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Hito(s) terapéutico (s) en el tumor de Merkel
Iván Márquez Rodas MD, PhD
Servicio de Oncología Médica
Hospital General Universitario Gregorio Marañón
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• Advisory role: BMS, MSD, Merck-Serono, Amgen, Pfizer, Incyte, Pierre-Fabre, Novartis, Roche, Bioncotech
• Clinical trial participation: idem
CONFLICTOS DE INTERÉS
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• EPIDEMIOLOGÍA, PATOLOGÍA Y DIAGNÓSTICO
• LA IMPORTANCIA DE LA ESTADIFICACIÓN Y TRATAMIENTO LOCORREGIONAL
• RECAÍDA Y ENFERMEDAD METASTÁSICA, ¿ALGUNA NOVEDAD?
– Pembrolizumab
– Nivolumab
– Avelumab
CARCINOMA DE MERKEL
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• Podemos considerar al carcinoma de Merkel como una enfermedad rara.
– 0,2-0,8 casos/100,000 habitantes
– 33% de mortalidad (en comparación con melanoma, sería el triple!)
• Y de descripción relativamente reciente (1972)
– Toker: Trabecular Carcinoma of the Skin (Arch Dermatol 1972)
– Debido a esto, quizá aumenten los diagnósticos por: • Envejecimiento de la población
• Mayor supervivencia de inmunosuprimidos
• El conocimiento de la enfermedad
EPIDEMIOLOGÍA, PATOLOGÍA Y DIAGNÓSTICO
Schadendorf 2017 EJC
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• Patología y factores de riesgo – Es un tumor neuroendocrino que se cree se origina en las
células de Merkel, células derivadas de cresta neural sin función clara (¿sensibilidad propioceptiva?)
EPIDEMIOLOGÍA, PATOLOGÍA Y DIAGNÓSTICO
> Edad raro<65a
60-80% MCPyV
Schadendorf 2017 EJC Feng 2008 Science
>zonas fotoexpuestas
inmunosupresión
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EPIDEMIOLOGÍA, PATOLOGÍA Y DIAGNÓSTICO
50% CyC
20% EESS
15% EEII
SEXO MASCULINO, INMUNOSUPRESIÓN Y CABEZA Y CUELLO =PEOR PRONÓSTICO Lian 2015 PLoS One
No claro papel pronóstico MCPyV
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EPIDEMIOLOGÍA, PATOLOGÍA Y DIAGNÓSTICO
Células pequeñas Indistinguible de CPCP
Intermedio Trabecular (más raro)
AEIOU: Asymptomatic/lack of tenderness, Expanding rapidly, Immune suppression, Older than age 50 and UV-exposed site on a person with fair skin
Jaeger 2012 J Skin Cancer Haeth 2008 J Am Acad Derm
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EPIDEMIOLOGÍA, PATOLOGÍA Y DIAGNÓSTICO
Jaeger 2012 J Skin Cancer Haeth 2008 J Am Acad Derm Gonzalez Vela 2017 JID
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LA IMPORTANCIA DE LA ESTADIFICACIÓN Y TRATAMIENTO LOCORREGIONAL
% s
up
erv
ive
nci
a 5
añ
os
Schadendorf 2017 EJC
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LA IMPORTANCIA DE LA ESTADIFICACIÓN Y TRATAMIENTO LOCORREGIONAL
• Cirugía primario +/-RDT único tratamiento curativo – “Filosofía” melanoma:
• 1-2 cm margen
• ganglio centinela en ganglios clínica y radiológicamente negativos
• Linfadenectomía en ganglios positivos clínicos o tras BSGC positiva
• Radioterapia adyuvante: fundamental en estadio I/II, aumenta SG – Ganglios clínicamente negativos:
• Zona tumoral a todos, salvo < 1cm y sin invasion linfovascular
• Lecho ganglionar: Ganglio centinela positivo y no linfadenectomía
• Ganglio centinela no posible o negative con riesgo de falso negativo (por ej, cabeza y cuello)
– Papel muy discutido tras linfadenectomía, salvo multiples ganglios y/o afectación extracapsular (y aún así, no impacto SG)
• No hay papel estándar para la QT adyuvante
Schadendorf 2017 EJC NCCN 2017
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RECAÍDA Y ENFERMEDAD METASTÁSICA, ¿ALGUNA NOVEDAD?
• Enfermedad quimiosensible pero rápidamente quimiorresistente – “Filosofía CPCP”
– Regímenes basados en Platino/etopósido, alquilantes, taxanos…
• No basados en estudios aleatorizados
• No pretendamos tampoco tenerlos
– Segunda línea = quimera
• Racional para inmunoterapia – Mayor frecuencia en inmunodeprimidos
– Casos de regression espontánea
– Infiltración linfocitaria = mejor pronóstico
Schadendorf 2017 EJC
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PEMBROLIZUMAB: ANTI PD-1 2mg/kg q3w
• FASE II: 26 pacientes con MC con recurrencia o enfermedad metastásica sin tratamiento sistémico previo
– 92% estadio IV, 65% MPyV +, 68 años de media
56% respuestas
Nghiem 2016 NEJM
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PEMBROLIZUMAB
9 meses PFS 67% libres de progression a los 6m
Nghiem 2016 NEJM
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NIVOLUMAB: ANTI PD-1: 25 PACIENTES 240 mg DT q2w
Topalian AACR 2017
PD
PD PR
SD SD
SD
PD
CR CR PR CR CR
CR PR PR PR CR CR
PR PR
CR
PR
Be
st R
ed
uct
ion
fro
m B
ase
line
in
Targ
et L
esi
on
s (%
)
Patients
-100
-75
-50
-25
0
25
50
75
100
Positive Negative Unknown
Tumor MCPyV status (n=22) 64% respuestas; 8% completas 73% en naïve, 7% RC 50% en pretratados, 1% RC naïve PD-L1 no parece influir
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Nivolumab: Progression-Free and Overall Survival
Nivolumab ≥ 1st line
1. Iyer JC et al., Cancer Med 2016
No. at risk: 0 25 3 12 16 18 20 22
84%
75% 75%
PFS
(%
of
pat
ien
ts)
Months since treatment initiation
0
20
40
60
80
100
0 14 12 10 8 6 4 2
92%
80%
Months since treatment initiation O
S (%
of
pat
ien
ts)
0 16 14 12 10 8 6 4 2 0
20
40
60
80
100
No. at risk: 0 25 2 19 20 20 23 24 10
Chemotherapy historical data1
13%
25%
52%
6%
60%
70%
45%
35%
95%
Events: 6/25 Median: NR
Events: 5/25 Median: NR
80%
Topalian AACR 2017
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AVELUMAB: ANTI PD-L1
• Anticuerpo monoclonal totalmente humano IgG1 que inhibe PD-L1; cierta actividad ADCC
• Ensayo Fase II no aleatorizado para pacientes con MC estadio IV refractario al menos a una dosis de quimioterapia
• 10mg/kg IV en 1h cada 2 semanas hasta PGR o toxicidad
• Objetivo principal: tasa de respuestas
Kaufman 2016 Lancet Oncol
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AVELUMAB: ANTI PD-L1
• 88 pacientes
• 75% mayores de 65 años
• 41% más de una línea de tratamiento – Aquí ya tenemos una
selección
Kaufman 2016 Lancet Oncol
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American Association for Cancer Research Annual Meeting – April 1-5, 2017
18
DRR, durable response rate; N/A, not applicable; NE, not estimable. * One patient did not have measurable disease at baseline; thus, a BOR of PR or SD could not be distinguished. † ORR multiplied by Kaplan-Meier estimate for 6-month proportion of DOR; crude proportion in 1-year analysis is 28.4% (19.3%, 39.0%). ‡ Based on Kaplan-Meier estimates. 1. Kaufman HL, et al. Lancet Oncol. 2016;17(10):1374-85. Date of primary analysis data cutoff: March 3, 2016.
Clinical activity of avelumab at ≥6 months vs ≥1 year of follow-up
Response (N=88) Primary results1
(≥6 months of follow-up)
≥1 year follow-up
ORR, % (95% CI) 31.8 (21.9-43.1) 33.0 (23.3-43.8)
Confirmed BOR, n (%)
CR
PR
SD
PD
Non–CR/non–PD
Not evaluable
8 (9.1)
20 (22.7)
9 (10.2)
32 (36.4)
1 (1.1)*
18 (20.5)
10 (11.4)
19 (21.6)
9 (10.2)
32 (36.4)
0
18 (20.5)
Response durability n=28 n=29
Median DOR, months (95% CI)
Range
NE (8.3, -)
2.8-17.5+
NE (18.0, -)
2.8-23.3+
6-month DRR,† % (95% CI) 29.1 (19.5-38.8) 30.6 (20.9-40.3)
Proportion in response at 1 year, % (95% CI) N/A 23.9 (15.4-34.1)
Responses with ≥6-month duration,‡ % (95% CI) 92 (70-98) 93 (74-98)
Responses with ≥1 year duration,‡ % (95% CI) N/A 74 (53-87)
Kaufman AACR 2017
AVELUMAB: Tasa de respuestas
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American Association for Cancer Research Annual Meeting – April 1-5, 2017
19
PFS at ≥1 year of follow-up*
PFS N=88
Events, n (%) 55 (62.5)
1-year rate, % (95% CI) 30 (21-41)
Cowey 2016
Avelumab
Iyer 2016
Becker 2016
Pro
gre
ssio
n-f
ree
su
rviv
al, %
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Line of therapy
Median PFS, months
(95% CI)
Cowey 2016
Avelumab
(current study) Iyer 2016 Becker 2016
(N=88)
2L+
2.7
(1.4-6.9)
(n=20)
2L+
2.1
(1.0-3.2)
(n=34)
2L+
3.0
(2.6-3.1)
(n=30)
2L
2.0
(1.3-2.7)
PFS with 2L/2L+ treatment in distant mMCC1-3
Chemotherapy
Months from start of systemic therapy
2L+, second line or later
* This figure is for illustrative purposes only and is not a direct head-to-head comparison. 1. Cowey CL, et al. Value Health. 2016;19(7):Abstract A717. 2. Becker J, et al. Ann Oncol. 2016;27(Suppl):Abstract 1154P. 3. Iyer JG, et al. Cancer Med. 2016;5(9):2294-301.
88 Number at risk 43 32 30 27 21 11 8 5 2 1 0 24 6
Kaufman AACR 2017
Mediana 2,7m
AVELUMAB: SLP
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American Association for Cancer Research Annual Meeting – April 1-5, 2017
20
OS at ≥1 year of follow-up
OS N=88
Events, n (%) 48 (54.5)
Median, months (95% CI) 12.9 (7.5, -)
1-year rate, % (95% CI) 52 (41-62)
Number at risk
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Ove
rall s
urv
iva
l, %
Months since initiating treatment 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
88 81 68 59 50 41 27 19 6 3 1 0 46 9
Avelumab
Kaufman AACR 2017
AVELUMAB: SG
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American Association for Cancer Research Annual Meeting – April 1-5, 2017
21
ORR in select subgroups
* Using a 1% detection threshold for tumor PD-L1 expression by IHC. Kaufman AACR 2017
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AVELUMAB EN PRIMERA LÍNEA
D`Angelo ASCO 2017
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TOXICIDAD AVELUMAB
Kaufman 2016 Lancet Oncol
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• Tumor cutáneo muy agresivo y raro, que afecta a personas mayores en zona fotoexpuestas
• Es esperable aumento de incidencia por – Envejecimiento
– Mejoras diagnósticas
– Se va a afinar más el diagnóstico diferencial entre CPCP y MC
• Tratamiento locorregional complejo = equipos multidisciplinares – Cirugía, ganglio centinela, linfadenectomía, RDT
– QT adyuvante no es estándar
• Es más que probable que la inmunoterapia basada en anti PD-1-anti PD-L1 sea la opción estándar en breve
CARCINOMA DE MERKEL: CONCLUSIONES
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MUCHAS GRACIAS