Farmacos Para Leishmania, Toxoplasma y Tripanosoma(2)

LEISHMANIASIS

Características Principales:Enfermedad con diversas especies responsables y órganos afectadosSi no son tratadas pueden ser fatalesEnfermedad tropical y subtropicalTransmitida por picaduras del Phlebotomus, el reservorio son roedores y pequeños mamíferosParásito puede estar en dos formas:• Extracelular, flagelado o promastigote libre• Intracelular o Amastigote

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LEISHMANIASIS

Fármacos utilizados:Compuestos de antimonio pentavalente• Estibogluconato sódico y antimoniato de meglumina (son

los de elección de formas del Mediterráneo, India, China, Brazil.)

Diamidinas• Pentamidina e hidroxistilbamidina

Otros • Anfotericina B, rifampicina, cotrimoxazol, y metronidazol


ANTIMONIO PENTAVALENTE

El estibogluconato sódico y el antimoniato de meglumina que han sustituido a los de antimonio trivalente, porque son igual o más eficaces y mucho menos tóxicos.



Estibogluconato es el fármaco de elección en:Leishmaniasis visceral (kala-azar) y en las formas cutáneas y mucocutáneas de las leishmaniasis; Forma de África oriental es bastante resistente.

Antimoniato de meglumina fármaco de elección en: Infecciones cutáneas y mucocutáneasMenos eficaz en las viscerales. • Posiblemente, su acción en las formas intracelulares se deba a la

conversión previa en antimonial trivalente ya que no son eficaces in vitro, mientras que pueden actuar directamente en las variantes flageladas.

• Los antimoniales reaccionan ávidamente con grupos SH, por lo que se piensa que su acción letal se debe a la inhibición de enzimas.



Características Farmacocinéticas:No se absorben en el tubo digestivo.

Se eliminan con rapidez por el riñón, la mayoría en forma activa.



Reacciones Adversas:Son menos tóxicos que los antimoniales trivalentes, pero siguen produciendo reacciones graves. • Destacan la toxicidad cardiovascular, con anomalías en el

ECG y bradicardia, vasodilatación y shock, y los trastornos renales y hepáticos.

Reacciones más leves :• Náuseas, vómitos, erupciones, cefalea, disnea, dolor

abdominal y dolores articulares y musculares.



Aplicaciones Terapéuticas:Estibogluconato sódico para leishmaniasis: • Dosis de 10 mg/kg/día, IM o IV, durante 6- 10 días;• Forma cutánea puede repetirse el tratamiento.• En las formas viscerales puede incrementarse a 15-20

mg/kg/día durante 20-30 días.

Antimoniato de meglumina se administra:• Por vía IM, 60 mg/kg/día durante 10-12 días; se debe

descansar 15 días entre dos series.8FARMACOLOGÍA HUMANA DE JESUS

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PENTAMIDINA

Actividad AntiparasitariaEs una diamidina • Eespectro amplio• Eficaz frente a varias infecciones por protozoos: leishmaniasis,

tripanosomiasis y neumocistosis.

En leishmaniasis puede usarse en las formas viscerales (p. ej., kala-Ezar del Sudán) si los antimoniales fracasan.

En tripanosomiasis, la pentamidina es el fármaco de elección en la fase temprana de enfermedad del sueño causada por el T. gambiense, cuando todavía no hay afectación del SNC


PENTAMIDINA

Actividad AntiparasitariaEn la causada por T. rhodesiense es de 2da elección, cuando ha fallado la suramina

no es eficaz en la producida por T. cruzi (forma sudamericana y enfermedad de Chagas).

En neumonías por Pneumocystis gerovesi es una buena alternativa en caso de que falle el cotrimoxazol.

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PENTAMIDINA

Mecanismo de Acción

Combinación e interacción con el ADN, inhibiendo la replicación del quinetoplasto del protozoo, o bien en la inhibición de la captación o la función de poliaminas.


PENTAMIDINA

Características Farmacocinéticas:Administración IV o IM (mala absorción VO)Se une fácilmente a proteínas tisularesSe acumula en hígado, riñón, suprarrenales y bazoPaso lente o a tej. Pulmonar (se necesita vía inhalatoria)Semivida de eliminación 6-9hrs tras 1ra administración 50 hrs tras varias dosisEn 24 hrs se elimina 2% en forma intacta (orina)

PENTAMIDINA

Reacciones adversas:HipotensiónHipoglucemiaVómitosDiscrasias sanguíneasLesión renalAlteraciones gastrointestinalesDolor en sitio de inyección

ShockHipocalcemiaLesión hepáticaErupciones cutáneasCardiotoxicidadBradicardiaPancreatitisHiperpotasemiaIrritación bronquialTosBroncoespasmo

PENTAMIDINA

Aplicaciones Terapéuticas: 4mg/kg/día 3 veces por semana durante 5-25 semanas (leishmaniasis viceral)4 mg/kg/día por semana o cada 2 semanas durante 5 dosis (leishmaniasis cutánea)4mg/kg/día por 10 días (tripanosomiasis gambiense)4 mg/kg en dosis única cada 3-6 meses (rhodesiense)

HIDROXISTILBAMIDINA

Diamidina de segunda elecciónAdministración IV en infusión de 2-3 hrs díaDosis de 225 mg en 200 ml de suero

REACCIONES ADVERSAS:Anorexia, malestar, náuseas, hipotensión, erupciones y toxicidad hepática

NEUMOCISTOSIS

Producido por P. cariniiAfecta cuando hay alteración inminológicaLa enfermedad alcanza mortalidad de 50%Fármaco de elección es cotrimoxazolPtes con SIDA es la Pentamidina o Atovacuona

NEUMOCISTOSIS

COTRIMOXAZOL75 a 100 mg/kg sulfametoxazol y 15 to 20 mg/kg trimetoprima en 24 hours

Dividido en dosis cada 6 horas por 14 a 21 días.

PENTAMIDINA

4mg/kg IV o IM (14-21 días)

Vía inhalatoria 600 mg disueltos en 6 ml de solución salina (nebulizaciones de 20 min x 21 días)

ATOVACUONA

Hidroxinaftoquinonaes un inhibidor de la ubiquinonaInterfiere en el transporte mitocondrial de electronesAbsorción oral de forma lenta y erráticaSe absorbe mejor con las grasasPosee dos picos de concentraciones plasmáticas:1ro 1 y 8 hrs2do 1 y 4 días después de la administración

ATOVACUONA

Se une 99% a proteínas90% se elimina por las heces sin modificarREACCIONES ADVERSASErupciones, fiebre, náuseas, diarrea, vómitos, cefaleaEmbarazo categoría C

ATOVACUONA

DOSIS: 750 mg por vía oral 3 veces al día por 21 díasNiños 40mg/kg una vez al día

TOXOPLASMOSIS

Producido por toxoplasma gondii

Síntomas:• Retinocoroiditis• Linfadenopatías• Fiebre• Erupciones maculares palmares y plantares

TOXOPLASMOSIS

Fármaco de elección sulfamida o trisulfapirimidinas con piremetamidaDosis piremetamida

50-100mg día durante1-3 díaSeguido de 25mg día x 3-4 semanas

Dosis de trisulfapirimidinas2-6 g día dividido en 4 dosis al día

Dosis de sulfadiazina:Inicial 2-4 g, seguida de 1g cada 4-6 hrs

TOXOPLASMOSIS

Niños:Dosis de piremetamida:• 2 mg/kg/día por 2-3 días• 1mg/kg/día por 4 semanas

Dosis de trisulfapirimidinas:• 100-200mg/kg/día divido en 4-6 dosis

TRIPANOSOMIASIS

Características PrincipalesTripanosomiasis africana o enfermedad del sueño

Producida por la picadura de moscas tse-tsé infectados por: • Trypanosoma brucei:

– T. gambiense– T. rhodesiense


TRIPANOSOMIASIS

Características PrincipalesInicialmente esta localizado en sistema hemolinfático• Pentamidina para tripanosomiasis rodesiana• Suramina para la forma gambina

Luego afecta al SNC • Melarsoprol • Eflornitina• Pentamidina


TRIPANOSOMIASIS

Características PrincipalesTripanosomiasis sudamiriacana o enfermedad de Chagas • Tranmitida por contamienación fecal por el T. cruzi

Tiene un curso crónico • Miocardiopatía • Meningoencefalitis

Terapia es complicada por la pobre relación riesgo/eficacia• Primaquina – tripanosoma extracelular (sanguíneo)• Nifurtimox – protozoos extra e intracelular • Metonidazol es bastante tóxico


SURAMINA

Actividad antiparasitariaFármaco de elección en etapa hemolinfática de tripanosomiasis rodesiana (alternativa pentamidina en etapa precoz de la gambiense

Penetra a los protozoos e inhibe enzimas implicadas en metabolismo energético y provoca lisis del tripanosoma

Destruye filarias adultas de la oncocercosis


SURAMINA

Características Farmacocinéticas: No se absorbe por VO

Fuerte unión a proteínas plasmáticas disociándose muy lento para llegar a los tejidos

No atraviesa BHE

Se elimina lentamente por riñón (se acumula)FARMACOLOGÍA HUMANA DE JESUS

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SURAMINA

Reacciones Adversas: Son numerosas y pueden ser graves (Hacer prueba con 100-200mg para ver grado de tolerancia)

Cuadro agudo• Náuseas, vómitos, shock y pérdida de conciencia

Luego• Prurito, urticaria, erupciones dérmicas y dermatitis exfoliativa• Alteraciones neurológicas: parestesias e hiperestesias palmares y plantares y

fotofobia

Además • Proteinuria, hematuria, cilindruria,

Rara vez: • Discrasia sanguínea, anemia hemolítica


SURAMINA

Aplicaciones Terapéuticas:Tripanosomiasis• Adultos: 10-15mg/kg en los días 1, 3, 7, 14, 21• Niños: 20mg/kg en los mismos días

Profilaxis:• Preferible pentamidina

Oncocercosis:• 1 dosis de 1g a la semana por 5-6 semanas • Dosis inicial de prueba 100mg para probar tolerancia


MELARSOPROL

Actividad Antiparasitaria:Es un arsenical trivalente derivado de dimercaprol

Fármaco de elección para la etapa encefálica de tripanosoma rodesiana y gambiense

Reacciona con grupos SH de proteínas, inactivando a diversas enzimas como la piruvato cinasa

Penetra con mayor facilidad en el parásito que en células humanas • Se oxida en formas pentavalentes que se eliminan con rapidez


MELARSOPROL

Caracteristicas Farmacocinéticas:Absorción irregular por VOAdministración Parenteral Atraviesa la BHE• Suficiente para actuar en el SNC

Eliminación rápida por el riñón


MELARSOPROL

Reacciones Adversas:Es muy tóxicoPuede provocar encefalopatía reactiva al inicio del TTO (fatal o recuperarse espontáneamente)La encefalopatía suele ser de carácter hemorrágico. Puede ocasionar reacción de Herxheimer tras la primera dosis. (reacción febril de tipo agudo). Otras veces: dolor abdominal, vómitos, hipotensión, albuminuria, neuropatías periféricas, artralgia, angioedema y erupciones.Pacientes con déficit de G-6-PD pueden desarrollar anemia hemolíticaReacciones alérgicasLesión miocárdica e hipertensión.


MELARSOPROL

Aplicaciones Terapéuticas:En la fase encefálica:Infusión IV lenta• Si la situación es BUENA, la dosis es de 3,6 mg/kg/día

durante 3-4 días– Repite la serie una semana después e incluso se puede

administrar una tercera.

• Si la situación es muy MALA, se inicia con 2- 4 dosis de 250-500 mg en días alternos.


NIFURTIMOX

Actividad antiparasitariaEs un derivado nitrofurano Elección en la fase aguda de la tripanosomiasis sudamericana o enfermedad de Chagas. Actúa:• Formas extracelulares e intracelulares del T. cruzi.

Produce derivados tóxicos del oxígeno: peróxido de hidrógeno, radicales hidroxilo y superóxidos• Hay escasez de enzimas neutralizadoras de estos radicales

– Lo que les haces sensibles a la acción tóxica del fármaco.


NIFURTIMOX

Características Farmacocinéticas:Absorbe por VO

Difunde con rapidez a los tejidos

Elimina sus metabolitos por riñón.


NIFURTIMOX

Reacciones Adversas:Intolerancia digestiva en forma de:• Anorexia, náuseas, vómitos y dolor abdominal

A nivel del Sistema Nervioso: • Cefalea, excitación, vértigos, mialgia, insomnio, neuritis y

psicosis.


NIFURTIMOX

Aplicaciones Terapeuticas:Es eficaz en la fase aguda de la enfermedad de Chagas, algo menos en la crónica e ineficaz para resolver las lesiones irreversibles de los órganos.

• EN NIÑOS hasta de 15 años, la dosis es de 25 mg/kg/día en 4 tomas durante 15 días, seguido de 15 mg/kg/día durante 75 días– En fase crónica, el tratamiento dura 120 días.

• EN ADULTOS se empieza con 5-7 mg/kg/día durante 15 días y aumenta con intervalos bisemanales en 2 mg/kg/día hasta alcanzar los 15-17 mg/kg/día, que se mantienen hasta 120 días.


EFLORNITINA

Inhibidor irreversible de la ornitina-descarboxilasaEnzima que cataliza el primer paso limitante de la velocidad de síntesis de poliaminas para la división y diferenciación de las células.

Acción antitumoral y actividad citostática frente al tripanosoma T. gambiense

Poco eficaz frente a T. rhodesiense.

Son incapaces de dividirse y de sintetizar las glucoproteínas de la superficie celular con que se defienden de los anticuerpos del organismo.


EFLORNITINA

Caracteristicas Farmacocinéticas:VOBiodisponibilidad: 54 %Niveles máximos: 2 horas. La semivida de eliminación: 3 horas.Se distribuye bien por todo el organismo No se une a proteínas plasmáticasPasa la la barrera hematoencefálica. El 80 % es aclarado en el riñón.


EFLORNITINA

Reacciones Adversas: Muy tóxica.

Produce anemia, diarrea y leucopenia (entre el 30 y el 40 %).

Suele producir convulsiones, trombocitopenia, alopecia, vómitos, mareo, fiebre y anorexia.

Tratamientos muy prolongados puede producir pérdida de audición.


EFLORNITINA

Aplicaciones Terapeuticas: Se administra 100 mg/kg IV cada 6 horas durante 14 días

En niños hay que aumentar la dosis.

La vía oral es menos eficaz.


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