FARMACOLOGÍA DE LAS

GLÁNDULAS

ADRENALES

Aspectos morfologicos

La gandula adrenal está formada por dos tejidos funcional y embriológicamente diferentes:La medula adrenal: secreta adrenalina y noradrenalina.La corteza adrenal: los glucocorticoides cortisol y corticoesterona en la zona fasicular, los mineralocorticoides aldosterona y desoxicorticoesterona en la zona glomerular y los esteroides sexuales deshidroepiandosterona, androstenediona y testosterona en la zona reticular.

Origen, síntesis y secreción

• A partir del colesterol la corteza suprarrenal sintetiza dos clases de corticosteroides:

• Corticosteroides de 21 átomos de carbono: Son los glucocorticoides (GCC), principalmente el cortisol o hidrocortisona, y los mineralocorticoides: la aldosterona como prototipo.

• Corticoides de 19 átomos de carbono: Son andro y estrocorticoides, principalmente la dihidroepiandrosterona

• Los glucocorticoides ingresan a la célula por difusión pasiva y se unen al Receptor de glucocorticoides (GR) en el citoplasma. El receptor sufre un cambio de conformación que expone un lugar de unión al ADN.

Glucocorticoides

La estructura química corresponde a la del ciclopentanoperhidrofenantreno. A partir del esteroide natural cortisol se obtienen numerosos derivados sintéticos

• Dehidrogenación: prednisona y prednisolona

• Metilación: meprednisona y metilprednisolona

• Fluoración: triamcinolona, dexametasona, betametasona y flumetasona

• Mecanismo de Accion

Los glucocorticoides ingresan a la célula por difusión pasiva, y se enlazan al receptor intracelular (que es de naturaleza proteica), formando el complejo esteroide-receptor. Esta unión origina un cambio conformacional en la proteína receptora que se llama transformación o activación, permitiendo que el complejo esteroide-receptor ingrese al núcleo donde se une a la cromatina nuclear.

Los efectos específicos de los GCC sobre las funciones celulares son ejercidos por un incremento o disminución en la síntesis proteica final. Así la transcripción y síntesis de proteínas específicas resulta estimulada por los corticoides.

El efecto de tipo anabólico ocurre en numerosos órganos y tejidos (hígado ) en otros tejidos, como el linfoide, el efecto final es catabólico, inhibitorio.

Acciones Farmacológicas

ACCIONES METABÓLICAS

• Promueven la movilización de proteínas y aminoácidos, primero desde el musculo y luego de otros tejidos.

• En el hígado estimulan la síntesis de enzimas que intervienen en la gluconeogénesis y la glucogénesis.

• . Los aminoácidos son convertidos en glucosa produciéndose un balance nitrogenado negativo con mayor eliminación urinaria de N y ácido úrico

• Inhiben la utilización periférica de glucosa, aumentan la glucemia y las reservas hepáticas de glucógeno.

ACCIONES HIDROELECTROLITICAS

• Según el compuesto, favorecen la reabsorción de agua.

• En el glomérulo favorecen la filtración glomerular.

• Interfieren en la absorción intestinal de Ca y aumentan su excreción renal.

• En la enfermedad de Addison, se observa una pérdida de sodio corporal, con hiponatremia, hiperkalemia, disminución del líquido extracelular, y deshidratación celular. Esto se debe principalmente a un aumento de la pérdida renal de sodio por falta de cortisol.

ACCIONES SOBRE EL APARATO CARDIOVASCULAR

• En general se comportan como sustancias hipertensoras

• Efecto inotrópico positivo en corazón.

• Aumento en la reactividad a las catecolaminas en los vasos, e inhibición de la No sintetasa vascular.

• Aumento de la volemia por la reabsorción y retención de agua, lo que contribuye al aumento en la presión arterial.

ACCIONES MUSCULO ESQUELÉTICAS:• Las dosis excesivas de glucocorticoides inducen el catabolismo

proteico que reduce la masa muscular con la consiguiente debilidad y fatiga

• Tratamientos prolongados hay mayor fragilidad ósea y predisposición a fracturas.

ACCIONES SOBRE LA HEMATOPOYESIS Y CÉLULAS SANGUÍNEAS:• Producen un aumento del número de glóbulos rojos circulantes y de

las células eritroides medulares. ACCIÓN ANTIINFLAMATORIA E INMUNOSUPRESORAS

• La acción más importante de los GCC en la inflamación, posiblemente sea la capacidad de estos agentes de inhibir la movilización o el reclutamiento de neutrófilos y monocitos-macrófagos en el área inflamada al bloquear los efectos del factor inhibidor de la migración de macrófagos

• inhiben la producción de PAF (factor activador de plasminógeno que convierte el plasminógeno en plasmina o fibrinolisina, produciendo una hidrólisis de la fibrina y posiblemente de otras proteínas, con lo que facilitan la entrada de los leucocitos al área inflamada

• Los GCC finalmente, inhiben la formación de prostaglandinas (PGs), leucotrienes (LTs) y la liberación de histamina.

• inhiben la enzima Fosfolipasa A2

• Los GCC también inhiben la liberación de histamina

• Actúan a nivel de la fase de reconocimiento de la respuesta inmunitaria y en la fase proliferativa , suprime las respuestas de los linfocitos B (en dosis altas reducen la producción de anticuerpos) como de los T.

• Se utilizan clínicamente para evitar el rechazo de injertos o trasplantes.

• Poseen una acción lítica sobre ciertas células neoplásicas, principalmente en leucemias agudas linfoblásticas, linfomas y algunos otros tumores linfáticos.

ACCIONES SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

• A dosis terapéuticas ocasionan una sensación de bienestar que puede progresa a la euforia, el insomnio, la inquietud, y un incremento en la actividad motora , estimulan el apetito.

• El animal tratado mejora aparentemente en su estado general, ya que come, se muestra más activo.

• Los perros sujetos a la administración de glucocorticoides se vuelven irritables, violentos, abatidos o letárgicos y a veces jadean de forma excesiva. También se muerden, se arrancan el pelo y se lamen de forma frecuente. Las alteraciones desaparecen al suprimirla.

SOBRE LA PIEL Y EL TEJIDO CONJUNTIVO

• En la piel, y como consecuencia de tratamientos prolongados, puede observarse atrofia por acción anti anabólica, la acción sobre fibras colágenas y fibroblastos de la dermis, así como el aumento de la fragilidad capilar producen estos efectos sobre la piel

SOBRE EL APARATO DIGESTIVO :

• Provocan un aumento en la secreción clorhídrica y péptica, a las ves que inhiben la síntesis de prostaglandinas

SOBRE EL CRECIMIENTO Y EL SISTEMA ENDOCRINO:

La administración de GCC, produce por retroalimentación negativa una supresión de ACTH, provocando hipotrofia o atrofia de la corteza suprarrenal, sobre todo en las zonas reticular y fascicular, que están bajo el control de ACTH

Principales Glucocorticoides

• Cortisol• Prednisona• Prednisolona• Metilprednisona o

Meprednisona• Metilprednisolona• Triamcinolona• Dexametasona• Betametasona • Beclometasona

• Budesonide• Fluocinolona• Flumetasona• Deflazacort• Betametasona • Beclometasona• Budesonide• Fluocinolona• Flumetasona• Deflazacort

De acción corta Cortisona

Hidrocortisona

8 - 12 horas

8 - 12 horas

De acción intermedia Prednisona, prednisolona

Metilprednisolona,

triamcinolona

12 – 36 horas

12 – 36 horas

De acción larga Dexametasona

Betametasona

36 – 72 horas

36 – 72 horas

Clasificación de los GCC:

Farmacocinética

• La hidrocortisona y sus congéneres, sintéticos y semisintéticos, se absorben bien cuando se los administra por vía oral.

• Las sales solubles de hidrocortisona, (succinato sódico), dexametasona, betametasona (fosfato sódico), y otros corticoides sintéticos también se absorben rápidamente cuando se los utiliza por vía intramuscular, llegando al torrente circulatorio en pocos minutos, pudiendo utilizarse también la vía intravenosa.

• circulan en plasma en dos formas: unidos a proteína (90% y más), y libre.

• En el hígado principalmente y también en el riñón, se combinan a través del grupo hidroxilo de C3, con ácido glucurónico o sulfatos

• La vía de excreción más importante es la urinaria

• Reacciones alérgicas agudas: incluido el shock anafiláctico, edema angioneurótico, broncoespasmos graves, etc. (uso combinado con adrenalina, antihistamínicos, y medicación sintomática

• Dermatosis alérgicas: como urticarias, dermatosis tópica eccematosa, dermatitis por contacto

Indicaciones terapéuticas

Enfermedades endocrinas

• Esta especialmente indicado en la terapia de reposición de la hipofunción adrenal

• En la insuficiencia primaria (Addison) el tratamiento debe ir dirigido a corregir la deshidratación, el equilibrio mineral y el colapso circulatorio

• El Hipercorticismo o Síndrome de Cushing puede ser iatrogénico (administración prolongada de glucocorticoides) o espontaneo, asociado a una secreción inadecuada de ACTH por la hipófisis (el más frecuente) o asociarse con un tumor adrenal.

Enfermedades no endocrinas

• Reacciones alérgicas agudas: incluido el shock anafiláctico, edema angioneurótico, broncoespasmos graves, etc. (uso combinado con adrenalina, antihistamínicos, y medicación sintomática

• Dermatosis alérgicas: como urticarias, dermatosis tópica eccematosa, dermatitis por contacto

Toxicidad

El uso de corticoides está limitado por sus efectos secundarios potencialmente graves:

• Retención de agua y Na

• Ulceras pépticas

• Actividad diabetogena

• La retirada brusca después de un tratamiento prolongado puede producir insuficiencia adrenal aguda. Por ello se deben seguir en forma estricta los procedimientos para la retirada progresiva

PRINCIPIOS DE UTILIZACIÓN DE

LOS GLUCOCORTICOIDES

• 1- Para cualquier enfermedad y cualquier paciente la dosis efectiva es empírica y debe ser reevaluada periódicamente a medida que varía el estadio de la enfermedad.

• 2- Una sola dosis de GC, incluso elevada, carece de efectos nocivos.

• 3- Si no existen contraindicaciones específicas, unos pocos días de tratamiento no producen efectos nocivos, salvo si las dosis son supra farmacológicas.

• 4- Cuando el tratamiento se prolonga (semanas- meses), aumenta la incidencia de efectos adversos.

• 5- A excepción de la insuficiencia suprarrenal, la administración de corticoides no es curativa, solo paliativa debido a sus efectos antiinflamatorios e inmunosupresores.

• 6- La interrupción abrupta de la terapia prolongada con dosis elevadas de corticoides se asocia con un riesgo elevado de insuficiencia suprarrenal, que puede poner en peligro la vida del paciente.

Mineralocorticoides

• El principal mineralocorticoide endógeno es la aldosterona

• Su acción principal consiste en aumentar la reabsorción renal de Na en el túbulo contorneado distal, con el aumento concomitante de la excreción de iones K e H

INDICACIONES DE LOS

MINERALOCORTICOIDES

• La principal indicación de los mineralocorticoides es el tratamiento sustitutivo en la insuficiencia adrenal aguda, en asociación con glucocorticoides.

• En la práctica clínica se emplea el derivado sintético fludrocortisona que tiene un índice mineralocorticoide/glucocorticoide muy elevado, se absorbe de modo aceptable por vía oral y tiene una semivida que permite administrarla una vez al día.

• También se emplea la desoxicorticosterona para la vía parenteral siendo su semivida de 70 minutos.