Gli Co Protein As

7/24/2019 Gli Co Protein As

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R V S ON S

lucoprotenas glucosaminoglucanos urolitiasis

F. Grases, A. Costa-Bauz

y

A. Llobera

Laboratorio de Uroqumica. Departamento de Qumica. Universidad

de las Islas Baleares. Palma de Mallorca.

Glucoprotena

mental de este artculo el planteamiento de dicha situacin,

sus principales consecuencias prcticas, as como proponer

perspectivas de investigaciones futuras.

Glucosaminoglucanos: cadenas formadas por unidades

~repetltlvas de dlsacrldos

I~

\ ~t _

I

f

Protena

I

A

lucosaminoglucanos proteoglucanos

El inters acerca del papel que los GAG ejercen en la

urolitiasis se ha incrementado notablemente en los ltimos

aos, desde que se demostr su influencia sobre el creci

miento cristalino y agregacin del oxalato

clcic01,2.

En este

sentido, se han publicado una ingente cantidad de trabajos

en los que generalmente se demuestra cierta capacidad

inhibidora del crecimiento de los cristales de oxalato clci

C03-8 Estudios recientes demuestran, sin embargo, que en

ningn caso esta accin es relevante con respecto a la

calculognesis

oxaloclcica9.1O_

En cuanto a sus efectos so

bre la agregacin del oxalato clcico, la situacin no es tan

clara, y de la misma manera que se han descrito efectos

inhibidores, tambin se han postulado efectos promotores5.

En este aspecto, debe considerarse que la mencionada

accin de los GAG sobre la agregacin se refiere exclusiva-

Las glucoprotenas son protenas unidas por enlaces glucos

dicos a hidratos de carbono sacridos) fig. 1). Debemos

considerar dos fuentes fundamentales de glucoprotenas

urinarias. La fuente principal son las clulas de los tbulos

renales, que producen y excretan la mayor parte de gluco

protenas urinarias, siendo la ms importante y conocida la

glucoprotena de Tamm-Horsfall. Elurotelio es la otra fuente

de glucoprotenas urinarias, de tal manera que stas provie

nen del material intercelular del tejido conectivo o bien de

las membranas celulares, y aparecen en la orina como

consecuencia de los procesos de renovacin del urotelio,

ataques bacteria nos, necrosis, o como consecuencia de heri

das provocadas por la presencia de un clculo. Lasntesis de

las glucoprotenas tiene lugar en el interior de la clula,

desde donde se incorporan a la membrana celular o se

excreta n a la matriz extracelular.

Los glucosaminoglucanos GAG) son cadenas de polisacri

dos constituidas por la repeticin de unidades idnticas de

disacridos. Todos ellos, excluyendo el cido hialurnico,

estn unidos covalentemente a protenas, constituyendo los

llamados proteoglucanos fig. 1). De hecho, los proteogluca

nos son un tipo particular de glucoprotenas, y antiguamente

todas estas sustancias se conocan con el nombre genrico

de mucoprotenas.

Los proteoglucanos son los constituyentes principales del

tejido conectivo. En un cuerpo sano, la biosntesis y la

degradacin de los proteoglucanos permanecen en equilibrio

dinmico. Los GAG pueden encontrarse en la orina en forma

libre o bien combinada formando los proteoglucanos. Se

considera que los GAG urinarios libres son productos meta

blicos de los proteoglucanos de diferentes tejidos. La de

gradacin incluye la protelisis de los pptidos de los proteo

glucanos del tejido conectivo. A continuacin, esos fragmen

tos experimentan una despolimerizacin enzimtica incom

pleta y procesos de desulfatacin en los lisosomas del

hgado. Finalmente, la excrecin renal tiene lugar por filtra

cin glomerular ya que no se tiene evidencias de que se

produzca excrecin o reabsorcin tubular. Los GAG urinarios

libres tambin pueden proceder de las propias paredes inter

nas del rin debido a la destruccin de proteoglucanos que

provienen de material intercelular del tejido conectivo. Estos

GAG no han sufrido despolimerizacin enzimtica ni desulfa

tacin y, consecuentemente, su peso molecular es mayor.

El papel de los GAG libres y glucoprotenas en la urolitiasis

ha sido ampliamente debatido hasta el presente, con opinio

nes a veces muy contradictorias, lo que ha contribuido a

crear una importante confusin sobre este tema. El estado

actual de la investigacin cientfica aporta, sin embargo,

datos coherentes y clarificadores, siendo el objetivo funda-

Proteogucano

Correspondencia: Dr. F. Grases.

Laboratorio de Uroqumica. Departamento de Qumica.

Universidad de las Islas Baleares. 07071 Palma de Mallorca.

Manuscrito aceptado el 1931994

Med Clin Barc 1995; 105: 31-35

Fig

1. A:

glucoprotena, const itu ida por cadenas de oligosacridos unidas

covalentemente por enlaces glucosdicos a una protena; B: proteoglucano,

formado por glucosaminoglucanos GAG unidos a una protena; los GAG son

cadenas constituidas por disacridos que se van repit iendo.

4 3


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MEDICINA CLNICA. VOL. 105. NM. 1. 1995

Pared celular que

recu bre la papi la renaI

Fig. 2. A: tej ido epitelial sano; B: tej ido epitelial daado

o

mal protegido factor

de riesgo litisico ; C: en las zonas con tejido epitelia l daado

o

mal protegido

pueden generarse microcristales de fosfatos clcicos pH urinar io superior a

6 , cido rico pH urinario inferior a 5,5 , entre otros que actan impulsando

la formacin sobre el los de cristales de oxalato clcico monohidrato nuclea-

cin heterognea . Sin la presencia de estos microcristales el oxalato clcico

monohidrato jams se formara; o: el oxalato clcico crece sobre el ncleo

heterogneo, iniciando la formacin del clculo; E: en ausencia de una

inhibicin adecuada se acaba generando el clculo de oxalato clcico monohi-

drato. La alteracin que producen en el tejido predispondr al inicio de la

formacin de nuevos clculos. Nota: el esquema presentado en el dibujo se ha

realizado sin considerar las relaciones reales de tamao clula/clculo/capa

de GAG, con el fin de poder ofrecer una buena resolucin grfica de cada una

de las partes citadas.

mente al efecto que estas macromolculas ejercen sobre los

procesos de unin de cristales ya formados y desarrollados

previamente agregacin secundaria . Recientemente, se ha

demostrado que los procesos de agregacin secundaria son

irrelevantes en la calculognesis oxaloclcicall.13, y que los

agregados cristalinos observados en los clculos de oxalato

clcico se forman, fundamentalmente, a travs de los llama-

dos mecanismos de agregacin primaria, en los que un

cristal induce el crecimiento sobre sus caras de otros crista-

les; La repeticin de este proceso de intercrecimiento cris-

talino y de los procesos de nucleacin heterognea de varios

cristales sobre una misma superficie mucoproteica acabar

generando los agregados cristalinos observados en dichos

clculosl4. Desgraciadamente, poco se conoce de la accin

de los GAG en los procesos de agregacin primaria; sin

embargo, estudios recientes parecen indicar que estas ma-

cromolculas no ejercen un efecto significativo importante

sobre dicho procesol4.15 En la actualidad, es un hecho

ampliamente aceptado que la nucleacin de los cristales de

oxalato clcico en orina humana, incluso en presencia

de hipercalciuria o hiperoxaluria, transcurre a travs de

procesos de nucleacin heterogneal6, siendo esta nuclea-

cin una etapa crucial en la formacin del clculo A pesar

de la importancia de este proceso, existen muy pocos traba-

jos en los que se estudie la accin que los GAG ejercen sobre

el mismoI5.18.19De estos estudios parece deducirse que, en

este caso, la accin de los GAG podra ser realmente impor-

tante, estabilizando las disoluciones metaestables de oxalato

clcico y evitando as su nucleacin heterognea. Tambin

se ha demostrado que los GAG estabilizan las disoluciones

de cido rico, impidiendo su nucleacin homognea20 En

este sentido, si consideramos que el cido rico es un activo

nucleante heterogneo del oxalato clcic020.21,al evitar la

formacin de sus cristales, se impide a su vez que stos

acten como nucleantes heterogneos del oxalato clcico y,

por tanto, tambin se evitara el inicio de la calculognesis

oxaloclcica.

Considerando la composicin de la orina, las condiciones

hidrodinmicas del rin y el estado esttico del tracto

urinario superior, cabra esperar el desarrollo de incrustacio-

nes que acabaran cubriendo la casi totalidad de la superfi-

cie interna expuesta a la orina22.25.Sin embargo, la realidad

demuestra que cuando aparecen formaciones cristalinas,

stas se desarrollan slo en un nmero limitado de zonas

aisladas. Por tanto, debe asumirse que una capa protectora

cubre las paredes renales internas y que previene eficiente-

mente la nucleacin de cristales, de tal manera que los

cristales slo podrn formarse en puntos en que la capa

protectora ha sido destruida, daada o tal vez nicamente

reducida. Las observaciones experimentales apoyan tanto la

existencia de una capa protectora de GAG continuamente

renovada como la formacin de cristales nicamente en

zonas con la capa daadaI3.22.n, Los GAGde la capa protec-

tora podran tener un doble origen, pudiendo ser excretados,

H20 H20 H20

~~~t

Capa de glucosaminoglucanos

eliminada o reducida

E

B

H20H20H20

~~~~

~~

A Capa antiadherente de

glucosaminoglucanos

H20H2DH20H2DH20H2DH20H2DH2DH20H2DH20

~~~~ G~~~~\if~~~t

~~~ y~

42


3/5

F. GRASES ET AL.- GLUCOPROTENAS. GLUCOSAMINOGLUCANOS

y

UROLlTIASIS

generalmente en forma de proteoglucanos, por las propias

clulas que tapizan los epitelios renales internos, siendo

entonces retenidos por las glucoprotenas de las membranas

celulares con las que pueden enlazarse debido a su naturale

za anloga, o ser fragmentos metabolizados de proteogluca

nos tisulares que al ser excretaaos se uniran a las glucopro

tenas de las membranas celulares. La existencia de esta

capa antiadherente junto con la renovacin continua del

uroepitelio constituyen sin duda uno de los factores de

mayor importancia que dificulta cualquier proceso de calcu

lognesis fig. 2). Resulta interesante comentar los resulta

dos acerca de las determinaciones de GAG urinarios que

podemos encontrar en la bibliografa. As, mientras unos

autores no encuentran diferencias entre grupos de enfermos

con urolitiasis oxaloclcica e individuos sanos2831,otros de

tectan cantidades excretadas inferiores en el grupo de enfer

mos32-34,y otros incluso encuentran cantidades superiores

en dicho grup035. La interpretacin de estos resultados,

aparentemente discordantes, debe efectuarse considerando

diversos factores. Por una parte, es bien conocido que la

excrecin de GAG depende de la edad disminuye al enveJe

cer), sexo es superior en el sexo masculino), dieta es

superior en dietas ricas en protena animal) y estacin del

a03540 Por otra parte, tambin la metodologa analtica

utilizada para la determinacin puede afectar a los resulta

dos obtenidos34. Por tanto, todas estas circunstancias pue

den explicar la diversidad de resultados que aparecen en la

bibliografa ya que, evidentemente, todos estos estudios no

se han efectuado en las mismas condiciones y utilizando el

mismo mtodo analtico. Ahora bien, considerando que la

biosntesis y degradacin de proteoglucanos permanecen en

equilibrio dinmico en un cuerpo sano, la evaluacin global

de los GAG urinarios puede relacionarse con la produccin

total de GAG por el organismo. As, un bajo contenido de

GAG urinarios implicara una sntesis total de proteoglucanos

pobre y esto, a su vez, probablemente podra relacionarse

con un uroepitelio no saludable o mal protegido, manifestan

do una tendencia ms elevada para la adhesin de micropar

tculas, las cuales podran actuar como nucleantes heterog

neos del oxalato clcico y favorecer el desarrollo de clculos.

Es obvio que la sntesis de proteoglucanos no es el nico

factor que influye en el buen estado de conservacin y

renovacin del uroepitel io y, por tanto, todas aquellas medi

das que favorezcan dicha conservacin actuarn favorable

mente contra el desarrollo de urolitos. As, el ataque bacte

riano del urotelio favorece evidentemente el desarrollo de

incrustaciones que pueden derivar en clculos. Precisamen

te, diversos estudios asignan a los GAG y glucoprotenas en

general) capacidad antiinfecciosa como consecuencia de su

capacidad de unin con las bacterias, lo que facilitara su

eliminacin por la orina, evitando su anclaje41

este

sentido se les podra asignar tambin otra importante fun

cin antilitisica, aunque este ltimo aspecto aun no parece

definitivamente confirmado.

Glucoprotenas urinarias

Las glucoprotenas urinarias tienen dos orgenes fundamen

tales. La fuente principal son las clulas tubulares que pro

ducen y excreta n el 60-70 del total, siendo la ms impor

tante y mejor caracterizada la glucoprotena de Tamm

Horsfall, que presenta una subunidad de aproximadamente

78.000 D, pero que tiende a formar macroagregados de

varios millones de D Mr

=

7

x

7

D)5,4244 La nefrocalcina

Mr

=

14.000 D) es otra glucoprotena que se genera en las

clulas tubulares45,46. Recientemente se han descubierto

nuevas glucoprotenas que pretendida mente son excretadas

por las clulas tubulares47 El urotelio constituye la otra

fuente de glucoprotenas urinarias, aunque en un tanto por

ciento mucho menor 5-10 ). stas pueden proceder del

material intercelular que constituye el tejido conectivo, y de

las que una importante fraccin son proteoglucanos, o bien

de las membranas celulares. Este segundo conjunto de

glucoprotenas aparece como consecuencia de los procesos

de renovacin del urotelio como productos de degradacin

celular), lesiones producidas por bacterias, necrosis, o inclu

so por la propia presencia de un clculo.

La funcin fisiolgica de las glucoprotenas producidas y

excretadas por los tbulos renales Tamm-Horsfall, nefrocal

cina) ha sido ampliamente estudiada, aunque todava no se

ha clarificado totalmente. As, igual que en el caso de los

GAG, diversos estudios demuestran cierta capacidad inhibi

dora de la cristalizacin del oxalato clcico, que en ningn

caso parece decisiva5,48-50Por otra parte, macroagregados

de estas protenas como, de hecho, cualquier macroagrega

do de glucoprotena) pueden actuar tambin como nuclean

tes heterogneos del oxalato clcico, facilitando la forma

cin de agregados cristalinos al permitir que se originen al

mismo tiempo varios cristales sobre la misma superficie14.51

y, por tanto, en este aspecto manifestaran una accin

promotora de la calculognesis. Estudios recientes, sin em

bargo, parecen demostrar que adems de cierta capacidad

inhibidora o promotora de los procesos de cristalizacin del

oxalato clcico, la actividad fundamental de las glucoprote

nas urinarias debe relacionarse con los tres siguientes as

pectos: su accin antiadherente en los tbulos renales, evi

tando la formacin y desarrollo de depsitos slidos en

ellos41 que acabaran transformndose en clculos; el trans

porte de iones en la regin ascendente del asa de Henle44, y

el mecanismo de defensa natural frente a las infecciones del

tracto urinari052 El tanto por ciento de estas protenas que

se puede encontrar en la matriz orgnica de los clculos es

bajo 5-10 ), y ello se puede explicar considerando que

normalmente se excretan en la orina dispersas de forma

muy homognea, sin constituir macroagregados que podran

adherirse fcilmente al clculo. Probablemente el tanto por

ciento de estas glucoprotenas que contiene un clculo de

pende de la situacin fsica del mismo con respecto a la

papila renal y a su zona cribosa, lo que condicionar una

captacin ms o menos fcil de las mismas.

El

papel de las glucoprotenas que provienen del propio

urotelio se limita a su accin como nucleantes heterogneos

del oxalato clcico, ya que al ser productos de degradacin

celular se encuentran generalmente en forma de macroagre

gados que exhiben una gran superficie con una importante

capacidad nucleante de sales clcicas. Precisamente, por

ello, ya que la presencia de un clculo constituye un posible

foco continuo de lesin del tejido epitelial y, por tanto, de

constante aporte de productos de degradacin celular

de naturaleza glucoproteica, este material constituye una

parte importante de la materia orgnica encontrada en los

clculos renales 70-80 ). Evidentemente, la proporcin de

estas sustancias encontradas en el clculo depender de su

ubicacin en las cavidades renales, ya que la posicin del

clculo determinar, en gran medida, la extensin de las

posibles lesiones que pueda causar.

Sntesis de proteoglucanos GAG y glucoprotenas.

Vitamina A

Los proteoglucanos y glucoprotenas son sustancias ntima

mente relacionadas a las que, como se ha comentado en los

apartados anteriores, recientemente se les asigna varias

funciones relevantes en la prevencin de la urolitiasis. Una

33


4/5

MEDICINA CLNICA. VOL. 105. NM. 1. 1995

de las ms decisivas e importantes es comn a ambos

grupos de sustancias: el mantenimiento de un urotelio sano.

Como ya se ha comentado, se ha demostrado de forma

concluyente que la existencia de un urotelio conveniente

mente renovado y bien protegido es una condicin funda

mental para evitar el desarrollo de microincrustaciones que

pueden acabar convirtindose en clculos. Por tanto, todos

aquellos factores que favorezcan la produccin de proteoglu

canos y glucoprotenas a un nivel adecuado, tendrn una

accin preventiva del desarrollo de clculos. De hecho, tanto

la sntesis de proteoglucanos como de glucoprotenas est

regulada por el mismo mecanism053 As, todos aquellos

factores que afecten a dicha sntesis podrn influir indirecta

mente de forma importante sobre la calculognesis. Son

numerosos los estudios que parecen evidenciar un importan

te papel potenciador de la vitamina A en la sntesis y excre

cin de glucoprotenas y GAG54.55. De hecho, desde hace

tiempo es conocido el efecto beneficioso de la vitamina A

sobre la conservacin de los epitel ios en general, evitando

los procesos de queratinizacin53 En este sentido, se ha

relacionado el dficit de vitamina A en animales de experi

mentacin con la aparicin de depsitos calculosos en el

rin56.6o Hay tambin autores que postulan no haber en

contrado relacin alguna entre calculognesis y dficit de

vitamina A61 Esta aparente contradiccin puede explicarse

considerando que la calculognesis es un proceso claramen

te multifactorial, y pueden darse situaciones en las que una

desafortunada combinacin de otros factores desencadene

el proceso litgeno. El ion Zn 11) tambin parece estar

implicado en la sntesis de proteoglucanos y glucoprotenas,

junto con la vitamina A. Resulta difcil esclarecer el papel del

cinc en la regeneracin de los tejidos epiteliales, aunque

todo parece indicar que su conexin se produce a travs del

complejo vitamnico A, en cuya biosntesis participan meta

loenzimas de cinc como la alcoholdeshidrogenasa, que cataliza la transformacin de retinol a retina . Por otro lado, se

ha postulado una interrelacin sinrgica entre la vitamina A

y las metaloenzimas de cinc, como la estromalisina, en la

regeneracin de las membranas celulares6265. De hecho,

cabra mencionar que en algunas ocasiones se han detecta

do concentraciones urinarias y plasmticas de Zn 11)inferio

res en enfermos con litiasis renal oxaloclcica, cuando se

han comparado los resultados con grupos de individuos

sanos66.

Conclusin

De los diferentes aspectos comentados se deduce que los

GAG pueden desempear un importante papel en la calculo

gnesis como inhibidores de la nucleacin heterognea del

oxalato clcico, por una parte, y como protectores del uro

epitelio, por otra, siendo ambos aspectos todava poco estu

diados y conocidos y debiendo ser, por tanto, el objetivo de

futuras investigaciones. Igualmente, las glucoprotenas ex

cretadas por el rin desempearan un importante papel

como protectoras del desarrollo de incrustaciones, pudiendo

tambin tener otras importantes funciones como transporta

doras de iones en la nefrona o como defensa natural frente

a las infecciones del tracto urinario. La escasa informacin

que existe sobre los aspectos citados obliga tambin a la

realizacin de ms estudios relativos a dichas materias.

Finalmente, la importancia que GAG y glucoprotenas ejer

cen en la prevencin de la urolitiasis aconseja el estudio de

todos aquellos factores, tales como la vitamina A, que favo

recen su formacin y en su caso excrecin.

34

gradecimiento

Agradecemos a la Direccin General de Investigacin Cientfica y

Tcnica la ayuda prestada Proyecto n.o PB 920429).

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