HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR

Dr. JOSE CARAVEDOHematólogo Clínico

Secretario de la Sociedad Peruana de Hematologia

Profesor invitado de la Universidades Cayetano Heredia y San Marcos

Miembro del Grupo CLATH

Miembro de la Sociedad Internacional de Trombosis

ANTITROMBOTICOS

1. ANTITROMBOTICOS NATURALES

2. FARMACOS ANTITROMBOTICOS

3. ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS

4. FIBRINOLITICOS

FARMACOS ANTITROMBOTICOS

A. ANTICOAGULANTES

PLASMATICOS

B. ANTICOAGULANTES ORALES

ANTICOAGULANTES PLASMATICOS Heparina no fraccionada ( HNF ) Heparina de bajo peso molecular (HBPm) Glucosaminoglucanes de pared vascular. Heparinoides de bajo peso molecular. HBPm de segunda generación Pentasacárido. Inhibidores naturales de Trombina Inhibidores directos sintéticos de Trombina Inhibidores de la formación de Trombina Antagonistas del receptor de Trombina.

HEPARINAS

1916 Jay Maclean descubre la Heparina.

1918 Howell y Holt comienzan trabajos clínicos.

1933 Charles y Scott : Métodos de extracción.

1935 Erik Jorpes : Define estructura química.

1938 Murray y Best: Primera serie de pacientes tratados. ( 335 pacientes )

1941 Crafoord y Jorpes: Segunda serie ( 325 pacientes)

Numero de Publicaciones sobre Heparina a traves de la Historia

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40000

50000

60000

70000

80000

1935-39

1940-44

1945-49

1950-54

1955-59

1960-64

YEAR

HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR1970 HBPm tienen reducida actividad

anti-IIa.

Relación riesgo beneficio en animales es mejor que HNF.

1976 Primera evidencia in vivo que demuestra efecto antitrombótico con fragmentos de peso

molecular menor, sin alterar TTP.

HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR

1988 Se generaliza su uso clínico.

1990 Se define que el riesgo de trombocitopenia y

osteoporosis es menor que con la HNF

SISTEMA DE COAGULACION

Xa

Va

X

(VI)

IXaVIIIa

(VE)

X

VIIa + FT

Protrombina Trombina

Fibrinogeno PDF

Plasmina

SISTEMA DE COAGULACION

Xa

Va

X

(VI)

IXaVIIIa

(VE)

X

VIIa + FT

Protrombina

PCA

Prot.C

TrombinaTrombomodulina

Cell

Trombina

Fibrinogeno PDF

Plasmina

AT III

Heparan Sulfato Celular

Epi

Prot. SC4b-Bp

HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR

Son cadenas de glicosaminoglicanes con residuos alternantes de D-Glucosamina y Acidos Uronicos (Glucoronico o Iduronico)

Se obtienen de fragmentar HNF por:1. Despolimerización enzimática - Heparinasa

2. Despolimerización química utilizándo:

Oxido Nítrico, Hidrólisis alcalina o dedoblamiento peroxidativo.

HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR

Las fracciones tienen Pm de 4000 a 6000 daltons.

60% de los polisacáridos tienen entre 2000 y 8000 daltons de Pm.

HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR

Diferencias: Pm medio Contenido de glicosaminoglucano Acitividad anticoagulante Biodisponibilidad Depuración plasmática Efecto antirombótico y hemorrágico

MECANISMOS DE ACCION

Heparina no fraccionada

Xa INHIBICION

HNF

COMPLEJO

AT III INHIBICION

TROMBINA

MECANISMO DE ACCION

Heparinas de Bajo Peso Molecular

Xa

HBPm

COMPLEJO INHIBICION

AT III

HEPARINA NO FRACCIONADA

Peso molecular 12000-15000Unidades de sacárido 40-50Anti Xa/IIa 1/1Biodisponibilidad BajaDepuración SiInhibida por factor pla. IV 2+Inhibe Xa unido a plaqueta NoInhibe función plaquetaria 4+Incrementa permeabilidadVascular 1+

HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR

Peso molecular 4000-6500Unidades de sacárido 13-22Anti Xa/IIa 2-4/1Biodisponibilidad AltaDepuración NoInhibida por factor pla. IV 3+Inhibe Xa unido a plaqueta 1+Inhibe función plaquetaria 2+Incrementa permeabilidadVascular No

Mecanismos para explicar ventajas farmacocinéticas

Menor ligazón a proteínas plasmáticas y las proteínas liberadas de la activación plaquetaria y células endoteliales

Respuesta anticoagulante predictible

Mecanismos para explicar ventajas Farmacocinéticas

Menor ligazón a endotelio

Mejor biodisponibilidad a bajas dosis

Mecanismos para explicar ventajas Farmacocinéticas

Menor ligazón a Macrófagos

Clearence dosis dependiente

Mecanismos para explicar ventajas farmacocinéticas

Menor ligazón a macrófagos

Vida media larga

HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR

Anti Xa/IIa

Ardeparin Normiflo 2/1

Dalteparin Fragmin 2.6/1

Enoxaparina Clexane 2.7/1

Nadroparina Fraxiparine 3.2/1

Reviparin Clivarin 3.6 - 6.1/1

Tinzaparin Innohep 1.9/1

HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR

Farmacocinética - Parámetros

1. Volumen de distribución.

2. Depuración.

3. Vida Media ( t 1/2 )

4. Tiempo promedio de residencia ( MRT )

5. Tiempo para alcanzar concentración máxima (T max )

6. Area bajo la curva ( AUC )

7. Concentracion máxima ( A max )

Farmacodinamica de las HBPM

Dosis UI Anti-Xa Anti-Xa Anti-IIa

Relacion Anti-Xa/IIa Anti-Xa Anti-IIa

Relacion Anti-Xa:/IIa

MRT (horas)

Dalteparina 5000 130 58 2.2 3.5 0.57 6.1 5.3Enoxaparina 4000 98 25 3.9 4.3 0.25 17.2 7.4Inadroparina 3075 95 27 3.5 2.4 n/a n/a 7.1HNF 5000 193 193 1 1 0.3 3.3 2

AUC UI/mL xt

Seminars in Thrombosis and Hemostasis, Vol. 25, supl. 1,1999

Humberto Cornelli, Ph.D, y Jawed Fareed, Ph.D

Efectos colaterales de HBPm

SANGRADO

- Menor riesgo de sangrado que con HNF.

- Riesgo existe pese a tener TP y TTP normales.

- Protamina inactiva 100% actividad anti-IIa

pero solo entre 40 y 70 % actividad anti Xa

Efectos colaterales de HBPm

Trombocitopenia

- Existe reacción cruzada ( 100% ) entre HNF y HBPm.

- Menor riesgo que con HNF.

- Formación de Anticuerpos dependientes de heparina es menor.

Efectos colaterales de HBPm

Efectos Hepáticos

- Elevación leve, transitoria y asintomática de enzimas hepáticas.

- Hiperbilirrubinemia es rara

Osteoporosis

Hipoaldosteronismo con hiperkalemia

HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR

Una Excelente alternativa Anti-Trombótica