los ha-llazgos en genética molecular están permitiendo cono-cer mecanismos intracelulares patogénicos que condu-cen a la muerte neuronal13-15.

La primera forma, descrita en 1993 y denominada“ELAf1”, está causada por la mutación dominante delgen de la Cu/Zn superóxido dismutasa 1 (SOD1) en elcromosoma 21q22. La SOD1 es la principal enzimaantioxidante citosólica y sus más de 140 mutacionesdescritas hasta el momento producen su plegamientoo conformación anómalos y su agregación citoplásmica.Aparte de los antecedentes familiares, hay pocas cla-ves clínicas que permitan distinguirla de la enferme-dad esporádica, aunque la edad media de inicio sueleser una década anterior. Hay una considerable hetero-geneidad en una misma familia y entre familias, sobretodo en cuanto a penetrancia y supervivencia se refie-re: desde 1,2 años en la mutación A4V hasta los 20años en la G37R y los 47 años en la H46R. La varianteD90A en Escandinavia es recesiva de un ancestro co-mún. La ELAf1 constituye el 20% de todas las autosó-micas dominantes de inicio adulto y el 2% de los ca-sos aparentemente esporádicos13,14.

La ELAf2 corresponde a la mutación del gen de la alsina,responsable de una forma recesiva juvenil ligada al cro-


TABLA II. Formas nominadas de esclerosis lateral amiotrófica familiar (ELAf) en septiembre de 2011*

Nombre Cromosoma Gen Proteína Inicio Fenotipo Herencia

ELAf1 21q22 SOD1 Cu/Zn SOD1 Adulto Variable AD

ELAf2 2q33 ALS2 Alsina Juvenil MNS AR

ELAf3 18q21 ¿? ¿? Adulto Clásico AD

ELAf4 9q34 SETX Senataxina Juvenil MNI AD

ELAf5 15q15 SPG11 Espatacsina Juvenil Variable AR

ELAf6 16q12 FUS FUS Adulto Clásico AD

ELAf7 20p13 ¿? ¿? Adulto Clásico AD

ELAf8 20q13 VAPB VAMP-PrB Adulto Variable AD

ELAf9 14q11 ANG Angiogenina Adulto Clásico AD

ELAf10 1p36 TARDBP TDP-43 Adulto Clásico AD

ELAf11 6q21 FIG4 PIP5-fosfatasa Adulto MNS AD

ELAf12 10p13 OPTN Optineurina Adulto Variable AR/AD

¿? Xp11 UBQLN2 Ubicuilina2 Juvenil/adulto Clásico XD

*No se incluyen las formas cuya afectación prominente es la demencia frontotemporal.AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva; MNI: afectación predominante de motoneurona inferior; MNS: afectación predo-minante de motoneurona superior; XD: ligada al cromosoma X.

mosoma 2q33 en familias consanguíneas del norte deÁfrica y Arabia. Tiene dos fenotipos: uno como ELA juve-nil y otro más benigno como esclerosis lateral primaria ocomo paraplejía espástica, ambos de curso prolongado,que da lugar a contigüidad genética a las tres afeccionesde la motoneurona. La alsina, presente en membranasendosomales, activa GTPasas, que regulan el tráfico devesículas, el citoesqueleto y la dinámica endosomal13,14.

La ELAf3, dominante ligada al cromosoma 18q21 ycuyo gen está por descubrir, es similar a la esporádica.La ELAf4, ligada al gen SENTX en el cromosoma 9q34,es de herencia dominante, inicio juvenil y distal, y cursoindolente piramidal, sin afectación bulbar ni respirato-ria. El gen codifica senataxina, helicasa involucrada enla regulación transcripcional.

La ELAf5, ligada al gen SPG11 en el cromosoma 15q15,es recesiva de inicio juvenil y fenotipo distal con afecta-ción bulbar. El gen codifica espactasina, proteína recep-tora o transportadora en el transporte axoplásmico13,14.

La ELAf6, dominante y ligada al cromosoma 16q12-p11,produce un fenotipo clásico de inicio adulto joven, concasos que asocian o sólo presentan DFT. La nucleoproteí-na codificada FUS/TLS está involucrada en la regulaciónde la transcripción, del montaje y del transporte de ácidoribonucleico (ARN), y mutada forma inclusiones citoplás-micas. Se ha descrito una forma juvenil con inclusionesbasófilas y casos aparentemente esporádicos. La ELAf6representa el 4% de los casos familiares3,14.

La ELAf7, dominante y de inicio adulto, está ligada alcromosoma 20p13 y su gen aún no se ha descubierto.

La ELAf8, dominante y ligada al gen VAPB en el cromo-soma 20q13, se ha descrito con fenotipo de segundamotoneurona, de inicio juvenil o adulto y curso lento, ycon fenotipo clásico. La proteína codificada VAMP selocaliza en el retículo endoplásmico y su mutacióninterfiere en el tráfico de vesículas por microtúbulos yforma agregados.

La ELAf9 se debe a la mutación dominante del gen ANGen el cromosoma 14q11 que codifica angiogenina. Estaribonucleasa estimula la transcripción de ARN de transfe-rencia (ARNt), la biogénesis ribosomal, la traslación pro-teica y la proliferación celular en la angiogenia. Han sidodescritas mutaciones en casos asociados a DFT y encasos aparentemente esporádicos13,14.

La ELAf10 está causada por la mutación dominante delgen TARDBP en el cromosoma 1p36. El gen codifica lanucleoproteína TDP-43 (del inglés transactive response

DNA binding protein 43), que interviene, como la FUS,en la transcripción, el montaje, el transporte y la trasla-ción de ARN, así como en el procesamiento de micro-ARN (miARN), y mutada forma agregados citoplásmicos.La mutación ha sido descrita en el 6% de los casos fa-miliares y también en otros aparentemente esporádicos.No hay un claro fenotipo. La TDP-43 es también el com-ponente principal de los agregados citoplásmicos en laELA esporádica y en la mitad de los casos de DFT4,12-14.

Otras formas recientemente descritas son:

• ELAf11, dominante y ligada al gen FIG4 del cro-mosoma 6q21 (relacionado con el transporte re-trógrado de vesículas endosomales); produce fe-notipos piramidales.

• ELAf12, dominante y recesiva, ligada al gen OPTNen el cromosoma 10p13 y cuya proteína optineuri-na inhibe el factor nuclear kB relacionado con lamuerte celular.

Se han descrito otras sin denominar aún. Es el caso deuna dominante y ligada al gen DCTN1 en el cromoso-ma 2p13 cuya proteína dinactina interviene en el trans-porte retrógrado de vesículas y organelas, y que produ-ce un síndrome de segunda motoneurona distal lentode inicio juvenil; otras son las relacionadas con las pro-teínas periferina (12q12), CHMP2B (2p11), d-AA oxida-sa (12q24) y receptor sigma 1(9p13), y existen otraspendientes de confirmar relacionadas con proteínas desistemas desintoxicantes13,14.

Otras están muy asociadas a DFT (9q21, 9p13-21, 2p,17q y 3p). De ellas destaca la debida a la mutacióndominante del gen 9p13 y a la proteína VCP, relaciona-da con la degradación proteica en autofagosomas, des-crita en familias sin DFT como ELAf14. En agosto de2011 se reportó, en familias de inicio juvenil y adultode herencia dominante ligada al sexo y casos asociadosa DFT, el gen UBQLN2 mutado en el cromosoma Xp11,que codifica ubicuilina 2, proteína del sistema ubicui-tin-proteasomal. La proteína está presente en los agre-gados citoplásmicos de la ELA esporádica y de la DFTjunto a la proteína TDP-43. Se ha descrito una forma deELA-DFT-Parkinson, diferente a la de Guam, que es unataupatía asociada al cromosoma 17q214,13-15.

Atrofia muscular espinal del adulto

Las atrofias musculares espinales son un grupo de en-fermedades caracterizadas por la progresiva degene-ración de las células del asta anterior. Por la edad deinicio se han clasificado en cuatro tipos: 1) infantil ode Werdnig-Hoffmann, del nacimiento a los 6 meses;


2) intermedia, de los 6 a los 18 meses; 3) juvenil o deKugelberg-Welander, después de los 18 meses, y 4) deladulto, por encima de los 20 años. La mayoría sonautosómicas recesivas, aunque hay también dominan-tes y ligadas al cromosoma X. Se han descrito 16 for-mas de atrofia muscular espinal, con genes identifica-dos hasta ahora en 14 de ellas, cuyas proteínas estáninvolucradas en la transcripción y el procesamiento deARN, así como en la dinámica del citoesqueleto. Lasmás frecuentes son causadas por una deleción u otramutación del gen de supervivencia de motoneurona 1(SMN1) en el cromosoma 5q. La proteína SMN1 tienefunciones en el troceado del pre-ARN mensajero(ARNm) y en la síntesis de ribonucleoproteínas. El genSMN2, copia centromérica del SM1 telomérico, codificauna proteína capaz de llevar a cabo algunas de las fun-ciones de SMN1. Cuantas más copias hay de SMN2,menos grave es la enfermedad16.

Sólo la forma de inicio adulto puede presentar proble-mas de diagnóstico diferencial con la atrofia muscularprogresiva. La forma infantil produce la muerte antesde los 2 años; en la intermedia el niño no llega a sercapaz de andar y desarrolla deformidades esqueléti-cas, y en la juvenil su presentación en el niño es desíndrome de motoneurona inferior proximal y de evo-lución lenta, pudiendo andar décadas con dificultad. El10% de los casos de atrofia muscular espinal se ini-cian después de los 20 años, de los que el 30% sonde herencia autosómica dominante y algunos parecenesporádicos. Su presentación es de cinturas, de evolu-ción lenta con aparentes mesetas de estabilización. Laafectación bulbar es rara y no hay afectación respirato-ria. Una clave clínica es la mayor afectación del trícepsque del bíceps y la prominente del cuádriceps. Losniveles de creatina cinasa (CK) pueden elevarse mu-cho. Puede parecer una miopatía de cinturas, pero elestudio electromiográfico y la biopsia muscular infor-man de su causa neuropática3,16.

Atrofia bulboespinal de Kennedy

Es una neuronopatía bulbar y espinal de inicio en la edadadulta, de muy lenta progresión y de herencia ligada alcromosoma X. Aparece como síndrome de motoneuronainferior proximal en varones en la tercera década de lavida, con grandes fasciculaciones, seudohipertrofia depantorrillas, temblor de manos y signos de afectaciónbulbar como atrofia central lingual con fasciculacionesperiorales, que pueden preceder en años a los síntomasespinales. La mutación es una expansión repetida einestable del trinucleótido CAG en el exón 1 del gen delreceptor de andrógeno del cromosoma Xq11-12. Másde 40 repeticiones es diagnóstico de enfermedad. Por

ello hay ginecomastia en el 90% de casos, y atrofiatesticular e infertilidad en el 40%, intolerancia a la glu-cosa en el 10%, así como hipoestesia distal en el 50%y disfunción sensitiva en estudios de la conducción ner-viosa en el 90%. Pueden encontrarse aumentos de CKy de testosterona u otros andrógenos. Mujeres portado-ras pueden presentar calambres prominentes y debili-dad tardía en la musculatura bulbar. El tratamiento essintomático y endocrino3,17.

Paraplejía espástica hereditaria

Constituye una familia heterogénea de afecciones quecausan un síndrome progresivo lento de motoneuronasuperior de extremidades inferiores, a veces con altera-ciones propioceptivas o urinarias moderadas. La formade transmisión más común es la autosómica dominan-te, pero hay formas recesivas y ligadas al cromosoma X,y la heterogeneidad entre familias y en ellas es típica.Más de 28 loci genéticos han sido identificados, de loscuales los más frecuentes son la SPG4 y la SPG7, liga-das, respectivamente, a los cromosoma 2p22 y 16q24.Las proteínas mutadas tienen relación con la dinámicadel tráfico intracitoplásmico. Sólo la forma llamada“pura”, de inicio en adolescentes, puede presentardudas diagnósticas con formas de ELAf; sin embargo,formas adultas aparentemente esporádicas puedenasemejar una esclerosis lateral primaria y en ellas espreciso realizar un análisis genético. La enfermedad seestudia en el capítulo 213,18.

SÍNDROME ESCLEROSIS LATERALAMIOTRÓFICA DE GUAM

La ELA de Guam o del Pacífico occidental fue descritaen los indios chamorro de la isla de Guam y en elresto de islas Marianas con una incidencia de 50 a 100veces mayor que la observada en el resto del mundo.Una incidencia similar se describió en la península Kiide Japón y en el sudoeste de Nueva Guinea. El síndro-me es, en realidad, un grupo de afecciones que vandesde un síndrome puro tipo ELA a un complejo Par-kinson-demencia y a una combinación de los tres. Losdatos anatomopatológicos revelan una notable pérdi-da neuronal con ovillos neurofibrilares tau positivos enla corteza y en la médula. Se cree se debe a la β-meti-lamino-L-alanina (BMAA), aminoácido neurotóxico,producida por cianobacterias en las raíces de la plantade la cicada, bioacumulada en el murciélago, cuyafruta le sirve de alimento y con la que se alimentan, asu vez, los chamorros. Su incidencia ha disminuido, loque indica cambios en el factor exógeno. Sigue sinexplicarse la alta incidencia en la población no chamo-rro del Pacífico Occidental3,19.


SÍNDROMES DE MOTONEURONA DEPROBABLE ORIGEN AUTOINMUNE

Síndromes paraneoplásicos

Un síndrome de inicio subagudo y de afectación demotoneurona inferior puede preceder a la apariciónde varios trastornos linfoproliferativos, incluyendo ellinfoma de Hodgkin y el no hodgkiniano, con o sinmieloma o macroglobulinemia, de inicio más frecuen-te en las extremidades inferiores y cuya distribuciónen diversas zonas no sigue ningún patrón. El trata-miento del linfoma puede pararlo pero, si hay signosde motoneurona superior, el pronóstico es menosfavorable. Hay inflamación y pérdida neuronal en lasastas anteriores y en las raíces motoras, y elevaciónde proteínas o bandas oligoclonales, o ambas, en ellíquido cefalorraquídeo (LCR)3.

Un síndrome de motoneuronas superior e inferior para-neoplásico ha sido asociado a diversos tipos de tumor,siendo el más común el carcinoma de pulmón de célulapequeña. Es de rápida evolución y puede preceder aldiagnóstico del tumor. El tratamiento del cáncer no re-suelve el síndrome de motoneurona. Pueden encontrarsehallazgos inusuales, como pérdida sensitiva, alteración deesfínteres, encefalitis límbica y síndrome miasténico deLambert-Eaton, que sugieren un síndrome paraneoplási-co, confirmado por la presencia del anticuerpo anti-Hu.Otros anticuerpos, como antiampifisina, anti-Yo y anties-pectrina βIV, pueden tener relación con algunos casosraros asociados a cáncer de mama, con fenotipo de es-clerosis lateral primaria. Otros cánceres sólidos se hanrelacionado con la enfermedad de motoneurona, inclu-yendo los de pulmón, colon, riñón, ovario y útero, peroparecen tener sólo una relación de coincidencia3.

Neuropatía motora multifocal con bloqueosde conducción

Más que un síndrome de motoneurona inferior, se tratade una neuropatía motora de origen autoinmune. Esimportante en el diagnóstico diferencial de los síndro-mes de motoneurona inferior porque responde al trata-miento con inmunoglobulinas (Ig) intravenosas. Es unaenfermedad rara, que afecta a varones menores de45 años. Su clínica, de evolución lenta, se inicia en unamano o un pie y sigue la distribución de uno o más tron-cos nerviosos, sin déficits sensitivos o de motoneuronasuperior ni afectación facial o bulbar. Son frecuentes lasfasciculaciones y los calambres. No hay atrofia hasta fa-ses avanzadas, cuando la afectación aparece como mo-nomiélica. El 50% de los pacientes tienen títulos altos deanti-GM1, gangliósido autoantígeno abundante en las

membranas adaxonales de los nodos de Ranvier. El estu-dio electrofisiológico es clave para demostrar bloqueosde la conducción motora en dos o más nervios en sitiosno habituales de atrapamiento, con conducción sensitivanormal. Los sujetos responden bien al tratamiento con Igintravenosas y recientemente al rituximab, pero no a loscorticosteroides o la plasmaféresis3,7,10,20.

OTROS SÍNDROMES DE MOTONEURONADE CAUSA ENDÓGENA

Ataxia espinocerebelosa de tipo 3

Las ataxias espinocerebelosas (SCA, del inglés spinocere-bellar ataxia) son un grupo de enfermedades neurode-generativas caracterizadas por la pérdida de neuronas ycélulas de soporte en el sistema espinocerebeloso. Lamayoría de los pacientes presentan ataxia de la marchay de las extremidades, pero muchos también muestranafectación de nervio periférico, enfermedad extrapira-midal y alteraciones de movimientos oculares. En laSCA1, SCA6 y SCA7 se han descrito calambres, fascicu-laciones, debilidad muscular, amiotrofia e hipoarrefle-xia/arreflexia, pero la asociación más común se esta-blece con los signos de motoneurona inferior en lasextremidades y bulbares, por neuropatía motora, de laSCA3 o enfermedad de Machado-Joseph y, algo menos,con la SCA2. La ataxia de Friedreich incluye signos demotoneuronas superior e inferior, pero los déficits sen-sitivos y la cardiopatía hacen difícil que se confundacon una enfermedad de motoneurona3. Las SCA seestudian en el capítulo 27.

Adrenomieloneuropatía

Mutaciones en el gen transportador peroxisomalABCD1 del cromosoma X pueden dar lugar a dos feno-tipos: el más grave (adrenoleucodistrofia) se manifies-ta en la infancia con deterioro cognitivo, espasticidad,convulsiones, ceguera y sordera; el más moderado, deinicio en la edad adulta (adrenomieloneuropatía), sepresenta como una paraparesia espástica lentamenteprogresiva con un inicio relativamente brusco, des-mielinización central, neuropatía periférica sensitiva ymotora, y vejiga neurógena. Las pruebas de laboratoriopueden revelar una moderada insuficiencia suprarre-nal, y la biopsia de nervio sural puede mostrar hendi-duras curvilíneas sin lípido en las células de Schwann.El defecto genético causa altos niveles intracelularesde ácidos grasos de cadena muy larga. Los altos nive-les séricos o en fibroblastos cultivados son diagnósti-cos. No hay terapia efectiva, pero la actuación sobreun gen transportador relacionado con el defectuosopuede tener potencial terapéutico3.


Deficiencia de hexosaminidasa A del adulto

La gangliosidosis GM2 es una enfermedad rara, muestrauna herencia autosómica recesiva y está causada pormutaciones en el gen HexA del cromosoma 15q23-24.En niños, la ausencia de actividad del gen produce elsíndrome de Tay-Sachs. Los pacientes tanto jóvenescomo adultos son heterocigotos con escasa actividadenzimática. Como manifestaciones clínicas presentandebilidad proximal de las extremidades de evoluciónlentamente progresiva, con frecuentes calambres. Algu-nos casos con espasticidad o disfunción bulbar puedenser muy difíciles de distinguir de una ELA, a no ser quepresenten también alteración de esfínteres, cambioscognitivos o mentales, o signos cerebelosos, extrapira-midales o sensitivos. Un signo importante en la EMG esla abundancia de descargas repetitivas complejas3.

Enfermedad por cuerpos poliglucosanos deladulto

Es un trastorno autosómico recesivo muy raro carac-terizado por una degeneración progresiva de motoneu-ronas superior e inferior, de inicio en la quinta o sextadécada de la vida, con signos tempranos de vejiga neu-rógena y, en dos terceras partes de los casos, disfun-ción cognitiva. Los afectados pueden desarrollar signosextrapiramidales, cerebelosos y sensitivos, estos últi-mos por polineuropatía axonal sensitiva y motora. Laresonancia magnética (RM) puede mostrar cambios deseñal sin realce en la sustancia blanca periventricular yatrofia medular. La enfermedad se produce por la pre-sencia de abundantes cuerpos poliglucosanos positivosen el ácido peryódico de Schiff (PAS) en los tejidosafectados, y está asociada con la actividad reducida dela enzima ramificadora de glucógeno3.

Síndrome de Allgrove

Es un síndrome hereditario, autosómico recesivo, raro,causado por mutaciones en el gen ALADIN del cromo-soma 12q13. Produce cuadros muy heterogéneos en yentre familias: acalasia, ausencia de lágrimas y déficitadrenocorticotrópico lo definen. Otros hallazgos pue-den ser retraso mental, disautonomía, neuropatía yamiotrofia bulboespinal3.

SÍNDROMES DE MOTONEURONA DEORIGEN EXÓGENO

Neuronopatía motora postirradiación

Un síndrome de debilidad y atrofia de extremidades infe-riores puede resultar de la radioterapia retroperitoneal o

paraaórtica en cánceres linfoides o testicular, o en miem-bros superiores tras la radiación de cáncer de tiroides ocervical. Suele ser asimétrico, con fasciculaciones y arre-flexia, y aparece meses o años después de la radiación.Algunos casos se estabilizan; otros progresan. Potencia-les mioquímicos y bloqueos de la conducción que no seresuelven son hallazgos importantes en la EMG3,7.

Infecciones virales

Los virus neurotrópicos tienen facilidad para acceder aneuronas y células gliales y residir en las mismas. Entreellos están los retrovirus (virus de la inmunodeficienciahumana [VIH], retrovirus T linfotrópico humano 1[HTLV1] y 2 [HTLV2]), enterovirus (poliovirus) y flavivi-rus (del Nilo occidental).

La poliomielitis aguda produce un cuadro agudo defasciculaciones, mialgias y parestesias localizadas segui-das de debilidad y arreflexia, que pueden generalizarsehasta afectar a los músculos respiratorios. La amiotrofiaposterior es importante, y la recuperación, prolongadae incompleta.

El síndrome pospolio consiste en la presencia de debili-dad y fatiga en músculos afectados por la poliomielitiscomo mínimo 10 años antes y se observa en el 60% delos afectados. Se acompaña de fatiga crónica, fascicula-ciones, calambres, dolores articulares, mialgias y menorresistencia al esfuerzo. Su causa hipotética es el prema-turo envejecimiento y la desintegración de grandes mo-toneuronas previamente afectadas por el virus y meta-bólicamente exhaustas.

El virus del Nilo occidental, presente en artrópodos,puede causar una parálisis flácida aguda asimétrica eirreversible con o sin meningitis, encefalitis, neuropatíascraneales o afectación de esfínteres. Se observa fiebre ypleocitosis intrarraquídea3.

Los virus HTLV1 y HTLV2 causan la paraparesia espásti-ca tropical, endémica en el Caribe, América Central ydel Sur, sur de Estados Unidos, Melanesia, África ecua-torial y del sur, y sudoeste de Japón. Se transmite porintercambio de fluidos, y la mayoría de infectados sonasintomáticos pero contagiosos. El cuadro clínico esuna paraparesia espástica lenta, habitualmente en per-sonas en la tercera o cuarta década de la vida. Puedeparecer una ELA, pero la presencia de urgencias urina-rias, ataxia o parestesias distales, o un viaje previo azonas endémicas aconsejan el estudio serológico3.

El VIH1 (con el VIH2 sólo se ha observado en un caso)puede causar un cuadro progresivo de debilidad y atrofia


con una presentación subaguda, deterioro rápido y edadde inicio joven. Puede acompañarse de lesiones en lasustancia blanca subcortical y del tronco, adenopatías,demencia progresiva, proteinorraquia, leucopenia y nivelbajo de CD4, que son diagnósticos del proceso. Puedetambién producir un cuadro de diplejía braquial. El trata-miento retroviral intenso puede detener o revertir lasalteraciones3,7. No se ha demostrado de forma convin-cente que la infección por Borrelia burgdorferi sea cau-sante de un síndrome de motoneurona, pero debeexcluirse si hubiera bandas oligoclonales en el LCR.

Latirismo y ‘konzo’

El latirismo es un trastorno nutricional tóxico epidémicode regiones de sequía y hambruna en la India, Etiopía,Bangladesh y China. En España hubo bastantes casosprovenientes del periodo de la Guerra Civil y de la pos-guerra. La causa es la ingesta de alimentos hechos conharina de almortas (Lathyrus sativus). El guisante de estaplanta, resistente a la sequía, contiene un aminoácidoexcitotóxico, β-N-oxalilamino-L-alanina (BOAA), que esti-mula en exceso los receptores de glutamato. El iniciopuede ser agudo o insidioso. Es más frecuente en varo-nes jóvenes, y se presenta con calambres y espasmos enlas extremidades inferiores, que se siguen de paraparesiaespástica progresiva, con afectación vesical y parestesias.

El konzo, que significa ‘piernas atadas’, es similar allatirismo y ocurre en epidemias en poblaciones de Áfri-ca que se alimentan de harina de raíces de casava pocolavadas. Estas raíces liberan cianohidrinas, que generantiocianatos, que pueden estimular excesivamente subti-pos de receptores de glutamato. El latirismo y el konzoproducen una pérdida significativa de neuronas pirami-dales y, aunque ambos son cuadros autolimitados,pueden provocar una discapacidad permanente3.

Intoxicación por marisco

Una intoxicación por mejillones en pescadores canadien-ses en 1987 produjo, después de la gastritis, convulsiones,mioclonía, amnesia profunda, confusión y, en ancianos,coma y muerte. En los casos estudiados se observarondebilidad generalizada y signos electrofisiológicos de axo-nopatía o neuronopatía motora. La toxina fue el ácido do-moico, producido por diatomas y bioconcentrado por losmejillones, y es de interés en el estudio de la ELA, porqueestimula los receptores kainato de glutamato, lo que pro-duce la entrada masiva de calcio en las células. Las neu-ronas del hipocampo son ricas en receptores kainato3.

Frecuentemente se ha atribuido a la intoxicación porplomo y mercurio la posibilidad de causar un síndrome

de motoneurona. Sin embargo, no ha habido ningúninforme convincente de ello en los últimos 35 años.

SÍNDROMES IMITADORES

Reciben este nombre los síndromes que aparentementeasemejan una ELA, pero que no lo son. Muchos de ellosson tratables, por lo que resulta de importancia capital es-tablecer el diagnóstico e instaurar el tratamiento3,21,22. Losmás frecuentes son los que se describen a continuación.

Un paciente anciano que presenta un cuadro de debili-dad y atrofia asimétricas con leves síntomas sensitivos,en el que la RM cervical muestra evidencia de mielopa-tía cervical espondilótica, es una situación que se pre-senta con relativa frecuencia y que requiere un diag-nóstico diferencial muy preciso, pues pueden coexistirlas dos entidades. Son signos a favor de la mielopatíauna progresión muy lenta, encontrar piramidalismosólo por debajo de la debilidad y atrofia, déficits sensiti-vos o disfunción de vejiga neurógena. Un estudio elec-tromiográfico cuidadoso puede mostrar sólo signos demotoneurona inferior en los músculos cervicobraquia-les que correspondan a raíces que parecen estar afecta-das en la RM. En caso de duda, se debe esperar y repe-tir la EMG en unos meses. No hay una evidencia firmede los beneficios de la cirugía y sí de la posibilidad deagravación si hay una ELA, por la probable hipoxia delas astas anteriores de la zona durante la intervención.

Puede parecer que otros síndromes mielopáticos, co-mo la hernia discal dorsal o una fístula arteriovenosadural espinal, afectan a las extremidades inferiores.Apoyan el diagnóstico de estos síndromes la evoluciónlenta con un posible deterioro agudo, de días o sema-nas; la presencia de signos sensitivos o de vejiga neu-rógena, y la existencia de espasticidad sólo en las extre-midades inferiores. Una RM de médula dorsal y, encaso de sospecha de fístula, una RM con angiografíaestablecen el diagnóstico. Un cuadro similar puede pre-sentarlo una forma primaria progresiva de esclerosismúltiple espinal, para cuyo diagnóstico se añade a laRM medular otra craneal, así como el estudio de ban-das oligoclonales y el índice de Ig en el LCR.

La progresión lenta y la ausencia de signos de primeramotoneurona sugieren fuertemente síndromes imita-dores. La atrofia muscular bulboespinal puede confun-dirse con una ELA de inicio bulbar. Su diagnóstico de-finitivo es genético17.

Un varón de 20 a 60 años de edad que presenta unaatrofia y debilidad de los músculos de una mano y


antebrazo, en una distribución que parece de nervioperiférico, pero sin afectación sensitiva ni signos demotoneurona superior y con RM normales, necesita undiagnóstico diferencial con la atrofia muscular progresi-va y el síndrome del hombre en barril de brazos col-gantes. La neuropatía multifocal motora es un diagnós-tico importante porque responde a Ig intravenosas,incluso en pacientes con intensa debilidad. Los corti-costeroides se han asociado a deterioro del cuadro20.

La atrofia muscular espinal de inicio en la edad adultapuede confundirse con la atrofia muscular progresiva.Es muy rara, pero probablemente esté poco diagnosti-cada. El inicio se produce entre los 20 y los 30 años deedad, y el patrón proximal, de cinturas, sugiere su pre-sencia. El diagnóstico definitivo es genético7,16.

La debilidad asimétrica de los cuádriceps y de los flexo-res de dedos, presentación poco probable de una ELA,debe hacer sospechar una miositis por cuerpos de inclu-sión; si se presenta con debilidad de los dorsiflexoresdel pie en un paciente anciano con mielopatía cervico-artrósica y piramidalismo, puede confundir el diagnósti-co. La enfermedad tiene una progresión lenta, aunquepuede terminar con disfagia e insuficiencia ventilatoria.La EMG puede mostrar cambios neuropáticos menoreso ser no conclusiva. El diagnóstico se establece por labiopsia de un músculo afectado en el que se encuen-tren vacuolas ribeteadas y con una microscopia elec-trónica que revele cuerpos de inclusión3.

Los casos de paraplejía espástica hereditaria, si no seconocen familiares afectos, podrían sugerir el inicio deuna ELA. La larga evolución y la ausencia de afectaciónde las extremidades superiores y de signos de motoneu-rona inferior sugieren el diagnóstico9,18. Otros síndromesimitadores de la ELA no tan raros son las formas para-neoplásicas asociadas a enfermedad linfoproliferativa,gammapatías monoclonales y cuadros de hipertiroidis-mo e hiperparatiroidismo3,22.

ANATOMÍA PATOLÓGICA

Las principales características de la ELA son la atrofia, ladegeneración y la pérdida de neuronas motoras denúcleos inferiores del tronco cerebral y del asta anteriormedular, seguidas por el reemplazamiento astrocítico yla proliferación y activación de la microglia, con presen-cia de inclusiones en neuronas y en la glía en degene-ración. Hay pérdida de células piramidales de la cortezaprefrontal y de grandes fibras mielinizadas de lascolumnas anteriores y laterales de la médula espinal,del tronco cerebral y del cerebro, con gliosis. Las co-

lumnas posteriores suelen estar respetadas. Los nú-cleos inferiores del tronco cerebral están afectados conmás frecuencia y extensión que los superiores, deacuerdo con la clínica, aunque en pacientes con unasupervivencia larga por asistencia ventilatoria mecánicapuede haber degeneración en los núcleos oculomoto-res y sacros de Onuf, así como disfunción autonómica.En caso de DFT, habrá pérdida de células en las corte-zas frontal y temporal, y en la sustancia negra, concélulas hinchadas, astrocitosis y espongiosis23.

Varias anomalías citoplásmicas y ultraestructurales seasocian a ELA: cuerpos de Bunina, inclusiones ubicuiti-nadas e inclusiones de conglomerados hialinos de neu-rofilamentos.

Los cuerpos de Bunina son minúsculas estructuraseosinófilas hialinas redondas que contienen el inhibi-dor de proteinasa cistatina C, transferrina y periferina; amenudo aparecen en células hinchadas acompañadasde lipofuscina. Presentes en el 85% de los casos, supresencia en las motoneuronas espinales se considerapatognomónica de la enfermedad, ya que son raras enotras entidades. También pueden observarse en célulasde Betz y en los núcleos subtalámicos23.

Las inclusiones ubicuitinadas son eosinófilas filamento-sas o esféricas. Estas últimas asemejan los cuerpos deLewy de la enfermedad de Parkinson, pero no contienenα-sinucleína. Están presentes en neuronas hinchadas ydegeneradas preapoptósicas, así como en células glia-les, en todos los casos. Su principal constituyente es laproteína TDP-43, excepto en casos familiares por muta-ciones no-TDP-43, con evidencia de procesamiento anó-malo: hiperfosforilada, ubicuitinada y sin terminal N4,12.Recientemente se ha descrito que contienen tambiénubicuilina 215. Estas inclusiones están presentes tambiénen neuronas de la corteza frontal y temporal, y en el girodentado en la DFT por degeneración lobar frontotempo-ral con inclusiones ubicuitinadas, asociada o no a enfer-medad de motoneurona, lo que establece un continuopatológico entre las dos entidades4,12,15.

Las inclusiones de conglomerados hialinos son ovillosargirófilos de neurofilamentos, fosforilados o no, quepueden contener otras estructuras, como mitocondrias.Más asociados a la enfermedad familiar, son raros en laesporádica, y han sido descritos en otras entidadesneurodegenerativas y en sujetos normales, por lo queno son tan específicos como las inclusiones ubicuitina-das o los cuerpos de Bunina12,23.

Otros hallazgos algo más característicos de enfermedadfamiliar pueden ser la degeneración de las columnas


troncos nerviosos y raíces espinales diferentes. Por elloes importante considerar qué músculos se seleccionanpara el estudio. El término “región” se refiere al nivelmedular, no a la extremidad contralateral. En la regiónbulbar sólo se necesita un músculo; se afectan elgeniogloso y la borla de la barba, en primer lugar, y losfaciales y los maseteros más tarde; en la región dorsal,los paravertebrales a partir de D6 y, en pacientes coninsuficiencia ventilatoria incipiente, el diafragma29-31.

Sólo es preciso repetir una EMG a los pocos meses,cuando no hay certeza electromiográfica de afectaciónde motoneurona inferior en una región necesaria parallegar por lo menos al nivel de certeza diagnóstica clíni-ca de probable; luego ya no es necesario para el segui-miento clínico.

Resonancia magnética

Es necesaria para descartar cualquier anomalía estruc-tural en los niveles nerviosos que sugiera la particularcombinación de signos de motoneurona inferior ysuperior hallada en la clínica y en la EMG. En los nivelesque se deben estudiar se incluye el craneal y el, a vecesolvidado, dorsal. Entre las anomalías más frecuentesestán procesos expansivos, malformaciones vasculares,lesiones desmielinizantes, afectación de la unión cra-neocervical y enfermedad degenerativa vertebral. Unamala interpretación de los resultados (por ejemplo, en-fermedad congénita en la unión craneocervical o dege-nerativa vertebral) produce falsos negativos3,21,29.

La RM es muy importante cuando los hallazgos sonsólo de un tipo de motoneurona; por ejemplo, paravalorar una posible enfermedad vascular o glioma detronco y esclerosis múltiple en el fenotipo de parálisisbulbar progresiva, una polirradiculopatía neoplásica enel fenotipo de atrofia muscular progresiva, y mielopa-tías por espondilosis cervical y esclerosis múltiple en elfenotipo de esclerosis lateral primaria3,21,29.

Como hallazgos específicos están, en algunos pacientes,focos redondeados de alta intensidad en la vía corticoes-pinal en secuencias T2 pesada, FLAIR (del inglés fluidattenuated inversión recovery, ‘atenuación de fluidos eninversión-recuperación’) y densidad protónica poraumento de contenido de agua secundario a la degene-ración axonal, desmielinización y gliosis. La circunvolu-ción cortical precentral puede ser hipointensa en T2 porpérdida de células piramidales y acumulación de ferritinaen los astrocitos y macrófagos. Asimismo, puede haberaumentos de intensidad en T2 en áreas temporales encasos con demencia. Los hallazgos no son específicos nise correlacionan directamente con el estado clínico21,32.

Se perfeccionan técnicas de RM avanzada, para ladetección precoz de la degeneración de la vía piramidaly como potencial biomarcador, que incluyen secuenciaspor tensores de difusión (DTI, del inglés diffusion ten-sor imaging), transferencia de magnetización y RM pro-tónica espectroscópica. Una técnica alternativa electro-diagnóstica es la estimulación magnética transcraneal.En todos los casos, la interpretación de los resultadospuede ser compleja21,32,33.

Análisis y pruebas clínicas

La única anomalía analítica puede ser una moderadaelevación de la CK, producida por la degeneración de lafibra muscular denervada. Elevaciones altas sugierenmiopatía inflamatoria. Los análisis y las pruebas de ruti-na aconsejados son un hemograma completo, la velo-cidad de sedimentación globular, los niveles de gluco-sa, creatinina, transaminasas, electrólitos (Na+, K+, Cl–,Ca+, HPO4–), CK, hormona tiroestimulante, T3, T4,vitamina B12 y folato, la proteína C reactiva, la electrofo-resis sérica, la inmunoelectroforesis y una radiografía detórax. Si la clínica lo precisa, se debe realizar la serologíade lúes y del VIH, de los anticuerpos antinucleares, delfactor reumatoideo, de los antígenos antineurales(GM1, asialo-GM1) o de los anticuerpos antirreceptorde acetilcolina3,21,22.

Serán necesarias pruebas adicionales si la presentaciónes atípica: edad inferior a 40 años o superior a 80,antecedentes familiares de trastorno del sistema ner-vioso central (SNC), signos de enfermedad sistémica(neoplásica, infecciosa, autoinmune o endocrina) oafectación de otros sistemas diferentes del motor. Enuna tercera parte de los pacientes, el LCR puede mos-trar una elevación moderada de proteínas, rara vez porencima de los 75 mg/dl. Puede ser preciso realizar unabiopsia de músculo si existen debilidad con pocas fas-ciculaciones sin signos de motoneurona superior, unaelevación de CK de cuatro veces el nivel normal, ante-cedentes familiares de miopatía o edad de iniciomenor de 40 años. En estos casos es importante bus-car infiltrados inflamatorios, signos de vasculitis, necro-sis, fibras rojas rasgadas o depósitos. La exploración demédula ósea es necesaria en casos de sospecha de lin-foma, gammapatía monoclonal, proteína elevada obandas oligoclonales en el LCR3,29,30.

Es necesario investigar los niveles de la hormona para-tiroidea si los electrólitos sugieren paratiroidismo. Ladeterminación de hexosaminidasa A leucocitaria esaconsejable en un paciente joven, con progresiónlenta, cambios mentales, calambres y temblor; la deanticuerpos anti-Hu, si hay varios sistemas neuronales


afectados o sospecha de síndrome paraneoplásico; lade anticuerpos anti-HTLV1, en caso de que existan fac-tores de riesgo de paraparesia espástica tropical; la deaminoácidos de cadena muy larga en suero, si la edadde inicio es joven con fenotipo de motoneurona supe-rior, polineuropatía axonal e insuficiencia suprarrenal;el análisis del gen receptor de andrógeno, en casos deinicio a una edad temprana, ginecomastia y neuro-patía sensitiva, y, por último, el análisis genético, encaso de que existan antecedentes familiares o unaedad de inicio joven3,21,22,29,30.

Hasta la fecha no hay marcadores bioquímicos fiablesde enfermedad, pero su búsqueda es intensa. Se hanpropuesto la cistatina C, la transtiretina y la proteína Creactiva en LCR, así como la transferrina y la ferritina;la proteína TDP-43 y la ubicuilina 2, entre otros, estánen estudio33.

Análisis genéticos

En casos familiares de fenotipo clásico está indicado elanálisis del gen SOD1. Si éste es normal, los de TARDBP,FUS y ANG; es si negativo, se deberán considerar otrosdescritos. No es recomendable el análisis en casos espo-rádicos, a menos que tengan el fenotipo D90A u otrosospechoso, aunque algunos recomiendan hacer unanálisis en casos con padres fallecidos tempranamente.La mutación D90A es la única de SOD1 que es recesivay se ha encontrado en casos aparentemente esporádi-cos. El fenotipo D90A es una ELA de presentación asi-métrica en las extremidades inferiores, lentamente as-cendente, que tarda 4 años en aparecer en losmiembros superiores. El análisis del gen de VAPB esapropiado en el fenotipo de atrofia muscular espinal deinicio adulto, el de SETX, en fenotipos de atrofia muscu-lar espinal de inicio adolescente con piramidalismo, y elde la alsina, en fenotipos juveniles con afectación predo-minante de motoneurona superior. El consejo o el ase-soramiento genético debe anteceder y acompañar siem-pre al análisis genético cuando éste deba hacerse13,14,22.

HIPÓTESIS PATOGÉNICAS

El actual entendimiento actual de la neurodegeneraciónque se produce en la ELA sugiere que los procesospatogénicos primarios probablemente sean diversos,con posibles condicionantes genéticos y epigenéticos.La no resolución natural del proceso inicial desencade-na otros procesos patogénicos que, retroalimentándose,llevan a la neurodegeneración. Alteraciones en el fun-cionamiento de miARN y en el procesamiento de proteí-nas anómalas parecen estar entre los procesos másimportantes, quizá fundamentales. La interacción multi-

factorial con excitotoxicidad, estrés oxidativo, agregaciónproteica y daños a procesos celulares importantes,como el secretorio del retículo endoplásmico, el trans-porte axoplásmico y el metabolismo energético mito-condrial, pueden acabar en muerte celular por apopto-sis. La glía activada contribuye a la lesión motoneuronal,así como, probablemente, a su propagación. A continua-ción se describen evidencias de estos mecanismos34-36.

Excitotoxicidad

El glutamato es el principal neurotransmisor excitatoriodel SNC. Sus receptores inotrópicos y metabotrópicoson altamente complejos y su estimulación inicia pro-cesos diversos. Se llama “excitotoxicidad” a la lesiónneuronal inducida por una excesiva estimulación dereceptores que conlleva una alteración de la homeosta-sis del calcio y una excesiva producción de radicaleslibres. Las motoneuronas son particularmente suscepti-bles a esta toxicidad a través de la activación de recep-tores inotrópicos del acido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA), cuya subunidad GluR2determina su permeabilidad al calcio. Agonistas delreceptor AMPA inducen neurodegeneración. Evidenciasde excitotoxicidad en ELA son, entre otras, que la prin-cipal proteína transportadora-recaptadora de glutamatopor astroglia, EAAT2, poco expresada en algunospacientes, y que el nivel de glutamato en el LCR pue-den ser altos. La mutación de SOD1 altera la expresiónde GluR2 y reduce la de EAAT2. Recientemente, se handescrito alteraciones en la edición de ARNm de GluR2 yEATT2 en motoneuronas espinales de pacientes. El fár-maco riluzol, que reduce la liberación presináptica deglutamato, prolonga la supervivencia de los pacientes ydel ratón transgénico SOD134-37.

Estrés oxidativo

Los efectos del estrés oxidativo en células que no sedividen pueden ser acumulativos, y la lesión celular porradicales libres puede ser una causa mayor de deterio-ro de la función neuronal en relación con la edad. En elLCR y estudios post mórtem de pacientes con ELA seobservan cambios que representan efectos de lesiónpor radicales libres34,36,38.

La SOD1 funciona normalmente como una dismutasa,convirtiendo radicales libres superóxido, producidos porla fosforilación oxidativa mitocondrial, en peróxido de oxí-geno, a su vez removido por otras enzimas. El superóxidoes una molécula altamente activa e inestable que causaoxidación de los constituyentes celulares, bien directa-mente o a través de derivados estables tóxicos. La SOD1contiene un átomo de cobre en el sitio activo, alternativa-


mente reducido y oxidado por superóxido, y un átomo decinc, que estabiliza o revierte el estado reducido, y cuyopapel en la enfermedad no se conoce34,36,38.

Se discute el mecanismo preciso por el cual la SOD1mutada llega a ser tóxica, al parecer, por ganancia defunción. Ésta puede deberse a su capacidad para generarsuperóxido, para dañar transporte axoplásmico, mitocon-drias y receptores EATT2 gliales, para inhibir la respuestagenética celular antioxidante regulada por el factor detranscripción nrf2 o para, en agregados, secuestrar pro-teínas y sobrecargar los sistemas de degradación protei-ca. Efectos tóxicos de SOD1 oxidada en la enfermedadesporádica también han sido descritos34,36,38.

En la ELA esporádica, con agregados de TDP-43 y no deSOD1, hay una creciente evidencia de la relación entreel estrés oxidativo, el del retículo endoplásmico y elplegamiento anómalo de proteínas, así como de la oxi-dación temprana de ARNm de proteínas relacionadascon biosíntesis y plegamiento proteico, ubicuitinadoproteosomal y función lisosomal, lo que sugiere que elestrés oxidativo produce alteraciones serias de la prote-ostasis. Signos y consecuencias de este estrés estánmuy presentes en las enfermedades neurodegenerati-vas, en la ELA esporádica y en la familiar SOD1, peroqueda por determinar si son causa, resultado o epife-nómeno de otros procesos patológicos34,36,38.

Disfunción mitocondrial

Propiedades conocidas de las mitocondrias son lageneración de trifosfato de adenosina (ATP), la neutrali-zación y la homeostasis de calcio intracelular, la gene-ración regulada de radicales libres y la participación dela muerte celular por apoptosis. La alta carga metabóli-ca de las motoneuronas y su consecuente dependenciade la fosforilación oxidativa las hacen particularmentevulnerables a la pérdida de función mitocondrial. Ano-malías mitocondriales significativas, morfológicas y fun-cionales son observadas ya en fases precoces de laenfermedad esporádica y familiar39.

La SOD1 está no sólo en el citoplasma sino también enel espacio intermembranoso mitocondrial. En moto-neuronas espinales del ratón transgénico y de pacien-tes se han observado acumulaciones de agregados pro-teicos en el espacio intermembranoso y sobre lamembrana externa mitocondriales. La afectación delporo de transición mitocondrial produce la liberaciónno regulada de citocromo C proapoptósico al citoplas-ma. El bloqueo del proceso apoptósico mitocondrial enel ratón SOD1 preserva la viabilidad y la función moto-neuronales. Los agregados afectan también al mecanis-

mo importador proteico y a la homeostasis del calcio.El exceso de radicales libres en el espacio intermem-branoso interfiere en la cadena respiratoria generadorade ATP. Los agregados proteicos lo hacen en el trans-porte axoplásmico de mitocondrias, incrementando asíel déficit energético celular distal. Su presencia predo-minante en las terminales presinápticas axonales favo-rece la hipótesis de axonopatía motora de tipo dying-back (‘muerte retrógrada’) como forma patogénicainicial de lesión neuronal. La disfunción mitocondrialpuede ser el punto convergente de diferentes víaspatogénicas que terminan con el colapso celular34-36,39.

Alteraciones del citoesqueleto y transporteaxonal

Los neurofilamentos son las proteínas estructurales másabundantes en las grandes células. Mantienen el tamañocelular, el calibre y el transporte axonales. Se forman en elcuerpo celular y se mueven a lo largo del axón portransporte anterógrado lento. Las motoneuronas, dehasta 1 m de longitud, son altamente dependientes deun eficiente sistema de transporte intracelular anterógra-do y retrógrado. La acumulación y el ensamblado anor-mal de neurofilamentos son característicos de la ELA. El1% de los casos esporádicos tienen mutaciones en el gendel neurofilamento pesado. El ratón SOD1 muestra alte-raciones en la organización de neurofilamentos y trans-porte alterado meses antes del inicio de la enfermedad.Mutaciones en la dinactina, motor del transporte retrógra-do, causan una enfermedad de segunda motoneuronaprogresiva. Mutaciones en la cinesina, motor del transpor-te anterógrado, pueden causar paraparesia espástica. Enpacientes con enfermedad esporádica se han descritopolimorfismos simples en genes relacionados con eltransporte axoplásmico (Kifap3 y Elp3). Las alteracionesen el transporte axonal pueden ser causa, resultado oepifenómeno del proceso neurodegenerativo34-36,40.

Agregados proteicos y alteraciones en sistemascorrectores de proteínas anómalas

El plegamiento anómalo y la agregación de proteínasintracelulares son fenómenos comunes observados enlos trastornos neurodegenerativos, como son los ovillosneurofibrilares de proteína tau de la enfermedad deAlzheimer o los cuerpos de Lewy con α-sinucleína de laenfermedad de Parkinson. En la ELA esporádica, losagregados son de TDP-43 y, algo descubierto reciente-mente, ubicuilina 2; también en su continuo patológico,la DFT por degeneración lobar frontotemporal presentainclusiones ubicuitinadas. En la ELAf por SOD1, FUS yTDP-43 los agregados están constituidos por proteínasSOD1, FUS y TDP-43 mutadas, respectivamente12,15.


La SOD1 mutada, la más estudiada, forma inclusionescitoplásmicas antes del inicio de la debilidad. Los agrega-dos se forman a partir de dímeros y oligómeros que pre-sentan un plegamiento anómalo, cuando los mecanis-mos correctores del mismo están sobrecargados. En losagregados por TDP-43, la proteína muestra evidencias deprocesamiento deficiente, y terminales C hiperfosforila-dos y ubicuitinados y, en casos familiares, mutados12. Losagregados pueden secuestrar proteínas necesarias para lasupervivencia neuronal, como chaperonas y antiapoptósi-cas bcl2, alterar el transporte axoplásmico y el metabolis-mo energético mitocondrial, aumentar el estado tóxicocelular por sobrecarga de los sistemas de respuesta,reparación o destrucción de proteínas con plegamientoanómalo o anormales (reticular endoplásmico, ubicuitin-proteasomal y autofágico), o bien, menos probable, serdirectamente tóxicos, provocando una química aberranteintracelular41-44. La reciente descripción de la presenciade ubicuilina 2, proteína chaperona que presenta proteí-nas alteradas al sistema proteasomal, en los agregadosresalta el papel patogénico que puede tener la alteraciónde los sistemas de reparación o destrucción proteica15.

TDP-43 y defectos en el procesamiento de ARN

El descubrimiento de la TDP-43 como componente prin-cipal de los agregados ha abierto una importante vía deinvestigación. La forma familiar por mutación muestraque la alteración proteica es patógena por sí misma.

La proteína natural es nuclear, pero viaja entre el núcleoy el citoplasma. De 43 kd, consta de 414 aminoácidos ycontiene dos lugares de reconocimiento de ARN y unaregión terminal C que le permite unirse a ADN de hebraúnica, a ARN, a proteínas y a ribonucleoproteínas. Confunciones muy diversas que están siendo descifradas,participa en la regulación de la transcripción, del monta-je y del transporte de ARN, en la maduración y en laestabilización de ARNm, y en el procesamiento demiARN. Necesaria para el normal desarrollo y en res-puesta a lesión neuronal, interviene en la plasticidadneuronal, en el mantenimiento de la integridad dendríti-ca, en la división celular y en la apoptosis. La importan-cia de las alteraciones del ARN en la patogénesis de laenfermedad está también apoyada por la mutación dela nucleoproteína FUS en la ELAf6, así como de otrasproteínas implicadas en la biología del ARN, como laangiogenina, la senataxina o la ataxina 212,45,46.

La compleja regulación del procesamiento de ARN, yespecíficamente de los cientos de miARN, es objeto denumerosas investigaciones. Los miARN son hebras cortasde ARN no codificante que degradan ARNm, regulandoasí el desarrollo y la degeneración neuronales. Su activi-

dad es necesaria para la supervivencia de las motoneuro-nas. Ratones que no procesan miARN en sus motoneu-ronas espinales desarrollan rápidamente una enfermedadde segunda motoneurona, por excesiva expresión de lasubunidad pesada de neurofilamento, diana regulada porun miARN específico47. En la actualidad, se están impli-cando alteraciones en el procesamiento del ARN y delmiARN en otras enfermedades neurodegenerativas.

A las entidades con inclusiones TDP-43 (ELA, DFT coninclusiones ubicuitinadas y otras menos frecuentes) seles propone el término “proteinopatías TDP-43”. El feno-tipo podría depender del diferente procesamiento pro-teolítico de los fragmentos C. Se dilucidan los mecanis-mos precisos por los que la TDP-43 alterada produce laenfermedad, su origen y su relación con los mecanis-mos patogénicos anteriormente descritos12,34-36,45-47. Sucomportamiento, prono a la agregación, ha sido compa-rado al de los priones, lo que sugiere prionopatías48.

Astrocitos, microglia y neuroinflamación

Los astrocitos y la microglia activada parecen tenerimportancia en la patogénesis o en la propagación delproceso de enfermedad. In vitro, motoneuronas conSOD1 mutado pueden escapar de enfermar si son ro-deadas por un número suficiente de astrocitos norma-les; motoneuronas normales rodeadas por astrocitoscon SOD1 mutado desarrollan signos patológicos condepósitos. La disminución en la expresión de SOD1mutado en astrocitos o el aumento de astrocitos norma-les prolonga la supervivencia en el animal quimeratransgénico. La expresión de la SOD1 mutada en lasneuronas parece determinar el inicio de la enfermedad,mientras que su expresión en las células gliales afecta ala progresión. La proteína mutada puede causar neuro-toxicidad indirectamente al perturbar la función de célu-las no neuronales, al disminuir su aporte neurotrófico alas neuronas y su liberación del recaptador de gluta-mato EAAT2, al liberar radicales libres u otros factorestóxicos, o al activar la microglia49,50. Recientemente,astrocitos obtenidos de tejido post mórtem de pacien-tes, con enfermedad familiar o esporádica, han mostra-do ser tóxicos para motoneuronas en cultivo51.

La microglia está compuesta por células inmunocompe-tentes y fagocíticas que, activadas, liberan moléculaspotencialmente citotóxicas. Hay proliferación de microgliaactivada en las astas anteriores del ratón SOD1, desdeantes del inicio de los síntomas, y de humanos. Laenfermedad suele comenzar focalmente y extenderse agrupos adyacentes de motoneuronas. Se está estudiandoqué moléculas contribuyen a esta propagación, y las libe-radas por microglia activada son candidatas plausibles.


Las citocinas proinflamatorias factor de necrosis tumoralalfa (TNF-α) y FasL están elevadas en la médula espinaldel ratón transgénico y de pacientes. La activación micro-glial aumenta con la progresión de la enfermedad y estáasociada a una alteración en la producción de factorestóxicos pero también de otros neurotróficos. Están enestudio los mecanismos de modulación de la neuroinfla-mación, que, en determinados momentos o circunstan-cias aún por esclarecer, podría ser beneficiosa o dañina.La contribución al proceso de enfermedad de otras célu-las gliales, como las NG2, los oligodendrocitos y las célu-las de Schwann, y la respuesta adaptativa del propio sis-tema inmune están siendo también investigadas34-36,49,50.

La intervención de células no neuronales hace que laELA sea considerada como una enfermedad no específi-ca de un solo tipo celular, la motoneurona. La influenciade las células gliales en el proceso tiene importancia enel desarrollo de intervenciones terapéuticas, farmacoló-gicas o celulares.

Causas exógenas: retrovirus, β-metilamino-L-alanina y dietas

La causa o las causas primarias del proceso neurodege-nerativo no se conocen. Se ha descrito la presencia detranscriptasa inversa en suero de pacientes con ELA aniveles comparables a los de aquéllos infectados porVIH, pero se desconocen la fuente y el significado de loselementos retrovirales. Su presencia en familiares de pri-mer grado sugirió que podría derivar de retrovirus here-dados. Recientemente se han identificado loci activos deun retrovirus endógeno humano (HERV-K) de expresiónen neuronas corticales de pacientes con ELA, con unpatrón de expresión específico y transcripción de locusúnico 7q34-7q36.1. La expresión de HERV-K se correla-ciona fuertemente con la presencia de TDP-43, tambiéninvolucrada en silenciar provirus. Se han identificadoHERV en otras afecciones neurológicas, pero aún se estáinvestigando su relación causal con la enfermedad52.

El aminoácido neurotóxico no proteico BMAA, produci-do por algunos tipos de cianobacterias, entre ellas lassimbióticas con las raíces de cicadas de la isla de Guamy en ambientes diversos desde acuosos a secos entodo el mundo, está siendo investigado como posiblecausa de enfermedad. Proteínas con BMAA incorporadahan sido detectadas en altas concentraciones en cere-bros post mórtem de pacientes con ELA y con enferme-dad de Alzheimer pero no en controles. Sujetos quedesarrollan estos tipos de neurodegeneración podríantener incapacidad genética para prevenir la acumula-ción de BMAA en proteína cerebral, debido a que supatrón de degeneración depende de la base poligénica

individual. La presencia de BMAA en tejido cerebral esaún controvertida53.

La frecuencia de la enfermedad en futbolistas ha pro-movido el estudio del posible efecto excitotóxico dedietas ricas en aminoácidos de cadena ramificada(BCAA). En el ratón, la dieta prolongada con BCAAparece producir hiperexcitabilidad de las motoneuronascorticales, similar a la observada en el ratón transgéni-co, y síntomas de enfermedad dependiente de dosis.Los hallazgos no están confirmados54.

Singularidad neuronal

Existe una vulnerabilidad selectiva relativa de las moto-neuronas que las puede predisponer a la degeneraciónen la ELA. Son las células más grandes del organismo, aexcepción del óvulo, y alteraciones en su metabolismoenergético mitocondrial o en su sistema de transportepueden ser determinantes. A diferencia de otros gruposneuronales, las motoneuronas tienen una alta prepon-derancia de receptores AMPA sin subunidad GluR2,permeables al calcio, lo que las hace particularmentesensibles a la toxicidad glutamatérgica. También di-fieren de otras neuronas por tener una menor expre-sión de proteínas secuestradoras de calcio, parvoalbú-mina y calbindina, así como un alto umbral paraprovocar la respuesta citoprotectora HSP o de golpe decalor, y ser las únicas que terminan fuera de la barrerahematoencefálica (BHE). Por último, las actividades deTDP-43 y FUS son moduladas por proteínas que inter-actúan de maneras específicas según el tipo celular.Actualmente se está estudiando cuáles son específicasde las motoneuronas36,38,45,55.

TRATAMIENTO ETIOPATOGÉNICO

Se han ensayado numerosas sustancias con potencialde interferencia en posibles mecanismos patogénicos deenfermedad, pero sólo el riluzol ha demostrado enlente-cer su curso22,56. A continuación se comentan ensayosen fase II/III de los últimos años que ofrecen datos sobrela patogenia de la enfermedad y los que actualmenteestán en marcha. Están agrupados en un intento de cla-sificación simple por el potencial mecanismo de accióndel fármaco, aunque en algunos es complejo, ya queafecta a varios procesos o no está bien establecido.

Agentes antiexcitotóxicos

Riluzol

Originalmente era un anticonvulsivo. Inhibe la liberaciónpresináptica de glutamato y reduce la lesión neuronal en


modelos experimentales. Su efecto parece deberse albloqueo de canales de sodio dependientes de voltaje, alestímulo de una vía de transducción de señal depen-diente de una proteína G y a la inhibición no competitivade receptores glutamatérgicos AMPA y de N-metil-D-as-partato (NMDA). Aumentó la supervivencia del posteriorratón SOD1. Dos ensayos, uno con 155 y otro con 959pacientes, demostraron que dosis de 50 mg/12 h reducí-an el riesgo de muerte un 35%, equivalente a prolongarla supervivencia 3 meses a los 18 meses de tratamiento.Tres estudios retrospectivos parecen indicar que la su-pervivencia a lo largo de toda la enfermedad podríaaumentar de 6 a 20 meses si el riluzol se toma desde elinicio de la enfermedad. Los efectos secundarios son po-co frecuentes: náuseas, fatiga, somnolencia o elevaciónde transaminasa alanina aminotransferasa (ALT). Es acon-sejable su monitorización en los primeros meses56,57.

Ensayos fallidos

• Gabapentina: análogo del ácido gammaminobutí-rico (GABA) con acción supuestamente antiglutama-térgica, que mostró beneficio en el ratón SOD1, peroun ensayo con 204 pacientes y dosis de 3,4 g/díadurante 9 meses no demostró que tuviera unaefecto positivo58.

• Topiramato: bloquea la activación kainato del recep-tor AMPA y es neuroprotector en cultivos, pero en unensayo con 296 pacientes y dosis de 800 mg/díadurante 12 meses no mostró eficacia58.

• Celecoxib: inhibidor de la ciclooxigenasa (COX)-2,protege a las motoneuronas de la excitotoxicidad encultivos y prolonga la supervivencia del ratón SOD1.Un ensayo con 300 pacientes y dosis de 800 mg/díadurante 12 meses no mostró beneficio58.

• Memantina: antagonista de los receptores NMDA;en estudios animales limitados y en dos ensayosdoble ciego, uno con 63 pacientes y otro con 47,no mostró eficacia59,60. Otros fármacos ensayadosen estudios de bajo poder estadístico son el dex-trometorfano, la lamotrigina y el verapamilo58,59.

• Talampanel: modulador no competitivo de los re-ceptores AMPA; prolonga la supervivencia del ratónSOD1. Un ensayo internacional con 559 pacientesy dosis de 75 y 150 mg/día durante 12 meses nomostró beneficio59,61.

Ensayos en curso

• Ceftriaxona: estimula la expresión del transporta-dor de glutamato EAAT2; es neuroprotector in vitroy aumenta la supervivencia del ratón SOD1. Unensayo de diseño adaptativo con 600 pacientes ydosis de 1 y 2 g/día terminará en 201259,61.

• NAALADasa: inhibidor de la GCP2, disminuye laproducción de glutamato e inhibe su liberación.Otro inhibidor aumentó la supervivencia del ratónSOD1. Se está a la espera de obtener datos sobretolerancia y farmacocinética en humanos.

Factores neurotróficos

El déficit de un factor neurotrófico podría llevar al falloneuronal. Varios factores han mostrado eficacia enmodelos de lesión motoneuronal y en el ratón SOD1pero no en humanos. Sin un biomarcador fiable, noestá claro si ello es debido a ineficacia, a concentracio-nes subterapéuticas en el sistema nervioso por difícilacceso o neutralización periférica por anticuerpos oproteínas de unión, o por inadecuación del modeloanimal. Se están ensayando nuevas formas de accesoal sistema nervioso, como son inyecciones directas,vectores virales y células troncales programadas paraliberar factores neurotróficos. Se desconoce el factor olos factores fundamentales del sistema motoneuronal.

Ensayos fallidos

• Factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF):un ensayo con 1.135 pacientes y dosis subcutáne-as durante 9 meses no mostró efectividad. En dospequeños ensayos sin poder estadístico se admi-nistró por vía intratecal. La terapia génica en elratón DOD1 fue negativa. El receptor de BDNF p75puede inducir apoptosis y cuestiona el racionaluso de BDNF en la ELA59,62.

• Factor neurotrófico ciliar (CNTF): dos ensayoscon 570 y 730 pacientes y dosis subcutáneas nomostraron beneficio59,62.

• Xaliproden: compuesto con afinidad por el recep-tor 5-HT1A y actividad neurotrófica in vitro. Unensayo con 1.210 pacientes con riluzol y otro con867 sin este fármaco no mostraron beneficio56,58.

• Factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1): polipéptido que promueve la supervivenciade motoneuronas en cultivos, su crecimiento yregeneración axonal, y la reinervación muscular, yreduce su apoptosis. En un ensayo norte-americano con 266 pacientes enlenteció el dete-rioro funcional. Un ensayo europeo con 183pacientes fue negativo. Un tercer y último ensayocon 330 participantes y dosis subcutáneas de 0,1mg/kg/día durante 24 meses no ha mostradobeneficio59,62.

• Hormona de crecimiento (GH): regula la expre-sión de IGF-1. Un ensayo con 75 pacientes y dosisde 0,1 mg/kg subcutáneos, 3 días a la semana, nomostró beneficio. Otro ensayo doble ciego recien-


te con 40 pacientes y dosis de 2-8 UI en días alter-nos tampoco ha mostrado beneficio63.

• Eritropoyetina: parece estimular señales de su-pervivencia e inhibir la neuroinflamación y laapoptosis. Un ensayo piloto de bajo poder estadís-tico, con 23 pacientes y dosis de 40.000 U/15 díasdurante 2 años no mostró un claro beneficio62.

• Factor de crecimiento de colonias de granuloci-tos (G-CSF): citocina con efecto neuroprotector yneurotrófico, y posiblemente antiinflamatorio, comola eritropoyetina. Dos ensayos de bajo poder esta-dístico, uno abierto con 24 pacientes y cuatro dosisen intervalos de 3 meses y otro doble ciego con 39pacientes, no mostraron un claro beneficio. Se ne-cesitan estudios con una muestra suficiente35 62,64.

Ensayos en curso

• Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF):interviene en el desarrollo de los sistemas vascular ynervioso, y tiene efectos neuroprotectores. Su dele-ción genética en el ratón produce enfermedad demotoneurona. En el ratón SOD1 retrasa la progre-sión y aumenta la supervivencia. Están en marchados ensayos clínicos en fase I/II y con administraciónintracerebroventricular por bomba de infusión59,61,62.

• AAV-IGF1: el gran tamaño molecular del IGF-1dificulta su penetración de la BHE y por ello seensaya su administración a través de virus adenoa-sociados con el gen transgénico IGF-1 (AAV-IGF1),en inyección intramuscular, intracerebroventricularo directamente en tejido encefálico en animalesmodelo. Su efecto parece beneficioso, pero estápor determinar su seguridad, dosificación y farma-cocinética en humanos62.

Agentes antioxidantes

Hasta ahora la terapia antioxidante no ha dado resulta-dos positivos. Es probable que su acción intracelular yclínica beneficiosa necesite de la acción combinada devarios compuestos actuando simultáneamente sobrediferentes puntos del circuito oxidativo para dificultarasí la circunvalación del bloqueo de un solo punto.

Ensayos fallidos

• Alfatocoferol: la vitamina E retrasa el inicio y laprogresión en el ratón SOD1. Dos ensayos clínicos,uno con 289 pacientes y dosis de 1 g/día y otrocon 160 pacientes y dosis de 5 g/día, no mostra-ron eficacia58.

• N-acetilcisteína: neutralizador de radicales li-bres; mejora la supervivencia del ratón SOD1. Un

ensayo con 111 pacientes y dosis subcutáneas de50 mg/kg/día no mostró eficacia58.

• Coenzima Q10: cofactor de la cadena respiratoriamitocondrial y potente antioxidante en membra-nas; mejoró la supervivencia del ratón SOD1. Unensayo con 185 pacientes y dosis de 1,8 y 2,7 g/díadurante 9 días no mostró beneficio35,58,62.

Ensayos en curso

• Edaravone: compuesto novel neutralizante de ra-dicales libres y neuroprotector in vitro; mostró be-neficio en el ratón transgénico. Un ensayo abiertocon 20 pacientes mostró buena tolerancia en ad-ministración intravenosa y una aparente mejoría enla escala funcional. Un ensayo japonés en fase IIIestá pendiente de obtener resultados58,62.

• AEOL 10150: manganoporfirina catalítica queneutraliza radicales libres; aumentó la supervivenciadel ratón SOD1 un 200%. Varios ensayos en fase Ihan terminado58,62.

Agentes que promueven la funciónmitocondrial

El importante papel que la integridad mitocondrialtiene en el mantenimiento del metabolismo energéticoy en la homeostasis celular y, en el caso de estrés celu-lar incontrolable, en el desencadenamiento de la apop-tosis hace que se intenten terapias encaminadas a faci-litar o preservar sus diferentes funciones.

Ensayos en curso

• Creatina: intercambiador energético necesario parala producción de ATP mitocondrial. En el ratónSOD1 prolongó la supervivencia. En un ensayo con175 pacientes y dosis de 10 g/día no se observóbeneficio. Tampoco en otro con 104 pacientes ydosis de 20 mg/día durante 5 días, seguidos de5 g/día. Se ha iniciado un ensayo con 60 pacientesy dosis de 30 g/día en combinación con tamoxife-no. Esa dosis ha mostrado, por RM espectroscópica,que incrementa la concentración de creatina y dis-minuye la de glutamato en el cerebro59.

• Olesoxime: antes TRO19622, es un compuestosimilar al colesterol que promueve la supervivenciamotoneuronal y la regeneración nerviosa en múlti-ples paradigmas. Retrasa el inicio de enfermedad yaumenta la supervivencia del ratón SOD1. Su efectoparece deberse a su afinidad con el poro de transi-ción de permeabilidad mitocondrial (mPTP), mo-dulando así su apertura. En condiciones de estréscelular incontrolado, el mPTP pierde su apertura


regulada y deja pasar iones y metabolitos, perdien-do así gradiente electroquímico y producción ener-gética, con lo que deforma la mitocondria, liberacitocromo C e inicia la apoptosis65.Con buena tolerancia y seguridad, un ensayo mul-tinacional en fase II/III en 15 centros europeos enel que 510 pacientes, 67 de ellos españoles, hanrecibido 330 mg/día o placebo durante 12 a 18 me-ses ha terminado. Sus resultados se conocerán afinales de 2011.

• Dexpramipexol: el pramipexol es un agonistadopaminérgico usado en la enfermedad de Parkin-son que disminuye el estrés oxidativo, mantiene lafunción mitocondrial y tiene un efecto neuroprotec-tor independiente de su acción dopaminérgica. Eldexpramipexol es su enantiómero dextrógiro conpoca actividad dopaminérgica y, por ello, toleradoen dosis mucho mayores. Reduce la producciónmitocondrial de especies reactivas de oxígeno,previene la liberación de citocromo C e inhibe laactivación de caspasas. La base molecular de suneuroprotección está en estudio. Probablementeincremente la eficiencia mitocondrial en el estrés alinteraccionar con el complejo V (sintasa de ATP),disminuyendo así la corriente de fuga en la mem-brana interna, con lo que se ajustaría el acopla-miento entre la cadena de transporte de electronesy la producción de ATP. Es un neuroprotector in vitroque prolonga la supervivencia del ratón SOD166.Un ensayo con 102 pacientes mostró buena tole-rancia y seguridad, y el deterioro motor pareciódisminuir en relación con la dosis67. En el veranode 2011 se inició un ensayo internacional con másde 800 pacientes, 61 españoles, y con dosis de300 mg/día durante 12 a 18 meses.

Agentes antiapoptósicos

Ensayos fallidos

• TCH46: compuesto que interactúa con la enzimaGAPDH para bloquear la apoptosis. Un ensayocon 591 pacientes durante 9 meses no mostróbeneficio61.

• Fenilbutirato sódico: ácido graso de cadena corta;inhibe la desacetilasa de histona regulando la ex-presión de genes antiapoptósicos y aumenta la su-pervivencia del ratón SOD1. Un ensayo abiertopara determinar la dosis y la seguridad con 40 pa-cientes no mostró beneficio58.

• Ácido valproico: otro inhibidor de la desacetilasade histona, con propiedades neuroprotectoras, an-tioxidativas, antiapoptósicas y antiexcitotóxicas enestudios preclínicos. Un ensayo de diseño secuen-

cial con 163 pacientes y dosis de 1,5 g/día nomostró beneficio61.

• Minociclina: tetraciclina que previene la activa-ción microglial e inhibe la formación de caspa-sas; aumentó la supervivencia en el ratón SOD1.Un ensayo con 412 pacientes y dosis de hasta400 mg/día durante 9 meses no mostró benefi-cio. El deterioro fue un 25% mayor en el grupotratado. Este efecto se relaciona con su posible in-teracción con el riluzol, con dosis altas o con losefectos adversos58,59,61.

Ensayos en curso

• Ácido tauroursodeoxicólico: ácido biliar endógenocon acciones antioxidantes, antiinflamatorias e inhi-bidoras de la apoptosis; es neuroprotector en mo-delos experimentales. Es bien tolerado por vía oral,penetra en el LCR en dosis de hasta 50 mg/kg/día.Están en curso ensayos clínicos en fase II61.

Agentes antineuroinflamatorios

Ensayos fallidos

• Pentoxifilina: inhibe la expresión de fosfodiestera-sas y del TNF-α. Un ensayo con 400 pacientes ydosis de 1,2 g/día no mostró beneficio58.

• Ácido arúndico (ONO-2506): homólogo del ácidovalproico, es considerado un inhibidor de la activa-ción de astroglia. Un ensayo con 400 pacientes ydosis de 1,2 g/día no mostró eficacia59.

• Acetato de glatiramer: inmunomodulador decélulas T; mostró efecto beneficioso en el ratónSOD1. Un ensayo con 366 pacientes y dosis de40 mg/día no mostró beneficio58.

• Talidomida: sedativo teratógeno reintroducido en eltratamiento de la pérdida de peso por cáncer y sida;puede producir neuropatía periférica irreversible.Con actividad inmunomoduladora por inhibición delTNF-α, incrementó la supervivencia del ratón SOD1.Dos pequeños ensayos con 23 y 37 pacientes nomostraron eficacia y sí efectos secundarios58,61.

• Pioglitazona: agonista del receptor G y moduladorde neuroinflamación; mostró eficacia en el ratónSOD1. Un ensayo con 219 pacientes y dosis de45 mg/día no mostró beneficio. Otro ensayo con30 pacientes en combinación con tretinoína estápendiente de obtener resultados.

Ensayos en marcha

• Tamoxifeno: modulador del receptor de estróge-no; puede ser neuroprotector por inhibir la proteí-


na cinasa C y disminuir la gliosis reactiva. Un ensa-yo con 60 pacientes y dosis de hasta 40 mg/díamostró algún beneficio, pero no ha habido conti-nuación58. Está en marcha un ensayo de combina-ción con creatina59.

• Anakinra: compuesto recombinante antagonistadel receptor de la interleucina (IL)-1; en la actuali-dad se están estudiando su seguridad y su toleran-cia en un estudio abierto con 20 pacientes.

Agentes frente a agregados proteicos

Ensayos fallidos

• Carbonato de litio: utilizado en el trastorno bipolar,requiere controles del nivel hemático por nefrotoxi-cidad. Es inhibidor de la GSK3β y estimula la géne-sis mitocondrial y la autofagia. Un ensayo clínico ita-liano con 44 pacientes, de diseño muy discutido yque reportó un espectacular beneficio en la supervi-vencia, promovió estudios mejor diseñados61. Unensayo doble ciego norteamericano, con diseño“tiempo hasta el episodio” y planeado para 250 pa-cientes, fue interrumpido en el sujeto 84 al determi-nar en el primer análisis interino la futilidad del tra-tamiento68. Otro ensayo italiano comparó un grupocon niveles terapéuticos en sangre (0,4-0,8 mEq/l)con otro con niveles subterapéuticos (0,2-0,4 mEq/l)para mantener un doble ciego. El ensayo, previstopara 250 pacientes, fue interrumpido en el 171 porla presencia de efectos adversos, por el abandonodel tratamiento en 117 sujetos y por no mostrardiferencias en la supervivencia y en la autonomíaentre ellos ni con controles históricos69. Un ensayonorteamericano abierto con 107 pacientes y nivelesde 0,3-0,8 mEq/l mostró, a los 13 meses, que eldeterioro de éstos en la escala funcional era mayorque el de 249 controles históricos pareados y que,además, presentaba efectos adversos70. Otro estu-dio abierto on-line tampoco ha mostrado eficacia.Un tercer ensayo doble ciego británico con 220 pa-cientes seguidos durante 18 meses está pendientede obtener resultados.

Ensayos en curso

• Arimoclomol: derivativo de la hidroxilamina; indu-ce la expresión de la respuesta citoprotectora delas HSP. Éstas son chaperonas de reparación protei-ca, primera línea de defensa contra las proteínaspronas al agregarse. El arimoclomol prolongó lasupervivencia del ratón SOD1. Un ensayo dobleciego en 84 pacientes y dosis de hasta 300 mg/díamostró tolerancia y seguridad. Dos ensayos de efi-

cacia, en enfermedad esporádica y en ELAf1, estánen marcha59,61.

Nuevas formas de tratamiento

• GSK 1223249: anticuerpo monoclonal contra laproteína transmembranosa Nogo-A, inhibidora delcrecimiento neurítico; permite la recuperación fun-cional neuronal. Está en marcha un ensayo en fase Ipara evaluar su seguridad59.

• CK-2017357: activa el complejo troponina en lafibra muscular rápida, con lo que incrementa susensibilidad al calcio, y aumenta la fuerza y laresistencia en animales y sujetos sanos. En ensa-yos en fase IIa con 67 pacientes ha mostrado tole-rancia y un efecto beneficioso relacionado con ladosis. Un ensayo en fase II estudia la seguridad yla tolerancia de dosis repetidas59.

• ACE-031: proteína que inhibe la GDF-8 (miostati-na) y otros reguladores negativos del crecimientomuscular. En animales aumenta la masa musculary la fuerza. Un ensayo en fase Ib mostró toleranciay beneficio. Están en curso nuevos ensayos59.

• SB-509: terapia génica por medio de gen sintetiza-do para producir VEGF. Un ensayo en fase II con40 pacientes e inyecciones intramusculares duran-te 18 meses ha mostrado tolerancia y un posiblebeneficio. Están en estudio ensayos adicionales.

• NP001: compuesto diseñado para regular la acti-vación de macrófagos y cambiar su estado neuro-tóxico a neuroprotector. Un ensayo en fase I mos-tró seguridad. Un ensayo en fase II doble ciego, enel que los pacientes reciben 20 inyecciones intra-venosas durante 6 meses, estudia la dosis, la se-guridad y el efecto.

• ISIS SOD1Rx: oligonucleótidos ARN antisentido o deinterferencia sintetizados para silenciar el alelo mu-tante SOD1 dominante. Varios estudios en el ratóntransgénico, en diferentes formas de administración,han mostrado efectos beneficiosos. Está en curso unensayo de seguridad en fase Ib con 32 pacientescon ELAf1 e infusiones intratecales de 12 h35,59,61.

• En fase preclínica: el miARN-206 retardó la pro-gresión de la enfermedad y promovió la regenera-ción de sinapsis neuromusculares en el ratóntransgénico. En éste, la inhibición transcripcionalde SOD1 por proteína C activada retardó la progre-sión de la enfermedad. Varios modelos de inmuni-zación anti-SOD1 mutado, por vacunación o anti-cuerpos monoclonales en el animal transgénico,están resultando prometedores, pero se requierenmás estudios de seguridad35,58,59.

• Cannabis: ha mostrado efectos antioxidantes, an-tiinflamatorios y neuroprotectores en estudios pre-


clínicos, al retrasar el inicio de la enfermedad yprolongar la supervivencia del ratón G93A-SOD1.Posee efectos clínicos aplicables al tratamientosintomático, como analgesia, relajación muscular,broncodilatación, reducción de saliva, estimulacióndel apetito e inducción del sueño. Por ello, esrazonable pensar que, en ensayo clínico, pudieraenlentecer la progresión y mejorar la calidad devida de los pacientes71.

DILEMAS DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS

Los cultivos modelo de mecanismos patogénicos de en-fermedad identifican muchos compuestos que puedeninterferir en ellos y bastantes reproducen su efecto en elanimal SOD1. Sin embargo, hasta ahora no los hanreproducido en pacientes. La discrepancia puede deber-se a diferencias en la farmacocinética de especies, a ladificultad de establecer dosis equivalentes, a la falta deuniformidad de los estudios animales o a que el modeloanimal SOD1 no pueda predecir el efecto en la enferme-dad humana. El desarrollo de cultivos y animales modeloque reproduzcan las proteinopatías TDP-43 y ubicuilina2 van a acelerar el hallazgo de terapias efectivas. Hay yaguías para tipificar los estudios preclínicos y se ha avan-zado en la metodología de los ensayos clínicos. No haymarcador biológico de la enfermedad y, por ello, un fac-tor limitante es la falta de una variable primaria que norequiera un número alto de pacientes y un tiempo largode observación en el ensayo para ser eficaz. Los másusados hoy son el deterioro funcional medido por esca-las como la Amyotrophic Lateral Sclerosis FunctionalRating Scale-revised (ALSFRSr)59,72, el deterioro cuantifi-cado de la fuerza isométrica máxima medido por la con-tracción isométrica voluntaria máxima (MVIC, del inglésmáximum voluntary isometric contraction)73, el deteriorode la capacidad vital forzada y la supervivencia. Bateríasde test motores tipificados cronometrados pueden tam-bién cuantificar el deterioro motor74,75. Todos tienen ven-tajas e inconvenientes.

Deben realizarse ensayos en fase II con tamaño demuestra pequeño para conocer la farmacocinética, ladosificación óptima, y la tolerancia y seguridad, y nopara descartar con bajo poder estadístico un posibleefecto moderado. Se ha ensayado el uso de controleshistóricos pareados o en periodo de observación preen-sayo. Sin embargo, la historia natural está cambiando amejor con los avances en el tratamiento sintomático, loque puede dificultar ese diseño. Los ensayos en fase IIIsiempre deben ser doble ciego, pero con diseños inno-vadores en fase II/III están permitiendo resultados másrápidos. Entre ellos, los de tiempo hasta el episodio conanálisis interinos para la futilidad, como el ensayo ame-

ricano con litio y el secuencial aleatorizado con análisisinterinos o de árbol de Navidad, como en los estudiosde creatina y ácido valproico. Diseños adaptativos mul-tiestadios, como el de ceftriaxona, acortan tiempos defases. Otros de selección multifármacos pueden permitirelegir entre varios el mejor compuesto que debe serensayado frente a placebo. Varios ensayos han usadoun proceso de aleatorización 2:1 para aumentar la posi-bilidad de tratamiento de los pacientes.

TRATAMIENTO CON CÉLULAS TRONCALES

El potencial terapéutico restaurador de las células tronca-les o madre es enorme, pero la forma en que puedenllegar a desarrollarlo todavía está en estudio. Existe unacreciente investigación para aclarar los mecanismos detransdiferenciación básica, de su acceso al lugar en elque se precisan, de su supervivencia prolongada y de sufuncionalidad específica esperada, así como sobre proce-sos importantes en el mecanismo restaurador, como sonla proliferación y la transdiferenciación de células tronca-les endógenas, la liberación de factores neurotróficos oinmunomoduladores específicos por parte de las célulastrasplantadas o administrados de forma sistémica, paraasegurar la supervivencia de las células trasplantadas enun entorno probablemente tóxico. Se necesitan másestudios in vitro e in vivo35,59,76-78.

El tipo de célula resultante que se precisa está en dis-cusión. Precursores neuronales pueden no tener futuro.El tiempo que precisarían para sustituir funcionalmentea motoneuronas humanas, con larguísimos axones, lashace inviables actualmente. Los hallazgos del papel delas células gliales en el mantenimiento del sistemamotoneuronal y en la progresión de la enfermedad, ysus más cortas proyecciones, parece que convierten asus precursoras en las células a trasplantar. Está pen-diente de conocerse qué factores específicos deben se-gregar para, no sólo proteger a motoneurona, sino tam-bién para que haya un significativo crecimiento de lamisma o reinervación muscular35,59,76-78.

También deben ser aclarados la dosificación, el lugar yla forma de administración. El cruce de la BHE es unfactor limitante que hoy no está superado. La inyecciónintramedular puntual, en lugar y tiempo, no parece quepueda ser terapia de células degeneradas a lo largo detodo el eje nervioso. Ensayos con precursores gliales enel ratón SOD1 sugieren que, para que la motoneuronarestablezca la conexión neuromuscular, puede necesi-tar también células troncales intramusculares35,59,76-78.

Se han publicado unos pocos ensayos clínicos abiertos,con células troncales autólogas mesenquimatosas, de


médula ósea o hematopoyéticas en inyección intrame-dular torácica o cervical, en la corteza frontal, o endo-vascular. La falta de controles, el pequeño tamaño de lamuestra, la heterogeneidad de la cohorte, la ausenciade variable primaria fiable y la falta de estudios postmórtem hacen que cualquier conclusión sobre eficaciasea especulativa, e incluso a veces su tolerancia. Sedesconoce la supervivencia y seguridad a largo plazode las células trasplantadas o si desarrollan precozmen-te signos patogénicos de enfermedad. Están en marchanuevos ensayos abiertos en fase I/II, con precursoresneurales derivados de tejido fetal humano y con célulasde médula ósea autóloga. Es importante que lospacientes distingan entre ensayos aprobados por comi-tés académicos de ética e investigación y la administra-ción comercial costosa, y a veces adversa, de supuestascélulas troncales sin eficacia preclínica demostrada porclínicas que se anuncian en Internet35,59,76-78.

Las disyuntiva ética sobre el uso de células embriona-rias parecía aliviarse con la inducción de células pluri-potentes (iPSC) a partir de fibroblastos adultos; sinembargo, su seguridad está aún en entredicho por eldesarrollo de neoplasias. Posibles motoneuronas hansido inducidas a partir de fibroblastos de pacientes conELAf1. Su utilidad más próxima parece ser el desarrollode modelos celulares de enfermedad en sus diferentesformas heterogénicas, para el estudio tanto de la pato-genia como de potenciales tratamientos farmacológi-cos. Su utilidad terapéutica inmediata es dudosa en elestado de investigación actual, ya que es factible que lacélula trasplantada desarrolle el proceso neurodegene-rativo original35,59,76-78.

TRATAMIENTO SINTOMÁTICO

En ausencia de un tratamiento etiopatogénico que cureo haga crónica la enfermedad, la máxima atención debeprestarse al abordaje sintomático. Este concepto incluyeel alivio o la mejora de cualquier síntoma tratable, la pre-vención de complicaciones que agraven la situación y lainstauración de medidas o procedimientos que tiendana mantener la autonomía del paciente y su calidad devida el mayor tiempo y de la mejor forma posibles. Estetratamiento se inicia en el momento de comunicar eldiagnóstico y no termina hasta el fallecimiento.

Equipos multidisciplinares

La asistencia de los diversos síntomas que va a presen-tar el paciente a lo largo de su enfermedad requiere laintervención de especialistas en diferentes disciplinas.La situación ideal es la formación de un equipo multi-disciplinar, integrado y coordinado, que prevenga o

aborde los problemas con prontitud, evite desplaza-mientos y esperas contraproducentes, y facilite la inter-comunicación entre los especialistas. Estos equiposdeben estar formados por profesionales que, de formavocacional, deseen trabajar, de manera coordinada, conpacientes con ELA. No hay nada más desalentador paraun sujeto con una enfermedad como la ELA que notarque un especialista no tiene interés.

El equipo multidisciplinar debe estar formado por unneurólogo, personal de enfermería, un psicólogo, fisio-terapeuta, un terapeuta ocupacional y un logopedaespecializados que trabajen estrechamente con lospacientes, con la colaboración de un trabajador social,un neumólogo, un gastroendoscopista, un nutricionista,un rehabilitador y un estomatólogo. El apoyo social devoluntarios de asociaciones y fundaciones de pacientespuede ser de ayuda para el paciente y/o su familia.Una atención multidisciplinar bien hecha mejora la cali-dad de vida y la supervivencia de los pacientes22,79-81.

Comunicación del diagnóstico

Se ha comentado que el tratamiento se inicia en elmomento de comunicar el diagnóstico. Dar el diagnós-tico de ELA es una de las tareas más delicadas del actoterapéutico. De cómo se hace depende mucho la for-ma en que el paciente va a llevar su enfermedad y larelación que establezca con el médico. En un ambientetranquilo, este último debe saber cuánto conoce elpaciente y cuánto desea saber. Debe prepararle paramalas noticias: “He estado revisando todas las pruebasy creo que el problema es serio”. Si es posible, debeutilizar el nombre de la enfermedad, informando deque es un proceso de curso progresivo y de pronósticovariable. Debe adecuarse al nivel educativo del pacien-te para explicarle la enfermedad de forma comprensi-ble sin utilizar jerga médica.

No deben hacerse predicciones de muerte a tiempo fijo,ya que esto nunca se sabe con certeza y sólo son unaangustiosa cuenta atrás. Nunca se debe mentir y no espreciso adelantar posibles verdades que el paciente nopregunta o que no desea conocer en ese primer mo-mento. El pronóstico es altamente variable: algunosafectados sobreviven muchos años (lo iremos viendo).Debe informarse de que no hay cura pero sí muchasinvestigaciones y tratamientos experimentales. El pacien-te es el que marca el ritmo y la profundidad del flujo deinformación. Nunca se ha de adelantar informaciónnegativa que el paciente no precisa o desea conocer enese momento o que puede que no llegue a necesitarnunca. Si él quiere saber, el médico debe explorar yseguir sus reacciones, siendo atento y empático.


maximizar la fuerza de los músculos poco o nada afec-tados en un intento de retrasar el momento en que susfunciones no sean posibles.

Ejercicios de repetición frente a una resistencia mode-rada aumentan la capacidad de carga original del mús-culo y mantienen su función durante más tiempo, yaque la pérdida parte de una fuerza inicial mayor. Lassesiones, en manos de un buen fisioterapeuta, no de-ben agotar al paciente, que debe recuperarse en 30 min.Pueden realizarse a días alternos, para dar tiempo a larecuperación muscular, o alternando extremidadessuperiores e inferiores y la musculatura respiratoria y labulbar. Si el desplazamiento es agotador deben progra-marse ejercicios en el domicilio80,82,83.

Por último, un plan de ejercicios aeróbicos ayuda amejorar la situación cardiorrespiratoria. En caso deparesias importantes, la fisioterapia pasiva debe mante-ner el recorrido articular y evitar el bloqueo articular, enespecial de los hombros. Desde la fase inicial de laenfermedad deben programarse ejercicios de fisiotera-pia respiratoria. Hay un importante déficit asistencial defisioterapia continuada para los pacientes con ELA en elmedio sanitario español84.

Discapacidad funcional

Aquí es de gran ayuda para el paciente el terapeuta ocu-pacional especializado. Su trabajo consiste en mejorar elentorno físico del paciente y su habilidad para llevar acabo las actividades de la vida diaria: evalúa la funciona-lidad de las extremidades; acuerda con el paciente lamodificación de actividades, las adaptaciones de losentornos domiciliario y laboral, la conservación de laenergía y la simplificación de trabajo, y evalúa y asesoraen la adaptación de las ayudas técnicas para la movili-dad y el control del entorno hoy posibles, algunas muysofisticadas80,82,83. Existe un importante déficit asistencialen este aspecto en el medio sanitario español84.

Espasticidad y espasmos musculares

Se combaten con ejercicios de fisioterapia pasiva deflexibilidad, estiramientos suaves y recorrido articular.Los ejercicios bajo el agua alivian la sensación de rigi-dez. Conviene evaluar en cada caso los resultados enagua a 32-34 ºC y en crioterapia. Siempre que sea posi-ble debe mantenerse la actividad física, sin llegar a losespasmos. Es útil el baclofeno en dosis crecientes de5-10 mg/semana hasta alcanzar la pauta óptima, varia-ble en cada paciente y momento, aproximadamente de40 a 120 mg/día; pueden ser necesarias dosis mayores.Si se obtiene una mejoría de la espasticidad muy rápida,

el paciente puede sentirse más inestable inicialmente.De forma alternativa, se puede administrar tizanidina endosis de 6-24 mg/día o tetrazepam a razón de 100-200mg/día. En casos de espasticidad intensa y dolorosa seha usado el baclofeno por bomba intratecal22,79-81.

Calambres y fasciculaciones

Se combaten con los ejercicios de flexibilidad ya descri-tos e hidroterapia. Si los calambres son dolorosos opersistentes, se ha utilizado sulfato de quinina en dosisde 200 mg/12-24 h, con control electrocardiológico. Unensayo abierto ha mostrado eficacia del levetiracetam.Masajes suaves, el magnesio, la carbamazepina, la feni-toína y la gabapentina son alternativas no demostradas.No existe un tratamiento farmacológico específico paralas fasciculaciones, por lo que conviene rebajar la cargaemocional que puede añadirse cuando el paciente lassiente22,79-81.

Labilidad emocional

La risa o el llanto inmotivados e incontrolados puedenllegar a ser muy perturbadores tanto para la relaciónsocial del paciente y de la familia como para su mismoestado de ánimo; es entonces cuando debe tratarse.Conviene informarles de que no es una alteraciónemocional sino un signo de la lesión de la motoneuro-na. Responden bien a pequeñas dosis de amitriptilina(10-50 mg/día por la noche) y, alternativamente, a inhi-bidores de la recaptación de serotonina (IRS), como lamirtazapina, la sertralina o el escitalopram; no obstan-te, deben valorarse los posibles efectos secundarios decada uno como tratamiento de otros problemas. Re-cientemente ha mostrado eficacia la combinación de30 mg de dextrometorfano con 10 mg de sulfato dequinidina, que pronto se comercializará22,79-81.

Disartria

Una dificultad inicial sólo para articular una consonanteacaba en anartria. Los pacientes valoran el habla comola función más valiosa que pueden perder. El logopeda,o terapeuta del lenguaje, debe intervenir desde el pri-mer síntoma para enseñar a hacer el mejor uso posiblede las capacidades musculares bucofaríngeas, tantopara el habla como para la deglución, en cada momen-to de la enfermedad. El logopeda asesorará, educará yentrenará al paciente y al cuidador sobre las diferentesayudas técnicas, como próstesis palatales, tableros deseñalización, comunicadores electrónicos, sintetizado-res de voz y otras actualmente muy sofisticadas quepermiten mantener la comunicación a pacientes anár-tricos y tetrapléjicos, como son los sistemas informati-


zados de comunicación controlados por el movimientode cabeza o de los ojos. Todos mejoran muy significati-vamente la calidad de vida del paciente y de sus cuida-dores22,80,85,86. Hay un importante déficit asistencial delogopedia y ayudas técnicas para la comunicación enlos pacientes con ELA en el medio sanitario español84.

Disfagia

El logopeda y el nutricionista, o el personal de enfer-mería, asesorarán inicialmente en sencillos cambios enlos hábitos de comida y en la dieta, como aumentar laconcentración, no mezclar alimentos con diferente con-sistencia, evitar sabores fuertes, usar espesantes paralíquidos, realizar la deglución en flexión cervical, llevar acabo la maniobra de Heimlich en caso de broncoaspi-ración... Todo ello está encaminado a mantener el pesoy a prevenir broncoaspiraciones, que, aunque seanmínimas, producen focos infecciosos y flemas. Cuandola ingesta es difícil y agotadora conviene hacer una gas-trostomía endoscópica percutánea. El momento ade-cuado para ello es cuando el paciente comienza a toseral comer, lo que es indicativo de pequeñas broncoaspi-raciones, o cuando hay deshidratación o la pérdida depeso supera el 10%22,80,87.

Conviene haber hablado de la técnica con suficienteanterioridad, incluso meses, cuando se está agravandola disfagia inicial, que debe presentarse no como unretroceso (así lo ve el paciente) sino como una ayudapara evitar males mayores. Si la capacidad vital forzadaes inferior al 50%, debe instaurarse previamente laventilación mecánica no invasiva para evitar el riesgode insuficiencia respiratoria aguda y hacerse con ella.Alternativas a la técnica gastroendoscópica son la radio-lógica y, en último caso, la quirúrgica. La gastrostomíapercutánea es una intervención sencilla y agradecidaque, realizada en el momento preciso, mejora significa-tivamente el estado nutricional y la calidad de vida delpaciente22,80,87-89. Este tratamiento está infrautilizado enlos pacientes con ELA en el medio sanitario español84.

Pérdida de peso

La malnutrición es frecuente y está infravalorada en lospacientes con ELA. Debe medirse periódicamente elpeso y valorar si hay pérdida debida a una atrofia graveo a una deficiente ingesta nutricional por disfagia ofalta de ayuda externa, o bien por anorexia secundariaa depresión o como signo de inicio de insuficiencia res-piratoria, y buscar paliarla con medidas específicas encada caso. El endocrinólogo o el nutricionista debenvalorar su estado nutricional con periodicidad. A ladieta pueden añadirse suplementos hiperproteicos e

hipercalóricos, vitaminas y minerales para equilibrarla,si la disfagia o la anorexia hacen que el paciente evitelos alimentos o si precisa una gastrostomía. Un malestado nutricional, además de disminuir la energía y lafuerza objetivas del paciente, le hace sentirse peor físi-camente y es un determinante negativo en el pronósti-co de supervivencia22,79,80,87,89.

Estudios recientes indican un posible estado hiperme-tabólico en la ELA, mitocondrial muscular, y la necesi-dad de requerimientos energéticos mayores, lo quehace más grave la malnutrición. Se ha descrito unamayor supervivencia en pacientes con niveles altos decolesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad(LDL) y triglicéridos. Las estatinas han sido relaciona-das, y no, con el riesgo de padecer o acelerar la ELA.Hasta que no haya estudios definitivos y un consensodebe valorarse de forma individualizada la actuaciónterapéutica, teniendo en cuenta la velocidad de progre-sión de la enfermedad y los riesgos cardiovasculares90.

Sialorrea

Producida por la disfagia para la propia saliva, inicial-mente puede aliviarse con amitriptilina (10-100 mg/díapor la noche), que también ayuda a disminuir la labili-dad emocional y a conciliar el sueño, aunque puedeagravar la sequedad de las secreciones bronquiales y elestreñimiento. Alternativamente puede administrarseclomipramina (75 mg/día por la noche) o probarse elefecto secundario de algunos IRS, como la sertralina ola mirtazapina. Si la sialorrea se espesa y molesta,puede aumentarse la hidratación y administrarse pro-pranolol o acetilcisteína. De forma alternativa, para lasialorrea pueden probarse parches de hioscina, gotassublinguales de atropina o benzatropina. Si el trata-miento farmacológico es insuficiente, es posible aplicarcon precaución inyecciones de toxina botulínica, proce-der a la irradiación de las glándulas salivales o usaraparatos de succión. La sialorrea, combinada con ladificultad para abrir la boca para su higiene, acaba sien-do un caldo de cultivo de frecuentes infecciones bacte-rianas o fúngicas. Debe extremarse la higiene oral yconviene que el paciente bulbar sea tratado periódica-mente por un estomatólogo22,79-81,91.

Espasmo laríngeo

Producido por aducción de las cuerdas vocales, habi-tualmente es causado por aspiración de líquido o desaliva o por reflujo ácido, y asusta mucho al paciente y asu cuidador. Tragar repetidamente mientras se respirapor la nariz suele resolver la crisis en pocos segundos.No amenaza la vida pero, si son frecuentes, debe ser


tratado, ya que produce mucha ansiedad. El lorazepamlíquido, aplicado en gotas sublinguales, resulta útil. Sihay síntomas de reflujo gástrico, pueden utilizarse antiá-cidos u omeprazol y metoclopropamida, sobre todo enpacientes con gastrostomía o capacidad vital reducida80.

Dolor

Es un síntoma más frecuente de lo que se cree. En fa-ses terminales puede afectar hasta a una mayoría delos pacientes. El dolor de tipo musculoesquelético essecundario a la atrofia, a la persistencia postural, altono alterado periarticular, a las contracturas muscula-res, y a las deformidades y rigideces articulares. Unbuen programa de fisioterapia ayuda a evitar muchosde estos síntomas. En el caso del hombro congelado,el dolor puede ser muy intenso, por lo que es mejorprevenirlo con movimientos pasivos de recorrido arti-cular. Los dolores pueden ser tratados con paraceta-mol o antiinflamatorios no esteroideos, o con anties-pásticos si se deben a espasticidad. El dolor porpresión cutánea por inmovilidad debe ser abordadocon cambios posturales y de superficies de apoyo, confisioterapia y masajes, con cuidados de enfermería ytramadol y, si es intenso, con morfina. En casos extre-mos, se han propuesto la administración de toxina bo-tulínica y la terapia génica79,80,92.

Fatiga

Debe ser tratada en función de si la causa es física(por debilidad, dolor o malestar físico, insuficienciarespiratoria, trastornos del sueño o por efecto secun-dario de fármacos, como el riluzol, entre otros) o men-tal (por cansancio de la situación, ansiedad o depre-sión). A veces es el proceso inicial de adecuación alejercicio terapéutico de una persona sedentaria. Cadacausa tiene su propio tratamiento. Pueden ayudarmedidas de conservación de la energía y ayudas técni-cas, y puede probarse el efecto de fármacos como elmodafinilo (≤300 mg/día), la amantadina, el bupro-pión o la piridostigmina, considerando sus posiblesefectos secundarios. Si la fatiga es de causa mental,deben evaluarse las actividades de la vida diaria, la psi-coterapia y los antidepresivos IRS22,80,81.

Estreñimiento

Es un síntoma menor pero muy frecuente debido a lainmovilidad, a nutrición e ingesta de líquidos inadecua-das, y al efecto secundario de fármacos. Debe tenerseen cuenta porque es muy molesto para el paciente yser tratado adecuadamente aumentando la ingesta defibra y líquidos (por ejemplo, purés de verduras ricas

en fibra en pacientes disfágicos, salvado de avena,ciruelas y frutas ácidas en ayunas) o empleando los la-xantes apropiados en cada caso y enemas79,80.

Edemas de piernas

Están producidos por la escasa movilidad. Pueden seraliviados con ejercicios diarios pasivos de flexibilidad,estiramiento y recorrido articular, con ejercicios activoscomo pedalear sentado en un aparato de pedales sobreuna base estable y de elevación de piernas en extensión,con el empleo de medias elásticas, con masajes de dre-naje o con medias de presión controlable. La mismaterapia es preventiva de trombosis venosas. Si ésta ocu-rre, deben administrarse anticoagulantes22,79,80.

Alteraciones del sueño

Son frecuentes y de causa diversa. Pueden deberse adificultad para conciliar el sueño con despertar fácil porpreocupaciones relacionadas o no con la enfermedad,y deben ser tratadas con ayuda psicológica. Puede tra-tarse de despertares producidos por los intentos fallidosde movilizarse en la cama que requieran adaptacionesde la misma o del colchón. En ambos casos se obtienenbuenas respuestas con la amitriptilina (10-25 mg), solao en combinación con un ansiolítico. El insomnio poruna depresión encubierta puede aliviarse con psicote-rapia y mirtazapina (15 mg), cuyo efecto sedativo resul-ta útil. Si no hay una buena respuesta, debe considerar-se el uso no continuo de hipnóticos como zolpidem(5-10 mg) o difenhidramina (50-100 mg). El síndromede piernas inquietas puede ser también causa de difi-cultades para conciliar el sueño22,79,80.

Alteraciones emocionales y cognitivas

Un gran número de pacientes sufren una depresiónreactiva después del diagnóstico y necesitan apoyo psi-cológico. Muchos pasarán por alguno o todos los esta-dos emocionales que puede producir la vivencia deuna enfermedad incurable (negación, rabia, negocia-ción, depresión y aceptación), y es trabajo de todo elequipo terapéutico hacer que el paciente llegue a lafase de aceptación lo más rápida y menos dolorosa-mente posible. Las tormentas emocionales por las dis-capacidades progresivas deberán preverse y prevenirseen la medida en que se pueda. Muchos pacientes des-criben síntomas depresivos, pero la depresión profundaes infrecuente (<10% de los casos). El apoyo psicológi-co debe estar disponible a lo largo de toda la enferme-dad; si se requiere, deben usarse antidepresivos IRS,mirtazapina, venlafaxina o tricíclicos en las dosis preci-sas. Las alteraciones emocionales también son habitua-


les en el cuidador y deben ser atendidas, ya que influ-yen en el estado de bienestar del paciente22,79-81,93.

Deben distinguirse las alteraciones emocionales, conbuena respuesta al tratamiento, de las cognitivas ejecu-tivas o conductuales, precursoras o no de DFT, con res-puesta limitada a la terapia farmacológica o a la psico-terapia. Asimismo, es preciso informar al cuidadorsobre las características de las alteraciones cognitivas,que deberán ser tenidas en cuenta en asuntos éticos ylegales de la toma de decisiones4,22,80,81.

Secreciones bronquiales

Son producidas por una ingesta líquida insuficiente, pe-queñas infecciones y poca presión espiratoria. Su trata-miento resulta complicado. Aumentar la ingesta de líqui-dos, eliminar los productos lácteos e incrementar lahidratación ambiental con humidificadores ayudan a flui-dificarlas y facilitan su expectoración. Puede probarse elefecto de dosis variables de mucolíticos como N-acetilcis-teína (0,6-1,2 g/día) o guaifenesina (1,8-2 g/día) si hayfuerza tusígena, o bien pueden emplearse betabloquean-tes como el metoprolol o el propanolol, así como fisiote-rapia respiratoria y maniobras de ayuda manual paratoser y expulsar las flemas matinales mediante percusióntorácica en supino lateral. Los actuales aparatos de asis-tencia para tos (insuflador-exuflador) son extremadamen-te útiles, sobre todo si hay infección respiratoria aguda.También pueden ayudar los nebulizadores con suero sali-no y las combinaciones con mucolítico o un anticolinérgi-co broncodilatador como el ipratropio, la teofilina o, inclu-so, la furosemida. Las infecciones siempre deberán sertratadas de forma decidida. Como prevención, desde elinicio de enfermedad, el paciente debe evitar el contactocon personas con infección respiratoria, abandonar el há-bito tabáquico, y vacunarse contra el neumococo y anual-mente contra la gripe, al igual que su cuidador22,80,88,94.

Disnea

La disnea es un síntoma que el médico debe detectarprecozmente observando las pausas del paciente alhablar o al moverse. Asusta mucho al paciente, añadeansiedad a su cuadro y lo agrava. Rebajar esta ansiedadinformando al paciente de que no necesita muchoesfuerzo para oxigenar bien lo ayudará, así como ense-ñarle a hacer pausas al hablar para recuperar fuerza, co-mo probablemente ya haga con las extremidades. Encaso de crisis de ansiedad o de disnea, suele ser eficaz laadministración de 0,5-2,5 mg de lorazepam sublingual. Sila disnea dura más de 30 min, se usarán 2,5 mg de mor-fina oral o subcutánea. Si se requiere, para el control noc-turno pueden añadirse 2,5-5 mg de midazolam. En la dis-

nea crónica, la angustiosa sensación de falta de aire setrata mejor con morfina, empezando por una dosis de2,5 mg por vía oral o 2 mg por vía subcutánea cada 4-6 h,que se modificará según la respuesta. Si es grave, seempezará con una pauta de 0,5 mg/h por vía intravenosay también se modificará según la respuesta. Es muy im-probable que modificaciones de dosis siguiendo su efectoclínico provoquen depresión respiratoria crítica (evidenciaclase IA). Si hay ortopnea o la disnea se acompaña designos de insuficiencia ventilatoria, el tratamiento debeincluir la asistencia ventilatoria mecánica22,80,94,95.

Insuficiencia ventilatoria

Los síntomas o signos de insuficiencia respiratoria (ta-bla VI) o de hipooxigenación nocturna, como sueño al-terado, cefalea matinal y somnolencia diurna, o caídade la capacidad vital forzada, requieren la derivación alneumólogo para la evaluación de la instauración deasistencia ventilatoria mecánica no invasiva (AVMNI)con un aparato de presión positiva intermitente, tipopresión positiva con dos niveles de presión (BiPAP). Enla tabla VII se describen criterios específicos propuestospara su instauración22. Se han publicado también reco-mendaciones norteamericanas parecidas89.

Los síntomas de insuficiencia respiratoria o de hipooxi-genación nocturna pueden aparecer meses o añosantes de la insuficiencia respiratoria terminal y afectansignificativamente a la calidad de vida del paciente. Ini-cialmente, 4 h con BiPAP por la noche pueden ser sufi-cientes para normalizar la oximetría nocturna; luego,las sensaciones del paciente o los datos de oximetríadeterminarán su uso más frecuente. La oxigenoterapiasola debe evitarse, pues puede aumentar la retenciónde anhídrido carbónico y, por encima de 2 l/min, inhi-bir el estímulo inspiratorio. La AVMNI reduce los sínto-mas de hipoventilación, mejora la calidad de vida yprolonga la supervivencia22,80,89,94.

Antes de aplicarla, el médico debe hablar y tranquilizaral paciente para facilitar su adaptación y planificar elproceso. El paciente debe conocer la naturaleza tempo-ral del uso del BiPAP y saber que si pidiera su disconti-nuación, el doctor tiene el deber legal y ético de atendersu petición y de prescribir fármacos para aliviar la dis-nea, así como de asegurar en su momento una muerteserena. Una vez que el paciente lo requiera, muestreangustia y sufrimiento por su estado físico o psicoló-gico, o tenga disnea continua o una capacidad vitalmenor del 50% (o que ésta cayera rápidamente), elmédico debe buscar el mejor momento para hablarcon él y su cuidador sobre la situación de insuficienciaventilatoria terminal y sobre las medidas que desean


llegue para que ambos tengan tiempo de meditar ydecidir cómo desean que se lleve el proceso terminal.La decisión sobre utilizar o no asistencia ventilatoriainvasiva, con traqueostomía, ya estará tomada. Estasconversaciones deben tener en cuenta la personalidaddel paciente, su situación familiar y su base cultural ysocial, y ser retomadas cuantas veces sea necesario.Conviene que sus decisiones, directrices avanzadas,sean documentadas y registradas, sabiendo que pue-den ser modificadas a su voluntad. En cualquier deci-sión, las unidades de cuidados paliativos son de granayuda y tienen un papel fundamental en este pro-ceso95-98,101,102.

Sin ventilación mecánica, el aumento de la hipercap-nia conduce a los pacientes progresivamente al comay a la muerte. Si hubiera sueño agitado, angustia o dis-nea, deberían tratarse con morfina, empezando condosis de 2,5-5 mg por vía oral o 1-2 mg por vía subcu-tánea o intravenosa cada 4-6 h, observando la res-puesta e incrementando las dosis hasta obtener uncontrol satisfactorio de los síntomas. Dosis medias demorfina equivalentes a 80 mg por vía oral en las últi-mas 24 h son habituales103. Se aplicará oxigenoterapiasólo si hay hipoxia sintomática y a menos de 2 l/min.Si se sospecha ansiedad, se puede añadir lorazepamen dosis de 1-2,5 mg por vía sublingual o midazolam arazón de 1-5 mg por vía oral o subcutánea, e incre-mentar las pautas hasta obtener el control sintomático.Si hubiera agitación y confusión terminales, con abun-dante secreción bronquial, podría utilizarse clorproma-zina en dosis de 12,5 mg/4-12 h por vía oral, rectal ointravenosa, aparentemente sin riesgo de acortar lavida22,95,98,103. Muchos consideran que el procesonatural de vida ya está alterado con el uso de la venti-lación mecánica, y que debe consultarse con el pa-ciente y su familia la decisión sobre el empleo de se-dación continuada de morfina104,105.

Aunque los actos suicidas son bastante raros en pa-cientes con ELA, algunos muestran interés en el suici-dio asistido por el médico y en los Países Bajos hastael 20% fallecen por eutanasia o por suicidio asistido;las razones más frecuentes de su solicitud fueronmiedo a la asfixia y a la dependencia absoluta, y per-cepción de pérdida de dignidad y de esperanza demejora, pero no depresión o pérdida de calidad de vi-da22,106,107. La información sobre cuidados terminalesposibles en la actualidad, un buen entorno familiar,una asistencia integral en la que el paciente se sientaatendido y cuidado por un equipo, el apoyo psicológi-co continuado y, si es religioso, la ayuda espiritual sonde gran ayuda para el paciente en el proceso terminal desu enfermedad.

PERSPECTIVAS FUTURAS

Actualmente, el avance en el conocimiento de la pato-genia de la ELA está aumentando de forma rápida, y loseguirá haciendo en los próximos años el relativo alnúmero alteraciones genéticas causantes de enferme-dad y, en consecuencia, el de proteínas cuyas accionesson necesarias para la supervivencia de la motoneuro-na. Estudios citopatológicos, cultivos y animales mode-lo a partir de los mismos se aplicarán para el conoci-miento de la ELA esporádica.

Así, acaba de publicarse que una expansión repetida enun gen no codificante de ADN, C9orf72, es la causa de laELA asociada a DFT ligada al cromosoma 9p21. Mientrasque los sujetos sanos no tienen más de 20 repeticiones,los pacientes tienen cientos de ellas. Se ha detectadoesta anomalía en el 38% de los casos familiares108.

En estudio preferente actual se encuentran las funcio-nes y el mecanismo de acción de las proteínas TDP-43y FUS, su relación con otras y la causa o las causas desu alteración y agregación, el procesamiento de ARN ymiARN, el estado y la causa de la ubicuilina 2 en losagregados, la relación de ambas con mecanismos pato-génicos presentes, y los mecanismos moduladores deneuroinflamación y los de difusión patogénica anatómi-ca, entre otros. Amplios estudios genéticos definiránanomalías genéticas y epigenéticas contribuyentes. Enparalelo, se están buscando biomarcadores, bioquími-cos, electrofisiológicos y de imagen, tanto para diag-nóstico como para la progresión, que permitirán esta-blecer el diagnóstico de un modo más precoz y realizarensayos clínicos de menor duración.

Los nuevos cultivos y animales modelo que reproduz-can la enfermedad esporádica humana permitiránencontrar más rápidamente nuevos compuestos conlos que ensayar en pacientes. Mientras no se encuentrela causa o las causas primarias, el tratamiento consistiráen combinaciones de fármacos que actúen sobre dife-rentes mecanismos patogénicos presentes en la célulaenferma. Asimismo, ya están en marcha terapias géni-cas silenciando el gen mutado en la enfermedad fami-liar, tratamientos con nuevos factores neurotróficos yabordajes encaminados a mantener el metabolismoenergético e impedir la apoptosis de origen mitocon-drial, y se ensayan en animales terapias inmunológicasde bloqueo de agregados proteicos. Cultivos neurona-les que reproduzcan la enfermedad, a partir de célulastroncales pluripotentes inducidas del propio paciente,permitirán diseñar terapias individualizadas. En cuantoal uso generalizado de la terapia celular, están pendien-tes de ser resueltas cuestiones fundamentales como su


acceso a todo el sistema motoneuronal y su supervi-vencia funcional in situ.

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Julio Pascual Gómez - FUNDELA · TRATADO DE NEUROLOGÍA 7 Índice de autores. María...

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