Material elaborado por Dra. PAULA ANDREA LOPEA ARIASResidente1 de PATOLOGIA Universidad del Cauca.

HISTORIA

John Hunter (1728-1793) es el primero en definir la inflamación como una respuesta del huésped a la agresion, más que como una enfermedad.

Rudolph Virchow, en 1858, le agrega a la descripción de Celsus la impotencia funcional a la vez que hace notables aportes en el conocimiento de la patología celular.

HISTORIA

Metchni Koff (1845-1916) describe la fagocitosis y Luis Pasteur (1822-1895), Paul Ehrlich (1845-1915) conjuntamente con Robert Koch (1843-1910) relacionan la inflamación con microorganismos infectantes e identifican factores humorales (anticuerpos). Además involucran la inmunidad y desarrollan técnicas de vacunación.

Henry Dale (1875-1968) desarrolla la teoría de los mediadores endógenos en la inflamación e identifica al primero (la histamina).

DEFINICION

Reacción compleja ante agentes físicos, químicos, biológicos.

Es la respuesta del tejido conectivo vascularizado a la agresión.

Diccionario medico: Estado complejo con fenómenos generales, diversamente definido, que en sustancia se reduce a la reacción del organismo contra un agente irritante o infectivo, y que se caracteriza esencialmente, desde los tiempos de Celsus, por los cuatro síntomas cardinales: rubor, tumor, calor y dolor, a los que Galeno añadió la functio laesa (el trastorno funcional)

SIGNOS CARDINALES:

Rubor Calor Tumor Dolor Perdida de la función

INFLAMACION AGUDA

Aumento del calibre vascular aumento del flujo sanguíneo

Cambios estructurales de microvasculatura que permiten a los leucocitos y proteínas plasmáticas dejar la circulación.

Emigración y activación leucocitaria en sitio de lesión.

ESTIMULOS PARA INFLAMACION AGUDA Infecciones y toxinas Necrosis tisular por isquemia,

trauma, lesión física, química (induce factor 1 alfa y factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) que aumenta permeabilidad vascular

Cuerpo extraño (lesión del tejido) Reacción inmune (reacción de

hipersensibilidad)

REACCION VASOS SANGUINEOS Cambios designados a maximizar el

movimiento de proteínas plasmáticas y células circulantes fuera de la circulación y dentro del lugar de lesión.

Exudado Transudado

DIFERENCIAS EXUDADO - TRANSUDADO

EXUDADO TRANSUDADO

ASPECTO TURBIO - VISCOSO CLARO - LIQUIDO

FIBRINOGENO CUAGULA (alto fibrinogeno)

NO CUAGULA

PROTEINAS MAYOR 20 g/l MENOR 20 g/l

GLUCOSA MENOR AL PLASMA IGUAL AL PLASMA

INFLAMACION se acompaña de proceso inflamatorio

No se acompaña de proceso inflamatorio

CELULARIDAD ALTO CONTENIDO CELULAR

ESCASA CELULARIDAD

DENSIDAD DENSIDAD MAYOR A 1.015

DENSIDAD MENOR A 1.015

CAMBIOS DE CALIBRE Y FLUJO VASCULAR: VASODILATACION

Aumento del flujo sanguíneo (Calor y Color)

Histamina – Oxido Nitrico AUMENTO DE PERMEABILIDAD ESTASIS (color) enlentecimiento del

flujo sanguíneo y acumulación de leucocitos en endotelio vascular.

PERMEABILDAD VASCULAR

REACCION LEUCOCITARIA

Fagocitosis (macrófagos – neutrofilos) Ingieren y matan la bacteria, eliminan

tejido necrótico y sustancia foráneas Producen factores de crecimiento que

permiten reparar Fuertemente activados, inducen lesión

celular, propagan inflamación y necrosis

RECLUTAMIENTO LEUCOCITARIO AL LUGAR DE LA LESION

Paso de leucocitos del lumen intravascular al tejido intersticial = EXTRAVASACION

En lumen: Marginación Rodamiento Adhesión al endotelio

Migración por endotelio y pared vascular

Migración en tejidos

ADHESION LEUCOCITARIA

Moléculas de adhesión leucocitaria

MOLECULA ENDOTELIAL

FUNCION PRINCIPAL

P- selectinas Rodamiento (neutrofilos , monocitos, linfocitosd T)

E – selectinas Rodamiento y adhesion (neutrofilos , monocitos, linfocitosd T

GlyCam 1 Rodamiento (neutrofilos , monocitos)

ICAM 1 Adhesion, transmigracion (neutrofilos , monocitos, linfocitos)

VCAM 1 Adhesion (eosinofilos, monocitos, linfocitos)

ACTIVACION LEUCOCITARIA

Microorganismos – productos de células necróticas – complejo Ag – Ac – citoquinas

inducen reacción leucocitaria (neutrofilos / monocitos – macrófagos) activación de leucocitos vías de señalización

aumento calcio citosolico y enzimas (proteína kinasa C – fosfolipasa A2)

RESPUESTA DE LEUCOCITOS ACTIVADOS

Producción de metabolitos del Acido araquidonico

Degranulacion y secreción de enzimas lisosomales

Secreción de citoquinas (amplifica y regula reacción inflamatoria)

Modulación de moléculas de adhesión leucocitaria

RECEPTORES DE SUPERFICIE

TLR (TOLL LIKE RECEPTOR) Activan leucocitos en respuesta a

microorganismos 10 clases Respuesta celular a lipopolisacaridos

bacterianos, proteoglicanos bacterianos y nucleotidos CpG sin metilar

El R. se asocia a kinasas para estimular producción de microbicidas y citoquinas

RECEPTOR PROTEINA G TRANSMEMBRANA

7 dominios transmembrana en neutrofilos y macrófagos

Permiten a los neutrofilos detectar y responder a proteínas bacterianas

Produce kimioquinas Induce migración de células de la

sangre al endotelio Produce sustancias microbicidas

RECEPTOR OPSONINAS

Opsonizacion Por medio de opsoninas (Anticuerpos

igG / complemento C3b/ lectinas plasmaticas)

Opsonizadas por medio de IgG especifica, que seran reconocidas por un R de alta afinidad (Fc gamma R1)

RECEPTOR DE CITOCINAS

Leucocitos expresan R para citoquinas en respuesta a microorganismos

IFN gamma, secretado por NK al reaccionar con microorganismos

Activación de antígenos de linfocitos T durante la respuesta inmune adaptativa

RESPUESTA LEUCOCITARIA

FAGOCITOSIS

Reconocimiento y adhesión de la partículas que va a ser ingerida por el leucocito

Englobamiento con formación de vacuola

Degradación del material ingerido

ENGLOBAMIENTO

Extensión citoplasmática (seudópodos) la rodea y la membrana plasmática la engloba para formar una vesícula (fagosoma)

El fagosoma se fusiona con gránulos lisosomales descarga contenido del granulo en el fagolisosoma y el espacio extracelular

DEGRADACION Y MUERTE

Los macrófagos y neutrofilos, posterior a su activación se acompañan de especies reactivas de oxigeno (ROS) y especies reactivas de nitrógeno derivadas del NO

ROS activacion NADPH oxidasa que oxida NADPH reduce O2 a anion superoxido

En neutrofilos, la oxidacion activa señales y acompaña fagocitosis

ROS producidos por lisosomas Anion superoxido peroxido de

hidrogeno mata microorganismo Los neutrofilos tienen granulos

azidofilos que contienen enzima mieloperoxidasa (MPO) bactericida

MECANISMO INDEPENDIENTE DE OXIGENO

GRANULOS LEUCOCITARIOS:

PROTEINA BACTERICIDA QUE AUMENTAN PERMEABILIDAD (BPI) Activacion fosfolipasas Degradacion fosfolipidica Aumento de permeabilidad de membrana

de microorganismo

LISOZIMA: hidroliza acido N – acetil glucosamina en glucopeptido bacteriano

LACTOFERRINA: proteína férrica presente en gránulos

PROTEINA BASICA MAYOR: de eosinofilos con actividad bactericida (citotoxico)

DEFENSINA: gránulos peptidicos ricos en arginina – citotoxico

ELASTASAS: gránulos neutrofilos

ACTIVACION DE MACROFAGOS

DEFECTOS FUNCION LEUCOCITARIA

Defectos de adhesión leucocitaria Defectos de función de fagolisosoma Defectos actividad microbicida

(NADPH oxidasa que genera superoxido)

TERMINACION RESPUESTA INFLAMATORIA 1. Mediadores con vida media corta

Degradados después de la liberación Liberados por pulsos ante un estimulo

2. Señales de terminación: Cambia producción de leucotrienos pro-

inflamatorios a lipoxinas antinflamatorias del AA

Inhibición FNT en macrófagos

Metabolismo del ACIDO ARAQUIDONICO:

MEDIADORES

Prostaglandinas Oxido Nítrico Histamina Serotonina C3a – C5a Bradiquininas Leucotrienos PAF

Sustancia P FNT , IL-1 Quimioquinas Enzimas

lisosomales de leucocitos

Especies reactivas de oxigeno

Oxido nítrico

FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS Derivados de fosfolipidos Agregación plaquetaria con efectos

inflamatorios Elaborado por plaquetas, basofilos, mastocitos,

neutrofilos, macrófagos, células endoteliales Vasoconstricción – broncoconstriccion Aumenta adhesión leucocitaria al endotelio

(integrinas), quimiotaxis, degranulacion, oxidación

Permite síntesis de otros mediadores como eicosanoides.

ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO Liberación de radicales libres

Producción por activación de NADPH oxidasa

Principalmente anión suproxido, peroxido de hidrogeno, radical hidroxilo ( aumenta expresión kimioquinas (IL-8), citoquinas, moléculas de adhesión endotelial aumenta respuesta inflamatoria

Daño endotelial – lesión de otra célula – inactivación de antiproteasas

OXIDO NITRICO

Derivado célula endotelial, macrófagos, algunas neuronas

Vasodilatación – relajación vascular y de musculo liso

Actúa paracrinamente en célula diana por inducción de guanosisn monofosfato ciclico

Tres tipos: eROS – nROS – iROS Se activa por calcio citoplasmático

OXIDO NITRICO

Acción dual de la inflamación Promueve vasodilatación y relajación del

musculo liso Inhibe componentes celulares de la

respuesta inflamatoria Disminuye agregación y adhesión

plaquetaria Inhibe productos de inflamación de

mastocitos Inhibe reclutamiento leucocitario Microbicida

CITOQUINAS

Proteína Producida principalmente por

linfocitos y macrófagos y células epiteliales, endoteliales y del tejido conectivo

Modula función de otras células Respuesta inmune en inflamación

aguda y crónica

QUIMIOQUINAS

40 tipos Estimula reclutamiento leucocitario

en inflamación Controla la migración celular por

varios tejidos

FNT / IL-1

Citoquina inflamatoria Estimulado por endotoxinas,

productos microbianos, complejos inmunes, lesión física

Efecto sobre endotelio, leucocitos, fibroblastos

Regulan balance energético por movilización lipidica - proteica

MEDIADORES QUIMICOS Activados por productos microbianos o

por proteínas del huésped Inician su actividad biológica uniéndose

a un R especifico Mediador secundario Pueden actuar en 1 o varias células

diana o diferente efecto Vida media corta Potencialmente dañinos

AMINAS VASOACTIVAS

HISTAMINA: Mastocitos – basofilos – plaquetas Gránulos Dilatación de arteriolas y aumento

permeabilidad de venas Principal mediador en aumentar la

permeabilidad vascular, causando gaps venulares

En microcirculacion de une a R. H1 en células endoteliales.

SEROTONINA

Presente en plaquetas y células enterocromafines

La agregación plaquetaria y su liberación, estimulada por PAF, derivadas de mastocitos, durante reacciones mediadas por IgE

Plaquetas causan aumento de la permeabilidad vascular

SISTEMA DEL COMPLEMENTO 20 proteínas (C1 – C9) Defensa del sistema innato y adaptativo Activación del complemento

aumenta permeabilidad vascular – quimiotais y opsonizacion

Inactivas en el plasma, al activarse se vuelven enzimas proteoliticas (casacada enzimatica)

C3 mas abundante 3 vías

FUNCIONES DEL COMPLEMENTO Inflamación: C3a – C5a estimula

secreción de histamina por mastocitos, aumenta permeabilidad vascular y causa vasodilatación

Fagocitosis: C3b se une a la pared celular bacteriana, actúa como opsonina y promueve fagocitosis por neutrofilos y macrofagos

Lisis celular: deposito de MAC en células diana, permeables a iones y agua

C3a – C5a mas importantes mediadores inflamatorios

Enzima proteolítica presente en exudado inflamatorio (plasmina y enzimas lisosomias liberadas por neutrofilos)

Acción quimiotactica Inician reclutamiento de neutrofilos

KININAS

Permite amplificación autocatalitica Kalicreina con actividad quimiotactica Convierte C5 – C5a El factor VIIa induce formación de fibrina,

que activa sistema fibrinolitico Kalicreina convierte plasminogeno en

plasmina, que activa fx Hagerman, que amplifica la respuesta

ACTIVACION FACTOR DE HAGEMAN4 sistemas de respuesta inmune 1. Sistema kininas (k. vasoactivas) 2. Sistema coagulación (formación

de trombina) 3. Sistema fibrinolitico (induce

inflamación) 4. Sistema del complemento

(produce anafilotoxinas)

Activación Factor XII

ROL EN INFLAMACION MEDIADOR

Vasodilatación ProdtaglandinasOxido NítricoHistamina

Aumento permeabilidad vascular Histamina – serotoninaC3a – C5aBradiquininasLeucotrienos PAFSustancia P

QuimiotaxisReclutamiento leucocitario y activación

FNT , IL-1QuimioquinasC3a – C5aLeucotrienos B4

Fiebre IL-1 - FNTprostaglandinas

Dolor ProstaglandinasBradiquininas

Lesion tisular Enzimas lisosomales de leucocitosEspecies reactivas de oxigenoOxido nítrico

PROGRESION:

RESOLUCION COMPLETA

REEMPLAZO POR TEJIDO CONBECTIVO (FIBROSIS)

PROGRESION A INFLAMACION CRONICA

PATRON MORFOLOGICO

Dilatación vasos sanguíneos Enlentecimiento flujo sanguíneo Acumulación de leucocitos Acumulación líquidos en espacio

extravascular

INFLAMACION SEROSA

- Fluido derivado del plasma o de la secreción de células mesoteliales

- Acumulación de fluido en estas cavidades (efusión)

INFLAMACION FIBRINOIDE Aumento permeabilidad vascular Fibrinógeno pasa la barrera vascular La fibrina es formada y depositada en el

espacio extracelular Histológicamente la fibrina aparece como

una red eosinofilica o como un coágulo amorfo

Exudado fibrinoide se remueve por fibrinolisis y removidos por macrófagos

Si la fibrina no se remueve, pueden crecer fibroblastos y vasos sanguíneos

Convierte tejido fibrinoso en tejido cicatrizal

INFLAMACION SUPURATIVA

Exudado purulento, neutrofilos, necrosis licuefactiva, edema

ABSCESOS: región central con una masa de leucocitos, neutrofilos y células tisulares, con neutrofilos alrededor del foco necrótico, regiones de dilatación vascular y proliferación parenquimatosa y fibroblastica.

Finalmente puede ser reemplazado por tejido conectivo.

ULCERAS

Defecto local Excavación de la superficie de un

órgano o tejido En etapas agudas hay infiltrado PMN En etapa crónica las márgenes y la

base de la ulcera desarrollan proliferación fibroblastica, cicatrización y acumulación de linfocitos, macrófagos y células plasmáticas

INFLAMACION CRONICA

CAUSAS Infección persistente Enfermedad inflamatoria mediada

por inmunocomplejos Exposición prolongada a agentes

potencialmente tóxicos (endógenos – exógenos)

SE CARACTERIZAN POR

Infiltración con células mononucleares (macrófagos – linfocitos – células plasmáticas)

Destrucción de tejido por agentes ofensivos persistentes o células inflamatorias

Reemplazo de tejido dañado por tejido conectivo

Proliferación vasos sanguíneos (angiogenesis)

Fibrosis

MADURACION DE FAGOCITOS MONONUCLEARES

OTRAS CELULAS LINFOCITOS (interaccion con macrofagos,

producen moleculas de membrana coestimuladoras y citoquinas (IL 12)

CELULAS PLASMATICAS (activacion Linfocitos B y produccion de AC)

EOSINOFILOS (mediado por IgE – granulos con proteina basica mayor, toica para parasitos y causa lisis de celula epitelial

MASTOCITOS (distribuido en tejido conectivo – liberan histamina , PG

INFLAMACION GRANULOMATOSA Tipo de inflamación crónica

Encontrado en ciertas patologías

Reacciones inmunes implicadas en el desarrollo de granulomas

GRANULOMAS

Intento celular por contener un agente ofensivo difícil de erradicar

Activación de linfocitos T, seguida de la activación de macrófagos

Microscópicamente: agregación de macrófagos que se han transformado en células epitelioides, rodeados de un collar de leucocitos mononucleares, principalmente linfocitos y ocasionalmente células plasmáticas

GRANULOMA

Granulomas antiguos tienden a formar un anillo de fibroblastos y tejido conectivo.

Células epitelioides confluyen para formar células gigantes (40 – 50um) en la periferia y a veces centrales

GRANULOMA DE CUERPO EXTRAÑO

GRANULOMA INMUNE

Inducen respuesta inmune celular Se produce cuando el agente ha sido

pobremente degradada o particulada Macrófagos engloban antígeno proteico y

presenta sus péptidos a linfocitos T específicos, causando su activación

Las células T responden produciendo citoquinas como IL-2 (activan otras células T)

INF gamma, que activan los macrófagos y las transforman en células epitelioides y célula multinuclear gigante