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Universidad del ZuliaFacultad de MedicinaEscuela de MedicinaCátedra de Farmacología

GLUCOCORTICOIDES

Los glucocorticoides (GC) influyen en la actividad de casi todas las células del organismo,modulan la expresión de aproximadamente el 10% de nuestros genes y son esenciales para lavida. Los glucocorticoides sintéticos figuran entre los fármacos más usados y más “abusados”. Seemplean como antiinflamatorios, antialérgicos, antineoplásicos, inmunosupresores y en terapiasustitutiva.

Generalidades.La corteza suprarrenal secreta dos tipos de hormonas: los corticosteroides y los

andrógenos. Los corticosteroides ejercen un papel esencial en el mantenimiento de la homeostasisdel organismo mediante su intervención en el metabolismo intermediario, el balancehidroelectrolítico y la respuesta inflamatoria e inmune. Clásicamente se han dividido en dosgrandes grupos atendiendo a su acción predominante:– Mineralcorticoides, por su papel en el balance hidroelectrolítico (principal representante:

ALDOSTERONA); son sintetizados en la zona glomerular de la corteza suprarrenal.– Glucocorticoides (GC), por sus acciones sobre el metabolismo de los carbohidratos y, en

general, sobre el metabolismo intermediario (principal representante: CORTISOL); sonsintetizados en la zona fascicular de la corteza suprarrenal.

Biosíntesis de glucocorticoides.Las neuronas del núcleo paraventricular del hipotálamo liberan a la eminencia media la

hormona liberadora de ACTH (CRH), que estimula la síntesis y secreción de ACTH en las célulascorticotrópicas de la adenohipófisis. La ACTH estimula la producción de cortisol a nivel de lacorteza suprarrenal. El cortisol plasmático a su vez, por retroalimentación negativa, regula lasecreción de CRH y ACTH cerrando el circuito.

Los glucocorticoides se sintetizan a partir del colesterol, mediante la acción de variasenzimas de la familia del citocromo P-450. Su secreción no es constante a lo largo del día sino quefluctúa según un ritmo circadiano, siendo su secreción máxima en horas de la mañana (allevantarse).

Estructura química.Los GC poseen básicamente 21 átomos de carbono repartidos a lo largo de un núcleo

central, el ciclopentanoperhidrofenantreno (común a todas las hormonas esteroideas), formadopor 3 anillos de hexano y un cuarto de pentano. En general, todos poseen un doble enlace entre laposición 4 y 5, un grupo cetónico en la posición 3, esenciales para su efecto tanto glucocorticoidecomo mineralocorticoide, un grupo hidroxilo en la posición 11 para la actividad glucocorticoide, enla posición 21 para la actividad mineralocorticoide, y en la posición 17, que no es esencial para laacción glucocorticoide pero si proporciona potencia óptima.

Estructura química del Cortisol

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Mecanismo de acción:Efecto genómico:Los GC son agonistas altamente liposolubles, que difunden a través de la membrana

plasmática y se unen al receptor ubicado en el citoplasma. En su mayoría, las funciones y efectosde los GC están mediados por su unión a dichos receptores intracelulares, con lo que estimulan oinhiben la trascripción de determinados genes, con la consiguiente modificación en lasconcentraciones de las proteínas por ellos regulados (enzimas, citocinas, hormonas, etc). Estemecanismo de acción explica que se necesiten horas tras la administración farmacológica de GCantes de que comiencen a apreciarse efectos clínicamente relevantes.

Existen dos subtipos de receptores de corticosteroides: receptor glucocorticoide (GR) o tipo2 y receptor mineralocorticoide (MR) o tipo 1, los cuales tienen una homología del 90%, y a loscuales pueden unirse tanto el cortisol como la aldosterona.

EL GR se encuentra ubicado a nivel del citoplasma en forma inactiva asociado a proteínasllamadas “chaperonas” que impiden su traslado al núcleo, entre ellas las HSP (heat shock proteins)o proteínas de choque térmico y la inmunofilina. La unión del GC al receptor provoca la disociacióndel receptor de este complejo proteico, el nuevo complejo hormona-receptor se une con otrocomplejo hormona-receptor formando un homodímero que se traslada al núcleo donde se une aun sitio específico del ADN, denominado elemento de respuesta a glucocorticoides (ERG),modificando la transcripción genética, pudiendo tener un efecto inductor de la transcripción orepresor (ver gráfico).

GC: glucocorticoides; R: receptor; HSP: proteína de choque térmico; ERG: elemento de respuestaa glucocorticoides

Los receptores MR son muy parecidos a los GR, esto hace que los GC también se puedanunir a él, de hecho el cortisol tiene mayor afinidad por el MR que la aldosterona, pero en aquellascélulas que son diana de la aldosterona donde se expresa este tipo de receptor (parte distal de laneurona, colon distal, conductos de glándulas salivales y sudoríparas) existe una enzima queinactiva los GC, la 11β-HSD (hidroxiesteroide deshidrogenasa) que cataliza la conversión decortisol en su metabolito inactivo (cortisona) permitiendo la acción predominante de la aldosteronaen dichos tejidos.

+

CITOSOL

NUCLEO

HSP HSPGC GCR

R

ERG GenADN

+ -

GC

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Efecto no genómico:También pueden actuar de modo no genómico activando receptores de membrana celular,

lo que da lugar a una respuesta fisiológica rápida, como en el caso de la retroalimentaciónnegativa donde el cortisol hiperpolariza neuronas del hipocampo y deprime la liberación del ACTHen la hipófisis en pocos minutos. No implican los receptores GR ni MR, todavía no se conoce bieneste mecanismo, se han planteado interacciones con receptores específicos de membranaacoplados a la proteína G.

ACCIONES FISIOLÓGICAS Y FARMACOLÓGICAS DE LOS GLUCOCORTICOIDES.

Juegan un papel importante en la regulación del crecimiento y el desarrollo, son necesariospor ejemplo para la maduración normal de los pulmones y del sistema nervioso central.Fisiológicamente los glucocorticoides tienen por misión fundamental la de mantener losmecanismos necesarios que permitan al organismo resistir frente a situaciones de estrés y decambio, interviniendo en la regulación del metabolismo de los carbohidratos, las proteínas y loslípidos, en el mantenimiento del balance hidroelectrolítico y en la preservación de la función de lossistemas cardiovascular, inmune, musculoesquelético y nervioso. Además de estos efectos directosejercen otros indirectos o “permisivos”, al facilitar determinadas acciones de otras hormonas(glucagón, adrenalina, hormona antidiurética, etc.).

Metabolismo de los carbohidratos:Efecto hiperglicemiante y diabetogénico.Sobre el metabolismo de los carbohidratos los GC:

– Incrementan la síntesis hepática de glucógeno (mediante la activación de la enzimaglucógeno sintetasa y la inhibición de la glucógeno fosforilasa)

– Incrementan la síntesis hepática de glucosa, mediante la activación de enzimas queparticipan en la gluconeogénesis, e incrementando el sustrato disponible para la síntesis,mediante la liberación de aminoácidos desde proteínas del músculo esquelético(catabolismo proteico)

– Inhiben la captación periférica de glucosa por los tejidos periféricos, excepto sistemanervioso y miocardio. No se conoce muy bien a través de que mecanismo lo hace, se haplanteado que provoca la translocación de los transportadores de glucosa desde lamembrana plasmática hasta una localización intracelular.

El objetivo de estas acciones es mantener los niveles de glicemia, para proteger a órganoscomo el cerebro o el corazón, que tienen a la glucosa como fuente principal de energía.

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Metabolismo lipídico:Sobre el metabolismo lipídico tiene dos efectos principales: la lipólisis, que conduce a la

liberación de glicerol y ácidos grasos del tejido adiposo y que resulta de su acción permisiva sobrelas funciones de las catecolaminas y la hormona del crecimiento, y la redistribución de la grasacorporal que se produce en situaciones crónicas de hipercortisolismo, con pérdida de la grasa enextremidades y aumento de la misma en tronco, área supraclavicular y cara. Este depósito degrasa parece deberse al aumento en la secreción de insulina que se produce como resultado de lahiperglicemia producida por los GCs.

Metabolismo proteico:Inducen catabolismo proteico a nivel del músculo esquelético, liberando aminoácidos

utilizados como sustrato en la gluconeogénesis a nivel hepático. Este efecto catabólico proteicosobre el músculo es la base de la miopatía que puede instaurarse en situaciones dehipercortisolismo.

Balance hidroelectrolítico y sistema cardiovascular:Si bien el control del balance hidroelectrolítico es un efecto propio de los

mineralocorticoides, hay que tener presente que la mayoría de los GC (en mayor o menor grado)ejercen también una acción a ese nivel, por lo que tratamientos con dosis elevadas puedenconducir a hipertensión arterial. Su principal mecanismo de acción en este sentido consiste enfacilitar la reabsorción de Na+ y la eliminación de K+ e H+ en los túbulos distales y colectoresrenales. También podrían inducir la producción hepática de angiotensinógeno, aumentar lasensibilidad vascular a los efectos presores de la angiotensina II y la noradrenalina, y disminuir lasíntesis de vasodilatadores como la prostaglandina E2 y la calicreína.

Efectos inmunosupresor, antiinflamatorio y antialérgico.Uno de los efectos más importantes de los GC, posiblemente el más valioso en cuanto a su

aplicación terapéutica, es su capacidad de modular la respuesta inmune e inflamatoria. Talespropiedades de los GC son explotadas en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, estadosinflamatorios y en los trasplantes de órganos. Los GC son los antiinflamatorios más eficacesconocidos. Interfieren con muchos más mecanismos de la inflamación que los antiinflamatorios noesteroides (AINEs) y no aumentan la síntesis de leucotrienos. Este es el motivo por el cual poseentanta eficacia clínica como antiinflamatorios pero es, también, uno de los mecanismos por el cualfavorecerían la diseminación de infecciones. En general, si bien son muy eficaces, debe reservarsesu uso como antiinflamatorio para los casos en que los AINEs son ineficaces, han fracasado, oestán contraindicados.

El efecto antiinflamatorio se debe a que los GCs previenen el aumento de la permeabilidadvascular, la actividad y llegada de células fagocíticas, neutrófilos y macrófagos, a la zona deinflamación, además de que inhiben la síntesis de mediadores inflamatorios.

El efecto inmunosupresor se debe a su efecto inhibidor sobre una amplia gama defunciones de las células del sistema inmune, afectando la inmunidad innata, celular y humoral, asícomo reacciones alérgicas.

Los efectos de los GC en el sistema inmune son muy variados, entre ellos:– Disminuye el recuento de linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos e incrementa el de

neutrófilos, al provocar una redistribución de dichas células sanguíneas entre loscompartimentos intra y extravascular.

– Inhiben el acceso de leucocitos al foco inflamatorio, por bloqueo en la expresión demoléculas de adhesión celular que permiten la fijación de los leucocitos al endotelioinflamado. Esto es en parte una de las causas de la neutrofilia que producen los GC.

– Bloquean parcialmente las funciones de los neutrófilos (liberación de enzimas lisosomales,estallido respiratorio, etc)

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– Inhiben muchas de las funciones del macrófago: expresión de CHM II, síntesis de citocinas,producción de prostaglandinas, expresión de ONSi (óxido nítrico sintasa inducicle),interfiriendo con su capacidad de procesar y presentar antígenos.

– Inhiben la activación y proliferación de los linfocitos B (aunque sólo a dosis altas afecta laproducción de anticuerpos).

– Inhiben diversos procesos que conducen a la activación de los linfocitos T: disminuyen laproducción de IL-2 (factor de crecimiento y proliferación, expansión clonal, de linfocitos) einterfieren con su acción.

– Inducen apoptosis de linfocitos T (linfopenia).– Inhiben la expresión de genes proinflamatorios que codifican numerosas citocinas,

quimiocinas y moléculas de adhesión celular (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-8, IL-9, IL-11,IL-12, IL-13, IL-16, IL-17, IL-18, TNF alfa, GM-CSF, IFN gamma, RANTES, MIP, MCP,eotaxina, oxido nítrico sintasa inducible, COX-2, PLA2, ICAMs, selectina E etc.

– Inducen la transcripción de genes anti-inflamatorios, que incrementan la síntesis deproteínas anti-inflamatorias como IL-10, IL-1RA (antagonista del receptor de IL-1), etc.

– Por otra parte se ha descrito que los GC pueden generan una respuesta anti-inflamatoriarápida por inducción de la biosíntesis de endocanabinoides antiinflamatorios derivados delacido araquidónico, principalmente: la anandamida (N-araquidonil-etanolamida,AEA) y el 2-araquidonil-glicerol (2-AG), a través de un mecanismo no genómico. Estos endocanabinoidestienen efectos inmunomoduladores (inmunosupresores) y anti-inflamatorios.

– Inhiben la degranulación del mastocito, y disminuyen el recuento de eosinófilos y basófilosen la sangre. Inhiben además la liberación de histamina por los basófilos.

¿Efecto analgésico?En los modelos de dolor no inflamatorio, los glucocorticoides no son analgésicos. En el

dolor debido a inflamación, producen analgesia como efecto secundario de la disminución de lainflamación. En ciertos pacientes con dolor por cáncer, los glucocorticoides pueden aumentar laeficacia de drogas analgésicas.

¿Efecto sobre la fiebre?Al inhibir la producción de IL-1, factor de necrosis tumoral y otros piretógenos endógenos,

los GC conducirán a una disminución de la temperatura en los cuadros febriles que se asocian amuchas reacciones inflamatorias (infecciosas o no) o alérgicas. Pero, no pueden evitar el efectopiretógeno directo de las endotoxinas y, además, mientras las citocinas ya producidas siguen en lacirculación el cuadro febril sigue.

Efectos hematológicosLos glucocorticoides causan modificaciones características en el hemograma:Hiperglobulia. El aumento del hematocrito y de la hemoglobinemia, se observa en los

tratamientos prolongados. Parece ser debido a disminución de la destrucción de eritrocitos por lascélulas del retículo endotelio. En los casos más severos, puede producir trastornos porhiperviscocidad de la sangre.

Neutrofilia. Este efecto (como los demás efectos sobre los leucocitos) puede observarsecon una sola dosis. Parece ser debido al aumento de la liberación desde la médula ósea ydisminución de su salida a la periferia (disminución de la diapédesis y, en consecuencia, de supaso hacia tejidos periféricos).

Eosinopenia. Los eosinófilos pueden llegar a desaparecer de la circulación periférica,conservándose normales y aún aumentados en la médula ósea.

Linfopenia. Se atribuye, actualmente, a una redistribución de los linfocitos y afecta más alos linfocitos T que a los B. Un fenómeno similar ocurre con los monocitos.

Trombocitosis.

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Sistema nervioso central.Los GC actúan sobre el sistema nervioso central modulando aspectos tan diversos como la

conducta, el estado de ánimo, los patrones de sueño, el conocimiento y la recepción de impulsossensoriales. La evidencia de tales influencias la proporciona la observación clínica, así, la mitad delos pacientes con síndrome de Cushing espontáneo o iatrogénico sufren trastornos psiquiátricos(neurosis o psicosis), que remiten cuando se corrigen las alteraciones hormonales.

Efectos sobre sistema nervioso autónomoComo otros esteroides, algunos glucocorticoides (por ejemplo, cortisol) pueden inhibir la

captación extraneuronal de catecolaminas produciendo supersensibilidad postsináptica. Además,producen “up-regulation” de adrenoceptores β2 en los efectores periféricos, probablemente, unefecto genómico. Este aumento de densidad de receptores β2, junto con los efectosantiinflamatorio y antialérgico, explican la eficacia terapéutica de los GC en el asma bronquial y lapotenciación de los efectos de los agonistas β2.

Efectos a nivel pulmonar.En general, los corticoesteroides actúan incrementando la secreción de surfactante

pulmonar en el neumocito tipo II, importante en el desarrollo y función del pulmón. Tambiénpuede favorecer el desarrollo estructural pulmonar mediante mayor producción de elastina ycolágena, y el adelgazamiento de tabiques alveolares para facilitar el intercambio de gases. Poreste efecto se utilizan como inductores de la maduración pulmonar fetal.

GLUCOCORTICOIDES SINTÉTICOS

Relación estructura-actividad:A la hora de diseñar un glucocorticoide sintético se buscan varios objetivos: mayor

potencia, vida media más prolongada y mayor especificidad por su receptor (mayor acciónglucocorticoide y menor acción mineralocorticoide).

El agregado de una doble ligadura entre C1 y C2 del cortisol o hidrocortisona (prednisona yprednisolona), se asocia a un aumento de la potencia glucocorticoide (4 veces) con una ligeradisminución de la potencia mineralocorticoide. De esta manera, 5 mg de prednisolona tienen laactividad glucocorticoide de 20 mg de cortisol y la actividad mineralocorticoide de 4 mg de cortisol,es decir, se obtiene igual efecto glucocorticoide con menor efecto mineralocorticoide (laprednisona tiene las mismas característica de la metilprednisolona, se diferencia solo desde elpunto de vista estructural que en la posición 11 en vez de tener un grupo hidroxilo presenta ungrupo cetónico). Si a la prednisolona se le agrega un grupo metilo en el carbono 16, se obtiene lametilprednisolona, en la que se acentúan más las diferencias entre ambos efectos: 4 mg demetilprednisolona tienen igual efecto glucocorticoide que 20 mg de cortisol e igual efectomineralocorticoide que 2 mg de cortisol. El agregado de un flúor en el C9 de la metilprednisolona,aumenta 5 veces más la potencia glucocorticoide y disminuye casi a 0 la potenciamineralocorticoide (dexametasona). Pero debe tenerse en cuenta el “casi”, pues dosis exageradasde dexametasona pueden tener efecto mineralocorticoide. La triamcinolona es parecida a ladexametasona, se diferencia por la presencia de un grupo hidroxilo en la posición C16 en lugar delgrupo metilo. También, es importante señalar que es fundamental que la fluoración se efectúesobre una molécula con una doble ligadura entre C1 y C2, pues de lo contrario aumenta muchomás la potencia mineralocorticoide (125 veces) que la potencia glucocorticoide (10 veces) como esel caso de la fludrocortisona. Esta última se emplea, junto al cortisol, en el tratamiento sustitutivo(insuficiencia suprarrenal crónica). Ver gráfico y tabla.

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*La potencia mineralocorticoide del cortisol es 500 veces menor que la de aldosterona: 20 mg decortisol equivalen a 40 μg de aldosterona.

Buscando la reducción de efectos adversos se sintetizaron los derivados oxazolínicos, queejercerían menores efectos sobre el metabolismo de los carbohidratos y del calcio, y cuyo principalrepresentante es el deflazacort. El deflazacort es una prodroga que se diferencia del cortisol por lainsaturación de C1 y C2 y por tener a los C16 y C17 formando parte de un anillo oxazólico. Estecompuesto parece tener una potencia antiinflamatoria similar a la prednisolona, pero menorpotencia para los efectos a nivel del metabolismo de glúcidos, proteínas y calcio (hueso).

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Farmacocinética:Los GC pueden administrarse por distintas vías: oral, IM, IV o tópica. Los administrados

por vía oral se absorben rápidamente casi en menos de 30 minutos. Se dispone también dediversos ésteres hidrosolubles que pueden emplearse por vía intravenosa para alcanzarconcentraciones elevadas en un breve espacio de tiempo. La velocidad de absorción cuando seadministra por vía IM depende de la solubilidad del compuesto: las sales solubles (succinatosódico, fosfato sódico) se absorben rápidamente por vía IM, los ésteres insolubles (acetatos,acetonitas) se utilizan en suspensión acuosa para retardar la absorción y prolongar su acción. Laabsorción sistémica de los GC tiene lugar también tras su administración local (piel, espaciosinovial, conjuntiva, árbol respiratorio), por lo que en determinadas situaciones (uso prolongado,aplicación sobre una superficie amplia de piel, vendaje oclusivo tras la aplicación cutánea, etc.) suutilización por estas vías puede producir efectos secundarios sistémicos. Para uso tópico se handesarrollado fármacos con sustituciones en el carbono 21 que hacen que sean inactivados por lasesterasas de la dermis, evitando la aparición de efectos adversos sistémicos.

Si bien más del 90% del cortisol plasmático circula unido a proteínas, fundamentalmente ala transcortina o globulina transportadora de corticoides (CBG), y también a la albúmina, lamayoría de los GC sintéticos tienen una afinidad reducida por la transcortina: 50% en el caso de laprednisolona, mientras que metilprednisolona, dexametasona, betametasona y triamcinolonatienen sólo 1% de afinidad. Así, los GC sintéticos (salvo hidrocortisona y prednisolona) circulan enplasma de dos formas, unidos a albúmina (aproximadamente 2/3 del total) y libres (1/3). Sólo lafracción de GC que permanece libre, no unida a proteínas, puede entrar en las células paradesarrollar sus acciones biológicas. El deflazacort se diferencia de los otros GC, por su menorfracción unida a proteínas y por no unirse a la globulina.

La vida media biológica es muy variable (ver tabla), y además existe considerable variaciónindividual. Aquellos pacientes que metabolizan más lentamente los corticoides desarrollan efectossecundarios con mayor frecuencia. En general, el metabolismo de los GC incluye inicialmente unproceso de oxidación o reducción que da lugar a compuestos inactivos, seguido de la hidroxilaciónde los mismos a nivel hepático y, finalmente, su conjugación con sulfato o glucurónido, dandolugar a ésteres hidrosolubles que se excretan con la orina; la eliminación biliar y fecal es pocoimportante. La excreción urinaria de GC sin metabolizar es mínima.

Algunos GC como la prednisona, metilprednisona y deflazacort son prodrogas, por lo quedeben ser metabolizados en hígado para transformarse en sus compuestos activos respectivos(prednisolona, metilprednisolona y desacetildeflazacort, respectivamente). Por ello cuando elpaciente presenta algún grado de insuficiencia hepática es mejor utilizar los otros compuestos.

Existen preparados de administración tópica: aerosoles (beclometasona, budesonida,furoato de mometasona, etc), spray nasal (beclometasona, budesonida, mometasona,triamcinolona, etc), cremas, lociones, unguentos y gotas oftálmicas.

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INDICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS GLUCOCORTICOIDES

Endocrinológicas:– Insuficiencia suprarrenal aguda– Insuficiencia suprarrenal crónica– Hiperplasia suprarrenal congénita

No Endocrinológicas:– Enfermedades pulmonares: asma bronquial, neumonía por hipersensibilidad, síndrome de

distrés respiratorio agudo, enfermedades intersticiales pulmonares, enfermedad pulmonarobstructiva crónica.

– Enfermedades del aparato digestivo: colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, hepatitis crónicaautoinmune, hepatitis alcohólica.

– Enfermedades hematológicas: púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), anemia hemolíticaautoinmune

– Enfermedades reumatológicas: artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso diseminado yotras enfermedades del tejido conjuntivo, polimiositis, polimialgia reumática,

– Enfermedades renales: síndrome nefrótico secundario a enfermedad de cambios mínimos,otras glomerulonefritis.

– Enfermedades alérgicas: anafilaxia, urticaria.– Neoplasias: determinadas leucemias y linfomas, metástasis cerebrales (por la actividad lítica

que ejerce sobre ciertas células tumorales), tratamiento sintomático de ciertas neoplasiasdiseminadas.

– Síndrome de compresión medular de etiología neoplásica.– Enfermedades neurológicas: miastenia gravis, polineuritis, síndrome medular agudo, parálisis

de Bell– Enfermedades dermatológicas: dermatosis inflamatorias.– Edema cerebral: relacionado con parásitos, neoplasia, etc.– Otras enfermedades: trasplante de órganos, pénfigo, sarcoidosis, intoxicación por vitamina D,

hipercalcemia, oftalmopatía de la enfermedad de Graves.

Uso de glucocorticoides en cuadros infecciosos:Aún cuando parecería paradójico usar glucocorticoides inmunosupresores en enfermedades

infecciosas, existen situaciones en las cuales están indicados en el tratamiento de infecciones. Unejemplo notorio de ese tipo de efecto beneficioso de los GC se observa en pacientes con SIDA quepresentan neumonía por P. carinii, en cuyo caso disminuyen la incidencia de insuficienciarespiratoria y muerte. Además disminuyen la incidencia de deterioro neurológico a largo plazovinculado con meningitis por H. influenzae en niños. En el caso del choque séptico su uso escontroversial, se plantea que puede ser beneficioso su uso ya que aplaca los efectos de lascitocinas cuya síntesis fue inducida por la enfermedad, sin embargo se requieren estudios alrespecto.

EFECTOS ADVERSOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES.Reacciones adversas agudasAunque muy infrecuentes, las reacciones de hipersensibilidad inmediata a los

glucocorticoides parenterales, constituyen situaciones clínicas que pueden provocar la muerte delpaciente si desarrolla una crisis asmática o una reacción anafiláctica grave (incluyendo el shock).Pueden desencadenarse tanto por mecanismos inmunológicos como no inmunológicos, actuandocomo desencadenante el propio corticoide o bien alguno de los excipientes del preparadofarmacológico, como la carboximetilcelulosa. Por tanto, es necesario estar alerta cuando seemplean GC parenterales, y considerar las reacciones de hipersensibilidad a los mismos como unaposible causa de todo empeoramiento del estado clínico de un paciente que se produzca a pesarde la administración de un tratamiento esteroideo máximo.

Otra reacción adversa aguda importante son los cuadros psicóticos.

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No se conoce una dosis letal de glucocorticoides.

Reacciones adversas crónicasLos efectos secundarios de los GC que se observan más frecuentemente en la práctica

clínica son el síndrome de Cushing iatrogénico, la supresión del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal(HHA), con el consiguiente riesgo de insuficiencia suprarrenal al suspender el tratamiento, y lasinfecciones. El riesgo de que un paciente los desarrolle es directamente proporcional a la dosis yduración del tratamiento. Muchos de estos efectos secundarios son reversibles al suspender eltratamiento, pero no ocurre así en otros casos como las cataratas, la necrosis ósea avascular o lasfracturas óseas secundarias a la osteoporosis, donde el daño es irreversible.

Sindrome de Cushing iatrogénico.El aspecto o fascie cushingoide es más frecuente que el sindrome de Cushing franco.Cuando se emplean dosis elevadas de GC los síntomas y signos del síndrome de Cushing

pueden desarrollarse en un mes. Algunos hallazgos se presentan con más frecuencia que en elsíndrome de origen endógeno, como las cataratas subcapsulares posteriores, la hipertensiónintracraneal benigna, la necrosis ósea avascular, la pancreatitis, la paniculitis o el empeoramientodel glaucoma. Por el contrario, la hipertensión arterial, el hirsutismo, el acné, las alteracionesmenstruales y la impotencia son menos frecuentes.

Supresión del eje HHA.En general, se considera que todos los pacientes que hayan sido tratados con GC a dosis

moderadas o elevadas (más de 20 mg/día) durante más de tres semanas, así como aquellos en losse hayan instaurado datos clínicos del síndrome de Cushing, pueden tener suprimido el eje HHA yestar en riesgo, al suspender el tratamiento bruscamente, de desarrollar insuficiencia suprarrenal.Muchos pacientes recuperan la función del eje en semanas o meses, pero otros pueden tardarhasta un año. La trascendencia de la supresión del eje HHA que causa el tratamiento con GC esdoble: no debe suspenderse nunca de forma brusca un tratamiento prolongado y debenaumentarse las dosis de GC ante situaciones de estrés (como infecciones, traumatismos,intervenciones quirúrgicas y, en general, situaciones de estrés de cualquier origen) mientras durela supresión, continúe o no el enfermo en tratamiento. No se conoce exactamente cuál es eltiempo máximo durante el cual se pueden administrar corticoides sin riesgo de síndrome desupresión. Solamente la psicosis esteroidea y la úlcera corneal por herpes-virus requieren laretirada inmediata de la corticoterapia.

Riesgo de infecciones.Los pacientes tratados con GC, debido a sus efectos sobre el sistema inmune, tienen un

riesgo elevado de desarrollar infecciones, siendo especialmente frecuente la reactivación de unatuberculosis. Cabe destacar que la existencia de infección no es una contraindicación absoluta parael uso de glucocorticoides, si se asocian a una quimioterapia adecuada. En muchas infecciones lainflamación desaparece con el tratamiento antimicrobiano exitoso, pero pueden quedar secuelasque pueden prevenirse con el uso de GC.

Hiperglicemia.La combinación del aumento de pasaje de la glucosa desde el hepatocito a la sangre con la

disminución de la utilización periférica de la glucosa inducidos por los GC, llevan a una disminuciónde tolerancia a la glucosa y tendencia a la hiperglucemia, produciendo la llamada “diabetes deesteroides”. Puede inducir insulinoresistencia al reprimir la expresión de los genes que codifican elIRS-1 (sustrato del receptor de insulina), fosfatidilinositol 3 cinasa (PI3K) y fosfocinasa B (PKB) enlos adipocitos, que son intermediarios intracelulares en la señalización de la insulina una vez quese une a su receptor.

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Osteopenia y osteoporosis.La administración crónica de GC en dosis suprafisiológicas induce osteopenia por diversos

mecanismos: inhibición de la función de los osteoblastos (induce apoptosis de los osteoblastos),incremento del número de osteoclastos con aumento de la resorción ósea, y reducción de losdepósitos corporales de calcio al disminuir su absorción intestinal y aumentar su excreción renal, loque conlleva a una hiperactividad paratiroidea con aumento en los niveles de la paratohormonaque estimula la actividad de los osteoclastos favoreciendo la resorción ósea.

Otros efectos adversos:– Disminución de la masa muscular, debilidad y fatiga muscular por pérdida de proteínas

(catabolismo proteico en músculo), asimismo por disminución en la perfusión vascular delmúsculo, lo que conlleva a menor nutrición y desarrollo del mismo.

– Deficiente cicatrización de las heridas, ya que suprimen la proliferación y función de losfibroblastos (síntesis de colágeno).

– Hipokalemia (por efecto mineralocorticoide).– Ganancia de peso asociada a la característica redistribución de la grasa corporal dando

lugar a obesidad centrípeta, con la característica “cara de luna llena” y “joroba de búfalo”.– Retraso del crecimiento en niños, ya que dosis elevadas de GC inhiben la secreción

hipofisaria de hormona de crecimiento, además se ha descrito efecto inhibitorio directosobre los cartílagos de crecimiento.

– Retención de agua y sodio (con el consiguiente riesgo de aumento de la presión arterial y/oinsuficiencia cardíaca, en pacientes predispuestos)

– Trastornos psiquiátricos, como depresión, deterioro de la función cognitiva– Estrías atróficas en la piel– Aumento del colesterol, alteración de lípidos en suero– Irregularidades menstruales, infertilidad, ya que los GC inhiben la liberación de

gonadotrofinas.– Cataratas (siendo los niños más vulnerables a este efecto) y aumento de presión

intraocular.– Riesgo de eventos digestivos serios (por ejemplo, hemorragia) similar al de los

antiinflamatorios no esteroides (AINEs) ya que inhiben la síntesis de prostaglandinas,importantes para el mantenimiento de la integridad de la mucosa gástrica, y estimulan lasecreción de ácido clorhídrico y pepsina. Si se asocian GC con AINE, el riesgo decomplicaciones digestivas serias se duplica respecto al riesgo debido a AINE solos.

Por último cabe destacar que los GC son drogas de elevado riesgo fetal. Existe riesgo desíndrome de supresión en el neonato si la madre ha recibido un tratamiento prolongado y se hacomprobado bajo peso del neonato y de la placenta.

Medidas para prevenir o minimizar las complicaciones del tratamiento con GC adosis farmacológicas:

– Identificar factores predisponentes para el desarrollo de complicaciones, en cuyos casos estácontraindicado su uso: Tuberculosis activa o reciente, micosis sistémicas, otras infecciones crónicas Diabetes mellitus, intolerancia a la glucosa o antecedentes de diabetes gestacional Osteoporosis Antecedentes de úlcera péptica activa o latente, o gastritis Hipertensión arterial u otras enfermedades cardiovasculares Antecedentes de enfermedades psiquiátricas

– Controlar las calorías ingeridas para prevenir la ganancia de peso– Restringir la ingesta de sodio para prevenir la hipertensión arterial, el edema y la hipokalemia– Administrar suplementos de potasio, si es necesario– Administrar antiácidos, anti-H2 o inhibidores de la bomba de protones, si es necesario

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– Prescribir una pauta a días alternos siempre que sea posible. En tratamientos prolongados,incrementar la dosis ante situaciones de estrés y suspender la terapia tras una reducciónprogresiva de la dosis

– Reducir el riesgo de osteoporosis Asegurar una ingesta de calcio elevada (1.200 mg/día) Administrar vitamina D si los niveles sanguíneos de calciferol o de 1,25 (OH)2 vitamina

D están reducidos Administrar tratamiento hormonal sustitutivo en mujeres posmenopáusicas y hombres

con hipogonadismo En pacientes con riesgo elevado, administrar bifosfonatos profilácticamente

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS.

Fármacos como el fenobarbital, la fenitoína, la carbamacepina o la rifampicina puedenaumentar el metabolismo de los GC, lo que deberá tenerse en cuenta en pacientes que recibanambos medicamentos.

Revisión realizada por: Prof. María Lidia De Freitas B.Noviembre, 2009.

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