Intolerancia a la Histamina

Alergía vs Pseudoalergia

o Hipersensibilidad

No Alérgica:

El Sindrome de Intolerancia

a la Histamina

Dr. Juan Rodríguez-Tafur D.

Profesor Asociado de Farmacología e Inmunología

Facultad de Medicina – UNMSM

Secretario de la Sociedad Peruana de

Inmunología y Alergia

«Lo que es comida para un hombre puede

ser un feroz veneno para otro».

Lucretius circa 75 años AC

Poeta romano

HISTAMINA

Es una pequeña molécula producida por

decarboxilación del aminoácido L-histidina por

la enzima L-histidina decarboxilasa.

CH2

C

N

HH3N+

COO-

NH

CH2

N

H3N

NH

CH2+

H+

CO2

L-Histidina-Descarboxilasa

L-Histidina Histamina

Liberación de Histamina

Histamina se libera por dos procesos:

- Liberación Independiente de Energía y Ca++: (Hipersensibilidad No

Alergica)

Se denomina liberación por desplazamiento y se produce inducido por

farmacos como morfina, y amino antibioticos. También por injuria del

mastocito causado por venenos o traumas mecánicos.

- Liberación Dependiente de Energía y Ca++: (Alergia – Hipersensib. I)

Se denomina liberación por degranulación y se produce por sensibilización

del mastocito por una IgE específica contra un antígeno y la exposición

subsecuente a dicho antígeno. La activación de complemento mediada por

IgG o IgM pueden también producir degranulación.

IgG anti

FceRI

IgG anti

IgE

Sustancia P

C5a

Opiáceos

ALERGENO

PBM eosinofIlica

IgE

NO INMUNOLOGICOINMUNOLOGICO

Toll-like receptor

Productos bacterianos,

virus

LOS FARMACOS

EL ALCOHOL ALGUNOS

ALIMENTOS SON

HISTAMINO LIBERADORES

FceRI

FceRI

FceRI

FARMACOLOGIA

Volumen de Distribución Vd (L/Kg)

Volumen de distribuciónde la Histamina.

Pharmacokinetics of histamine dihydrochloride in healthy volunteers and cancer patients: implications for combined immunotherapy with interleukin-2. J Clin Pharmacol. 2002 Jul;42(7):774-81. Middleton M, Sarno M, Agarwala SS, Glaspy J, Laurent A, McMasters K, Naredi P, O'Day S, Whitman E,Danson S, Cosford R, Gehlsen K.

59 L/Kg

Farmacocinética de los Antihistamínicos de

Segunda Generación

Desloratadina

Fexofenadina

Cetirizina

Levocetirizina

Loratadina

Vida media Tmax Vol. Dist. (h) (h) (L/kg))

8 1 120

8 1 0.4

10 1 0.4

27 1-3 49

11-15 1-3 5.6

Source: Summaries of Product Characteristics, available at: http://emc.medicines.org.uk

Simons FER NEJM 2004 ; Molimard et al. Fund Clin Pharmacol 2005 ; Walsh et al. Drugs 2001.

Histidina

Inhibido por TritoqualineDAO= diamino oxidasa

HNMT=Histamina metil transferasa

El DAO tambien metaboliza a:

1,4-diaminobutano (putrescina),

1,5-diaminopentano (cadaverina), y

Agmatina, que por decarboxilacion

produce L-arginina

Alcohol Alcohol. 1987;22(4):389-94.

Influence of pyridoxal 5'-phosphate on ethanol-induced changes in histamine

catabolism in the guinea pig.

Kierska D, Sasiak K, Maslinski C.

Department of Biogenic Amines, Polish Academy of Sciences, Lodz.

In guinea pigs, chronic intragastric administration of a 20% ethanol solution

for 18 days (in increasing doses from 5 to 10 g/kg/day) leads, on the 18th

day, to an enhancement of histamine level in the liver and the small intestine

by up to 170% and 180% respectively. In these tissues the rate of histamine

oxidative catabolism was depressed by about 20%. Histamine N-

methyltransferase activity, as well as the level of acetylhistamine were not

affected. Pyridoxal 5'-phosphate (2 mg/animal/day) tended to normalize both

histamine levels and the rate of histamine oxidative catabolism.

CLINICA

Sd de

Kounis

Sd del

Rojo

Que tanta Histamina es excesiva?

El umbral depende de:

• Origen genético – defecto en el catabolismo por falla de

Histamina metil transferasa (HMT) o Diamino Oxidasa (DAO)

• Enfermedades – cirrosis, hepatitis viral.

• Condiciones psicológicas.

• Medicación – primer paso hepático.

Es una nueva enfermedad

No es una nueva enfermedad

Hasta ahora es una enfermedad

olvidada

Intolerancia a la Histamina:inhibicion experimental de la DAO

Congestion

Taquicardia

Arritmia

Hipotension

Enrojecimiento

Pruritus

Flush

Urticaria

Dolor de

cabeza

Sensación de

mareo

Broncho-

constriccion

Asma

Convulsiones

Diarrea

Vómitos

Acidez

Nase

Herz

Haut Magen

Darm

Gehirn

Intolerancia a la Histamina

Lunge

• Sintomas• Cefalea

• Rinorrea

• Bronquitis obstructiva/Asma bronquial

• Arritmias/Taquicardia

• Diarrea o heces blandas.

• Hipotonia

• Dismenorrea (?)

• Fuerte inflamación local a picaduras de mosquitos (?)

• Picadura de Himenopteros rx anafilaxia. Negativo Prick test /

RAST

• Pricktest y RAST suelen ser negativos !!!

• Para mejorar evitar:• Vino tinto, cerveza, champán

• Atún (pescados azules en general)

• Queso de pasta dura

• Embutidos crudos

• Tomate / ketchup

• Chocolate


Alimentos "Alergias"

Primaria

Huevo

Leche

Trigo

Soja

Maní

Frutos de

cáscara

Pez

Crustáceos

Asociada

a Polen

Manzana

Zanahoria

Frutos de

cáscara

Durazno

Cereza

Kiwi

Apio

Especias

Melones

Pistacho

Mango

Plátano

Asociado

a Latex

Banana

Palta

Maroni

Kiwi

Durazno

Almendra

Higo

Asociado

a Ficus

Higo

Kiwi

Papaya

Piña

Platano

Intolerancia

a Histamina

Quesos

añejos

Embutidos

Chucrut

Espinacas

Tomate

Vino Tinto

Cerveza

blanca

Vinagre

Chocolate

Liberadores

de

Histamina

Fresas

Cítricos

Tomate

Crustáceos

Piña?

Leguminosas

Leche?

Itoh Y, et al. Comparison of cellular mechanisms underlying histamine release from rat

mast cells induced by ionic and nonionic radiographic contrast media.

Invest Radiol 2004;39:455-461

• Mecanismo Celular de las Liberacion de Histamina por el Mastocito por

medio de contraste (modelo de mastocito murino bronquial)

Liberación de histamina por medios de contraste iónicos y no

iónicos.

Por medios de contraste iónicos.

Dibutiril cAMP: inhibe específicamente la liberación de histamina

por medios de contraste iónicos (↓ cAMP intracelular)

p-Bromofenacilbromuro (inhibidor PLA2) inhibe la liberación de

histamina por medios de contraste iónicos y no iónicos.

Medio de contraste ionico y no ionico activación de la FLA2

Medio de contraste iónico caída del cAMP

Alergia a Medio de Contraste (“Alergia al Yodo“)

Kaliner M, et al. Increased urine histamine levels and contrast media reactions.

Invest Radiol 1984;19:116-118

• Pacientes con pielografia: n=200

Para todos los pacientes (incluso los asintomáticos)

aumentaron los niveles de metilhistamina en la orina.

Los pacientes con clínica y con reacción adversa

tuvieron excepcionalmente fuerte liberación de

histamina

Alergia a Medio de Contraste (“Alergia al Yodo“)

1. Es típico de mujeres (80%) en una edad

promedio de 40 años.

- Influencia de las hormonas sexuales

(estrogenos)?

2. Después de tomar la medicación, se producen

inhibicion del DAO y esta persiste durante

varias semanas.


Aumento de las Actividad en el Suero de la DAO en mujeres gestantes

Gravidez y metabolismo de la Histamina

SSW

0 5 10 15 20 25 30 35 40

DA

O (

nK

at/l)

0

2

4

6

8

10

12

n=83

semanas

Using a recently established porcine model, it was clearly shown that oral histamineadministration is extremely dangerous in the presence of diamine oxidase (DAO)blockade. Due to the severity of the symptoms (20% death) and the clinical relevance,further interest has been focussed on strategies to prevent or alleviate food inducedhistaminosis. In a randomized controlled trial, 10 pigs under DAO blockade werechallenged with oral histamine (60 mg). Half of these animals received a prophylacticpremedication with a combination of H1- and H2-receptor antagonists. As expected, allanimals developed a massive increase in plasma histamine levels, with significantlyhigher values in the control group (median: 123 ng/ml) compared to the antihistaminegroup (median: 32 ng/ml). In contrast, clinical symptoms were only observed in thecontrol group. The maximum fall in mean arterial pressure (hypotension) was 60 mmHg(median for control group) but only 15 mmHg (median) under antihistaminepretreatment. These results firstly provide further evidence for the causal role ofhistamine in the new disease concept and secondly enable us to investigate appropriatetherapeutic measures for patients at risk.

Agents Actions. 1989 Apr;27(1-2):212-4.Food-induced histaminosis under diamine oxidase (DAO) blockade in pigs: furtherevidence of the key role of elevated plasma histamine levels as demonstrated bysuccessful prophylaxis with antihistamines.Sattler J, Lorenz W, Kubo K, Schmal A, Sauer S, Lüben L.

Intolerancia a la Histamina:inhibicion experimental de la DAO

Experimento: Test de provocación por Histamina en cerdos

0

20

40

60

80

100

120

run-in 0 Min 20Min

40Min

60Min

80Min

100Min

120MinH

ista

min

aP

lasm

a e

n n

g/m

l

Inhibition regulär

I

60m

g h

ista

min

a p

.o.

J. Sattler et alExitus

Los pacientes con los siguientes medicamentos deben evitar alimentos con Histamina, ya

que debido a la histamina no puede ser degradada por la Diamino oxidasa. Alimentos con

histamina, por lo tanto, podrían producir cefalea, rinitis, urticaria, diarrea, hipotensión,

arritmia cardíaca o desencadenar asma severa.

11 mas vendidos bloqueadores del DAO

Acetilcisteina

Ambroxol

Aminofilina

Amitriptilina

Cloroquina

Acido Clavulanico

Isoniazida

Metamizol

Metoclopramida

Propafenona

Verapamilo

Medicamentos Inhibidores de la DAO

Farmacos Liberadores de Histamina o Inhibidores del Diamino Oxidasa

TIPO DE SUSTANCIA AGENTES QUE INTERFIEREN CON EL METABOLISMO DE LA

HISTAMINA

Medios de Contraste

Relajantes Musculares Bromuro de pancuronio, Cloruro de alcuronio, tubocurarina

Narcoticos Tiopental

Analgesicos Morfina, petidina, AINES (aspirina, metamizol)

Anestesicos locales Prilocaina

Inotropicos Dobutamina

Antihipertensivos Verapamilo, alprenolol, hidralazina

Antiarritmicos Propafenona

Diureticos Amilorida

Farmacos – motilidad

Intestinal

Metoclopramida

Antibioticos Cefuroxima, cefotiam, isoniazida, pentamidina, acido

clavulanico, cloroquina.

Mucoliticos Acetilcisteina, ambroxol

Broncodilatadores Aminofilina

Anti H2 Cimetidina

Citostaticos Ciclofosfamida

Antidepresivos Amitriptilina

DIAGNOSTICO

Anamnesis

• (Debe preguntar, rara vez es espontánea)

• En el Prick test habones mas grandes, multiloculares, muy pruriginosos a

la Histamina

• Determinación de los niveles de histamina en el plasma y los niveles

séricos de vitamina B6 y DAO

• Fuerte inflamación local de las picaduras de insectos

• Historia de la intolerancia de contraste


Diagnóstico

Anamnesis

Sintomas de Intolerancia a la Histamina?

Sintomas disparados por alimentos ricos en Histamina?

Farmacos liberadores de Histamina o

Inhibidores de la Diamino Oxidasa?

Alergias?

Enfermedades Concomitantes?

Dieta diaria

Mejora por una dieta libre de Histamina,

antihistaminicos, estabilizadores de mastocitos,

sustitucion de la Diamino Oxidasa?

2 Sintomas de Intolerancia

a la Histamina

+

Mejora por dieta de alimentos libres de Histamina

Dieta libre de Histamina, antihistaminicos,

estabilizadores de mastocitos,

sustitucion de la Diamino Oxidasa

Certificacion de la medicacion antes de exponer a

Farmacos liberadores de histamina o inhibidores

de la Diamino Oxidasa

Mastocitosis?

triptasa

Alergia a Alimentos?

Prick test, RAST, RIDA,

provocacion

Exclusion de otras enfermedades

Subyacentes ej: endoscopia para

Sintomas gastrointestinales

Medicion de

Diamino Oxidasa

+ Histamina

Doble ciego, provocacion

Con Histamina controlada con

placebo

Maintz L et al. Dtsch Artzebl 2006;103:A3477-83.

Diagnóstico de la Intolerancia a la Histamina

Histamina(ng/ml)

normal : <0.3

Triptasa(µg/l)

normal : <11.4

DAO(U/ml)

(normal : >10)

(borderline: 3-10)

Vitamina B6

(nmol/l)

(normal : >40)

TERAPIA?

TERAPIA:• Evitación: dieta libre de Histamina.

• Antihistamínico de síntesis.

Inhibe a la enzima decarboxilasa

de la histidina e impide la

formacion de histamina.

(tritoqualine).

• Antihistamínicos H1 y H2

• Sustitución del deficit de DAO…?

Suplementación de DAO

En particular, la histamina en grandes cantidades se encuentra en lacarne descompuesta, los animales que se alimentan de carroñacomo los leones la toleran fácilmente. Mientras que un leónproduce grandes cantidades de DAO la enzima degradante, unhombre si consume carroña inevitablemente mueren. Se sabe poresto que la intolerancia a la histamina por deficiencia de DAOcumple un papel clave.

En consecuencia el uso de suplementos de DAO, conduce a laspersonas intolerantes a la histamina a poder complementar su dietapara disminuir los síntomas y poder consumir vino tinto y queso,chocolate o pescado.

Histamina liquida (10 mg/ml)Lectura a los 30 min

Control, a los 15‘

Despues de 5‘ + DAODERM



DAO-Gel

Intolerancia a la Histamina

Health & Medicine

Transcript of Intolerancia a la Histamina