TEMA 19: Hematopoyesis

Prof. Carlos Mendoza Gaviria

HEMATOPOYESIS

Es un proceso vital complejo destinado

a la reposición de las células progenitoras

hematopoyéticas y de las células sanguíneas

maduras a partir de un compartimiento de

células pluripotenciales, regulado por la

interacción entre citoquinas solubles,

asociadas con las membranas celulares

y sus correspondientes receptores.

Blood, Vol 91, No 4 (February 15),1998:pp 1101-1134

Ontogenia de la Hematopoyesis

• Geneser F (2001). Sangre. En: Histología. 3ª edición. Pag: 245. Panamericana. Buenos Aires.

Tiempo de VIU (meses)

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Saco Vitelino Hígado

Bazo

Médula Ósea

Act

ivid

ad

(

%)

100

75

50

25

0

CPH

Célula madre o stem cell:

Una célula progenitora, autorenovable,

capaz de regenerar uno o más tipos

celulares diferenciados

STEM CELL

AUTORENOVACIÓN DIFERENCIACIÓN

James Till (left) and Ernest McCulloch (right)

were the first in the world to discover stem cells

Becker, A.J., McCulloch, E.A., Till, J.E. (1963) Cytological demonstration

of the clonal nature of spleen colonies derived from transplanted mouse

marrow cells. Nature 197:452-4.

Colour-enhanced scanning electron micrograph by Annie Cavanagh and Dave McCarthy.

Stem cells were grown by Jessica Cooke in Stephen Minger's labs at King's College London.

E. Donnall Thomas

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1990

J Clin Invest. 1959 Oct; 38:1709-16

Totipotenciales (del latín Totus, todos): pueden originar cualquiera

de los más de 200 tipos celulares que forman un organismo y,

por tanto, cualquier tejido. Sólo se pueden obtener en las primeras

fases del desarrollo de un embrión. El zigoto, la fusión del óvulo

y el espermatozoide, sería un ejemplo de célula totipotente

Pluripotenciales (del latín Plures, varios, muchos): pueden generar

casi cualquier tipo celular, pero no pueden generar un organismo

completo

Multipotenciales: tienen un cierto grado de diferenciación,

es decir, tienen determinados rasgos de un tejido concreto.

Un ejemplo son las células madre hematopoyéticas que

están en la médula ósea y que se transforman en todas las

células sanguíneas, tanto glóbulos rojos como glóbulos blancos

y plaquetas

FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN NUCLEAR

Gata-1

NF-E2, EKLF

Tal-1/SCL ?

Rbtn2/LMO2 ?

Células Mesenquimáticas

Diferenciación hacia progenitores hematopoyéticos

Expansión y mantenimiento de CPH

Selección y maduración del linaje

Eritroide Mieloide Linfoide Megacariocítico

Factor β TC

FCF

Tal-1/SCL

Rbtn2/LMO2

GATA-2

cMyb

PU.1 B y T: Ikaros, PU.1

B: E2A, Pax-5

NF-E2

Current Opinion in Cell Biology, 7: 870-877

CD34 +

Ckit + (CD117+)

Flt3 (CD135+)

CD33 –

CD38 –

DR –

Lin –

↓ FAS

CÉLULA PROGENITORA HEMATOPOYÉTICA

LIGANDOS c-kit y Flt3

Receptores con actividad quinasa de tirosina

Cadenas de 1.000 aa

5 dominios extracelulares similares a los de las Igs

Estructura proteica similar a otros receptores q - t

c-fms (receptor para M-CSF)

Flt3

PDGF tipos A y B

Blood, Vol 91, No 4 (February 15): pp 1101 - 1134

LIGANDO c-kit Stem Cell Factor (SCF)

Factor de crecimiento

de los mastocitos

Steel Factor (SF)

12q22-12q24

Células endoteliales,

fibroblastos, queratinocitos,

enterocitos

[3,3] ng/mL

Experimental Hematology 23:1104-1114

PM 18.500 KD

Blood, Vol 90, No 4 (August 15): pp 1345 - 1364

LIGANDO Flt3 Expresado por células estromales (reticulares) de la MO

Miembro de la familia de los receptores con dominios

quinasa de tirosina de la clase III

Niveles elevados en 70 % - 100 % de las LMA de todos

los subtipos FAB, LLA-B, LLA-T y LMC

Mutaciones en alrededor del 30 % de pacientes con

LMA, LLA y SMD

Blood, 1 Sep. 2002, Vol 100, No 5, pp: 1532 - 1542

Factor Célula

estimulada

Sitio de

producción

Localización

cromosómica

CSF-1 (M-CSF) Monocitos Células endoteliales,

monocitos, fibroblastos

5q 33.1

GM-CSF Todos los granulocitos,

megacariocitos,

eritrocitos, stem cells,

blastos leucémicos

Células endoteliales,

linfocitos T, fibroblastos 5q 23-31

G-CSF Granulocitos, macrófagos,

células endoteliales,

blastos leucémicos

Células endoteliales,

placenta, monocitos

17q 11-22

IL – 3 Granulocitos, precursores

eritroides, progenitores

multipotenciales, blastos

leucémicos

Linfocitos T 5q 23-31

IL – 4 Linfocitos B y T Linfocitos T

5q 31

IL - 5 Linfocitos T, CFU-

Eo

Linfocitos T 5q 31

FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYÉTICO

Factor Célula

estimulada

Sitio de

producción

Localización

cromosómica

IL – 6 Linfocitos B y T, CFU-

GEMM, CFU-GM, BFU-E,

macrófagos, neuronas,

hepatocitos

Fibroblastos, leucocitos,

células endoteliales

7p 15

IL – 7 Linfocitos B

Leucocitos 8q 12-13

IL – 8 Linfocitos T,

neutrófilos

Leucocitos

4

IL – 9 BFU-E

CFU-GEMM

Linfocitos 5q 31

IL – 11 Linfocitos B y T,

CFU-GEMM,

macrófagos

Macrófagos

-

EPO

CFU-E, BFU-E Riñón, Hígado 7q 11-22

FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYÉTICO

FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYÉTICO

CON ACTIVIDAD TROMBOPOPYÉTICA

GM-CSF

Stem Cell Factor (ligando c-kit o “steel factor”)

IL – 1

IL – 3

IL – 6

IL – 11

TPO (LIGANDO c-Mpl)

Blood, Nov. 15 2002; 100 (10): 3457 - 3469

TROMBOPOYETINA (TPO)

Blood, Nov. 15 2002; 100 (10): 3457 - 3469

INHIBIDORES DE LA HEMATOPOYESIS

LACTOFERRINA

ISOFERRITINA

PROSTAGLANDINAS

FACTOR DE NECROSIS TUMORAL (TNF)

FACTOR β1 TRANSFORMADOR DEL CRECIMIENTO

IL - 2

Factores Hematopoyéticos

• Modificado de: Häggström M (2007). Hematopoiesis. In: Wikipedia. http://en.wikipedia.org/wiki/Hematopoiesis

Progenitor Linfoide

Megacariocito

Plaquetas Basófilo Neutrófilo Eosinófilo Monocito

Progenitor Mieloide

Eritrocito

Tpo

GM-CSF

Epo

GM-CSF

GM-CSF

M-CSF

GM-CSF

IL-4

GM-CSF

IL-5 GM-CSF

G-CSF

IL-1

IL-18

IL-1

IL-2

C M H SCF

IL-3

SCF

SCF

IL-3

IL-1

SCF

IL-3

SCF

Il-3

GM-CSF

Linfocito

B

Linfocito

T

IL-4

IL-7

IL-4

IL-5

MA

Adipocito

CS

FR

CR

HISTOLOGÍA DE LA MÉDULA ÓSEA

CPH

Proeritroblasto

Eritroblasto Basófilo

Eritroblasto

Policromatófilo

Eritroblasto

Ortocromático

Reticulocito

Eritrocito

Síntesis de

Hemoglobina

Eritropoyesis

Médula ósea humana (biopsia)

Micrografía de luz coloreada con H-E 10X

Pmo = Parénquima médula ósea To = Trabécula ósea Ca = Célula adiposa

Micrografía de luz coloreada con H-E, biopsia, 100X.

Precursores sanguíneos

Pg = precursor de los granulocitos Pe = precursor eritroide

Micrografía de luz coloreada con H-E, biopsia, 100X.

Precursores sanguíneos

Pg = precursor de los granulocitos Pe = Precursor Eritroide Plas = Plasmocito

Precursores eritroides

Micrografía de luz coloreada con H-E, biopsia, 100X.

Pe = Precursor eritroide

Precursores de los granulocitos

Micrografía de luz coloreada con H-E, biopsia de medula ósea

humana, 100X.

Pg = Precursor de los granulocitos

Micrografía de luz coloreada con H-E, biopsia, 100X.

Precursores sanguíneos y algunas fases de la mitosis

Pg = precursor de los granulocitos Pe = precursor eritroide Me = Metafase Ana = Anafase Te= Telofase

Micrografía de luz coloreada con Wright-Giemsa, frotis de

médula ósea humana, 100X

Precursores de las células sanguíneas

Ep = Eritroblasto policromatófilo Eb = Eritroblasto basófilo Pre = Proeritroblasto Pg = precursor de los granulocitos

Precursor eritroide y Linfocito

Micrografía de luz coloreada con Wright-Giensa, frotis de

médula ósea, 100X

EB = Eritroblasto basófilo L = Linfocito

Megacariocito

Micrografía de luz coloreada con H-E,

biopsia, 100X.

Micrografía de luz coloreada con Wright-

Giemsa de frotis de médula ósea,

100X

M = megacariocito Pg = precursor de los granulocitos Pe = precursor eritroide

nM= núcleo del megacariocito cM= citoplasma del megacaricito

PLAQUETAS

Megacariocito

To

Ca

To = Trabécula ósea Ca = Célula adiposa

Fr Fr

Fr = Fibras reticulares