Sntesis del 2-fenilbencimidazol

Laboratorio de Qumica Orgnica AIV

UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS

Universidad del Per, Decana de Amrica

Ao de la consolidacin econmica y social del PerFACULTAD DE QUMICA E ING. QUMICAESCUELA ACADMICO PROFESIONAL DE QUMICA (07.1)

DEPARTAMENTO DE QUMICA ORGNICA:

Laboratorio de Qumica Orgnica AIVProfesor: Dr. Julio Santiago Grupo lunes de 18:00 a 22:00 hrs.

SNTESIS DEL

2-fenilbencimidazolIntegrantes del grupo de laboratorio:

Nombre

Cdigo

Arana Villanzona, Shirley Kateryn

03070005

Vilca Caldern, Laida 05070111Julio de 2010

CONTENIDO

Pg.I. INTRODUCCIN

3II. RESUMEN

3

III. INFORMACIN TERICA

4

IV. DESARROLLO EXPERIMENTAL

10V. REACCIONES QUMICAS

16

VI. CLCULOS EXPERIMENTALES Y RESULTADOS

17VII. DISCUSIN DE RESULTADOS

21VIII. CONCLUSIONES

22IX. RECOMENDACIONES

23X. APNDICE

24XI. BIBLIOGRAFA

29

I. INTRODUCCINLos derivados de bencimidazoles son compuestos de inters especial en la medicina, dado que se emplean como medicamentos para el enfrentamiento y tratamiento de enfermedades significativas producidas por virus; como por ejemplo: VIH, herpes, influenza, entre otros. La importancia de una sntesis ms eficiente es el motivo de los ensayos experimentales como este, donde se resaltan los pasos a seguir para la sntesis del 2-fenilbencimidazol. La bibliografa disponible es muy escasa, sin embargo, nos basamos principalmente en publicaciones cientficas importantes, que son el resultado de ensayos comparativos previos para hallar los reactivos y medios que resulten en una sntesis ms eficiente. II. RESUMENRealizamos la sntesis del 2-fenilbencimidazol utilizando como reactivos de partida: benzaldehdo y o-fenilendiamina, utilizando la dimetilformamida (DMF) como solvente y el cido p-toluensulfnico como un catalizador importante. Precipitamos el producto en una solucin de carbonato de sodio. Este es un ensayo cualitativo, donde podemos confirmar la obtencin del producto deseado mediante la comparacin del punto de fusin terico versus experimental, una caracterizacin fsica, para finalmente realizar una espectroscopa IR. El resultado nos confirma la presencia del 2-fenilbencimidazol. Se realizaron dos ensayos para la obtencin del producto deseado, el primero fallido y el segundo acertado, en el cual observamos una reaccin favorable, mediante monitoreo por TLC, transcurrida casi 1 hora de calentamiento (el tiempo establecido es de 10 min cuando utilizamos el cido p-toluensulfnico como uno de los reactivos de partida, segn referencia bibliogrfica). Se realiz el monitoreo constante de la reaccin utilizando el mtodo de cromatografa en capa fina. El presente informe tiene como objetivo principal resaltar las incidencias que nos llevan a encontrar la manera apropiada de sintetizar el 2-fenilbencimidazol, utilizando los reactivos ya mencionados, y detectar los errores. No reportamos rendimiento de la reaccin, dado que se obtienen varias muestras de diferentes procesos de purificacin. El producto obtenido de la reaccin fue abundante, en comparacin con la cantidad resultante luego de realizar la purificacin aplicando recristalizacin en diferentes medios. La muestra elegida para la caracterizacin por punto de fusin fue la N1, aquella que se recristaliz en agua/etanol (1:3) por calentamiento y posterior filtrado al vaco.III. INFORMACIN TERICA

Los bencimidazoles son hidrocarburos aromticos y heterocclicos, caracterizados por la fusin de benceno e imidazol. El compuesto bencimidazol ms prominente en la naturaleza es el N-ribosil-dimetilbenzimidazol, que sirve como ligando axial del cobalto en la vitamina B12.

Por razn de que el benzimidazol es una extensin del elaborado sistema del imidazol, se ha empleado como esqueletos de carbono para los N-carbenos heterocclicos, utilizados generalmente como ligandos para complejos con los metales de transicin.

Sntesis de bencimidazoles

Los mtodos normales de sntesis de estos sistemas anulares implican reacciones de ciclacin, y las materias primas ms comunes son bencenos 1,2-disustituidos del tipo apropiado. Por ejemplo, la benceno 1,2-diamina reacciona con un gran variedad de derivados de cidos carboxlicos para dar bencimidazoles sustituidos en la posicin 2.

Historia

Los bencimidazoles se inician con el descubrimiento del tiabendazol por cientficos de Merck &Co., en 1961. El descubrimiento del tiabendazol por H.D. Brown, L. Sarett, A.C.y colaboradores, fue consecuencia del ensayo sistemtico de bencimidazoles, benzotiazoles, ndoles, etc, disponibles en Merck que haban sido preparados como parte de un proyecto dirigido a la bsqueda de antivirales. En muchos de ellos se haba detectado actividad antihelmntica.

El Tiabendazol fue el primer bencimidazol descubierto y su aplicacin en el mercado fue hace mas de 30 aos, supuso en su tiempo un gran paso adelante, en su tiempo se uso como antihelmntico, uso que hasta ahora continua.

Aplicacin

Actualmente el bencimidazol, es un importante heterocclico que se esta utilizando ampliamente en la qumica medicinal, el bencimidazol y sus derivados son una clase importante de molculas bioactivas en el mbito de las drogas, los derivados del bencimidazol han encontrado aplicaciones en diversas reas teraputicas: lceras, antihipertensivos, antivirales, antimicticos, anti cncer y antihistamnicos.

Actuales ejemplos clnicos incluyen antihistamnico astemizol, el antiulceroso esomeprazole y albendazol que se utilizan para el tratamiento de enfermedades parasitarias, el bencimidazol es tambin un componente de la vitamina B12 y se relacionen con la base de ADN purina.

TRABAJO DE REFERENCIA (Traduccin del original)Sntesis de bencimidazoles 2-arilsustitudos catalizado por p-TsOH

Han Xiangming, a,b Ma Huiqiang, a y Wang Yulu *a

a College of Chemical and Environmental Science, Henan Normal University, Xinxiang, 453007,

Henan, P. R. China

b Department of Chemisrty and Environmental Engineering, Pingyuan University, Xinxiang,

453003, Henan, P. R. China

E-mail: wyl@henannu.edu.cn

Resumen

El p-TsOH (20 mol%) ha sido utilizado como un catalizador para la sntesis eficiente de bencimidazoles 2-arilsustituidos. Un procedimiento simple y conveniente, fcil purificacin y corto tiempo de reaccin son las caractersticas ventajosas de este mtodo.

Palabras clave: Bencimidazol, sntesis, p-TsOH, arilaldehdo, o-fenilendiamina.

Introduccin

Los derivados de Bencimidazol exhiben una actividad significativa contra varios virus como el VIH1, herpes (HSV-1)2, ARN3, influenza (gripe)4 y el citomegalovirus humano (CMVH)1. El inters generalizado en las estructuras que contienen los bencimidazoles ha promovido extensos estudios para su sntesis, hay dos mtodos generales para la sntesis de bencimidazoles 2-sustituidos 7-16. Uno es el acoplamiento de fenilendiaminas y cidos carboxlicos4b o sus derivados (nitrilos, imidazoles u ortosteres)5, que a menudo requieren fuertes condiciones cidas, y a veces se combina con muy altas temperaturas o irradiacin microondas6. La otra manera implica un procedimiento de dos pasos que incluye una ciclo-deshidrogenacin oxidativa de bases de Schiff, que frecuentemente son generados a partir de la condensacin de fenilendiaminas y aldehdos. Varios reactivos oxidativos y catalticos tal como el cido sulfmico7, I28, DDQ9, aire10, oxonio11, FeCl3.6H2O12, In(OTf)313, Yb(OTf)314, Sc(OTf)315, KHSO416 e IL17, han sido empleados. Debido a la disponibilidad de un gran nmero de aldehdos, la condensacin de fenilendiaminas y aldehdos ha sido ampliamente utilizada. Mientras que muchos mtodos publicados son efectivos, algunos de esos mtodos sufren de una o ms desventajas tales como alta temperatura de reaccin, tiempo de reaccin prolongado, disolventes txicos, etc. Por lo tanto, el descubrimiento de rutas leves y posibles para la sntesis de bencimidazoles 2-sustituidos contina atrayendo la atencin de los investigadores.

En los ltimos tiempos, hemos demostrado que el KHSO416 e IL17 pueden ser utilizados como promotores y catalizadores para la sntesis de bencimidazoles. Es as que nosotros tratamos de sintetizar bencimidazoles utilizando un organocatalizador. En este trabajo, el p-TsOH18 fue utilizado para la sntesis de bencimidazoles 2-arilsustitudos por la condensacin de arilaldehdos con o-fenilendiamina (Esquema 1).

Esquema 1Con el fin de establecer las condiciones ptimas para esta reaccin, son examinados los distintos coeficientes de p-TsOH. Usando o-fenilendiamina y p-clorobenzaldehdo como modelo, el p-TsOH se aadi en distintas proporciones en DMF a 80C. Como se muestra en la tabla 1, se obtuvo muy poca cantidad del producto deseado en ausencia del p-TsOH y los mejores rendimientos se obtuvieron con 20% de p-TsOH.

A continuacin, el efecto del solvente fue examinado. Como se muestra en la tabla 2, los distintos disolventes dan lugar a rendimientos diferentes. Es evidente que el DMF se destaca como el disolvente elegido, con su rpida conversin, alto rendimiento y baja toxicidad.

Para probar el alcance general y la versatilidad de este procedimiento en la sntesis de una variedad de bencimidazoles 2-sustituidos, se examin una serie de arilaldehdos sustitudos de manera diferente. Nos complaci encontrar que fueron obtenidos de moderados a altos rendimientos en la condensacin de o-fenilendiaminas con aldehdos. Como observamos en la Tabla 3, se muestra que arilaldehdos que llevan los dos electrones donantes y sustituyentes atrayentes de electrones, dio los bencimidazoles deseados en buenos rendimientos.

Un aldehido heteroarilo (Partida 8) y aldehdo cinmico ,-insaturado (Entry 9) tambin dieron rendimientos aceptables. Considerando que se obtuvo poco producto cuando se utilizaron aldehdos alifticos.

Tabla 1. Distintos coeficientes de p-TsOH para la sntesis de 2-(4-clorofenil) bencimidazolPartidap-TsOH ( mol %)Tiempo ( min )Rendimientoa

1010Trazas

2101075

3201082

4401081

5501081

61001081

a Todos los rendimientos se refieren a productos aislados.

El posible mecanismo se muestra a continuacin:

Tabla 2. Efecto del solvente en la condensacin de o-fenilendiamina con 4- clorobenzaldehdoPartidaSolventeCondicionesb Rendimientoa (%)

1CH2Cl2Reflujo17

2THFReflujo30

3CH3OHReflujo57

4CH3CH2OHReflujo63

5H2O80 C53

6DMSO80 C79

7DMF80 C82

a Todos los rendimientos se refieren a productos aislados. b Tiempo de reaccin: 10 min.Tabla 3. Sntesis de bencimidazoles catalizados por p-TsOHPartidaRTiempo ( min )Rendimientoa (%)

1C6H5 1085

24-ClC6H4 1082

34-NO2C6H4 1581

43-NO2C6H4 1580

52-ClC6H4 1580

64-CH3C6H4 1580

74-CH3OC6H4 1581

82-furyl 1070

9C6H5CH=CH 1060

10CH3 (CH2)5 60Trazas

11CH3CH2CH2 60Trazas

12CH3CH260Trazas

a Todos los rendimientos se refieren a productos aislados, caracterizados por punto de fusin. 1H RMNEn conclusin, hemos desarrollado una sencilla sntesis de bencimidazoles 2-arilsustituidos por la condensacin de o-fenilendiamina con arilaldehdo catalizado por p-TsOH. Es un procedimiento simple y conveniente; fcil purificacin y corto tiempo de reaccin son las caractersticas ventajosas de este mtodo. Seccin Experimental

Procedimientos Generales

Todos los puntos de fusin se determinaron en un Equipo de micro punto de fusion Kofler y no fueron corregidos. Los espectros IR se registraron en un Espectrofotmetro SP3-300 utilizando discos de KBr. Los espectros de 1H RMN se midieron en un Espectrofotmetro Bruker DPX-400M utilizando TMS como estndar interno y CD3SOCD3 como solvente.

Procedimiento Tpico para la sntesis de bencimidazoles

Mezclar bien Aldehdo (0.5 mmol) y o-fenilendiamina (0.5 mmol) en DMF (2 mL), entonces se adiciona p-TsOH (0.1 mmol) y se lleva la solucin a calentamiento (80C) con agitacin constante por tiempo apropiado (monitoreando por TLC). Cuando termina la reaccin, la solucin se enfri al ambiente. La mezcla de reaccin se aadi gota a gota con agitacin vigorosa en una mezcla de Na2CO3 (0.1 mmol) y H2O (20 mL). En los casos en que el producto precipita en forma de un slido pastoso, se recoge por filtracin, se lava con H2O y se seca. En este caso, se extrae el producto con acetato de etilo y se lava la fase orgnica con agua y agua salada. Entonces se seca la fase orgnica con Na2SO4. Finalmente, se evapora el solvente quedando el producto bruto y se purifica el compuesto por cromatografa en columna sobre slica-gel (ciclohexano : acetato de etilo, 3:1) para dar el bencimidazol correspondiente.

Todos los compuestos son compuestos reconocidos. Ellos fueron identificados a partir de los datos espectroscpicos de su 1H RMN y por comparacin de sus puntos de fusin con los reportados en la literatura (referencias citadas). 1: mp 287-288 C (lit.,19a 292 C); 2: mp 288-291 C (lit.,19a 294 C); 3: mp 308-310 C (lit.,19a 316 C); 4: mp 200-202 C (lit.,19b 204-206 C); 5: mp 230-231 C (lit.,19a 234 C); 6: mp 261-263 C (lit.,19a 270 C); 7: mp 228-230 C (lit.,19a 226 C); 8: mp 284-286 C (lit.,19a 288 C); 9: mp 199-201 C (lit.,19a 203-205 C);Referencias

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2. Migawa, M. T.; Girardet, J. L.; Walker, J. A.; Koszalka, G. W.; Chamberlain, S. D.; Drach, J.

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4. Tamm, I. Science 1957, 126, 1235. (b) Hisano, T.; Ichikawa, M.; Tsumoto, K.; Tasaki, M.

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Tidwell, R. R.; Geratz, J. D.; Dann, O.; Volz, G.; Zeh, D.; Loewe, H. J. Med. Chem. 1978,

21, 613IV. DESARROLLO EXPERIMENTAL Referencias: (1) Gua de Laboratorio de Qumica Orgnica AIV.(2) Trabajo de Referencia (Sntesis de bencimidazoles 2-arilsustitudos catalizado por p-TsOH).Observacin: En la presente seccin se indicar slo el procedimiento, una explicacin detallada de los resultados se ver en la siguiente seccin.1. MATERIALES

Vasos de precipitacin de 20 y 50 ml

Pipetas de 5 y 10 ml

Agitador magntico

Equipo de reflujo

Mufla o plancha de calentamiento

Placas para cromatografa en capa fina

Equipo de filtrado al vaco con embudo Buchner

Capilares muy finos

Termmetro hasta 300 C

Capilar para medir punto de fusin

2. REACTIVOS

Benzaldehdo (reactivo)

O-fenilendiamina o FDA (reactivo)

cido p-toluensulfnico o p-TsOH (catalizador)

Dimetilformamida o DMF (solvente)

Solucin de carbonato de sodio Na2CO3 al 0.053% (reactivo precipitante)

Acetato de etilo (solvente)

Hexano (solvente)

3. PROCEDIMIENTO

A continuacin se enumera la serie de procedimientos realizados con imgenes de los mismos, tal como se trabaj en el laboratorio, sin omitir errores. Los resultados son explicados y discutidos en la seccin que contina despus de sta.1) En la sntesis del 2-fenilbencimidazol dada para la prctica, se emplearon cantidades distintas de las indicadas en la gua de prcticas de laboratorio, stas fueron modificadas aumentndose en 10 veces ms.2) Se mezclaron 5 mmol de benzaldehdo (5 ml) y 5 mmol de o-fenilendiamina (0.54 g) en un en un matraz esmerilado. Esto anterior en 20ml de DMF y una vez mezclado se agrego 1 mmol de del p-TsOH (0.172 g). 3) Una vez que se realiz la mezcla, se calent en continuo movimiento, no se us termmetro para vigilar la temperatura y se dejo calentar durante aproximadamente 1 hora. Transcurrido el tiempo se realiz una prueba en placa cromatogrfica para verificar la reaccin. Sin embargo, observamos cambio de coloracin de la solucin a los 10 minutos. 4) La placa cromatogrfica se realiz con una fase mvil (acetato de etilo-hexano 1:1), pero el resultado no fue el esperado. 5) La mezcla se incorpor a una solucin de Na2CO3 (0.106 gr de Na2CO3 en 200 ml de agua). 6) Al da siguiente, se adicion etanol en caliente y se filtr esta mezcla. Entonces, se dej reposar durante una semana. 7) En la mezcla obtenida al cabo de una semana, no se observ precipitado pero s la formacin de una fase semi-slida de apariencia pegajosa, adherida a las paredes del vaso. Por lo que se realiz la sntesis nuevamente.

8) Se volvi a realizar la sntesis con las mismas cantidades empleadas anteriormente, pero esta vez se procedi a controlar la temperatura con un termmetro. Al igual que en el anterior ensayo, se dej calentar por una hora aproximadamente y se retir para monitorear la reaccin por cromatografa en capa fina.

9) Se realiz la placa cromatogrfica, esta vez s se observo un resultado deseado, lo que indicaba que s hubo reaccin. 10) La mezcla resultante se agreg cuidadosamente, gota a gota, sobre una solucin de Na2CO3 (0.106 gr de Na2CO3 en 200 ml de agua) observando as la precipitacin constante de un slido en polvo de color amarillo suave, el cual se filtr al vaco y se dej secar en la estufa (este precipitado obtenido se dividi en dos partes). Lo dejamos reposar durante una semana. 11) Transcurrido el tiempo, se procedi a la recristalizacin; previamente a ello se realizaron pruebas de solubilidad con diversos solventes, los cuales se discuten en la seccin siguiente. Una parte del slido formado se recristaliz con agua-etanol (1:3) sin reflujo, luego de filtrar al vaco se obtuvieron unos cristales con brillo de color marrn (muestra N 1). 12) La solucin residual se procedi a filtrar en el llamado filtro de membrana, dejndolo hasta el da siguiente y obtenindose un poco de slido en polvo de color amarillo-mostaza (muestra N 2) y una solucin residual (muestra N 3). 13) La otra parte se recristaliz con acetato de etilo-hexano (1:1) en reflujo, se filtr en caliente y se dej reposar, por motivos ajenos a la prctica, durante dos semanas.

14) Transcurrido el tiempo, observamos que en la recristalizacin con acetato de etilo-hexano se obtuvo unos cristales de color mbar (muestra N 4), pero debido a que se evapor toda la solucin, los cristales se quedaron adheridos a las paredes y fondo del vaso, por lo que se volvi a recristalizar nuevamente mediante reflujo, se volvi a filtrar en caliente y se dejo reposar. Sin embargo, se utiliz una solucin preparada con estos cristales para realizar una corrida de placa cromatogrfica comparativa entre las muestras obtenidas.

15) Corrida de placa cromatogrfica comparativa entre las muestras obtenidas 16) Se realiz una placa cromatogrfica con las muestras antes mencionadas, incluyendo como muestra a la solucin residual del filtrado por membrana. Se verific que las muestras obtenidas pertenecan a un mismo producto, el obtenido desde el principio. Las seales resaltadas de amarillo corresponden al producto, en comparacin, la placa de la izquierda donde se colocaron las cuatro muestras obtenidas (ms grande) con la de la derecha que corresponde a la primera que se corri para confirmar la obtencin de producto (ms delgada). En la primera placa, la primera marca sealada corresponde a la muestra N 1 y la segunda resaltada corresponde a la muestra N 4. De la misma manera, la marca sealada en la segunda placa corresponde al producto formado en un inicio. Para ambos casos, la marca resaltada en color anaranjado corresponde a la FDA.

Las muestras N 2 y 3, no presentaron una seal notoria, las marcas dejadas por ambas muestras no fueron lo suficientemente claras como para tomarlas en consideracin. Sin embargo, tambin hacen notar levemente que corresponderan al mismo producto.17) Luego de una semana de reposar la muestra N 4, se pretenda proceder con la culminacin del proceso de recristalizacin. Sin embargo, un error de ejecucin provoc que se incorpore acetoacetato de etilo en la solucin de la muestra N 4 en lugar de acetato de etilo. Esto result en una reaccin que desconocemos por no ser tema de nuestra sntesis. Resultado de lo cual se decidi tomar como modelo, para la caracterizacin por toma del punto de fusin, a la muestra N 1. Muestra N 1 18) Se tom el punto de fusin a la muestra elegida, observamos un oscurecimiento del color sin cambio de estado fsico a los 270 0C, fundindose a 289 oC.

V. REACCIONES QUMICASEcuacin general:

5mmol 5mmol 5mmol

o-phenylenediamina aldehdo 2-fenilbencimidazol

* 5 mmol de 2-fenilcimidazol equivale a 0.9712 g. Al final, se obtuvo una cantidad aparentemente mnima de producto purificado en comparacin con la cantidad que precipit.Mecanismo de reaccin:

VI. CLCULOS EXPERIMENTALES Y RESULTADOS 1) Como mencionamos anteriormente, la sntesis se llevo a cabo usando mayores cantidades que las indicadas originalmente la gua de laboratorio, se procedi a multiplicar por 10, se usaron:

o-fenilendiamina: 5 mmol = 0.54 g benzaldehdo : 5 mmol = 5 ml

DMF : 20 ml

p-TsOH

: 1 mmol = 0.172 g

Na2CO3 : 1 mmol = 0.106 g de Na2CO3 en 200 mlPara todos los casos de corrida cromatogrfica, los resultados obtenidos en la placa se realizaron con una fase mvil acetato de etilo-hexano 1:1.2) Primer intento de sntesis: en este caso, observamos que la muestra puesta a calentar, con agitacin constante, cambi de coloracin a los 10 minutos. Pasando de de un color amarillo claro translcido, a un color mbar oscuro.

Corrimos la placa cromatogrfica observando as que el resultado no era el esperado. Tenemos en la placa 2 muestras, la primera correspondiente a la solucin que tenamos y la segunda, al FDA. Observamos que los reactivos continan presentes de manera individual en comparacin con el FDA. La segunda mancha del lado izquierdo, comenzando desde abajo, corresponde al FDA.

An con el resultado anterior, incorporamos nuestra solucin en la de carbonato de sodio, gota a gota, como se indica. Se form una solucin turbia de color amarillo-meln, la cual se dej reposar hasta el da siguiente.

Transcurrido el tiempo, sin cambios en la solucin, incorporamos etanol en caliente logrando que la solucin que se encontraba turbia, cambie de apariencia a una solucin homognea de color mbar translcido. sta la dejamos reposar durante una semana.

Transcurrido el tiempo, el lquido evapor completamente, dejando en el vaso residuos de consistencia slida blanda, de color anaranjado-mbar, adheridos a las paredes del recipiente. Esto es una indicacin de que no ha sido concretada la sntesis, dado que la apariencia, como caractersticas fsicas de la sustancia encontrada, difera de la esperada.

3) Nueva sntesis (segundo intento): esta vez, la sntesis se llevo a cabo siguiendo el mismo procedimiento pero controlando la temperatura recomendada, 80oC, con un termmetro. Observamos que transcurridos los 10 minutos, la solucin presenta la misma apariencia de color amarillo claro translcido, a diferencia de la primera vez.

Al transcurrir casi 1 hora de calentamiento, lo retiramos para verificar si ha reaccionado mediante cromatografa en capa fina. Comprobamos que nuestra muestra ha reaccionado ya que la muestra presenta una sola mancha ms arriba que la mancha del FDA.

En vista de la reaccin favorable, procedimos a incorporar nuestra muestra a la solucin de carbonato de sodio, tal como lo indica el procedimiento. Observamos la aparicin de precipitado abundante tal como se puede observar en la seccin anterior.

Se obtuvo un slido (polvo) de color amarillo suave que se dej secar cada uno en su respectivo papel filtro, el cual se dividi en dos partes. El peso del producto obtenido fue de 0.44 g en total.

Se realizaron diversas pruebas de solubilidad para realizar la recristalizacin:

NsolventeinsolublesolubleMuy soluble

1AguaX(

2Metanol (

3Etanol(

4Butanol(

5Alcohol benclico(

6Acetato de etilo(

7ToluenoX

8Ciclohexanol(

9n-hexanoX

Se hizo la recristalizacin de la primera mitad de precipitado, calentando en el vaso de precipitacin con agua-etanol y, luego de filtrar en caliente, obtuvimos una mezcla de cristales de color marrn claro. La cual denominamos muestra N 1.

Como sabemos, a la solucin restante producto de la filtracin, se le aplic un filtrado por membrana, dejndolo hasta el da siguiente y obtenindose un poco de slido en polvo de color amarillo-mostaza (muestra N 2) y una solucin residual (muestra N 3).La segunda mitad de producto, se trat para purificar mediante recristalizacin con sistema de reflujo utilizando una solucin de acetato de etilo-hexano (1:1 aproximadamente). Se filtr en caliente, resultando una solucin de color mbar, la cual, luego de reposar durante dos semanas, evapor completamente dejando a la vista los cristales de color mbar adheridos a la base y paredes del vaso. De all se tom una muestra (muestra N 4) para analizarla por cromatografa en capa fina.

Las seales resaltadas de amarillo corresponden al producto, en comparacin, la placa de la izquierda donde se colocaron las cuatro muestras obtenidas (ms grande) con la de la derecha que corresponde a la primera que se corri para confirmar la obtencin de producto (ms delgada). En la primera placa, la primera marca sealada corresponde a la muestra N 1 y la segunda resaltada corresponde a la muestra N 4. De la misma manera, la marca sealada en la segunda placa corresponde al producto formado en un inicio. Para ambos casos, la marca resaltada en color anaranjado corresponde a la FDA.

Las muestras N 2 y 3 en la placa de la izquierda, no presentaron una seal notoria, las marcas dejadas por ambas muestras no fueron lo suficientemente claras como para tomarlas en consideracin. Sin embargo, tambin hacen notar levemente que corresponderan al mismo producto.

Incidencia: la muestra N 4 se perdi, por lo que tomamos como modelo la muestra N 1 para la toma del punto de fusin.Se tom el punto de fusin de la muestra elegida, pulverizando los cristales marrones en un mortero, obtenindose un polvo color crema.

Punto de fusin medido: se observ un oscurecimiento del color sin cambio de estado fsico a los 270 0C, fundindose a 289 oC.ESPECTRO IR DE NUESTRO PRODUCTO (MUESTRA N1)

La muestra posee la formula molecular: C13H10N2En base al Ir podemos , comprobar la existencia de grupos funcionales :

GRUPO FUNCIONAL( (cm-1)

Aromatico

N-H3047

C N2638.62

2583.32

2283.72

Aromatico

Cuatro picos1589.34

1411.89

C N

1280.73

1118.71

C=C

Anillo aromatico sustituido972.12

740.67

702.09

493.78

432.05

Hay la presencia de otros picos:

1820.80 1728.22 los cuales pertenecen a los grupos carbonilos

925.83 que es algo confuso y no se pudo identificar

En el IR obtenido de la muestra, puede verificar de inmediato, que estamos ante un compuesto totalmente aromtico, de all el pico tan ntido en 3047.53 que sumado a los cuatro picos comprendidos en el rango de 1600-1400 verifican la presencia de un heterocclico.

Podemos verificar la presencia de enlaces doble, presentes en el anillo

Los picos que van desde 760-680 que nos indican un anillo sustituido, lo que nos dice que puede ser el grupo fenil.

Hay dos picos : 180.80 y 1728.22 que corresponde a un grupo carbonilo, en la practica se trabajo con aldehdo, de all podra ser la presencia de este grupo en la muestra

Todo lo anteriormente explicado, nos dice que la muestra no esta del todo purificada, y que se debera realizar otra purificacin con su respectivo IR

VII. DISCUSIN DE RESULTADOS Se obtuvo primero una mezcla pegajosa producto de un calentamiento sin uso de termmetro para control de la temperatura, adems, en este caso el matraz donde se realiz la mezcla tena adherido un resto de slido que no sala ni con cido sulfrico concentrado. Fue por ello que se hizo de nuevo la sntesis, esta vez controlndose la temperatura, y obtenindose as el producto deseado.

La sntesis correcta se llev a cabo de manera sencilla, tal como lo indic la gua de laboratorio y en base a la referencia [1], obtenindose el producto caracterstico, un slido de color amarillo suave, en polvo, el cual se procedi a recristalizar posteriormente para efectos de purificarlo. Una observacin a favor de la reaccin, ha sido que al precipitar el producto en Na2CO3 no se form material pastoso, lo cual hubiese significado un procedimiento adicional para extraer de all el producto. Esto nos indica una manera correcta de proceder. El problema de la sntesis fue la recristalizacin, ya que no tenamos la informacin disponible de los solventes apropiados para utilizar en este procedimiento, ya que la bibliografa consultada 1, no indica el solvente o solventes utilizados.

Respecto a otras bibliografas consultadas 2,3, en la primera2 se us 1,2-fenilendiamina y cido benzoico, agua a alta temperatura y alta presin, obtenindose una alto porcentaje de rendimiento. En otra bibliografa 3, se emple otro catalizador BF3.OEt2, con agua, Ch2Cl2 y salmuera, obtenindose tambin un alto porcentaje de rendimiento. Para esta sntesis nos orientamos con el trabajo de referencia [1], en cuyos resultados podemos encontrar los datos que nos permitieron trabajar en las condiciones ms apropiadas, encontrando que el DMF es un solvente apropiado por sus caractersticas, as como el p-TsOH es el catalizador recomendado. La comparacin de las corridas cromatogrficas realizadas, nos indica que las muestras seleccionadas corresponden al mismo producto. El punto de fusin si estuvo cerca del valor que se esperaba 289oC. El valor esperado est en el rango de 287-292 C. Por lo cual, concluimos que se trata del producto esperado.

No se ha calculado rendimiento debido a que nuestro ensayo ha sido netamente cualitativo en cuanto a obtencin del producto. ste ha ido disminuyendo conforme realizamos ensayos para determinar la solubilidad en diversos solventes. As tambin, debido a un manipuleo accidental, se perdi la muestra N 4. En el Ir se verifica la presencia de grupos funcionales , que supuestamente no deberan hallarse, se debe a que la muestra no esta del todo purificada y hay contaminantes.

En el articulo original el punto de fusin varia en un rango de 287-292, pero en la practica se acerco a este rango, en el articulo original se hace hincapi que el punto de fusin tomado es por el mtodo de la placa caliente de Kofler , se tomo el punto de fusin con termmetro y capilar.[1]Han X.,Ma H., Wang Y., p-tsOH Catalyzed synthesis of 2-arylsubstituted benzimidazoles,ARKIVOC 2007 (xiii)150-154

[2] Dudd L., Venardou E., Synthesis of benzimidazoles in high-temperature water., Green Chem., 2003,5, 187 - 192[3] Nagawade R., Shinde D., BF3.OEt2 Promoted solvent-free Synthesis of benzimidazole Derivatives,.Chinese Chemical Letters Vol 17 No 4 pp 453-456, 2006VIII. CONCLUSIONESDe acuerdo a lo anteriormente expuesto podemos llegar a las siguientes conclusiones:

El producto sintetizado, es un cristal marrn claro o mbar, que al ser pulverizado se torna color crema. De lo que se concluye que la tonalidad de la coloracin depende del estado fsico en el que se encuentra siendo el producto un slido (P.ej.: polvo, cristales, etc). Sin embargo, el precipitado que se obtiene inicialmente es de color amarillo claro. Posee un punto de fusin de 289 oC, por lo cual, concluimos que se trata de nuestro producto esperado: 2-fenilbencimidazol, el cual presenta la siguiente estructura y caractersticas bsicas:

-Formula C13H10N2-Con una masa molecular de 194.24

-Con un punto de fusin que va 287-292oC

-Insoluble en agua, tolueno y hexano

-Soluble en alcohol etlico, metanol, butanol, alcohol benclico y acetato de etilo.

Las placas cromatogrfica (de la 2da sntesis, la correcta), demostraron que la reaccin se llevo a cabo y que las muestras corresponden al mismo producto. Tanto antes de proceder con la recristalizacin, como despus de ella. Sin embargo, notamos una leve diferencia entre las distancias alcanzadas por las muestras, lo cual concluimos, se debe a la purificacin aplicada. La recristalizacin no se realiz de la forma adecuada, ya que las cantidades obtenidas fueron pequeas y adems no se conoca el o los solventes apropiados para ensayar la recristalizacin, por lo que se fue perdiendo muestra en las distintas pruebas de solubilidad que se realizaron.

Con respecto a la recristalizacin, en los dos ensayos que se realizaron, la mezcla acetato-hexano como solvente arroj un mejor resultado que la mezcla agua-alcohol, stos no son adecuados. En base al IR se demuestra que la muestra no esta purificada, si bien estn presentes los grupos funcionales en el 2-fenilbenzimidazol, hay grupos como el carbonilo, por lo que la muestra debe ser purificada nuevamente y para verificar el producto realizarse otro IR

La sntesis en trminos generales es sencilla, y se usan a diferencia de otros artculos, reactivos que no son tan txicos.

No se pudo contar con un IR de un 2-fenilbenzimidazol para una mejor comparacin de los picos.

IX. RECOMENDACIONES Los materiales a utilizarse deben estar completamente limpios y libres de impurezas, para as evitar una contaminacin de la muestra en tratamiento.

Se debe vigilar constantemente la temperatura de calentamiento durante la sntesis, un cambio de temperatura puede significar una alteracin en los resultados.

El tiempo de reflujo debe ser mayor, para asegurarse que la reaccin se ha llevado a cabo correctamente. Sin embargo, segn la referencia bibliogrfica, siempre se indica el tiempo estimado para cada tipo de reaccin.

Es importante hacer el monitoreo de la reaccin en la placa cromatogrfica. Se debe elegir el eluyente apropiado y cuidar que se coloquen las marcas de manera adecuada, no muy tenue ni muy cargado.

El necesario el uso del solvente o solventes adecuados para la recristalizacin, se debe continuar indagando en ms bibliografa, ya que all radic el problema de la sntesis.

Se debe completar la prctica con IR, para asegurarnos que el producto formado es el buscado, siempre y cuando se cuente con el dato para realizar la comparacin. se debe buscar mas bibliografa, con un IR por lo menos parecido al 2-fenilbencimidazol, para comparar los picos.X. APNDICE

Diagrama de flujo de la sntesis

Calentamiento 80oC

Agitacin constante, aprox. 1hora

Se dejo en reposo

hasta enfriamiento

Filtracin al vacio

Se dejo secar por una semana

a temperatura ambiente

Recristalizacion a Recristalizacin a reflujo

reflujo (agua-etanol) (acetato de etilo-hexano)

Filtracin en caliente

Se dejo en reposo

una semana

Se filtro al vacio

Se dejo reposar

Por una semana

Se tomo una pequea

Porcin, se disolvi en etanol

Se dejo en reposo

por mas de una semana

Se tomo una pequea porcin y

se disolvi en etanol

TCNICAS USADAS EN EL LABORATORIO

RECRISTALIZACINLa recristalizacin es uno de los mejores mtodos fsicos para purificar compuestos slidos a temperatura ambiente. Un compuesto slido se cristaliza formando una solucin saturada de muestra a temperatura elevada y en un disolvente apropiado, del cual al enfriarse se separe el compuesto de manera cristalina. Una sustancia es ms soluble entre ms se parece su estructura a la del disolvente. Un disolvente apropiado para cristalizacin deber llenar los siguientes requisitos:

Que el compuesto (soluto) sea muy soluble a temperatura elevada.

Que el soluto sea muy poco soluble en l a baja temperatura.

Que no reaccione con el soluto.

Que sea lo suficientemente voltil para que sea fcil eliminarlo de los cristales.

Que las impurezas sean bastante ms solubles en fro que el soluto.

Tabla. Los disolventes ms usados para cristalizacin*

DisolventeP ebullicin CP congelacin CDensidad (g/cm3)Polaridad

**ter etlico35-1160.71Inter.

Cloruro de metileno41-971.34Inter.

**Bisulfuro de carbono46-1111.22No polar

**Acetona56-950.79Polar

Cloroformo61-641.48Inter.

Metanol65-980.79Polar

**Hexano68-950.66No polar

**ter isoproplico68-69-600.72Inter.

**ter de petrleo30-60< 00.63No polar

Acetato de etilo77-1840.90Inter.

Tetraclorurodcarbono77-231.59No polar

Etanol78-1170.81Polar

**Benceno805.50.88 No polar

**Ciclohexano816.50.72No polar

Acetonitrilo82-440.71Polar

Agua10001.0Polar

**Dioxano101121.03Polar

**Tolueno111-950.87 No Polar

cido actico118161.05Polar

Dimetilsulfxido18918.51.10Polar

*Con excepcin del agua todos los disolventes son txicos, algunos son potencialmente cancergenos, son inflamables, por lo que deben usarse con precaucin y buena ventilacin

**Muy inflamable.

TCNICA DE REFLUJOSe efecta acoplando a la boca (o a una de las bocas) del matraz que contiene la reaccin un refrigerante de reflujo. A medida que se procede a la calefaccin del matraz, la temperatura aumenta evaporando parte del disolvente. Los vapores del mismo ascienden por el cuello del matraz hasta el refrigerante, donde se condensa (por accin del agua fra que circula por la camisa exterior) volviendo de nuevo al matraz. Esto establece un reflujo continuo de disolvente que mantiene el volumen de la reaccin constante.

FILTRACIN AL VACOLa Filtracin al vacio es un mtodo fsico que se utiliza para separar mezclas heterogneas de un slido en un solvente o mezcla de reaccin lquida. La mezcla se vierte en un embudo a travs de un papel filtro, el slido de la mezcla queda en el filtro y el lquido es atrado hacia un recipiente colocado abajo, gracias al vaco que se le aplica a ste con una bomba de vaco. Lo que interesa recolectar en este tipo de filtracin es el slido cristalizado que queda en el papel filtro, el lquido filtrado se desecha. El slido se cristaliza gracias a que el efecto de vaco que causa la bomba, enfra la solucin.

Mtodo de la placa caliente de Kofler

La placa caliente de Kofler se compone de dos piezas de metal de conductividad trmica diferente, que se calientan elctricamente. Est hecha de manera que el gradiente de temperatura sea casi lineal en toda su longitud. La temperatura de dicha placa puede variar de 283 a 573 K gracias a un dispositivo especial de lectura de la temperatura que tiene un cursor con un ndice y una regleta graduada, especialmente concebido para dicha placa. Para determinar un punto de fusin se deposita una fina capa de sustancia directamente sobre la placa caliente. En unos segundos, se forma una fina lnea de divisin entre la fase fluida y la fase slida. Leer la temperatura a la altura de dicha lnea, colocando el ndice frente a esta ltima. Bandas de Absorcin

Posicin de las bandas de absorcin correspondientes de grupos orgnicos o inorgnicos

Fuente: Rubinson K.A., Rubinson J.F., Anlisis Instrumental, Ed. Pearson Educacin, 2000.

Frecuencias caractersticas de grupos orgnicos poliatmicosf = fuerte, m = medio, d = dbil

Tipo de vibracinFrecuencia (cm-1)IntensidadC-HAlcanos (tensin)3000-2850f-CH3 (flexin)1450 y 1375m-CH2- (flexin)1465mAlquenos (tensin)3100-3000mAlquenos (fuera del plano de flexin)1000-650fAromticos (tensin)3150-3050fAromticos (fuera del plano de flexin)900-690fAlquino (tensin)ca. 3300fAldehdos2900-2800d2800-2700dC-CAlquenosNo interpretableC=CAlqueno1680-1600m-dAromticos1600 y 1475m-dCCAlquino2250-2100m-dC=CAldehdo1740-1720fCetona1725-1705fcidos carboxlicos1725-1700fster1750-1730fAmida1670-1640fAnhdridos1810 y 1760fCloruro cido1800fC-CAlcoholes, teres, steres cidos carboxlicos, anhdridos1300-1000fO-HAlcoholes, fenoles Libre3650-3600mAlcoholes, enlace H3500-3200mcidos carboxlicos3400-2400mN-HAminas y amidas primarias y secundarias (tensin)3500-3100mAminas y amidas primarias y secundaria (flexin)1640-1550m-fC-NAminas 1350-1000m-fC=CIminas y oximas1690-1640d-fCNNitrilos2260-2240mX=C=YAlenos, quetanos, isocianatos, isotiocianatos2270-1950m-fN=ONitro (R-NO2)1550 y 1350fS-HMercaptanos2550dS=OSulfxidos1050fSulfones, cloruros de sulfnidos1375-1300 yfSulfatos, sulfoamidas1200-1140fC-XFluoruro1400-1000fCloruro800-600fBromuro, ioduro