PREMIP BRENDA DANIELA LUGO BALLESTEROS

Hospital General De Zona No. 10

Intoxicación por Benzodiacepinas

BENZODIACEPINAS

Son los fármacos más prescritos en todo el mundo y también los más usados en los intentos de autolisis (sólo superadas por el alcohol etílico).

Tienen actividad ansiolítica, hipnótica, miorrelajante y anticonvulsivante mediante la potenciación de las acciones inhibitorias del neurotransmisor ácido gabaaminobutírico (GABA).

Con frecuencia participan en intoxicaciones mixtas tanto con otros fármacos (especialmente de acción antidepresiva), como con drogas de abuso. Son muy utilizadas por jóvenes adictos a drogas para aliviar síntomas indeseables.

Mecanismo de acción y farmacocinética

Las benzodiacepinas son depresoras del SNC al potenciar la acción inhibitoria del ácido gabaaminobutírico (GABA- principal neurotransmisor inhibitorio del cerebro), así como la entrada de cloro en la neurona postsináptica.

Producen una hiperpolarización, con disminución de la excitabilidad neuronal ya que aumentan los efectos inhibidores. Lo anterior se traduce en efectos clínicos: ansiolítico, miorrelajante, hipnótico y anticomicial. A dosis altas, llegan a producir amnesia, sedación intensa y depresión respiratoria y cardiovascular.

Tienen una absorción completa por vía oral, e irregular por vía intramuscular (excepto en el caso de loracepam y midazolam), alcanzando el pico plasmático máximo alrededor de 3 horas, dependiendo del preparado utilizado.

Presentan una unión elevada a proteínas (70-99%), atraviesan la barrera hematoencefálica y pasan a la leche materna.

Metabolización hepática

La mayoría de las BDZ, excepto el loracepam, utilizan la vía del citocromo P-450 y por ello en los pacientes ancianos, con enfermedades hepáticas, o que toman fármacos que también utilizan esa vía, puede existir una eliminación más lenta y por lo tanto un aumento de la vida media.

Vida media variable que oscila entre 2 y 48 horas.

Eliminación es renal

VIDA MEDIA (T ½)

TIPO DE ACCION

1-4 horas Acción corta: Ketazolam (Sedotime® Marcen®)Midazolam (Dormicum®)Triazolan (Halción®)

2-6 horas Análogos (*): Zoplicona (Datolan®; Limovan®, Siaten®)Zolpidem (Dalparan®; Stilnox®)Zaleplón (Sonata®)

6-12 horas Acción intermedia: Alprazolam (Trankimacín®) Cloracepato (Tranxilium; Dorken®)Lormetacepam (Noctamid®; Loramet®) Oxacepam (Adumbran®)Clonacepam (Rivotril®)Lorazepam (Orfidal®); Idalprem®)Loprazolam (Somnovit®)

12-100 horas Acción larga: Bromazepan (Lexatin®)ClordiazepoxidoLormetacepam (Noctamid®; Loramet®) FlurazepamHalazepam ClorazepatoDiazepam (Valium®)Flunitrazepam (Rohipnol®)Nitrazepam

CLINICA

El inicio y la duración del cuadro clínico dependerán del tipo de BDZ y su vida media de eliminación, aunque en la mayoría de los casos se inicia a los 15-30 minutos de la ingesta.

El efecto tóxico también esta influenciado por la ingesta simultánea de otros tóxicos, por la tolerancia (consumidores crónicos) y por algunas enfermedades subyacentes (insuficiencia hepática o renal).

La depresión del SNC es el cuadro más perceptible y puede ser desde leve (somnolencia, confusión, disartria, ataxia, nistagmo) hasta el coma superficial con hipotonía e hiporreflexia y pupilas medias o mióticas (excepcionalmente)

CLINICA…

Síntomas de depresión de SNC se inician rápidamente IV

30-120 min VO

Sedación, ataxia, somnolencia, disartria, nistagmus y pupilas mióticas o intermedias

Además hiporreflexia, hipotermia e hipotensión con taquicardia compensatoria

Nausea y vómitos en niños

Efectos paradójicos: agresión, excitación, psicosis o deterioro neurológico importante : ancianos y niños

Convulsiones paradójicas en los pacientes "usuarios habituales" de BDZ.

Inmovilidad prolongada: Rabdomiólisis o escaras

Ocasional compromiso respiratorio desencadena hipoxia y acidemia 2°

Casos más graves

Coma profundo, depresión respiratoria, hipotensión e incluso bradicardia sinusal sin repercusión hemodinámica, debido a:

1.La BDZ implicada puede ser triazolam, Alprazolam, midazolam o temacepam y el tiempo desde la ingesta es prolongado

2.Ingesta en dosis muy elevadas o IV

3.Co-ingesta con otros fármacos o drogas de abuso (alcohol) que potencian las manifestaciones de depresión del SNC

4.Presencia de una patología previa (respiratoria, potencia hipoventilación)

5.La edad del intoxicado (60 años y mayor duración de las manifestaciones clínicas).

Precauciones en los casos graves

Valorar grado de depresión respiratoria, evitar la broncoaspiración (por la ausencia de reflejo tusígeno y maniobras de descontaminación digestiva): principal complicación a la que atribuir la morbi-mortalidad en la intoxicación pura por BDZ.

Analítica toxicológica y dosis tóxicas

Las BDZ pueden detectarse en sangre y orina , pero la actitud terapéutica vendrá guiada siempre por la clínica

La dosis tóxica es muy variable y depende de cada tipo de BDZ. En general, más de 10, 15-20 veces la dosis terapéutica.

Glicemia: hipoglicemia

Oximetria de pulso o gases arteriales: hipoxemia

Ionograma, BUN, Creatinina

Citoquímico de orina y CPK= Rabdomiólisis en coma

TAC, Punción lumbar y Rx de Tórax: complicación pulmonar, depresión SNC

Descontaminación digestiva

Indicada si el intervalo asistencial es breve (hasta 2 horas desde la ingesta), en casos graves y siempre con condiciones de seguridad, según el grado de conciencia del paciente, ya que el mayor peligro es la broncoaspiración que es siempre más grave que la propia intoxicación.

Si realiza el lavado gástrico (antes de 3-4 hras de la ingesta), antes de retirar la sonda, introduzca una dosis única de 25 gramos de carbón activado.

O 1g por kg en solución al 25% VO, cada 8hras por 24hras

Suministrar catártico Sulfato de Magnesio(sal de Epsom) 250mg/kg hasta máximo total de 30g en sol 25% solo 1hra

Alternativa Manitol al 20% en dosis de 1g/kg VO (5ml/kg)

02 suplementario

Flumazenil antídoto especifico

Tras el lavado, se administrará una dosis de 50g de carbón disueltos en 250ml de agua. En caso de coma se darán 3 dosis adicionales de 30g de carbón cada una, disueltos en 150ml de agua, con un intervalo de 3 hras; la primera de estas dosis suplementarias se mezclarán con 30g de sulfato sódico para prevenir la constipación inducida por carbón activado

ANTIDOTO ESPECIFICO

El Flumazenilo (AnexateR) ampollas de 0,5 mg.

imidabenzodiacepina hidrosoluble, con una estructura química muy similar al midazolam, que se comporta como un antagonista competitivo de las BDZ a nivel del receptor benzodiacepínico (especialmente el receptor BZ2, a nivel del GABA).

El objetivo del tratamiento a:

Mejorar el nivel de conciencia, la hipotonía (ligada a caída hacia atrás de la base de la lengua, que compromete la respiración) y la propia depresión respiratoria.

Está siempre indicado en caso de intoxicación moderada o grave por BDZ con coma profundo y/o hipoventilación, en ausencia de contraindicaciones absolutas (coingesta de fármacos que disminuyen el umbral epileptógeno como los antidepresivos tricíclicos, cocaína, litio, isoniacida, propoxifeno, metilxantinas, IMAO, bupropion o ciclosporina, y, lógicamente, una conocida hipersensibilidad al fármaco.

También es útil si es necesario hacer un diagnóstico diferencial del coma de causa desconocida pero presumiblemente de etiología tóxica.

No debe administrarse en caso de ingesta no tóxica, es decir si el paciente está consciente (Glasgow > 12), aunque tengamos la certeza del consumo de BDZ, ya sea por anamnesis o por analítica.

Dosis de Flumazenilo

Se presenta en viales de 5 y 10ml que contienen 0,1mg/ml

Por IV, canalizar vía periférica e iniciar infusión de suero glucosado al 5%, se administra bolos de 0.25 o 0.2 mg en 15-20min; se espera 1 minuto para observar la respuesta y en caso negativo se repite el bolo hasta la obtención de una respuesta clínica satisfactoria (respuesta verbal y/o Glasgow > 12) hasta 1 mg o alcanzar la dosis máxima de 2 o 2,5 mg (8 bolos). Si no hay efecto deseado repetir 1mg cada 20min (3mg por hora).

La duración de su efecto antagónico (hasta 1 hora) es inferior a la duración de acción de todas las BZD y por esta razón debe considerarse el riesgo de re-sedación. iniciar una perfusión continua (2 mg en 500 ml de suero fisiológico o glucosado, a pasar en unas 4/6 horas), que suele mantenerse hasta 12 horas, en función de la clínica, pero que puede prolongarse durante más de 24 horas, si está indicado.

Tras la mejora se suspenden los bolos y se mantiene en observación mínimo 6hras, si al cabo d 15-120min volviera a disminuir el estado de conciencia se inicia una perfusión continua 2mg disueltos en 500ml de suero glucosado al 5% a pasa en 4 hras la velocidad de infusión se regularía (mas rápida si se deprime, mas lenta si se agitara)

Se analiza de nuevo la evolución del paciente y si recae en coma se instaura otra perfusión y así sucesivamente durante el tiempo necesario (24-48hras)

La ausencia de respuesta al Flumazenilo descarta razonablemente "la intoxicación pura" por benzodiacepinas.

No sobrepasarse los 5 mg (10 bolos) de Flumazenilo

Flumazenilo. Efectos adversos y contraindicaciones

Menos del 1% efectos adversos menores (hipo, náuseas, vómitos, cefalea, parestesias, ansiedad, confusión, ataques de pánico, dolor torácico) o mayores (convulsiones, bloqueos de conducción, arritmias ventriculares, hipo o hipertensión).

Efectos secundarios: agitación, crisis epilépticas y síndrome de abstinencia en adictos.

El inicio de acción tras su administración IV y de vida media es de 1hra

Por otra parte, hasta un 12% de los pacientes presentan contraindicaciones para el uso del Flumazenilo.

La principales contraindicaciones absolutas son la coingesta de fármacos que disminuyen el umbral epileptógeno (antidepresivos tricíclicos, cocaína, litio, isoniacida, propoxifeno, metilxantinas, IMAO, bupropion o ciclosporina) e hipersensibilidad al fármaco.

Por ello,una anamnesis dirigida y en el caso de los antidepresivos será de gran ayuda los hallazgos en el ECG (onda S > R en derivación I, R en aVR y, sobre todo, ensanchamiento del QRS).

Debe evitarse el antídoto o valorar la relación riesgo beneficio en el contexto de una intoxicación aguda por BDZ, en pacientes epilépticos o con antecedentes de crisis convulsivas y en los consumidores adictivos o crónicos de BDZ por su capacidad para desencadenar un síndrome de abstinencia con convulsiones. Si esto se produce, debe suspenderse el bolo o la perfusión y actuar sintomáticamente.

Embarazo no constituye una contraindicación.

No menores a 18 años, depresiones leves de conciencia Glasgow igual o superior 12, embarazadas (intoxicaciones graves) coronariopatías en fase aguda (angor inestable, infarto), hipersensibilidad conocida a BZD o adictos a estos.

Medicación alternativa

Aminofilina Ampollas de 240mg/5ml

Administrada en bolo IV de 6mg/kg disuelta en 30ml de DAD o sol salina para pasar en 30min, disminuyendo dosis de carga a la mitad si el paciente es mayor de 60 años, si no esta adecuadamente oxigenado o enfermedad hepática o cardiaca

Dosis de mantenimiento

Niños 1mg/kg/hora

Adolescentes y adultos fumadores 0.8mg/kg/hora

Adultos no fumadores 0,8mg/kg/hora

Mayores de 60 años 0,3mg/kg/hora

Por lo menos 12-24hras

Administrar simultáneamente O2 ya que inhibe adenosina y da vasoconstricción coronaria

Hipotensión no mejora con sol salina al 0,9%, administrar dopamina 2-5mcgr/kg/min titulando hasta tener efecto deseado

Tratamiento en UCI

Monitorización convencional con toma de constantes (TA, frecuencia cardiaca y determinación de la saturación de oxígeno por oximetría de pulso) y vía venosa.

Valoración del grado de conciencia (escala de coma de Glasgow) y de la función respiratoria (frecuencia respiratoria, presencia de cianosis, radiografía de tórax, gasometría), así como del estado hemodinámico (tensión arterial, perfusión tisular y ECG).

Medidas de soporte o apoyo a funciones vitales, especialmente la respiratoria (desde oxígeno con mascarilla al 30-40% hasta la intubación orotraqueal y ventilación mecánica).

Tenga presente que la depresión de conciencia en un individuo mayor, con respiración superficial y reflejo tusígeno pobre, le predispone a la broncoaspiración y el desarrollo de atelectasias.

Si hay hipotensión, se debe iniciar el aporte de fluidos intravenosos (fisiológico, expansores plasmáticos, ect) y si persiste colocar un catéter de presión venosa central (PVC) y, en función de los hallazgos, insista con el aporte de volumen e inicie después la perfusión de un fármaco vasoactivo, si se considera necesario.

Otras medidas de tratamiento

No están nunca justificadas las medidas de depuración renal (diuresis forzada) o extrarrenal (hemodiálisis o hemoperfusión) para aumentar la eliminación del tóxico, ya que, generalmente no se trata de intoxicaciones muy graves y además poseemos un antídoto específico para las mismas.