Importancia de las BLEEs enlas ITUs asociadas a

asistencia sanitaria enEspaña

Jesús Oteo IglesiasLaboratorio de Antibióticos, Bacteriología

Centro Nacional de MicrobiologíaISCIII

Las ITUs, junto con las infeccionesrespiratorias, son los procesos

infecciones más frecuentes en humanos

Entre el 20-50% de las mujeresdesarrollan una ITU a lo largo de su vida

Las ITUs pueden representar hasta el 40% de todas lasinfecciones nosocomiales

La ITU es el origen más frecuente de bacteriemias porenterobacterias

A\ ¿IMPORTANCIA CLÍNICA DE LAS ITU?

E. coli = 70,8%

K. pneumoniae = 6,8%

Proteus spp = 6,6%

Enterococos = 5,5%

Otros = 10%

(3.109 aislamientos de 2006)Andreu A et al. Med Clin (Barc) 2008; 130:481-6.

Aunque en ITU asociada a centrosanitario/sonda vesical

E. coli

Proteus, Morganella, Providencia

Pseudomonas

Citrobacter

Candida

Escherichia colilíder indiscutible

Escherichia coli

PATÓGENO BACTERIANO MÁS PREVALENTE EN HUMANOS

La bacteria más frecuente en clínica

La bacteria aerobia más prevalente en la flora fecal

La causa más común de ITU (70-90%)

La bacteria aerobia implicada con más frecuencia en infeccionesabdominales.

La bacteria aislada con más frecuencia en bacteriemias con unamortalidad que puede alcanzar el 20%.

B\ ¿IMPORTANCIA CLÍNICA DE E. coli?

C\ ¿IMPORTANCIA DE INFECCIONES ASOCIADAS A CENTRO SANITARIO?

INFECCIÓN HOSPITALARIA

Pacientes más graves

Inmunosupresión

Técnicas invasoras y maniobras de instrumentación.

Patógenos propios con características especiales (másresistencia?).

ARSENAL TERAPÉUTICO SUFICIENTE?

INFECCIONES “COMUNITARIAS”ASOCIADAS A CENTRO SANITARIO Características similares Más difícil control Menos arsenal terapéutico

INFECCIONES ASOCIADAS ARESIDENCIAS DE ANCIANOS

Características similares Peor uso de antibióticos Ausencia de medidas de aislamiento Sondajes no indicados

Prevalencia de resistencia en E. coli según resultados

de urocultivos de laboratorios de microbiología.

Sesgo de selección:

¿A qué ITUs se les hace urocultivos?

¿Principalmente a las complicadas con patología de

base o contacto previo con centros sanitarios?

¿Representan los datos que habitualmente manejamos

al total de las ITUs o principalmente a las ITUs

complicadas?

0

10

20

30

40

50

60

70

% R

AMPI SXT CIP GM

Total

ITU complicada

ITU no complicada

Oteo J et al. CMI 1999; 5: 654-6.

Diferencia resistencia E. coli implicado en ITUcomplicada vs. E. coli implicado en ITU NO complicada

BETALACTÁMICOS

AMINOPENICILINASAMINOPENICILINAS

COMBINACICOMBINACIÓÓN PENICILINAS +N PENICILINAS +INHIBIDORES DE LASINHIBIDORES DE LAS

BETALACTAMASASBETALACTAMASAS

CEFALOSPORINAS 1CEFALOSPORINAS 1ªªGENERACIGENERACIÓÓN: CEFAZOLINAN: CEFAZOLINA

CEFALOSPORINAS 2CEFALOSPORINAS 2ªª

GENERACIGENERACIÓÓN: CEFUROXIMAN: CEFUROXIMA

CEFALOSPORINAS 3CEFALOSPORINAS 3ªªGENERACIGENERACIÓÓN: CEFOTAXIMAN: CEFOTAXIMA

CEFALOSPORINAS DE 4CEFALOSPORINAS DE 4ªªGENERACIGENERACIÓÓN: CEFEPIMEN: CEFEPIME

CARBAPENEMAS: IMIPENEMCARBAPENEMAS: IMIPENEM

--

++

BETALACTAMASAS

TEMTEM--11

HIPERPRODUCCIHIPERPRODUCCIÓÓN TEMN TEM--11

IRTIRT

AMPCAMPC

OXAOXA--11

BLEES: CTXBLEES: CTX--M...M...

CARBAPENEMASASCARBAPENEMASAS

C\ ¿IMPORTANCIA CLÍNICA DE LAS BLEE?

Evolución de β-lactamasas de amplio espectro

Década de los 1990:

Derivadas de TEM y SHV

Principalmente en Klebsiella y Enterobacter, E. coli muy poco afectado.

Problema nosocomial y sobre todo de UCIs

Diseminación clonal intrahospitalaria

Puntualmente problema clínico-terapéutico muy importante aunque pocarelevancia en salud pública (prevalencia <1%)

Década de los 2000:

Gran aumento de las BLEEs

Del tipo CTX-M

E. coli el máximo productor de BLEE

Problema comunitario

Gran diversidad genética

Serio problema de salud pública

2002

Resistencia a cefalosporinasde 3ª generación

2007

0

2

4

6

8

10

12

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

%B

LE

E

0

5

10

15

20

25

30

35

%C

ipro

RBLEE

CIPROR

Evolución de la producción de BLEE y resistencia a ciprofloxacino enaislamientos invasores de E. coli (REVERA-EARSS)

Cepas españolas de ITU en 2006 = 23,9% R a ciprofloxacino y 5,2%productoras de BLEEs

Andreu et al, Med Clin (Barc) 2008; 130:481-6.

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

ciprofloxacino

cotrimoxazol

Amox/clav

gentamicina

%

BLEE -

BLEE +

Asociación de producción de BLEE con resistencia aotras familias de antibióticos en E. coli

REVERA-EARSS 2007

0

5

10

15

20

25

%

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

Años

Evolución de la multi-resistencia a antibióticos enaislamientos invasivos de Escherichia coli.

REVERA-EARSS 2001-2007

0

2

4

6

8

10

12

%

Total Asoc. centro sanit. Comunitaria

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

Evolución en la producción de BLEE en aislamientosinvasores de E. coli asociados a centro sanitario y

comunitaria en España (REVERA-EARSS)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

DD

D/1

00

0h

ab

ita

nte

s/d

ía

2002 2004 2005

Cefalosporinas

AMC

Amoxicilina

Fluoroquinolonas

ESAC-ESPAÑA

EL CONSUMO EXTRAHOSPITALARIO DE

CEFALOSPORINAS HA DISMINUIDO EN LOS ULTIMOS

AÑOS

Resistencia a amoxicilina/ácido clavulánico enaislamientos invasivos de Escherichia coli.

REVERA-EARSS 2001-2007

0

2

4

6

8

10

12

14

16N

on

-su

scep

tib

leis

ola

tes

(%)

Total Total (ESBL

excluded)

Community

acquisition

Community

acquisition

(ESBL

excluded)

Nosocomial

acquisition

Nosocomial

acquisition

(ESBL

excluded)

2003

2004

2005

2006

Oteo J et al. EID 2008; 14: 1259-62

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

%

ESBL portadores

sanos

Pacientes

hospitalizados

Pacientes en la

comunidad

1991

2003

Valverde A, et al JCM 2004

Importancia de portadores sanos como mecanismo dediseminación de las BLEEs entre la población

Las UTIs son autoinfecciones

Trascendencia de la resistencia de la población bacteriana comensal

Faecal carriage of extended-spectrum β-lactamase-producing

Escherichia coli: prevalence, risk factors and molecular epidemiology

19 familias con más de un miembro colonizado

8 (42,1%) tenían la misma cepa

11 (57,9% tenían cepas diferentes)

67%

27,4%

15,6%

7,4%

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70%

UTI patients

Household

members

Non-household

relatives

Unrelated

Rodríguez-Baño J et al. JAC 2008

0

10

20

30

40

50

60

70

80

%

< 15 years 15-64 years > 64 years Unknown

A.- Distribution of patient́ s age

Other isolates (n =48)

Main cluster isolates

0

10

20

30

40

50

60

%

UTI (2)

Wound

infections

Bacteremia

Pneumonia

Peritonitis

Abscess

Others

B.- Distributionof diagnostics

Other isolates (n = 48)

Cluster I isolates (n = 103)Características de lasinfecciones

producidas por cepasde E. coli productoras

de CTX-M-15detectadas en Madrid

Habitual variabilidad

genética de las cepas de

E. coli productoras de

BLEEs

103103

67 nosocomiales67 nosocomiales

36 adquiridas en la36 adquiridas en lacomunidadcomunidad

16 de 7 residencias de16 de 7 residencias deancianos distintasancianos distintas

51 aislamientos de51 aislamientos de3 hospitales3 hospitales

distintosdistintos

Centros participantes: H. Gregorio Marañón, H. Fundación de Alcorcón, H. SeveroOchoa de Leganés, Centro de Especialidades de Argüelles (H. Puerta de Hierro)

103 aislamientos clonales de E. coli

productores de CTX-M-15

Aislamientos con alto nivel de resistencia a cefotaxima y

ceftazidima

333 aislamientos de E. coli

Enero 2006/Julio 2008

Comunidad de Madrid

252 (75,7%) ITUs

69%

19%

12%

Comunitario

Hospitalario

Residencias decrónicos

En 208 aislamientos se haestudiado el tipo de BLEE

191 (91,8%) son CTX-M-15

A = 15,8%

B1 = 1,2%

B2 = 73,4%

D = 6,7%

Multicéntrico nacional con 26 hospitales participantes en EARSS

255 aislamientos de E. coli productores de BLEE

(febrero-mayo de 2008)

10 aislamientos máximo por hospital

CMIa CTX y a CAZ > 2 mg/L

70%

18%

12%

Comunitario

Hospitalario

Residencias decrónicos

201 (78,8%) ITUs

Comunitarias:

A+B1 = 60,6%

B2+D =39,4%

Asociadas a centro

sanitario:

A+B1 = 45,4%

B2+D = 54,6%

32,6

28

25,7

13,6

A

B1

B2

D

GruposFilogenéticos

23,6

21,838,2

16,4

A

B1

B2

D

GruposFilogenéticos

Comunitarias

Asociados a centro

sanitario

39,2

22,5

38,3

CTX-M-15 like

CTX-M-14 like

SHV-12 like

BLEEs

52

28

20

CTX-M-15 like

CTX-M-14 like

SHV-12 like

BLEEs

CEPAS CIRCULANTES DE Escherichia coli PRODUCTORASDE CTX-M-15 EN LA COMUNIDAD DE MADRID

25 aislamientos cepas de E. coli BLEE+

ITU en el C. E. de Argüelles de la CAM (2008)

15 de residencias + 10 comunitarias

2 CTX-M-14

23 CTX-M-15

22 ST131/B2

1 ST23/A

5 ISEcp1 + IS26

17 ISEcp1

Operón afa/dra +

Operón afa/dra -

Cepa clonal detectada en Madrid

en 2004

Incluidas las 15 de residencias

`ktnpA BLEE

INICIOSTOPINICIO

ISEcp1

48 pb

CTX-M-1RCJISEcpUP, ISEcp1a, ISEcpF1

tnpA BLEE

INICIOSTOPINICIO

ISEcp1

48 pb

CTX-M-1RCJISEcpUP, ISEcp1a, ISEcpF1

tnpA BLEE

INICIOINICIOSTOP

tnpA

48 pb

Los últimos 24 pb de ISEcp1IS26 (aprox 825 pb)

IS26-F

tnpA BLEE

INICIOINICIOSTOP

tnpA

48 pb

Los últimos 24 pb de ISEcp1IS26 (aprox 825 pb)

IS26-F

ISEcp1; afa/dra -; CAZ>16 mg/L

cepa clonal 2004 y 2008

ISEcp1+IS26; afa/dra+; CAZ> =2-8 mg/L

nueva cepa clonal 2008

SECUENCIAS DE INSERCIÓN

MOVILIDAD DE LA ENZIMA

AFECTACIÓN DE LA EXPRESIÓN DE LA BLEE

ISEcp1+IS26: CTX >16 mg/L;

CAZ = 2-8 mg/L

ISEcp1: = CTX y CAZ >16 mg/L

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18N

ºcaso

s

CTX-M-14 CTX-M-9 SHV-12 Others

ST131

ST446 complex

ST538 complex

ST31 complex

ST23 complex

ST10 complex

ESTRUCTURA POBLACIONAL POR MLST

91 AISLAMIENTOS PRODUCTORES DE BLEE

63 IMPLICADOS EN ITU (68,5%)

1er TRIMESTRE DE 2004

CTX-M-14 = 45,6%

CTX-M-9 =20,6%

SHV-12 = 21,7%

OTRAS = 12,1%

Proyecto coordinado de la Red Española de Investigación en Patología Infecciosa(REIPI)

H. San Pau, H. Ramón y Cajal, H. Son Dureta y CNM

Complejo ST10 = 13 aislamientos

Complejo ST23 = 10 aislamientos

GRUPO FILOGENÉTICO A

Singleton ST131= 8 aislamientos

GRUPOS FILOGENÉTICOS B2 (7) y D (1)

56 ST en 91 aislamientos de E. coli productor de BLEE

15 complejos ST = 53 aislamientos

23 singletones = 38 aislamientos

ST10 complex

ST446 complexOrina

comunitaria

ST131Orina nosocomial y

comunitaria

ST31 complex

ST23 complexOrina nosocomial

ST538complex

ST10 complexOrina nosocomial

0

5

10

15

20

25

30

A B1 B2 D

Orina

DISTRIBUCIÓN DE

AISLAMIENTOS DE E. coli

IMPLICADOS EN ITU

PRODUCTORES DE BLEE SEGÚN

SUS GRUPOS FILOGENÉTICOS

REIPI 2004

0

2

4

6

8

10

12

A B1 B2 D

Otraslocalizaciones

DISTRIBUCIÓN DE

AISLAMIENTOS DE E. coli

IMPLICADOS EN INFECCIONES

DISTINTAS DE ITU

PRODUCTORES DE BLEE SEGÚN

SUS GRUPOS FILOGENÉTICOS

REIPI 2004

0

5

10

15

20

25

30

A B1 B2 D

Comunitarias

Asociadas a centrosanitario

DISTRIBUCIÓN DE AISLAMIENTOS DE E. coli

IMPLICADAS EN ITU PRODUCTORES DE BLEE

SEGÚN SUS GRUPOS FILOGENÉTICOS

REIPI 2004

0

5

10

15

20

25

CTX-M-14 CTX-M-9 SHV-12 Otras

Orina

DISTRIBUCIÓN DE

AISLAMIENTOS DE E. coli

IMPLICADOS EN ITU

PRODUCTORES DE BLEE

SEGÚN EL TIPO DE BLEE

REIPI 2004

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

CTX-M-14 CTX-M-9 SHV-12 Otras

Otras muestras

DISTRIBUCIÓN DE

AISLAMIENTOS DE E. coli

IMPLICADOS EN INFECCIONES

DISTINTAS DE ITU

PRODUCTORES DE BLEE SEGÚN

EL TIPO DE BLEE

REIPI 2004

0

5

10

15

20

25

CTX-M-14 CTX-M-9 SHV-12 Others

Comunitarias

Asociadas a centrosanitario

DISTRIBUCIÓN DE AISLAMIENTOS DE E. coli

IMPLICADOS EN ITU PRODUCTORES DE BLEE SEGÚN

EL TIPO DE BLEE

REIPI 2004

31,3

31,3

21,9

6,3

3,1

3,1

3,1

CTX-M-1

SHV-12

CTX-M-9

CTX-M-14

CTX-M-15

SHV-5

TEM-4 43,8% UTI

Klebsiella pneumoniae

REVERA-EARSS 2006/2007

0

2

4

6

8

10

12

14

%

2006 2007

Total Asociado a centro sanitario Comunitario

¿BLEE EN OTROS

UROPATÓGENOS?

Klebsiella pneumoniae

CONCLUSIONES

La prevalencia de E. coli productor de BLEE ha aumentado en los

últimos años, tanto en ITU como en otras infecciones.

Las BLEES detectadas con más frecuencia en E. coli son las del grupo

CTX-M (CTX-M-14, CTX-M-15, CTX-M-9) y SHV-12.

Diferentes mecanismos de diseminación = Clonal (CTX-M-

15/ST131/B2) vs. No clonal (CTX-M-14, otras)

Las principales BLEEs implicadas en ITU pueden asentar en cepas

pertenecientes a diferentes complejos de ST.

En general, cepas ACS productoras de BLEE pertenecen con más

frecuencia a GF B2 y D mientras que las comunitarias pertenecen más a

GF A y B1.

Aunque los tipos de BLEE más frecuentes en E. coli están tanto en

aislamientos asociados a centro sanitario como en los comunitarios, CTX-

M-15 parece más prevalente en las ACS y SHV-12 en las comunitarias.