87 Arch Med interna 2009; XXXI;4:87-92 Prensa Mdica Latinoamericana. 2009 ISSN 0250-3816 - Printed in Uruguay - All rights reserved.ConferenciaFarmacoterapia durante el embarazoFarmacotherapy in pregnancyDr. Leonardo SosaProfesor Agregado de Clnica Mdica.Facultad de Medicina. UdelaR. Montevideo.INTRODUCCINEl tratamiento farmacolgico de una mujer embarazada siempreesunaexperienciainquietante.PeterRubindeca: para la mayora de los mdicos prescribir un medicamento a una embarazada es como realizar un viaje por territorio des-conocido, donde la navegacin se hace difcil por la oscuri-dad de la larga sombra de la talidomida.(1)Se refera al sentimiento de inseguridad que invadi todo el mundo luego del desastre de la talidomida de los aos 60. Este frmaco, que se comercializaba como somnfero des-de 1957 con el nombre Contergan, provoc una verdadera epidemia de dismelia. Slo en la Repblica Federal Alemana se registraron 2.625 casos.(2)Pero adems, el sentimiento de inseguridad se vio refor-zado ya que no demor en aparecer una frase en algn lugar delempaquedelosmedicamentoscomercializados:Los estudiosenanimalesnohanmostradoriesgoparaelfeto, pero no existen estudios controlados en mujeres gestantes. Estemedicamentoslodeberaemplearseenmujeresem-barazadascuandolosbenefciosjustifquenlospotenciales riesgos.DIMENSIN DEL CONSUMO DE FRMACOSA pesar de lo anterior, durante la gestacin, las mujeres tomantantosomsmedicamentosquefueradelembara-zo. (3) Esta realidad llev a que la Organizacin Mundial de la Salud promoviera un estudio en 1991 sobre la utilizacin de frmacos durante la gestacin en 22 pases de 4 continentes y encontr que el 86% de las gestantes reciban un promedio de 2.9 prescripciones, con un rango de 1 a 15 y no inclua los frmacos de venta libre no indicados por profesionales de la salud.(4)MsrecientementeenEstadosUnidosunestudiomul-ticntrico sobre 152.531 partos encontr que un 64% de las gestantes haba recibido frmacos.(5) El fenmeno ha sido estudiado ampliamente, encontrn-doseademsautomedicacinyporotrapartefaltadead-herenciaocompliancealasindicacionesmdicas,cuando estas se realizan.(6-8) As se informa que, una tercera parte de lasembarazadastieneindicacindetomarfrmacos,pero sloun50%cumplelaindicacinydelasquenocumplen solo la mitad lo informa a su mdico.(9)TERATOGENIASibienetimolgicamentelapalabrateratogeniaindica malformacionesgroserasomonstruosas,actualmentese admite que teratognesis signifca cualquier defecto del desa-rrollo embrio-fetal, tanto funcional como estructural. En gene-ral, para que se produzcan defectos estructurales groseros, la noxa debe actuar sobre un perodo particularmente crtico deldesarrolloembrionario.Estoocurreentreelfnaldela segunda semana desde la concepcin y hasta aproximada-mente las 8 semanas de esta. En cambio a partir del segundo trimestre se dice que las noxas pueden ser fetotxicas.Tomando en cuenta estas consideraciones es til dividir el desarrollo embrio fetal en tres fases.(3)1.Divisin del cigoto e implantacin. Ocupa las dos prime-rassemanasdeldesarrollo.Enestaetapalasclulas sontotipotentesylasnoxasproducenunefectode todoonadaesdeciroprovocanlaprdidatotaldel producto de la concepcin o la reparacin es total y se desarrolla sin secuelas.2.Etapa embrionaria o de organognesis, que ocupa des-delasegundasemanahastaelfnaldelaoctava.El embrin es particularmente sensible y las noxas pueden provocar defectos estructurales groseros.3.La etapa fetal va desde el fn de la octava semana hasta el parto. Esta etapa no es invulnerable como ya vimos y hay tejidos que siguen siendo muy sensibles a las noxas como son el sistema nervioso central, las clulas repro-ductivasyhematolgicasquemantienenunaltondice de divisin celular.Lafrecuenciaespontneadedefectosseriosalnaci-miento es del orden de 2-3%; ellos causan aproximadamente 20%delamortalidadinfantil.Sinembargo,losteratgenos explicaran slo el 10% de las malformaciones, es decir, 0.2 a 0.3% de todos los nacimientos.(10,11) Un 20% sera por factores genticos y al 65 a 70% restante no le conocemos causa. (12)Unhechoparticularmenteimportanteespoderdiferen-ciar entre el efecto de la enfermedad y el del frmaco cuando algo sale mal.Ejemplosdeestoson:larestriccindecrecimientoin-trauterino(RCIU)delapacientehipertensacuandosead-ministran betabloqueantes o de la paciente que padece una enfermedadautoinmuneyselamedica-porejemplo-con azatioprina.Paradeterminarelriesgoatribuibleserequeri-Conferencia realizada el 20 de mayo de 2009 durante el 14 Curso de Actualizacin en Medicina. Clnica Mdica B. 19 y 20 de mayo de 2009. Saln de Con-ferencias, Intendencia Municipal de Montevideo.Correspondencia: Dr. Leonardo Sosa, clmedicab@gmail.com, Clnica Mdica B, Hospital de Clnicas p.12. Avd. Italia S/N 11600 Montevideo.Uruguay88 Arch Med Int Vol. XXXI;4: Diciembre 2009 Farmacoterapia durante el embarazoran estudios de grandes poblaciones, extremo que an est lejos de lograrse.Por otra parte, los resultados sobre las alteraciones con-ductualesointelectualessondifcilesdeinterpretarenani-males,loquehacequeesteefecto-enhumanos-slose evale retrospectivamente y en el largo plazo.CLASIFICACIONES DE LOS MEDICAMENTOSCon base en el riesgo teratognico se han ideado varias clasifcaciones de medicamentos. En 1979 la Food and Drug Administration (FDA) establece una forma de categorizar los medicamentos.Elobjetivoinicialfuedesalentarlaprescrip-cin de medicamentos durante el embarazo ya que se tema la aparicin de otra talidomida. Ver Tabla I.No fue la primera y tampoco creemos que sea la mejor pero s es la ms conocida y usada en nuestro medio. Suecia en1978clasifclosfrmacosen6tipos;enAlemaniase clasifcan en 11 grupos, Australia tiene una clasifcacin en 7 grupos que ha ido ganando adeptos y tambin hay clasifca-ciones por importancia o por frecuencia de teratogenia.(13)LadelaFDAtienealgunaslimitacionesquehansido criticadas. Por ejemplo, dar idea de una gradacin de riesgo desde la A a la X o el mantener frmacos en las mismas ca-tegorascuandosuriesgoesclaramentedistintoytambin el no tener en cuenta la va de administracin o el tiempo de exposicin entre otras.(14)Cualquierasealaclasifcacin,estaesmuydifcultosa por la falta de informacin de buena calidad. Se deben cate-gorizar los medicamentos con base en estudios en animales, informes de casos o estudios epidemiolgicos retrospectivos. Adems, se debe considerar el perodo del desarrollo, la do-sis,laduracindeltratamiento,laenfermedadsubyacente, elefectodeotrasdrogas,lasusceptibilidadindividualdela madre y el feto.Cuandosehancomparadotresdeestossistemasde clasifcarlasdrogascomosonlaFDA,laAustralianDrug Evaluation Committee (ADEC) y el Catlogo Sueco de Dro-gas Aprobadas, slo ha habido un 26% de concordancia.(15)Portodoesto,hayautoresqueanunciancambiosen cuanto a la forma de evaluar e informar las consideraciones de riesgo teratognico de un medicamento.(3)Tabla I. Clasifcacin de riesgo de la FDACategoraA.Medicamentosexentosderiesgoparael feto, segn estudios controlados en humanos.CategoraB.Dentrodeestegruposedistinguendos diferentestiposdefrmacos,aquellosquehabindose estudiado en animales no se ha encontrado riesgo, pero an no se estudi en mujeres o aquellos que siendo ries-gosos en animales no se lo confrm con estudios con-trolados en mujeres. CategoraC.Hayevidenciadeteratogenicidadenani-males pero no se han realizado estudios controlados en mujeres o no hay ningn tipo de estudio.CategoraD.Sehanefectuadoestudiosquedemues-tran efectos teratgenos sobre el feto humano, pero en ocasiones el benefcio obtenido puede superar el riesgo esperado.Categora X. Medicamentos que han demostrado indu-dablementeposeerefectosteratgenosmanifestosy cuyos riesgos superan con creces el posible benefcio a obtener.CONSIDERACIONES PARA LA PRCTICA CLNICAQu hacer a la hora de prescribir? DicenHanseny Yankowitz:elmdicodeberapregun-tarquharayosilapacientenoestuvieraembarazada? Probablementelarespuestaaestapregunta,sealamejor opcin en el embarazo.(10) Ahorabien,sihayvariasopciones-estoeslohabitual- entonces se deber considerar la seguridad de la teraputica para la madre y el feto. Por razones de espacio no es posible abordar todas las circunstancias en que la embarazada requiere frmacos. Nos referiremos a ciertas situaciones prevalentes para luego dar algunos consejos generales para la prescripcin.Embarazada con dolorLos analgsicos son de los frmacos ms utilizados du-rante el embarazo. El paracetamol un frmaco de venta libre es el frmaco ms usado durante la gestacin pero no es el ms prescrito.(3) Este paradjico hecho refeja el fenmeno de la automedicacin.La indicacin de la analgesia debe ser controlada por el mdico; para ello es necesario conocer las distintas opciones de acuerdo a las caractersticas del dolor y el perfl de segu-ridad del analgsico elegido.Paracetamol (acetaminofeno)Elparacetamoleselanalgsicodeeleccinduranteel embarazo cuando se trata de dolores leves a moderados. No se lo ha encontrado asociado a malformaciones mayores. (16) Y por no ser un inhibidor de la sntesis de prostaglandinas, ni ser un antiagregante plaquetario carece de los efectos secun-darios de los antiinfamatorios no esteroideos (AINEs).(17,18)Salicilatos (Aspirina)Elusodelcidoacetilsaliclico(AAS)durantelages-tacin ha sido muy controvertido. Qu lugar debe ocupar? Es un excelente antiagregante plaquetario y esa debe ser la raznfundamentaldesuusoduranteelembarazoyaque como analgsico o antipirtico hay mejores alternativas. Selohaasociadoaabortocuandoseusacercadela concepcin.(19)Sediscutesuasociacinconmalformacio-nes(20)ysehaobservadosangradoperipartocuandoselo utiliza cerca del trmino y a dosis altas.(21)Porlotantoevitaremoselprimertrimestre,elfnaldel embarazo y las dosis altas.Antiinfamatorios no esteroideosEstas drogas deben usarse con cautela durante el emba-razo. Tambin estn asociados a aborto cuando son usados en periodo periconcepcional.(19) A su vez, no es absoluta su seguridadencuantoaasociacinconmalformacionespor exposicinenelprimertrimestre.(22)Perosobretodoselos debe evitar en el ltimo trimestre donde se describe: retraso delcomienzoyladuracindeltrabajodeparto,cierrepre-maturo del conducto arterioso e hipertensin pulmonar en el neonato,ascomodisminucindelvolumendelquidoam-nitico.(18,19) Los efectos adversos del ltimo trimestre seran comunes a todos los AINEs y hay autores que contraindican incluso un solo da de tratamiento en esta fase de la gesta-cin.(23)Porlotantoevitareltercertrimestreysidebenusarse utilizar los de mayor experiencia como son la indometacina, el diclofenac y el ibuprofeno.(18)89 Farmacoterapia durante el embarazoOpiceosMucho del conocimiento sobre los efectos de la exposi-cin crnica a los opioides durante el embarazo es el resulta-do de los estudios en pacientes adictas.(18,24)Un problema comn a todas estas drogas es el sndro-me de abstinencia que puede presentar el neonato, cuando la madre consumi estos frmacos en forma prolongada.(18) Pero cuando el dolor es severo los opiceos son una alterna-tiva relativamente segura durante el embarazo.(25)CodenaEs un frmaco considerado seguro durante el embarazo. Debido a algunos informes de asociacin con malformaciones se debe evitar su utilizacin durante el primer trimestre. (18)MeperidinaEl problema mayor de la meperidina es que puede pro-vocar efectos adversos en el neonato cuando se administra cerca del trmino. Se ha descrito tanto estmulo del sistema nerviosocentraldelneonatoporacumulacindelmetaboli-to normeperidina como depresin neurosensorial ya sea por metabolitos o por la propia meperidina.(18,26)MorfnaComo los otros opiceos, puede provocar abstinencia en el neonato cuando se usa en forma prolongada y cerca del trmino. Fuera de esta situacin, por ejemplo en el dolor agu-do severo, es un excelente alternativa analgsica.(18,25)PsICoFrMACos DurAnTe el eMBArAzoClsicamenteseadmitaqueelembarazoeraunasi-tuacindebajaprevalenciadeenfermedadpsiquitrica.(27) Sin embargo la situacin ha evolucionado y actualmente se informa de una alta prevalencia de trastornos de ansiedad y estados depresivos durante el transcurso de la gestacin.(28) AnsiolticosLos trastornos de ansiedad se han informado en el em-barazo hasta en el 6.6% de las pacientes.(28) Las drogas ms usadasparaestacondicincontinansiendolasbenzodia-zepinas.Sinembargonosehapodidodemostrarlaseguridad deestasdrogaseinclusoselashaasociadofuertemente a malformaciones mayores incluidos los defectos cardacos ydelcierreoral.(29,30)Tambinsehandescritoalteraciones enelneonato,cuandoseusanalfnaldelembarazo.Las msimportantesson:hipotonamuscularofoppysyndro-me,difcultadesenlaalimentacin,hipotermiaysndrome de abstinencia. (27,31)Teniendo en cuenta estos aspectos recomendamos, en la medida de lo posible, evitarlas y recurrir a medidas de tipo psicoterpico as como evitar la cafena y similares. Si es necesario agregar frmacos, se debera comenzar conaquellosquetienenmejorperfldeseguridad.Eneste caso pueden ser tiles, la buspirona, la clorfenihidramaina o elzolpidem.(3)Estosfrmacos,quetienenenalgunamedia efectos ansiolticos, no son benzodiazepinas y son probada-mentemsseguros.Sifueranecesarioutilizarunabenzo-diazepina se tratar de evitar el primer trimestre y el trmino. Si esto ltimo no fuera posible se utilizar las de vida media ms corta como midazolam, lorazepam o alparazolam.(32)AntidepresivosEn las ltimas dos dcadas han ocurrido dos fenmenos importantes: 1) el reconocimiento signifcativo de los estados depresivos durante el embarazo y 2) la aparicin de los inhi-bidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) que en la prctica sustituyeron a los antidepresivos tricclicos.Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina Los ISRS han aumentado su prescripcin durante el em-barazo desde un 1.5% en 1996 a una prescripcin de 6.2% en 2005.(33)Variasrevisionessistemticasymetanlisishanestu-diado la seguridad de estas drogas en el embarazo, sin que se haya podido establecer con seguridad, que se relacionen con riesgo de malformaciones mayores.(34) La fuoxetina es la droga ms estudiada. Un metanlisis no encontr riesgo de malformaciones mayores debido a su uso durante el primer trimestre.(35)Laexcepcinaestarelativaseguridadparece ser la paroxetina a la que se ha asociado a cardiopatas con-gnitas.(34)Otro punto de importancia es la mujer ya medicada y que desea programar su embarazo. En aquellos casos de depre-sinseveraoescasosoportesociofamiliarpodraserms riesgoso la suspensin de la droga que mantenerla. Para al-gunos autores la suspensin del tratamiento pone en riesgo de recada en depresin durante el embarazo y de depresin posparto. En un estudio, el 68% de las mujeres recay en de-presin cuando suspendi el tratamiento; en tanto que slo lohizoel26%delasquelomantuvo.Seagregaque,las madresdepresivastienenmsriesgodepartoprematuroy complicaciones neonatales.(36) Antidepresivos tricclicos (ADT)No habra relacin signifcativa entre la exposicin in te-ro en el primer trimestre a los ADT y la aparicin de malfor-maciones congnitas. Tampoco habra alteraciones conduc-tuales o del neurodesarrollo de nios expuestos seguidos en la etapa preescolar.(37,38)S se ha informado: sndrome de abstinencia o depriva-cin en neonatos caracterizado por irritabilidad, nerviosismo, convulsiones as como sntomas anticolinrgicos como obs-truccin funcional intestinal y/o urinaria.(37) Si bien son frma-cosrazonablementeseguros,comoantidepresivos,actual-mente los ISRS parecen ser la primera opcin.LitioSe trata de un estabilizante del humor utilizado desde la dcada del 60 en el tratamiento de la psicosis manaco de-presiva. Se ha descrito aumento de la incidencia de cardio-patas congnitas y sobre todo de una especfca y peculiar que es la anomala de Ebstein.(37)En caso de plantearse la interrupcin del litio, en aque-llas mujeres que estn compensadas con dicha medicacin, se deber planifcar y programar el embarazo y la progresiva ylentadisminucindelamedicacin.Deestamanera,se intentarevitarlarecadaqueesmsfrecuentecuandoel litio se suspende abruptamente. (37) ANTIPSICTICOSHaloperidol y clorpromazinaHaydatosquesugierenquelatasamayordemalfor-mados, hijos de madres psicticas, tiene ms que ver con la enfermedad que con los neurolpticos usados para el trata-miento.(37)Tratndosedepadecimientosgravesengeneraleltra-tamientonosesuspende.Algunosautoreslodiscontinan unos 5 a 10 das antes del parto para minimizar los sntomas extrapiramidales en el neonato.(31)90 Arch Med Int Vol. XXXI;4: Diciembre 2009 Farmacoterapia durante el embarazoLos frmacos con los que se tiene mayor experiencia en el embarazo son el haloperidol y la clorpromazina.(31)Antipsicticos atpicosSetienemuchamenosexperienciaconestasdrogasy en general se recomienda pasar a los frmacos ms conven-cionales como el haloperidol con el que se tiene ms de 40 aosdeexperiencia.(39,40)Frmacoscomolaolanzapinase han asociado reiteradamente con malformaciones y/o malos resultados obsttricos.(40,41)Frmacos de uso cardiovascularLos estados hipertensivos del embarazo en nuestro me-dio dan cuenta del 20.9% de la mortalidad materna. Esta cifra es similar a la que informan en medios desarrollados con un 23.8%.(42)Aestohayqueagregarun0.4a2%deembarazadas portadoras de cardiopatas.(43)FRMACOS ANTIHIPERTENSIVOSAlfametildopaProbablemente es el frmaco antihipertensivo con el que se tiene ms experiencia durante el embarazo. Los distintos estudios no han podido demostrar malformaciones ni efectos adversos a largo plazo, en los nios expuestos al frmaco in tero.(44)Eltratamientoconestefrmacodelaembarazadacon hipertensin crnica, ha demostrado prevenir la aparicin de hipertensin severa y disminuir la mortalidad perinatal.(45)HidralazinaClsicamentehasidoladrogadeeleccinparalapre-eclampsia severa o la hipertensin grave del embarazo. Sin embargo desde el clsico metananlisis de Magee y col. es relegada como droga de segunda lnea debido a peores re-sultados obsttricos maternos y fetales.(46,47)Actualmente en nuestro medio no se encuentra disponi-ble en su forma parenteral aunque s su forma oral.Sigue siendo una droga til dada la ausencia de terato-genicidad demostrada y su amplio y efectivo uso previo.(48)CalcioantagonistasLa mayor experiencia de calcioantagonistas en el emba-razo viene dada por el uso de nifedipina v/o en la hipertensin crnica. Tambin como tratamiento urgente de la hipertensin asociada a la preeclampsia moderada en etapas avanzadas de la gestacin y en la preeclampsia grave. En todos los ca-sos se prefere las formas de liberacin prolongada.(48) Sehadescritohipotensinseveramaterna,sobretodo con el uso de nifedipina sublingual.(49)Adems,sehadescrito,encasosdeusoenpacientes hipertensasgraves,quelacombinacinconelsulfatode magnesio ha provocado una asociacin sinrgica con colap-so circulatorio. Este efecto parece no ser frecuente.(48)BetabloqueantesSe prefere el uso de agentes cardioselectivos para evi-tar efectos vasculares perifricos o uterinos.(50) Los ms usa-dos y seguros son el metoprolol y el atenolol. Sin embargo si esposible,sedeberevitarelatenololenelprimertrimes-tre,debidoainformesdeaumentodefrecuenciadeparto de pretrmino y pequeos para la edad gestacional en estas condiciones.(51)Otrosefectosadversosdescritosparaelgrupofarma-colgico son: bradicardia materna y/o fetal, parto prematuro, apneaneonatal,hipoglicemianeonatalehiperbilirrubinemia neonatal.(50)Porlotanto,ademsdepreferiragentescardioselecti-vos, se aconseja evitarlos en el primer trimestre, usar dosis tan bajas como sea posible e intentar suspenderlos 2 o 3 das antes del parto.(50)El labetalol, un agente alfa y beta bloqueante de uso pa-renteral, actualmente es considerado el frmaco de primera lnea en la hipertensin aguda severa del embarazo.(47,48,52)DiurticosEl uso de diurticos en el embarazo ha sido controversial. Sinembargonosehademostradoqueaumentenelriesgo de malformaciones, ni que disminuyan el crecimiento fetal. (53) Estarancontraindicadosenpacientesconpreeclampsiau oligoamnios porque existen evidencias de reduccin del fujo placentario. Adems provocan depleccin del volumen intra-vascular que, en las pacientes preeclmpticas, ya est dismi-nuido con respecto al embarazo normal.(54)Podransertilesenaquellasembarazadasconhiper-tensincrnica,quecontrolabansuhipertensinconestos frmacos antes de la gestacin, que tienen signos de sobre-hidratacin o que su hipertensin es sensible a la sal.(45,54) Por otra parte, tienen indicacin formal en los graves ca-sos de edema pulmonar. En estas circunstancias la droga de eleccin es el furosemide por va intravenosa.(55)InhibidoresdelaEnzimaConvertidorade Angiotensina (IECA) y Antagonistas de Receptores de la Angiotensina II (ARA II)El uso de estas drogas est contraindicado en el emba-razo.LosIECAsecontraindicandesdehacemsde10 aos (56-58) y se acumula experienciaadversa con los ARA II por lo cual tambin estn contraindicados.(59-61)Su uso, sobre todo en el segundo y tercer trimestre, se asociacondistintasfetopatas(disgenesiarenal,hipoplasia delabvedacraneana,hipoplasiapulmonar,deformidades de cara y miembros), oligoamnios, restriccin del crecimiento intrauterino e insufciencia renal anrica neonatal. Se le suma el informe ms reciente de un ensayo de grandes proporcio-nes que demuestra malformaciones mayores con la exposi-cin durante el primer trimestre.(62)TablaII.normasgeneralesparalaprescripcinde frmacos en la embarazadaIndicar slo lo absolutamente necesario.Restringirlaprescripcinanmsenelprimertrimes-tre.Informar sobre los peligros de la automedicacin.Elegir, si estn disponibles, tratamientos tpicos.Evitar frmacos de reciente aparicin.Usar frmacos de accin corta.Utilizarlamenordosisefcazduranteelmenortiempo posible.Evitar la politerapia y/o la polifarmacia.Revalorar los posibles tratamientos cuando se conozca un nuevo embarazo.Consideraratodamujerenedaddeprocrearunages-tante potencial. Con frecuencia, ante una mujer embarazada que requie-re tratamiento farmacolgico deberemos hablar sobre aspec-91 Farmacoterapia durante el embarazotoscontroversiales.Esmuyimportantequelainformacin que se brinde el equipo de salud sea dada en forma consis-tente y sin contradicciones.As como no es prudente informar que un frmaco es ab-solutamente seguro tampoco lo es provocar alarma, cuando es sabido que los frmacos probadamente teratognicos son unos pocos. Se deber focalizar el riesgo ms en la patologa que en el tratamiento farmacolgico. Por lo tanto deberemos hacer un esfuerzo extra para lo-grar la adherencia al tratamiento que en las embarazadas es naturalmente bajo.En muchas ocasiones deberemos tomar decisiones con informacin parcial y poco precisa. Para estos casos es til recordar algunas normas generales. Ver Tabla II.BIBlIogrAFA1.RubinP.Fortnightlyreview:Drugtreatmentduringprgnancy. 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