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Farmacologia de la hematopoyesis o

de la sangreFarmacos antianemicosFarmacos de la coagulación sanguínea

• La sangre puede considerarse como un órgano corporal compuesto por células suspendidas en un medio liquido, el plasma.

• Mas del 99% de las células sanguíneas son eritrocitos (cada 120 días se reponen)

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• Aumenta la producción de GR cuando se deprime la cantidad de O2 aportado a los tejidos.

• Eritropoyetina es el regulador

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Eritropoyetina

• Se forma en respuesta a la Hipoxia renal.

• Actúa dentro de la MO para estimular la producción de GR. Desencadena una serie de reacciones que concluyen en el aumento de Síntesis de ARN con la consiguiente diferenciación de la serie roja 4

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Farmacos antianémicos

Anemia puede definirse como una disminución del número normal de glóbulos rojos circulantes y de la concentración de hemoglobina en la sangre, que produce un estado de hipoxia tisular.

• La eritropoyetina es eficaz para el tratamiento de diversas anemias

(Nefropatías crónicas)

Puede producir Hipertensión arterial

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• 5 a 100UI/kg 3 veces x semana SC o EV

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AnemiasAnemias por Deficiencia de Hierro

Anemias Megaloblásticas : Deficiencia de Vitamina

B12Deficiencia de Acido

Fólico

Deficiencia de Hierro

El hierro (Fe) cumple importantes funciones en numerosos proceso celulares y sistémicos vitales relacionados con:

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• a)Transporte y liberación de O2 a los tejidos como componente esencial de la hemoglobina del eritrocito.

• b) Síntesis de otras hemoproteínas, como mioglobina molecular relacionadas con funciones específicas de depósitos

• c) Regulación de la síntesis mitocondrial del Hem .

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• d) Utilización celular de O2: Como componente de citocromos y oxidasas mitocondriales como el citocromo P450, citocromo-oxidasa, catalasas, peroxidasas.

• e) Regulación de funciones metabólicas diversas formando parte de flavoproteínas con hierro no Hem, como oxidasas, deshidrogenasas, glicerofosfato deshidrogenasa, NADH deshidrogenasa y otras

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La deficiencia de Fe, si es severa, afecta en primer lugar a la producción de glóbulos rojos, con la aparición de anemia de características propias: la anemia ferropénica. Si la anemia inicial no es corregida y la pérdida de Fe es sostenida en el tiempo se interfiere progresivamente con las demás funciones celulares enzimáticas y metabólicas del metal

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• Los sitios más importantes de depósitos de Fe son el hígado y el SRE. Se almacena como ferritina . La proteína precursora es la apoferritina

• La ferritina tiene una vida media de unos pocos días por lo que el hierro de los depósitos sufre un continuo proceso de incorporación y liberación para formar nuevas moléculas de ferritina 13

• El hierro ferroso se une a la apoferritina, es oxidado y pasa al estado férrico. Inversamente la liberación del Fe de la ferritina implica la reducción al estado ferroso.

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• La hemosiderina, que constituye un tercio de la reserva normal de Fe, es la otra forma de depósito.

• La hemosiderina es ferritina en forma de agregados con acúmulos de Fe, formando un complejo insoluble

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• El mismo depósito de Fe actúa como un primer regulador de la cinética férrica. Si el depósito de Fe es normal, la absorción férrica se reduce aunque la dieta sea muy rica en Fe.

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• El segundo regulador de la cinética férrica es la eritropoyesis. En casos de anemia por deficiencia de Fe la absorción se incrementa significativamente y persiste aumentada mientras exista anemia.

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• El Fe absorbido en el intestino delgado (Ferroso Fe++), en cél epiteliales intestinales pasa a férrico (Fe+++), se combina con la apoferritina y se libera a la sangre para unirse a su transportador, la transferrina, que transporta el Fe hasta la médula ósea donde es incorporado a los progenitores celulares de la línea eritroide.

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• En casos de anemia ferropénica este proceso es realizado con rapidez y eficacia. La proliferación y diferenciación de los progenitores más maduros de la línea roja, es especialmente estimulada por los niveles elevados de Ep circulantes y como resultado, los glóbulos rojos de neoformación pasan en cantidades abundantes a la circulación 19

• La carencia de Fe secundaria: Hemorragias Crónicas

• La carencia de Fe primaria: terneros, lechones, mantenidos con sólo dieta láctea (en piso, sin tierra)

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• Sales ferrosas:Solubles: sulfato ferroso y gluconato ferrosoInsolubles: fumarato ferroso, lactato ferroso y succinato ferroso

• Sales férricas: (solubles): cloruro ferrico, citrato de hierro amoniacal, hierro sorbitol y hierro dextrano.

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• Farmacodinamia:Las sales solubles precipitan las proteínas (más las férricas que las ferrosas): astringentes, irritantes a corrosivas.Producen constipación, diarrea y vómitos.Ennegrecer dientes y MF

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• Farmacocinetica:Media hs concentración aumentada y a las 4hs el máximo.Ferrosas se absorben mejor

Oral, Sc e IM. (Abscesos, Hipotensión EV, diarreas, cólicos)

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Anemias Megaloblásticas

• Las anemias megaloblásticas son relativamente poco comunes y generalmente se de ben a deficiencia de folato (ácido fólico) o vi tamina B12, son anemias macrocíticas e hipercrómicas.  

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Vitamina B12

• Cobalamina (Cianocobalamina, hidroxicobalamina, etc)

No es sintetizada por plantas ni animales superiores. Si x bacterias gastrointestinales.

Es necesaria para transformar ribosa nucleótidos en desoxirribosa nucleótidos. 25

• Su deficiencia lleva a que los precursores sufran menos divisiones y queden de un tamaño superior al normal, con núcleo inmaduro. Anemia macrocítica y normocrómica. Rara en Veterinaria

• Absorción necesita de un factor intrínseco de mucosa gástrica

• Pasa a sangre, tejidos y MO, para eritropoyesis.

• Se deposita en Hígado• Cianocobalamina se elimina x

riñón 26

Acido Fólico

• Vitamina del Complejo B• En leche, hígado, huevos y

vegetales verdes.• Sintetizado x bacterias de

IG• Interviene en la sintesis de

nucleoporoteinas involucradas en la maduración de GR

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• Su carencia o deficiencia produce anemias megaloblásticas y macrocíticas

• Se puede presentar en equinos con ración carente de hierba verde

• Caninos tratados con fármacos antagonistas del ác fólico (fenitoína, primidona)

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• Absorción sin problemas, VO o parenteral

• Pasa a circulación, hígado, MO, y se transforma en Ac folínico

• Eliminación renal como ác fólico y folínico 29

COAGULACION

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• La hemostasia consiste en una serie de mecanismos destinados a detener la pérdida de sangre de los vasos sanguíneos dañados. La he mostasia tiene tres pasos principales:

1.Vasoconstricción

2.Adherencia o acti vación plaquetaria,

3.Formación de fibrina.

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• La activación plaquetaria y la formación de fibrina dan lugar a la formación del tapón hemostático que bloquea la salida de sangre y detiene la hemorragia.

• Un coágulo es amorfo y tiene una trama difusa de fibrina donde están atrapadas todas las células sanguíneas

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• La trombosis es la formación no deseada de un tapón hemostático o trombo en el inte rior de los vasos sanguíneos o el corazón

• El trombo posee: • Una cabeza blanca, firme, friable, que

consta de plaquetas y leucocitos en una red de fibrina. 

• Una cola roja, gelatinosa, con una composición semejante al coágulo sanguí neo.

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Coagulación sanguínea (formación de fibri na)

• La sangre coagula por la transformación del fibrinógeno soluble en fibrina insoluble.

• Más de una docena de proteínas plasmáticas interactúan en cascada. La cascada de la coagulación es una casca da enzimática proteolítica, que consta de XIII componentes, los factores I-XIII. 36

• -Los precursores inactivos son activados en serie, cada uno da lugar al factor siguiente.

• -La última enzima, la trombina, derivada de la protrombina (II), convierte el fibrinógeno soluble (I) en una red insoluble de fibrina donde quedan atrapadas las células de la sangre formando el coágulo.

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• -Existen dos vías en la cascada:

• Vía intrínseca: todos los elementos están presentes en la sangre.

• Vía extrínseca: algunos

elementos no se encuentran en la sangre. 

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• -Las dos vías producen activación del factor X, el cual convierte la protrombina en trombina.

• -El calcio y un fosfolípido con carga negativa son necesarios para los 3 pasos enzimáticos finales:

a)Factor IX (v.intrínseca) sobre el X b)Factor VII (v.extrínseca) sobre el X

c)Factor X sobre el II.

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• -Las plaquetas activadas aportan los fosfolípi dos con carga negativa, al adhe rirse al lugar de la lesión, focalizando la for mación de fibrina. 

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• -La coagulación sanguínea está controlada por inhibidores enzimáticos como:

• La antitrombina III que es una globulina 2, es uno de los inhibidores más importantes por que no sólo neutraliza la trombina, sino todas las serinoproteasas de la cascada: Xa, IXa, XIa y XIIa. 41

Fibrinólisis (trombolisis)

• Cuando se activa el sistema de la coagula ción intrínseco también se activa el sistema fibrinolítico o disolvente del coágulo por me dio de diferentes mecanismos. El principal mecanismo se basa en la formación de acti vadores del plasminógeno a partir de en zimas precursoras que pueden provenir del endotelio o de células fagocíticas

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• El plasminógeno existiría en una forma bifási ca. En los trombos, el activador del plasminógeno activa al plasminógeno y produce una fibrinólisis selectiva, indepen dientemente de lo que acontece en el plas ma.

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• En el plasma, debido a la presencia de inhibi dores o a una menor cantidad de activador de plasminógeno se produce una activación menor o lenta del plasminógeno evitando signos de proteólisis en plasma

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PLASMINAPLASMINOGENO

PLASMINA

ANTIPLASMINAS

FIBRINOGENO FIBRINOGENOLISIS

ACTIVADORPLASMINOGENO

PLASMINA

FIBRINA FRAGMENTOS

SOLUBLES

PLASMA TROMBO

FIBRINOLISIS

Fig. 1: Activación del plasminógeno en el plasma y en un trombo

Farmacos Anticoagulantes

• In Vitro: Oxalato de Sodio, Citrato de Sodio, Edetato de Sodio

• In vivo e in Vitro: Heparina• In Vivo: Antagonistas de la

Vitamina K

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Quelantes del Calcio

• Oxalato de Sodio: Concentración de 20% en un Volumen de 0.01ml/mlde sangre

• Citrato de Sodio: : Concentración de 25% en un Volumen de 0.01ml/ml de sangre

• Edetato de sodio: : Concentración de 5% en un Volumen de 0.02ml/5ml de sangre 47

• Para Transfusiones:

Heparina

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FÁRMACOS ANTICOAGULANTES

(IN VIVO) • Los fármacos anticoagulantes inhiben la

fase plasmática de la coagulación, ya sea actuando sobre la síntesis hepática de factores (anticoagulantes orales) o impidiendo la actuación de factores ya formados (heparinas)

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• Los fármacos para corregir la coagulación no deseada son:

* Heparinas

* Anticoagulantes orales: dicumarol, warfarina y compuestos relacionados.

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ANTICOAGULANTES INYECTABLES:HEPARINAS• La heparina se encuentra en la mayoría

de los tejidos del organismo humano, existiendo concentraciones elevadas en hígado y pulmones. Se almacena en las granulaciones de mastocitos y basófilos.

• La heparina es un mucopolisacárido de PM alrededor de 16,000 daltons,

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Tipos de heparina

• a) Heparina clásica o no fraccionada (HNF), que corresponde a la descripción química de la heparina de 16,000 daltons.

• b) Heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Están formadas por las distintas fracciones de HNF que pueden obtenerse químicamente

• c) Heparinoides (HP): Son polisacáridos sulfatados de estructuras químicas muy diversas, algunos son semisintéticos (Heparan sulfato, dermatán sulfato, pentosán sulfato)

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Mecanismo de accion

• Interactua con la Antitrombina III (ATIII), induciendo un cambio en su conformación que acelera su velocidad y capacidad catalitica

• El Complejo ATIII-Heparina inhibe a Trombina y tb al Factor Xa (Sólo BPM)

• Factor 4 plaquetario tiene actividad neutralizante de la heparina (No en las de BPM)

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Otras acciones

• Acción lipolítica• Acción sobre plaquetas• Acción sobre la fibrinolisis

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• Las heparinas no se absorben por vía oral, por eso la vía de elección es la parenteral, la vía EV para la heparina sódica y la subcutánea para la cálcica (1 dosis c/12 hs) y las HBPM (1 dosis c/12 o 24 hs, según los casos).

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Efectos indeseables de las heparinas

• Hemorragias• Trombocitopenia• Otros (Osteoporosis, Necrosis

dérmica)

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Indicaciones:

• CID• En PA: 75 y 100UI/kg SC c/8hs o 5

y 10UI/kg/hora Infusión IV• En equinos: 80 -100 UI/kg EV c/ 4 a

6hs (tb para laminitis)

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ANTICOAGULANTES ORALES • Los anticoagulantes orales

cumarínicos, dicumarol (o bishidroxicumarina) y warfarina, también llamados agentes antivitamina K se descubrieron en la década del 20 (Trébol dulce)

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• La vitamina K es esencial para la síntesis hepática de los factores de coagulación II,VII, IX y X

(carboxilación delta del ácido glutámico)

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Mecanismo de Accion• Los anticoagulantes orales antagonizan a

la vitamina K (bloquean la regeneración de la vitamina K reducida, produciendo un déficit funcional de esta vitamina)

• Bloquean la gamma-carboxilación de varios residuos de glutamato en protrombina y de los factores II, VII, IX y X y las proteínas anticoagulantes C y S

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Mecanismo de Accion• Producen factores de la coagulación

inactivos por la pérdida de cadenas laterales -carboxiglutámicas que son necesarias para el enlace de calcio y y subsecuente actividad.

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• Varios de los factores proteínicos que están involucrados en la coagulación dependen de la vitamina K como cofactor para su activación (factores II, VII, IX y X).

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Absorción y distribución

• Las sales sódicas de warfarina se absorben rápido y completamente por vía oral. El alimento puede retardar la absorción, pero no afecta la cantidad absorbida. La droga se enlaza en un 99% a albúmina plasmática, impidiendo su difusión al LCR.

• El efecto comienza a aparecer a las 12-16 horas y finaliza a los 4-5 días. 63

Metabolismo y excreción

• Se metabolizan por medio de oxidasas de función mixta, los metabolitos de la warfarina son inactivos y después de ser glucuronoconjugados se excretan en la orina y las heces. Tiene una vida media de 40 horas.

• Atraviesan la placenta y pasan la leche materna,

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Indicaciones

• TROMBOEMBOLIA• Caninos: 0,1mg/kg una vez al día• Felinos: 0.2mg/kg/día• Equinos: 30 – 75mg/450kg

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Efectos adversos• La principal reacción adversa es la

hemorragia (GI)• El sangrado menor puede ser controlado

con la retirada de la droga y la administración oral de vitamina K1.

• Si el sangrado es severo requiere grandes dosis de vitamina K por vía EV, sangre entera, plasma o concentrado plasmático de factores de la coagulación para parar la hemorragia.

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AGENTES FIBRINOLÍTICOS O TROMBO LÍTICOSTrombolíticos inespecíficos• -Estreptokinasa• -Urokinasa

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ESTREPTOKINASA (SK)• Es una proteína de 47000 daltons de PM

producida por estreptococos beta hemolíti cos, capaz de promover la trombolisis. No posee actividad enzimática intrínseca, estimu la el paso de plasminógeno a plasmina indi rectamente, formando un complejo 1-1 con el plasminógeno, produciendo un cambio con formacional que expone el sitio activo del plasminógeno originando SK-plasmina que también es activador del plasminógeno.

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Indicaciones• Local: eliminación de coágulos de fibrina

o exudado consolidado para mejorar el drenaje

• IM o EV: para dermatitis, edemas hematomas y neumonía

• La estreptokinasa se presenta en ampollas que contienen 250.000, 750.000 y 1.500.000 UI de proteína

• DOSIS: 1 o 2 veces x día no mas de 5 días

PA: 50000 a 10000UI ; GA: 10000UI/45kg69

Efectos indeseables

• Fundamentalmente complicaciones hemorrágicas, también son importantes las reacciones alérgicas, hipo tensión y arritmias.

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UROKINASA (UK)• La UK es enzimática y actúa como un estimu

lante directo del paso de plasminógeno a plasmina ejerciendo su acción de hidrólisis sobre el plasminógeno sin necesidad de fi brina. La UK se obtiene de cultivos de células embrionarias renales humanas, también puede hacerse por la tecnología del DNA re combinante. No es antigénica. Se presenta en ampollas que contienen 250.000UI. Tiene una vida media de 15 minutos y es metaboli zada por el hígado. 71

Farmacos Hemostáticos

• Estimulan el proceso de la coagulación

• Pueden ser: • Locales• Sistémicos

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Farmacos Hemostáticos Locales

• Productos que actúan por taponamiento Hemostático

• Productos que actúan promoviendo la vasoconstricción

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Por taponamiento Hemostatico• Sustancias de aplicación

local sobre heridas cuyo objetivo es actuar como estimulo de la Vía extrínseca de la coagulación, promoviendo la adhesión de plaquetas y x lo tanto el taponamiento hemostático físico 74

• Tromboplastina (Aerosol o esponjas, extractos de tromboplastina de cerebro bovino o pulmón de conejo)

• Trombina (polvo o solución de 1000UI/ml): para hemorragias en tej parenquimatosos y en Cx de cavidad nasal o laringe

• Espuma de fibrina: actúa como malla sobre la cual se depositan las plaquetas (No usar en heridas poco delimitadas) 75

• Celulosa oxidada: al tomar contacto con sangre su estructura adopta una apariencia gomosa que sirve de matriz para el coagulo. Retrasa la cicatrización de la herida

• Colágeno microcristalino: Es simil anteriores pero eficaz cuando hay deficit de factores de coagulación 76

Promoviendo la vasoconstriccion

• Epinefrina y norepinefrina

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Hemostaticos Sistémicos

• Vitamina K:K1o fitomenadiona (plantas)K2 o menaquinona ( microorganismos)K3 o menadiona (sintética)

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• La vitamina K es esencial para la síntesis hepática de los factores de coagulación II,VII, IX y X

(carboxilación delta del ácido glutámico)

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• Se absorbe desde el tracto GI a través de vasos linfáticos, en presencia de sales biliares (su biodisponibilidad aumenta al darla con alimentos grasos)

• Su efecto se produce a las 12hs• Se concentra en Hígado, no se

conoce claramente su mecanismo de eliminación, pero sí aparece en leche 80

Indicaciones• Intoxicación con cumarinas

(rodenticidas o trébol dulce)• Caninos y felinos: 2,5mg/kg SC

(Dividir la dosis) y luego 0,25 a 2,5mg/kg vía orla en dos o tres tomas diarias. Durante 5 a 7 días

• Bovinos: y Equinos: 0,5 a 2,5mg/Kg IM (Bov tb EV con cuidado y en casos graves)

• Ovinos y caprinos: 0,5 a 2 mg/kg IM 81

Efectos Adversos

• Reacciones anafilácticas

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Sulfato de Protamina

• Proteína catiónica (básica) de BPM que se encuentra normalmente en esperma de peces.

• Se une a la heparina que es ácida y forman una sal inactiva

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Indicaciones

• Sobredosis de Heparina

• 1 a 1,5mg de protamina por cada 100UI de heparina a neutralizar, EV (lento)

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Preguntas??

• Bibliografia:

Malgor; Rubio; Botana

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