INFORME DE INVESTIGACIÓN TIPO I BIOQUIMICA

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UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

INFORME DE INVESTIGACIÓN TIPO I

Efecto de los fitoesteroles de semillas de Lupinus mutabilis Sweet “chocho”,

sobre Urea y Creatinina sérica, en hiperlipidemia inducida en Oryctolagus

cunniculus var. Nueva Zelanda en comparación con Lipitor® 10mg.

AUTORES:

Rodríguez Silva Cristhian Neil.

Tello Reyna Cynthia Roxana.

ASESORA:

Dra Q.F. Elena Mantilla Rodríguez

TRUJILLO – PERU

2010

Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación

Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/

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AGRADECIMIENTO:

A Dios, nuestro padre, por bendecir

Y guiar nuestros caminos, especialmente

en los momentos más difíciles de nuestras vidas,

ayudándonos a superar los obstáculos y seguir

adelante logrando así, alcanzar cada una de nuestras

metas trazadas como:

Hijos, padres y profesionales.



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A Nuestros Padres

Santos y María Luisa.

Mis mejores amigos gracias

por su ayuda y comprensión

en todo momento.

De mi madre su Respeto y

de mi padre la Responsabilidad.

Cristhian.

Marco Antonio y Gladis

Por su sabiduría y consejos de

cada día y ayudarme a superar

las adversidades mis respeto por

siempre para ustedes.

Cynthia.



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En especial un agradecimiento a:

Dra. Q.F. Amelia Villar López,

Dra. Q.F. Elena Mantilla Rodríguez,

Dr. Q.F. Roberto Ybañez Julca,

Por sus conocimientos, amistad, consejos en cada uno de

los ciclos académicos en esta Universidad, además de

apoyo constante para la realización de este informe.

Gracias

Los Autores.



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JURADO DICTAMINADOR

Dra. Q.F Gladys Gonzáles Pósito

Presidente

Dra. Q.F Elena Mantilla Rodríguez

Miembro

Dr. Q.F Roberto Ybañez Julca

Miembro



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PRESENTACIÓN

Señores miembros de Jurado Dictaminador:

De conformidad con las disposiciones legales y vigentes del reglamento de grados y títulos de

la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo, someto a

vuestro elevado criterio el presente informe intitulado:

“Efecto de los Fitoesteroles de las Semillas de Lupinus Mutabilis Sweet “Chocho” sobre

Úrea y Creatinina Sérica, en Hiperlipidemia Inducida en Oryctolagus Cunniculus var.

Nueva Zelanda en Comparación con Lipitor® 10mg”.

Con el cual pretendo optar el grado de Bachiller en Farmacia y Bioquímica. Esperando

vuestra aprobación Señores Miembros del jurado, dejo a su criterio la calificación del presente

informe.

Trujillo, Setiembre del 2010

Los Autores



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RESUMEN

El presente trabajo de investigación, fue un estudio experimental y prospectivo, cuyo

objetivo general fue comparar el efecto de los fitoesteroles de semillas de Lupinus

mutabilis Sweet, y del Lipitor® 10mg. sobre los valores séricos de Úrea y Creatinina

en Oryctolagus cunniculus var. Nueva Zelanda adultos con hipercolesterolemia

inducida. Los animales de experimentación estuvieron distribuidos aleatoriamente en 4

grupos de 6 animales cada uno (Control, Patrón, Problema I, Problema II). Se

tomaron muestras basales de Úrea y Creatinina sérica, luego para inducción de la

hiperlipidemia se les administró, en ayuno, una suspensión de colesterol al 3.5% a la

dosis de 100mg/kg p.c. durante un mes hasta obtener valores estables de

hiperlipidemia. Los niveles séricos de Úrea y Creatinina fueron determinados a los 15

y 30 días después de iniciado la administración del Lipitor 10 mg. y de Fitoesteroles

10 % y 20 % p.c. Se concluye que el efecto de los fitoesteroles de semillas de Lupinus

mutabilis Sweet, al 10%, 20% y del Lipitor® 10mg. sobre los valores séricos de

Creatinina y Úrea en Oryctolagus cunniculus var. Nueva Zelanda adultos con

hipercolesterolemia inducida, no son estadísticamente significativas, aunque en estas

variaciones, el efecto es mayor del Lipitor® 10mg frente a la dosis de 10% de

fitosteroles y mucho más aun al de 20%.

Palabras claves: Hiperlipidemia, Fitosteroles, Lupinus Mutabilis Sweet, Urea,

Creatinina.



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ABSTRACT

The present investigation was a prospective pilot study, whose overall objective was to

compare the effect of seed phytosterols Lupinus mutabilis Sweet, and Lipitor ® 10mg. on

serum urea and creatinine in Oryctolagus cunniculus var. New Zealand adults with induced

hypercholesterolemia. The experimental animals were randomly divided into 4 groups of 6

animals each (Control, Pattern, Problem I and Problem II). Samples were taken at baseline

serum creatinine and urea, then for induction of hyperlipidemia were administered, with

fasting, a suspension of cholesterol to 3.5% at a dose of 100mg/kg for a month until stable

values of hyperlipidemia. Serum urea and creatinine were determined at 15 and 30 days after

starting the administration of Lipitor 10 mg. Phytosterols and 10% and 20% P.C. We

conclude that The effect of phytosterols from seeds of Lupinus mutabilis Sweet, 10%, 20%

and Lipitor ® 10mg. on serum creatinine and urea in Oryctolagus cunniculus var. New

Zealand adults with hypercholesterolemia-induced, are not statistically significant, although

these variations, the effect is greater than Lipitor ® 10mg dose compared to 10% of

phytosterols and more even at 20%.

Keywords: hyperlipidemia, Phytosterols, Lupinus Mutabilis Sweet, Urea, Creatinine.



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INDICE

PAGINAS PRELIMINARES:

Agradecimiento ............................................................................................. ii

Jurado Dictaminador ................................................................................... v

Presentación. ................................................................................................ vi

Resumen ...................................................................................................... vii

Abstract ...................................................................................................... viii

I. INTRODUCCIÓN ............................................................................. 1

II. MATERIAL Y METODO ............................................................... 10

III. RESULTADO ................................................................................. 14

IV. DISCUSIÓN .................................................................................... 18

V. CONCLUSIONES ........................................................................... 24

VI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICA ............................................... 25

ANEXOS



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I. INTRODUCCIÓN

Actualmente las alteraciones del metabolismo, como diabetes, dislipidemias, obesidad, entre

otras, son las principales causas de complicaciones crónicas en las enfermedades

cardiovasculares ateroescleróticas y muerte de las personas adultos mayores, superando

incluso la suma de los casos de cáncer. Es así que, considerando exclusivamente a EE.UU., la

reducción del colesterol total en un 20% o del LDL en un 25% conseguiría reducir la

Enfermedad Coronaria en un 30%; previniendo unos 300.000 casos de Incidencias de

Accidentes Coronarios y 150.000 de muertes de causa cardíaca por año; sin embargo, como lo

demuestra un estudio elaborado por el Ministerio de Sanidad en España, alrededor del 50% de

la población adulta de ambos sexos tiene cifras de colesterol por encima de 200 mg/dl y el

20% superiores a 250 mg/dl. Las dislipidemias consisten en alteraciones cualitativas o

cuantitativas en las diversas familias de lipoproteínas plasmáticas. Dado que cada familia se

caracteriza por su contenido en colesterol libre o esterificado, triglicéridos (TG), fosfolípidos

y apolipoproteínas, cuanto mayor es el contenido de proteínas y menor el de lípidos, mayor es

su densidad en un gradiente que va desde 1.210 g/ml a 0,9 g/ml(1).

Las lipoproteínas de baja densidad son de mayor concentración de colesterol en la sangre. El

elevado colesterol LDL que circula en la sangre, se puede acumular en las paredes de las

arterias que alimentan el corazón, cerebro y riñones, entre otros. Junto con otras sustancias

pueden formar placas, un depósito grueso, duro que puede obstruir las arterias a esta

condición se conoce como aterosclerosis. Un nivel alto de colesterol LDL (160 mg / dL y

más) refleja un aumento del riesgo de enfermedad cardíaca. Los niveles más bajos de

colesterol LDL reflejan un menor riesgo de daño en órgano blanco. Alrededor de un tercio a

un cuarto de colesterol en la sangre es transportado por las HDL. Se postula que las HDL

tienden a llevar el colesterol de las arterias y lo devuelve al hígado, donde se expulsa del

cuerpo. Algunos expertos creen que el HDL elimina el exceso de colesterol de las placas y



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por lo tanto disminuye su crecimiento. Un nivel bajo de HDL (menos de 40 mg / dl en los

hombres, menos de 50 mg / dl en mujeres) indica un mayor riesgo de daño a órgano blanco.

Un nivel bajo de colesterol HDL también pueden aumentar el riesgo de accidente

cerebrovascular. (1,2)

El aumento de los niveles de lípidos origina el mal funcionamiento de células, tejidos y

órganos. Los estudios experimentales y clínicos han demostrado una relación positiva entre la

hiperlipidemia y la tasa de progresión de la enfermedad renal, lo que sugiere que los lípidos

pueden provocar o agravar la lesión glomerular, principalmente mediante la interacción con

las células mesangiales. Sin embargo, recientemente, se ha demostrado que el aumento de los

niveles de colesterol, principalmente los de baja densidad también puede inducir disfunción

de las células endoteliales. Así, desde el endotelio, se sabe que juega un importante papel en

la modulación del tono vascular, lo que se supone que la hipercolesterolemia afecta la

hemodinámica renal en pacientes con síndrome nefrótico activo (3).

El metabolismo anormal de los lípidos con frecuencia acompaña y se cree que participan en la

patogénesis de la lesión renal. Las observaciones clínicas han sugerido un papel de la

hiperlipidemia como modulador de la progresión de las enfermedades primarias de riñón. Los

pacientes no diabéticos con proteinuria y elevación del colesterol y triglicéridos han tenido un

aumento de casi el doble de la tasa de pérdida de la función renal en comparación con los

pacientes normolipidemicos y el tratamiento con agentes reductores de lípidos se ha

demostrado reducir los niveles de colesterol circulante y para estabilizar o mejorar la función

renal. Los niveles séricos de creatinina y de urea están elevados en pacientes con trastornos de

la función renal, especialmente en aquellos que presentan una disminución de la filtración

glomerular, como en una Enfermedad Renal Crónica(2,4).

La Insuficiencia Renal Crónica podría dividirse claramente en algunas etapas de acuerdo a su

relación entre las manifestaciones clínicas, los trastornos metabólicos que ocurren y la función



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renal remanente. Etapa I: Se caracteriza por la pérdida silente de la filtración glomerular

hasta en un 50% aproximadamente. En esta etapa no hay manifestaciones clínicas específicas

de la insuficiencia renal ni manifestaciones bioquímicas significativas detectables en el

laboratorio rutinario. Etapa II: En esta etapa, hay una pérdida entre el 50 y el 20% de la

filtración glomerular. Probablemente se aprecie un discreto y sostenido incremento de los

valores de la úrea y la creatinina séricas, una incapacidad de concentrar la orina, una leve

anemia normocítica y normocrómica, una leve y sostenida pérdida de peso inexplicable y muy

probablemente, una sutil anorexia. Etapa III: En esta etapa el paciente desarrolla

manifestaciones claras de la enfermedad porque su función renal remanente está entre el 5 y el

20% de lo normal. Generalmente hay una notable pérdida de peso, una anemia importante

objetiva en una palidez notoria; la anorexia suele estar casi siempre presente; también puede

haber una serie de manifestaciones gastrointestinales como estreñimiento severo o a veces

diarreas. En el laboratorio la creatinina y la urea sérica suelen estar definitiva y

sostenidamente altos. (5)

Hay dos pruebas de sangre que proporcionan información acerca de la función renal. Una es

la prueba de nitrógeno ureico en la sangre (NUS), urea, la cual mide el nitrógeno sanguíneo

que forma parte de la urea resultante del catabolismo y de la desaminación de aminoácidos.

Cuando la filtración glomerular disminuye de manera drástica como suele ocurrir en la

enfermedad renal u obstrucción de conducto urinario, NUS se eleva intensamente. Otra

prueba que se emplea a menudo para evaluar la función renal es la cuantificación de

creatinina en plasma, que es resultado del catabolismo del fosfato de creatina en el musculo

esquelético. En condiciones normales, la concentración de creatinina en sangre se mantiene

estable puesto que el volumen de excreción de creatinina en la orina es igual a la cantidad que

libera el musculo. Un nivel de creatinina en sangre mayor de 1.5 mg/ dL (alrededor de 135

mmol/L), en general indica deficiencia renal. Los niveles de urea y creatinina van a depender



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del tipo de fracaso renal (oligúrico o no oligúrico) y del estado hipercatabólico o no del

paciente, entre otros factores. Por ejemplo, en sujetos sin oliguria ni estados hipercatabólico

las tasas de elevación de urea y creatinina son de 30 mg% y 1 mg% al día, respectivamente

mientras que en situaciones de oliguria e hipercatabolismo, la úrea aumenta diariamente hasta

120 mg% y la creatinina hasta 3 mg% al día. Estos últimos pacientes presentan

complicaciones metabólicas más amenazantes para la vida y tienen por lo tanto un peor

pronóstico (5,6).

Actualmente está bien establecido el papel del colesterol como uno de los principales factores

de riesgo de las enfermedades cardiovasculares.Desde el punto de vista fitoterapéutico, este

problema se puede tratar desde dos frentes: por un lado, con plantas cuyo aporte de fibras

limite la absorción de lípidos e incremente la producción de ácidos biliares; por otro, con

plantas hipolipemiantes que actúan sobre el metabolismo del colesterol (7).

Durante mucho tiempo la gente ha usado plantas con propiedades medicinales para el

tratamiento de ésta enfermedad, tales como “ajo”, “alcachofa”, “caigua”, “diente de león”,

entre otras especies; así como Lupinus mutabilis Sweet. Esta especie es una leguminosa

domesticada comúnmente conocida como “tarwi” (Perú, Bolivia), “tauri” o “chuchus”

(Bolivia), “chocho”, “chochito” (Ecuador y norte del Perú), o como “altramuz”, “lupino” y

Andean lupine (Inglés); cultivada por los pobladores de la región andina central desde épocas

preincaicas, habiéndose encontrado semillas en tumbas de la cultura Nazca y representaciones

en la cerámica Tiahuanaco. Esta especie se utiliza en la alimentación humana previa

eliminación del sabor amargo. Las formas de preparación varían según las regiones y

ocasiones de consumo, industrialmente se obtiene harina que se usa hasta en un 15% en la

panificación. De sus propiedades curativas se sabe que sus alcaloides se emplean para

controlar ectoparásitos y parásitos intestinales de los animales (8,9).



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Se cultiva en zonas templadas-frías, en valles interandinos y altiplanos, desde los 2,000 hasta

los 3,850 m.s.n.m., y experimentalmente se han obtenido buenos rendimientos a nivel del

mar. El cultivo se mantiene en forma tradicional en Ecuador, Perú y Bolivia, aunque en la

actualidad se han efectuado introducciones en Venezuela, Colombia, Chile, Argentina,

México y países de Europa, con buenos resultados (10).

A ésta especie leguminosa pertenece al grupo de plantas conocidas como nutracéuticas, y a la

cual se le han demostrado efectos medicinales en animales de experimentación como

antiinflamatorio, antiulceroso, según estudios realizados en la Universidad de San Martín de

Porres, además de otros estudios desde el punto de vista nutricional, bromatológico e incluso

sus alcaloides (lupinina, isolupanina, esparteína y trilupanina) han sido de gran interés para

diferentes investigadores(11).

Su alto contenido en proteínas, mayor que el de la soja, la convierte en una planta de interés

para la nutrición humana y animal, pues algunos investigadores indican que contiene hasta

más de 43% de proteínas, 25.5 % de fibras , 13.5 % de azúcares, además de un alto porcentaje

de aceites y algunos minerales, principalmente: cobalto, fósforo y potasio, constituyéndose en

un buen alimento de niños y ancianos, debido a que la proteína es rica en lisina (un

aminoácido esencial, nutricionalmente), cisteína y metionina; el aceite de chocho, presenta un

rico contenido en ácidos grasos insaturados, incluyendo el ácido graso linoléico. Sin embargo,

los principios amargos (alcaloides) y algunos tóxicos (lupanina, esparteína, lupadinina,

anagreína, genisteína, gramina, 13- hidroxilupanina, L-Dopa, Luteína, Wighteona), ponen en

desventaja a las semillas del tarwi o chocho, a pesar que pueden alcanzar alto rendimiento

productivo. (12)

Existen evidencias, como la investigación realizada por Mendocilla y Col. (1998) que reporta

que el extracto crudo de Lupinus mutabilis var. Sweet disminuyó el colesterol en forma

significativa a la dosis de 5%, obteniendo un 32.87% de disminución, frente al control; y



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altamente significativa a la dosis de 10%, alcanzando 51.8% de descenso; mostrando incluso

un mejor efecto hipocolesterolémico (39.77% de disminución) que el fármaco patrón utilizado

(Colestipol), Ninguna de las dosis estudiadas del extracto crudo de Lupinus mutabilis,

demostró efecto estadísticamente significativo sobre la disminución de LDL, a pesar de

encontrarse una alta diferencia porcentual frente al control, sobretodo de la dosis al 10% con

un 63.92% de disminución, incluso superior al fármaco patrón (56.67%), probablemente por

la amplia variación individual dentro del grupo(13).

El efecto hipolipidémico de la especie estaría dado por los compuestos fitoesterólicos,

sustancias que aunque se conocen desde 1950, recientemente se están empleando para el

tratamiento de la hipercolesterolemia. A final de 1980 se observó que existía una correlación

inversa entre la ingesta de fitoesteroles en la dieta (tomando entre 1 y 2 g/día), y los niveles de

colesterol en sangre en adultos mayores. Algunos estudios realizados en el año 2000 indican

que la dosis adecuada de fitoesteroles para reducir en un 10-15% los niveles de LDL-

colesterol (“colesterol malo”), sería de 1,8 g/día (14).

Los fitoesteroles pueden combinarse con los fármacos más utilizados para reducir los niveles

de colesterol, las estatinas, lo que puede ser de gran ayuda para el control de la

hipercolesterolemia en aquellas personas que no consiguen el objetivo de reducción del

colesterol solamente con estos fármacos. Del tratamiento convencional que se tiene para

reducir los niveles de colesterol se cuenta con una gamma de grupos farmacológicos entre los

cuales se encuentran las estatinas y entre ellas Lipitor (Atorvastatina), Penzal

(Simvastatina), esta familia son los compuestos más eficaces y mejor tolerados para tratar las

dislipidemias. Son inhibidores competitivos de la reductasa de 3-hidroxi-3metilglutaril

coenzima A (HMG-CoA), la cataliza un paso temprano, limitador de la taza de la biosíntesis

del colesterol. Los sucesos adversos en 5 estudios clínicos fueron iguales en los grupos que

recibieron placebo y en quienes fueron tratados con el principio activo. Las transaminasas



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hepáticas y la cinasa de creatinina, se utilizan con mayor frecuencia para vigilar a pacientes

que toman estatinas. Las estatinas son los fármacos más empleados en el tratamiento de la

hipercolesterolemia en la actualidad. Normalmente son bien toleradas, aunque en ocasiones

causan toxicidad muscular que normalmente no deteriora la función renal. Se han señalado

varios factores de riesgo para el desarrollo de toxicidad muscular por estatinas: disfunción

hepática, insuficiencia renal crónica, hipotiroidismo, edad avanzada o infecciones severas (15).

Los productos medicinales herbarios tradicionales,tienen una larga tradición de uso, lo cual

reduce la necesidad de pruebas clínicas; la eficacia puede basarse en el largo uso y la

experiencia. La larga tradición de uso no excluye que pueda haber preocupaciones sobre su

seguridad, por lo que las autoridades competentes tienen el derecho de requerir la información

necesaria para evaluar la seguridad (16).

En nuestro país la introducción de la medicina natural en el Sistema Nacional de Salud, ya sea

en sustitución o en combinación con medicamentos convencionales, se produce siempre sobre

la base de lo seguro y eficaz. No obstante gran parte de la población, tanto urbana como rural,

incluso profesionales de la salud, desconocen los efectos tóxicos de muchas plantas y las

mismas son consumidas de forma indiscriminada en muchas ocasiones. Son evidentes los

peligros que entraña la utilización de los remedios de plantas, que pueden poseer

componentes tóxicos o los mismos componentes fitoterapéuticos ser capaces de inducir

diversos trastornos (17).

En esta investigación se evaluó el efecto de los fitosteroles de semillas de Lupinus mutabilis,

en la función renal, al ser administrados como tratamiento hipolipidémico en Oryctolagus

cunniculus con hiperlipidemia inducida, a través de la medición sérica de Úrea y Creatinina

antes y después de la administración. Además brindará una utilidad teórica con el fin

promover una alternativa natural al tratamiento seguro para las dislipidemias y de seguir la



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investigación más adelante a fin de disminuir los efectos adversos que trae consigo la

terapéutica convencional.

Por lo que en el presente trabajo se planteó el siguiente problema:

¿Existe variación significativa del efecto de fitoesteroles de la Lupinus mutabilis Sweet al

10%, 20 % y el Lipitor® 10mg sobre los valores séricos de úrea y creatinina en Oryctolagus

cunniculus var. Nueva Zelanda con hiperlipidemia inducida?

HIPÓTESIS:

Ho: Se postula que los efectos de los fitoesteroles de Lupinus mutabilis Sweet al 10%, 20% y

el Lipitor® 10mg. no produce variación significativa de los valores séricos de úrea y

creatinina en Oryctolagus cunniculus var. Nueva Zelanda con hiperlipidemia inducida.

Ha: Se postula que los efectos de los fitoesteroles de Lupinus mutabilis Sweet al 10%, 20% y

el Lipitor® 10mg. produce variación significativa de los valores séricos de úrea y

creatinina en Oryctolagus cunniculus var. Nueva Zelanda con hiperlipidemia inducida.



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OBJETIVOS

Objetivo General:

Comparar el efecto de los fitoesteroles de semillas de Lupinus mutabilisSweet, al 10%, 20% y

del Lipitor® 10mg. sobre los valores séricos de Creatinina y Úrea en Oryctolagus cunniculus

var. Nueva Zelanda adultos con hipercolesterolemia inducida.

Objetivos Específicos:

1. Determinar el efecto de los fitoesteroles de las semillas de Lupinus mutabilis Sweet. al

10%, 20 % y Lipitor® 10mg. sobre los valores séricos de Creatinina en Oryctolagus

cunniculus var. Nueva Zelanda con hiperlipidemia inducida.

2. Determinar el efecto de los fitoesteroles de las semillas de Lupinus mutabilis Sweet. al

10%, 20 % y Lipitor® 10mg. sobre los valores séricos de Úrea en Oryctolagus

cunniculus var. Nueva Zelanda con hiperlipidemia inducida.



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II. MATERIAL Y METDO:

2.1 Tipo y Diseño de Estudio.

Se realizó un estudio experimental, prospectivo en el cual se analizó cuantitativamente

el efecto de los fitosteroles del Lupinus Mutabilis Sweet y el Lipitor® sobre los valores

de Úrea y Creatinina sérica de Oryctolagus cunniculus.

2.2 Universo Muestral.

24 Especímenes de Oryctolagus cunniculus “conejos” machos, var. Nueva Zelanda,

adultos de una misma camada.

Criterios de inclusión:

Especímenes de Oryctolagus cunniculus “conejos” machos, var. Nueva Zelanda,

adultos, de peso promedio entre 1.8 y 2.0 Kg. de una misma camada. Aparentemente

sanos obtenidos del Bioterio de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos.

Criterios de exclusión:

Especímenes que superen o sean inferiores al peso, además que no se encuentren

aparentemente sanos.

2.3 Plan de muestreo.

Unidad de análisis:

Muestras de sangre de la vena marginal de la oreja de cada especímen, procediéndose

a determinar bioquímicamente valores séricos de Úrea y Creatinina así como el perfil

lipídico.

Unidad de muestreo.

Especímenes de Oryctolagus cunniculus “conejos” machos, raza Nueva Zelanda con

hiperlipidemia inducida.



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Tamaño de muestra.

Z2 * p * q * N

n = -----------------------------

Z2 * q2 + e2 * (N-1)

n = Tamaño de la muestra

N = Tamaño de la población

P = Proporción de una variable

q = Varianza

Z = Nivel de Confianza (1.96)

e = error de muestreo. (0.05%)

Dado el pequeño número de población de conejos que cumplen el criterio de inclusión

es por ello que toda la población (24 especímenes) fue tomada y analizada como

muestra.

La distribución estuvo dividida en cantidades iguales para los respectivos grupos.

GRUPO CANTIDAD

Control 06

Patrón 06

Problema I 06

Problema II 06



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2.4 Metodología

Para el desarrollo del presente trabajo se procedió a:

2.4.1 Obtención de la muestra de los fitoesteroles del Lupinus mutabilis Sweet:

Todo este proceso fue obtenido en el Laboratorio de Farmacología de la Universidad

Nacional Mayor de San Marcos

2.4.2Obtención de los fitoesteroles de las semillas de Lupinus mutabilis Sweet:

Para ello se procedió en 3 fases: Extracción, Detección e Identificación de los

fitoesteroles y el Aislamiento de fitoesteroles por Cromatografía de capa fina (19).

2.4.3 Inducción de la Hiperlipidemia en Oryctolagus cunniculus:

Todos los animales de experimentación fueron sometidos a una fase de adaptación

durante un mes.

Para la inducción de la hiperlipidemia se utilizó 24 especímenes de Oryctolagus

cunniculus “conejos” machos, var. Nueva Zelanda, de peso promedio entre 1.8 y 2.0

Kg, a los cuales se les administró, en ayuno, una suspensión de colesterol al 3.5% a la

dosis de 100mg/kg p.c. durante un mes hasta obtener valores estables de

hiperlipidemia. Se siguió el modelo según Echeverri(2).

La inducción de hiperlipidemia se realizó entre las 6.00am y las 7.00am. Previo ayuno.

La última semana se extrajo sangre, las mismas que fueron analizadas en el

Laboratorio de Análisis Clínico de la Clínica Peruana-Americana por el método de

Espectrofotometría.



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2.4.4 Determinación del efecto sobre los valores séricos de Úrea y Creatinina

sérica frente al tratamiento con fitoesteroles de semillas de Lupinus

mutabilis enOryctolagus cunniculus var. Nueva Zelanda con

hiperlipidemia inducida

Los animales de experimentación fueron distribuidos aleatoriamente en 4 grupos

iguales (2,4).

GRUPO CANTIDAD TRATAMIENTO

Control 06 Conejina R

Patrón 06 Conejina R + Lipitor 10 mg

Problema I 06 Conejina R + Fitoesteroles al 10 %

Problema II 06 Conejina R + Fitoesteroles al 20 %

Los niveles séricos de Creatinina y Urea fueron determinados antes de iniciar la inducción de

la hiperlipidemia, Basal, en estado hipolipidémico y a los 15 y 30 días después de iniciado la

administración del Lipitor y los Fitoesteroles al 10 y 20 % (2).

Además se tomaron muestras de sangre de la vena marginal de la oreja de cada espécimen,

procediéndose a determinar bioquímicamente los niveles de Urea y Creatinina. Estas

muestras fueron analizadas en el Laboratorio de Análisis Clínico de la Clínica Peruana-

Americana por el método de Espectrofotometría.

2.5 Procesamiento y análisis de Datos.

Los resultados fueron sometidos a análisis de varianza (ANOVA), evaluando así los valores

séricos de Ùrea y Creatinina de los diferentes tratamientos frente al control, además, medidas

de tendencia central (promedio y desviación estándar), con una significancia estadística

considerando una probabilidad menor de 0.05.



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III. RESULTADOS:

CUADRO N°1: Valores séricos de Creatinina durante el tratamiento con Lipitor ® 10mg

y con fitoesteroles de semillas de Lupinus mutabilis en Oryctolagus cunniculus var. Nueva

Zelanda con hiperlipidemia inducida

ANOVA: CREATININA

FV Suma de Cuadrado

Grados de Libertad

Cuadrado Medio

Fcalc. Significancia

Tratamiento 0.00045781 3 0.0001526 8.4778E-05 0.99999886

Error Experimental

21.6005281 12 1.80004401

Total 21.6009859 15

> 0.05NO SIGNIFICATIVO

Valores séricos de Creatinina (mg/ dL)

Grupos Control Patrón Problema I Problema II

Basal 1.070.07 1.130.07 1.070.10 1.020.19

Hipercolesterolemia 1.190.06 1.240.06 1.20.12 1.370.23

Tratamiento 15 días 1.290.07 1.20.07 1.230.07 1.220.10

Tratamiento 30 días 1.350.13 1.160.14 1.180.06 1.220.26



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GRÁFICO N°1: Valores séricos de Creatinina durante el tratamiento con Lipitor ®

10mg y con fitoesteroles de semillas de Lupinus mutabilis en Oryctolagus cunniculus var.

Nueva Zelanda con hiperlipidemia inducida.



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CUADRO N° 2: Valores séricos de Úrea durante el tratamiento con Lipitor ® 10mg y

con fitoesteroles de semillas de Lupinus mutabilis en Oryctolagus cunniculus var. Nueva

Zelanda con hiperlipidemia inducida.

Valores séricos de Úrea(mg/dL)

Grupos Control Patrón Problema I Problema II

Basal 264.92 318.24 324.18 326.88

Hipercolesterolemia. 274.75 30.98.26 324.18 326.88

Tratamiento 15 días 415.01 39.27.66 39.47.95 40.25.78

Tratamiento 30 días 314.09 32.24.77 356.78 37.47.56

ANOVA: ÚREA

FV Suma de Cuadrado

Grados de Libertad

Cuadrado Medio

Fcalc Significancia

Tratamiento 2.45761719 3 0.81920573 0.00056856 0.99998013

Error Experimental

17290.0905 12 1440.84087

Total 17292.5481 15

> 0.05NO SIGNIFICATIVO



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GRÁFICO N° 2: Valores séricos de Úrea durante el tratamiento con Lipitor ® 10mg y

con fitoesteroles de semillas de Lupinus mutabilis en Oryctolagus cunniculus var. Nueva

Zelanda con hiperlipidemia inducida.



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IV. DISCUSIÓN

En todos los estadíos de la enfermedad renal crónica (ERC) la prevalencia de dislipemia es

muy elevada. En un alto porcentaje de pacientes la dislipidemia está presente desde las

primeras fases de la enfermedad y existe una correlación inversa entre el filtrado glomerular y

la dislipidemia. Como consecuencia de la pérdida de la función renal, en la sangre se

acumulan productos de desecho normalmente excretados por los riñones: Úrea, creatinina,

ácidos entre otros. Sus valores son independientes de la ingestión de proteínas y no son

afectados por el volumen urinario. En los humanos, los valores normales de creatinina oscilan

entre 0.8 y 1.5 mg/dL. La creatinina puede causar efectos adversos por su conversión en

metabolitos como la sarconina y la metilguanidina, etc.(20).

Se evaluó el efecto que tienen la hipercolesterolemia sobre la creatinina en los animales del

grupo Control y se compararon los que recibieron las diferentes dosis del extracto de Lupinus

mutabilis con el fármaco patrón (Lipitor 10 mg). Los resultados están descritos en la Cuadro

N° 1.

Según Normal Biochemical and Hematological Values in New Zealand White Rabbits (1989)

el valor promedio normal de creatinina para conejos machos es de 1,160.02 mg/dL(21,22); en

el Grupo Control, quien solo recibió Conejina R como alimentación base, presenta una

concentración basal de 1.070.07, este valor, tras la inducción de hiperlipidemia, aumentó las

concentraciones séricas de creatinina en relación a los tiempo de toma de muestra, como se

observa en el Grafico N° 1; debido a que la hiperlipidemia ya instaurada en este grupo pudiera

estar causando alguna patología como aterosclerosis y/o glomeruloesclerosis quienes

presentan características similares. En particular, las células mesangiales del conejo se

asemejan a células del músculo liso vascular humano, y capta colesterol a partir de

lipoproteínas de baja densidad (LDL) a través de mecanismos mediados por receptor. Las



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células epiteliales glomerulares también captan lipoproteínas provistas de apo-B y apo-E

mediante receptor (23,24).

No es claro en la actualidad cuál es el papel que la dislipidemia juega en la progresión de la

enfermedad renal, aunque sin duda acelera dicha progresión. Uno de los mecanismos

probablemente implicados es la rotura del equilibrio entre la producción de factores

vasoactivos, con aumento de los vasoconstrictores y disminución de los vasodilatadores. La

vasodilatación endotelio-dependiente (tal como la inducida y por acetilcolina) disminuye o

desaparece en situaciones de hipercolesterolemia, con reducción de la producción de óxido

nítrico(NO) y prostaciclina (PGI2), junto con aumento de la producción de vasoconstrictores

como la endotelina y el tromboxano A2; por ende que la progresión de la enfermedad renal

trae consigo variación sobre los marcadores renales, así la creatinina sérica puede llegar a

aumentar hasta un 3% (25)

En el mismo Cuadro N°1, el Grupo Patrón, quien recibió la dosis de 10 mg de Lipitor,

muestra una disminución en las concentración sérica de creatinina, debido a que los

inhibidores de la 3-hidroxi-3 metilglutamil Coenzima A reductasa (HMGCoA reductasa), se

unen de manera covalente al sitio activo de la reductasa, con mayor afinidad que la HMG-

CoA y, por lo tanto, funcionan como inhibidores competitivos, por lo cual disminuyen la

síntesis y el contenido intracelular de colesterol. Además, las estatinas alteran la

conformación de esta enzima y limitan su actividad funcional, lo que aumenta su eficacia y su

especificidad(26)

A consecuencia de la disminución intracelular de colesterol, se activa una proteasa (SREBP)

que libera proteínas reguladoras del retículo endoplásmico; a nivel nuclear, esas proteínas

facilitan la expresión del gen que codifica al receptor B/E. La mayor disponibilidad de

receptores B/E en la membrana celular provoca un aumento en la captura, mediante



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endocitosis, de LDL y otros tipos de lipoproteínas, principalmente en el hígado, la glándula

suprarrenal y el tejido graso. Como resultado final, se produce una disminución significativa

del colesterol LDL (17 a 54%), aumento discreto del colesterol HDL (5 a 10%) y, en el caso

de algunas estatinas, descenso de los triglicéridos. La magnitud de esos cambios en el perfil

de lípidos dependerá del fármaco específico y de la dosis utilizada. El máximo efecto sobre

los niveles sanguíneos de lipoproteínas se consigue después de 4 a 6 semanas de uso del

medicamento, independientemente de las características cinéticas de cada droga Además de

los beneficios vasculares que brinda las estatinas, existen otras variables que deben ser

consideradas como la relación entre las estatinas y la estabilización de la placa de ateroma, su

papel en la regulación en la función endotelial; su poder antiinflamatorio; la reducción del

estrés oxidativo, la disminución de eventos trombóticos y la agregación plaquetaria y la

protección renal mediante la disminución de la injuria vascular tanto en vasos renales como a

nivel glomerular. A su vez las estatinas disminuyen el nivel de citoquinas tales como TNF

alfa e IL6, que son inhibidores naturales de la enzima antes mencionada (26).

Los valores de creatinina según la Cuadro N°1 se ven disminuidos en 6.5% respecto al estado

hipercolesterolémico. Existen evidencias de estudios donde fueron tratados con estatinas y

los resultados fueron que enlentecieron la progresión de la enfermedad renal, esto es, que la

reducción del colesterol total y LDL mediante estatinas puede reducir la glomerulopatía y

retardar la nefrosclerosis. Nuestros datos muestran que el Lipitor 10mg, no tiene una

influencia significativa sobre los valores séricos de Creatinina, a pesar de la reducción

significativa de Colesterol (27).

En cuanto al Grupo Problema I y II las dosis de fitoesteroles de Lupinus mutabilis fueron al

10% y 20 %, respectivamente, estos tienen un efecto de disminuir indirectamente los niveles

de creatinina debido a que los fitosteroles son esteroles estructuralmente similares al

colesterol que actúan para disminuir la absorción de éste. Aunque el efecto que tienen estos



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sobre el nivel de creatinina es variable debido a que el mecanismo se debe a una dosis-

respuesta, así, una ingesta diaria de esteroles vegetales de 2 a 2,5 g produce la menor tasa de

absorción de colesterol, y la expresión más elevada del receptor LDL, lo cual da como

resultado, en conjunto, un descenso del colesterol LDL de un 14%, mientras que dosis

mayores no se asocian a un efecto superior. Es interesante destacar que el efecto reductor de

las LDL es el mismo tanto si se ingiere una determinada cantidad de esteroles vegetales dos a

tres veces al día como si se ingiere de una sola vez(19).

Se ha propuesto que la diferencia estructural en la cadena lateral de los fitoesteroles con el

colesterol es responsable de los particulares efectos hipocolesterolémicos y también de la baja

absorción a nivel del tracto intestinal que se ha observado para estos esteroles. La

concentración sérica de fitoesteroles en humanos está en el rango de 0,3-1,7 mg/dL, esto es,

mucho menor que la de colesterol (150-300 mg/dL) (28).

No está totalmente exacto el mecanismo mediante el cual los fitoesteroles dietarios ejercen

efectos hipocolesterolémicos. Sin embargo, basado en sus propiedades fisicoquímicas, se ha

postulado que estas sustancias actúan a tres niveles diferentes: a) inhiben la absorción a nivel

intestinal del colesterol, tanto aquel de origen dietario como biliar, b) inhiben la

reesterificación del colesterol a nivel de la actividad de la ACAT (Acetyl-Coenzyme A

acetyltransferase), c) aumentan la actividad y la expresión del transportador tipo ABC

(transportadores de membrana dependiente de ATP), acelerando el flujo de colesterol desde

las células intestinales al lumen intestinal. Debido a que los fitoesteroles son más lipofílicas

que el propio colesterol, propiedad derivada de las características de mayor extensión y

complejidad de la cadena lateral, los esteroles y los estanoles desplazarían competitivamente

al colesterol desde la micela mixta formada por la acción de los fosfolípidos y de las sales

biliares en el lumen intestinal. De esta forma, al tomar contacto la micela mixta con el ribete

en cepillo formado por las microvellocidades de las células intestinales, los fitoesteroles



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ocuparían el lugar del colesterol. El colesterol no emulsionado (desplazado de la micela) no

puede ser absorbido y es eliminado con las heces, siendo este el primer nivel de acción. La

absorción intestinal de los fitoesteroles es extremadamente baja (menos del 0,5%-1%). Sin

embargo, cuando estos esterolesson absorbidos, ejercerían una inhibición de la ACAT

(segundo nivel de acción), con lo cual el colesterol no sería eficientemente reesterificado e

incorporado a los quilomicrones, estimulado así el eflujo hacia el lumen intestinal del

colesterol no esterificado. Los esteroles producirían una sobre expresión de los genes que

codifican las proteínas de la estructura del transportador ABC, acelerando así el flujo de

colesterol (tercer nivel de acción)(19) (28).

Los conejos eliminan el amoníaco como forma principal de excreción nitrogenada. Sin

embargo, en los mamíferos, la urea es, en general, el producto principal del metabolismo final

de las proteínas, siendo responsable de la excreción del 80% del nitrógeno no proteico que se

excreta por orina. El dosaje de la urea sérica normalmente se usa para evaluar la función

renal. La producción de úrea pasa por la desaminación de los aminoácidos o por la acción

bacteriana en el intestino (24).

El Cuadro N° 2 muestra los valores séricos de úrea de los conejos y están distribuidos por los

grupos que recibieron tratamiento Lupinus mutabilisendosis diferentes y del fármaco patrón

(Lipitor 10 mg).

Las valores séricos basales de úrea de Oryctolagus cunniculus var. Nueva Zelanda están en un

rango normal, (304 mg/dL), Según Normal Biochemical and Hematological Values in New

Zealand White Rabbits los valores normales de urea en conejos es de 30.03 4.2 mg/dL. De

acuerdo con los resultados obtenidos las los tratamientos utilizados en los diferentes grupos

no presentaron efectos estadísticamente significativas con el tipo de tratamiento ni en las dosis

administradas (27).



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Como se observa en este cuadro, los valores de Úrea incrementan, en todos los grupos luego

de la inducción de la hiperlipidemia hasta los 15 días post inducción, sin embargo a los 30

días este valor decrece. El aumento de la cantidad de úrea en sangre es debido a la reducción

de la eliminación renal, y también al aumento del catabolismo de proteínas, o a la

combinación de esos dos procesos. Los altos valores de úrea ocurren en los sustos

traumáticos, hemorrágicos, deshidratación o pérdida de electrolitos, problemas cardíacos,

infección, toxemia y catabolismo proteico aumentado. Debido a que el riñón tiene gran

capacidad de adaptación, las nefronas supervivientes son capaces de mantener la situación

normal hasta que ya queda un número mínimo de ellas, que es cuando aparece el síndrome

urémico o uremia. El síndrome urémico es más probable que ocurra en una insuficiencia

terminal (24, 25).

Es importante verificar que los factores como linaje, edad, alimento y sexo de los animales,

así como las condiciones ambientales y las variables del análisis, influyen en el resultado de

estos parámetros sanguíneos. El procedimiento usado para la obtención y preparación de las

muestras también puede influir en el resultado final. Es importante señalar que las

alteraciones de los parámetros bioquímicos pueden indicar estados patológicos y lesiones en

los órganos relevantes para el buen funcionamiento del organismo, como el hígado, los

riñones, el páncreas, entre otros.

Los niveles séricos de creatinina y de urea están elevados en pacientes con trastornos de la

función renal, los niveles séricos de creatinina tienden a ser constantes y a no sufrir alteración

por los factores que afectan a las concentraciones séricas de úrea. Por lo tanto, la creatinina

sérica es una prueba sistemática de la función renal significativamente más fiable que la de la

úrea sérica. De esta manera, los estudios bioquímicos de, creatinina, urea son buenos

indicadores de efectos toxicológicos de fármacos u otras sustancias (25).



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V. CONCLUSIONES:

1. El efecto de los fitoesteroles de las semillas de Lupinus mutabilis Sweet al 10% y

20 % y con Lipitor ® 10mg, disminuyó los valores séricos de Creatinina, pero no es

una variación estadísticamente significativa (P > 0.05), en Oryctolagus cunniculus

var. Nueva Zelanda con hiperlipidemia inducida.

2. El efecto de los fitoesteroles de las semillas de Lupinus mutabilis Sweet al 10% y

20 % y con Lipitor ® 10mg, disminuyó los valores séricos de Úrea, pero no es una

variación estadísticamente significativa (P > 0.05), en Oryctolagus cunniculus var.

Nueva Zelanda con hiperlipidemia inducida.

3. El efecto de los fitoesteroles de semillas de Lupinus mutabilis Sweet, al 10%,

20%y del Lipitor® 10mg. sobre los valores séricos de Creatinina y Úrea en

Oryctolagus cunniculus var. Nueva Zelanda adultos con hipercolesterolemia

inducida, no son estadísticamente significativas (P > 0.05), aunque en estas

variaciones, el efecto es mayor del Lipitor ® 10mg frente a la dosis de 10% de

fitosteroles y mucho más aun al de 20%.



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ANEXOS:

CUADRO N° 1: Valores séricos de Creatinina de los conejos del grupo Control

Parámetro Valores Séricos de Creatinina (mg/dL)

GRUPOS Control *1

Control *2

Control *3

Control *4

Control *5

Control *6

Basal 1.11 1.14 0.98 0.98 1 1.1 Hipercolesterolemia 1.17 1.28 1.21 1.15 1.2 1.12 Tratamiento 15 días 1.27 1.35 1.29 1.37 1.25 1.18 Tratamiento 30 días 1.36 1.52 1.19 1.51 1.32 1.25

CUADRO N° 2: Valores séricos de Creatinina de los conejos del grupo patrón

Parámetros Valores Séricos de Creatinina (mg/dL)

GRUPOS Patrón *1 Patrón *2 Patrón *3 Patrón *4 Patrón *5 Patrón *6

Basal 1.17 1.19 1.1 1.02 1.1 1.2

Hipercolesterolemia 1.3 1.31 1.24 1.17 1.2 1.23

Tratamiento 15 días 1.1 1.24 1.18 1.2 1.15 1.3


CUADRO N° 3: Valores séricos de Creatinina de los conejos del grupo Problema I

Parámetros Valores Séricos de Creatinina (mg/dL)

GRUPOS Problema I *1

Problema I *2

Problema I *3

Problema I *4

Problema I *5

Problema I *6

Basal 1.01 1.15 1.02 0.91 1.13 1.18

Hipercolesterolemia 1.36 1.27 1.04 1.22 1.21 1.1



CUADRO N° 4: Valores séricos de Creatinina de los conejos del grupo Problema II

Parámetros Valores Séricos de Creatinina(mg/dL)

GRUPOS Problema II *1

Problema II *2

Problema II *3

Problema II *4

Problema II *5

Problema II *6

Basal 0.98 1 0.91 1.13 0.75 1.32 Hipercolesterolemia 1.43 1.43 1.02 1.62 1.17 1.52 Tratamiento 15 días 1.14 1.21 1.07 1.23 1.31 1.35 Tratamiento 30 días 1.28 1.56 0.87 1.31 0.95 1.34



BIBLIO

TECA D

E FARMACIA

Y B

IOQUIM

ICA

31

CUADRO N° 5: Valores séricos de Úrea de los conejos del grupo control

Parámetros Valores Séricos de la Urea (mg/dL)

GRUPOS Control 1 Control 2 Control 3 Control 4 Control 5 Control 6

Basal 27 37 29 23 25 26

Hipercolesterolemia 27 37 29 23 26 27

Tratamiento 15 días 47.7 47.1 37.3 36.9 39 38

Tratamiento 30 días 29.7 38.7 29.5 34 28 29

CUADRO N° 6: Valores séricos de Úrea de los conejos del grupo patrón


GRUPOS Patrón 1 Patrón 2 Patrón 3 Patrón 4 Patrón 5 Patrón 6

Basal 32 44 48 28 30 32 Hipercolesterolemia 32 44 48 28 30 31.8 Tratamiento 15 días 40 48.5 48.3 33.1 32.1 33.2 Tratamiento 30 días 33.1 33.1 40.9 28.6 28.4 29.2

CUADRO N° 7: Valores séricos de Úrea de los conejos del grupo problema I


GRUPOS Problema I-1

Problema I-2

Problema I-3

Problema I-4

Problema I-5

Problema I-6

Basal 30 35 31 27 39 32




CUADRO N° 8: Valores séricos de Úrea de los conejos del grupo problema II


GRUPOS Problema II-1

Problema II-2

Problema II-3

Problema II-4

Problema II-5

Problema II-6

Basal 41 26 26 30 28 40


Tratamiento 15 días 42 44.2 32.8 48.2 35 38.7




INFORME DE INVESTIGACIÓN TIPO I BIOQUIMICA

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