Repblica Bolivariana de VenezuelaUniversidad del ZuliaFacultad de MedicinaEscuela de MedicinaDepartamento de Ciencias FisiolgicasCtedra de FarmacologaDr. Javier De La Hera

Junio de 2.011Principios generales en la psicofarmacologa clnica.

El campo de la neuropsicofarmacologa es uno de los campos que hamostrado mayores avances en las ltimas dcadas. Para la aplicacin clnica deestos frmacos es necesario seguir normas racionales en su uso:1.Establecer un diagnsticocorrecto: Es elprimer paso fundamental. No sepuedeutilizar ningn frmaco de accin central sin haber alcanzado previamente undiagnstico adecuado del paciente.2. Identificar sntomas diana: El mdico clnico debe tener claro cul o culessntomas desea tratar. Muchas veces no se puede realizar un tratamientocausal de los trastornos psiquitricos o neurolgicos pero s se pueden controlarlos sntomas y mejorar la calidad de vida de los pacientes. El clnico hbil debeidentificar los sntomas blanco de su tratamiento farmacolgico.3.Identificar efectos adversosy mejoraen sntomas diana: Elclnico competentedebe tener conocimiento de los efectos adversos que producen lospsicofrmacos para prevenirlos en lo posible y evitar su uso en los casos enque la condicin del paciente implique intolerancia significativa al perfil deefectos adversos de uno o varios psicofrmacos. Por otra parte, debe evaluarlos cambios en los sntomas diana para asegurarse de la mejora del paciente.

Drogas antiepilpticasLa epilepsia es el segundo trastorno neurolgico ms frecuente despus delos eventosvasculares cerebrales.Aproximadamente1% delapoblacin mundialpadece epilepsia.El tratamiento estndar permite el controlde las convulsiones enun80% de los pacientes. De esta manera puede mejorar sustancialmente la calidad devida en una enfermedad que hasta hace poco era difcilmente controlable.El tratamiento de la epilepsia es sintomtico, ya que las drogasdisponibles inhiben las convulsiones, pero no existe cura o profilaxis totalmenteefectiva. Slo se puede alcanzar una cura en aquellos casos en que la epilepsia essecundaria a una causa tratable .La epilepsia es un trastorno crnico de la funcin cerebral, caracterizado porconvulsiones recurrentes. Convulsiones son alteraciones transitorias de la conducta(Motora, sensitiva, sensorial, psquica, autonmica) debidas a descargas anormales degrupos de neuronas cerebrales.Cuando la descarga se inicia enun foco o grupo deneuronas de la cortezacerebral, hablamos de epilepsia parcial o focalizaday cuando se inicia en formadispersa e involucra ambos hemisferios ampliamente, desde el principio,epilepsia generalizada.Se considera que un paciente es epilptico cuando ha presentado dos o mscrisis epilpticas separadas entre s por ms de 24 horas; y que padece de epilepsiaactiva cuando ha presentado una o ms crisis en los ltimos cinco aos.

Clasificacin de las epilepsias:Convulsiones parciales:Parcial simple, donde el paciente caractersticamente permanece consciente y lasmanifestaciones conductuales estn determinadas por el sitio de la corteza en dondese origina la convulsin (manifestaciones motoras, sensitivas, sensoriales, psquicasautonmicas).Duracin aproximada: 20-60 segundos.Parcial compleja, con prdida de la conciencia, asociada frecuentemente conmovimientos estereotipados. Duracin aproximada: 30 segundos a 2 minutos.Parcial con convulsin secundariamente generalizada tnico-clnica, caracterizada por contracciones musculares sostenidas (tnicas) en todo el cuerpo,seguidas de perodos de contraccin alternando con perodos de relajacin (clonos).Tpicamente persisten por 1 a 2 minutos.Convulsiones generalizadas:Crisis de ausencia (Pequeo mal),Con sbita alteracin de la conciencia, asociadocon mirada fija y cese de las actividades que estuviese realizando. Duracin tpica de30 segundos.Convulsin mioclnica, caracterizada por una muy breve contraccin muscular, quepuede estar restringida a parte de una extremidad o puede ser generalizada.Convulsin tnico-clnica generalizada (Gran mal). Igual a la secundariamentegeneralizada, pero no est precedida de una crisis parcial.

Clasificacin de las drogas antiepilpticasLos antiepilpticos pueden clasificarse en: Antiepilpticos clsicos o convencionales deprimera generacin:Fenobarbital, Fenitona, Primidona y Etosuximida.

Antiepilpticos clsicos de segunda generacin:Carbamazepina, Valproato y benzodiazepinas.

Nuevos antiepilpticos:Son mejor tolerados, tienen menos efectos sobre la homeostasis y tienen menor riesgode efectos adversos al nacimiento cuando se administran a embarazadas.Lamotrigina, Gabapentina, Fosfenitona, Oxcarbazepina, Tiagabina, Topiramato yLevetiracetam, Pregabalina y Zonisamida.

Otros antiepilpticos:Acetazolamida, ACTH y corticoides.Tambin pueden agruparse de acuerdo a su utilidad teraputica (clasificacin demayor utilidad prctica) segn el tipo de crisis epilpticas contra la cual son eficaces:Frmacos utilizados en convulsiones parciales (simples, complejas ysecundariamente generalizadas):Carbamazepina, Oxcarbazepina, Fenitona, Fosfenitona, Fenobarbital, Primidona,Valproato, Benzodiacepinas, Gabapentina,Tiagabina, Lamotrigina, Levetiracetam,Topiramato y ZonisamidaSe recomiendan en el tratamiento, como monoterapia, de la epilepsia parcial:Oxcarbazepina, Topiramato o Lamotrigina.Frmacos utilizados en convulsiones generalizadasAusencias, Mioclonicas, Atnicas, Tnicas y Espasmos infantiles:Etosuximida, cido Valproico, Lamotrigina, Topiramato, Zonisamida.Convulsiones tnico-clnicas generalizadasFenobarbital Fenitona,Carbamazepina, cido Valproico, Lamotrigina, Topiramato, ZonisamidaMecanismos generales de accin de los antiepilpticosEn general los frmacos antiepilpticos actan poco sobre el foco epilptico, sinomas bienimpidiendo la propagacin de la descarga anormal a estructurasnormales vecinas.Las drogas efectivas contra las formas ms frecuentes de convulsionesepilpticas,parciales y tnico-clnicas generalizadasparecen operar por uno detres mecanismos de accin:1)Limitar ladescarga neuronal sosteniday repetitivaalprolongar el estadoinactivado de los canales de sodio (Na+) voltaje dependientes, luego de unpotencial de accin. Este es el principal mecanismo de accin de Fenitona,Carbamazepina yLamotriginaycontribuye enlosefectosde Fenobarbital,Primidona, Valproato, Topiramato y Zonisamida.2)Incrementar la inhibicin sinptica mediada por GABApor :-Potenciacin de las acciones de GABA sobre el receptor GABAA(Benzodiacepinas, barbitricos y probablemente Topiramato)-Incrementando la sntesis de GABA (Valproato)-Inhibicin de la enzima que metaboliza al GABA, la GABA transaminasa oGABA-T (Vigabatrina)-Inhibicin de la recaptacin de GABA (Tiagabina y Estiripentol)-Promover la liberacin de GABA de la terminacin presinptica, probablemecanismo de accin de Gabapentina.

3)Inhibicin dela transmisin glutamatrgica:-Al reducir la liberacin de glutamato, lo que contribuye al efecto antiepilpticode las benzodiazepinas, Lamotrigina y Fenitona.-Por bloqueo del receptor AMPA, que contribuye con el efecto del Fenobarbital yTopiramato.-Por bloqueo del receptor NMDA.-Por bloqueo del sitio de la Fenciclidina en el receptor NMDA (Dizolcipina) obloqueo del sitio de Glicina en dicho receptor (Felbamato)Por otro lado, las drogas efectivas contra lascrisis de ausencialimitan la activacinde los canales de calcio (Ca2+) con activacin dependiente de voltaje,inhibiendoportantolasdenominadascorrientesdecalcioen las neuronas talmicas, ocorrientes T,principal mecanismo de accin de Etosuximida, Trimetadiona y Valproato.FrmacosFenitona(DilantinEpamin)

Principales usos teraputicos:Convulsiones tnico-clnicas generalizadas y epilepsias parciales.

MECANISMO DE ACCIN.Principal mecanismo de accin propuesto:Prolongacin del estado inactivado de los canales de Na+

.FARMACOCINTICACasi completa absorcin oral (>95%), aunque lenta, con una latencia para suefecto mximo de 3-12 horas.Los alimentos no solo no interfieren, sino queinclusive incrementan su absorcin.Es importante destacar que tanto la velocidad como el grado de absorcin delasdiferentes presentaciones comerciales, varan de acuerdo al tamao de laspartculas y los aditivos farmacuticos, por lo que no son bioequivalentes. Dada su escasa hidrosolubilidad, su absorcin a partir de la va intramuscular, es errtica, yaque precipita en el msculo, pudiendo causar necrosis tisular Por va endovenosatambin puede precipitar, adems de provocar irritacin venosa local, debido a loalcalino de la formulacin parenteral de la droga (PH 12) por lo que deben extremarselas precauciones.

La presentacin Parenteral viene formulada con Propilen-glicol yEtanol, ajustada a un PH 12 que

no debe diluirse en soluciones glucosadas.Se une en elevada proporcin (90%) a las protenas plasmticas, principalmentealbmina, correspondiendo su concentracin en LCR con la concentracin plasmticalibre (10%), por lo que pequeas variaciones en su porcentaje de unin a la albmina,afectan dramticamente la cantidad de droga libre (activa).Es evidente un incremento de la proporcin de droga libre en neonatos,pacientes urmicos o con hipoalbuminemia.Se elimina por hidroxilacin en el microsoma heptico (citocromo P450,isoforma CYP2C9/10 y en menor extensin CYP2C19) generando metabolitosinactivos. Estemetabolismo es saturablea concentraciones plasmticas de 10g/ml, por lo queesdependiente de la dosis, con una cintica de primer orden, a dosismuy bajas y decero orden a dosis mas elevadas, por lo que en este caso tardams tiempo en alcanzarse el estado estacionario(De 2 a 4 semanas) yseprolonga la vida media de eliminacin de la drogaque de 12-36 horas aumenta a72 horas o mas

EFECTOS ADVERSOS AGUDOS:Depende de la va de administracin, tiempo de exposicin y dosis administrada.Administradas rpidamente por va endovenosa (Fenitona y Fosfenitona) puedenprovocar arritmias cardacas (En parte a causa del propilen-glicol) hipotensin y/odepresin del SNC.La extravasacin a los tejidos vecinos provoca una severa reaccintisular (Sndrome del guante prpura) Una sobredosis aguda por va oral oendovenosa provoca signos y sntomas de disfuncin cerebelosa y vestibular(nistagmo, diplopa, ataxia, etc.)EFECTOS ADVERSOS CRNICOS:Cerebeloso-vestibulares relacionados con la dosis. Nistagmo (20g/ml), ataxia(30g/ml) y letargo (40g/ml).Cambios de conducta. Incremento de la frecuencia de crisis. Hiperplasiagingival (20% de los pacientes). Rasgos faciales toscos (Alteraciones del tejidoconjuntivo)Hirsutismo.Osteomalacia.Anemiamegaloblstica.Incrementodelmetabolismo de la vitamina k.Efectos adversos serios en piel, mdula sea e hgado se consideranreacciones de hipersensibilidad, son menos frecuentes, pero mucho ms serias yameritanel retirodel frmaco.Tenemos porejemplo: Erupcin morbiliforme (2-5%)Sndrome de Stevens-Jhonson, Lupus Eritematoso Sistmico, Necrosis heptica,Reacciones hematolgicas que incluyen neutropenia, trombocitopenia y aplasia declulas rojas, linfadenopatas, etcEFECTOS CLNICOS Y NIVEL PLASMTICOConcentraciones plasmticas:Existe una buena correlacin entre la concentracin plasmtica total de Fenitona ysus efectos clnicos. El control de las convulsiones se logra con concentraciones porencima de 10g/ml, con efectos txicos como el nistagmo, cerca de los 20g/ml.INTERACCIONES FARMACOLGICAS.Anticidos y calcio reducen su absorcin.La fenitona puedeinducirlavelocidad de degradacin de otras drogas que son metabolizadas por elsistemamicrosomal heptico(SMH) y por lo tanto reducir sus niveles sricos, tales comootros antiepilpticos (Carbamazepina, Etosuximida, Valproato, Felbamato,Lamotrigina, Tiagabina y Topiramato) anticonceptivos orales, corticoides,anticoagulantes orales (Warfarina), Ciclosporina etc.Carbamazepina y Fenobarbitalinducen el metabolismo de Fenitona, reduciendo su concentracin en plasma.Fenitona puede competir por enzimas del SMH y por lo tanto inhibir elmetabolismo y en consecuencia aumentar las concentraciones de Fenobarbital oviceversa. Salicilatos, sulfonamidas y cido Valproico pueden desplazar a Fenitona desu sitio de unin a la albmina plasmtica, por lo que incrementa la concentracin deFenitona libre, que es la activa. Dada su afinidad por la globulina fijadora de Tiroxina,altera las pruebas de funcin tiroideaOTROS USOS CLNICOS:Tratamiento de algunas arritmias cardacas, migraa, neuralgia del trigmino ymioclonas.FENOBARBITAL(Genricos, Gardenal)QUMICALa presencia de un grupo fenilo como sustituyente a nivel del carbono 5, hace delFenobarbital un barbitrico selectivamente antiepilptico, dentro de un cierto margende dosis.USO TERAPUTICO:Epilepsiageneralizada tnico-clnica, crisis parciales yalgunas mioclonas.Por surelativa baja toxicidad y bajo costoes todava una de las drogasantiepilpticas ms utilizadas. Sin embargo dado que da lugar adficit cognitivosyen pacientes predispuestos, adepresin, el surgimiento de drogas como Lamotriginaque mejora el estado de nimo de pacientes deprimidos y en lugar de provocarsedacin o somnolencia, incrementa el estado de alerta, ha sido en parte desplazadoen su uso como droga de eleccin en el tratamiento del Gran mal y epilepsiasparciales o focalizadas.

7Aunque ha demostrado ser efectivo en el tratamiento del Estado epilptico, seconsidera droga de tercera lnea en su tratamiento, por su perfil de serios efectosadversos: Depresin respiratoria y del nivel de conciencia, as como hipotensin porvasodilatacin y disminucin de la contractilidad cardaca.MECANISMO DE ACCINEs unmodulador alostrico positivo de GABAque al unirse a un sitio de fijacindistinto al de las benzodiacepinas en el receptor GABAA, provoca entonces incrementodel tiempo de apertura de los canales de cloro (Efecto mediado por GABA) peroadems puede provocar por si mismo la apertura del ionforo de cloro, dando lugar auna inhibicin central potencialmente mayor que las benzodiacepinas.Tambin bloquea la liberacin de Glutamato y antagoniza su accin a nivel de losreceptores AMPACaractersticas cinticas de importancia:Completa pero lenta absorcin a partir de su administracin por va oralExisten preparados para administracin endovenosa, intramuscular o rectal, pero lalentitud de su absorcin, los hace inadecuados para tratamientos de emergencia. Andespus de su administracin endovenosa, demora entre 20-90 minutos, alcanzar elnivel pico cerebral y actividad antiepilptica.Se une en un 40%-60% a las protenas plasmticas.Se elimina por excrecin renal (PH dependiente), sin cambios por la orina, hasta un25% de la dosis administrada, por lo quealcalinizar la orina acelera su eliminacin.El resto es metabolizado por enzimas del Sistema Microsomal Heptico (SMH)(Isoenzimas CYP2C9, CYP2C19 y 2E1)Efectos adversos:Sedacines el ms frecuente efecto no deseable, sobre todo al comienzo deltratamiento, porque pronto se establece tolerancia a dicho efecto.En sobredosis ocurren nistagmo, ataxia, somnolencia e incapacidad paraconcentrarse.Enniosproduce en ocasionesirritabilidad e hiperactividad, as como agitacin yconfusin en ancianos.An cuando aparentemente se tolere bastante bien, crnicamente produce efectossecundarios, comoalteraciones cognitivas y retraso psicomotorErupciones escarlatiforme o morbiliforme en 1%-2% de los casos.Efectos adversos ms severos son raros: Dermatitis exfoliativa e hiproprotrombinemia.Durante el tratamiento crnico puede ocurrir anemia megaloblstica por alteracin delmetabolismo de los folatos y/o osteomalacia por trastornos en el metabolismo delcalcio y la vitamina K, como con Fenitona.Incrementa el riesgo de osteoporosis.Concentraciones plasmticas:Aunque no existe una precisa correlacin entre las concentraciones plasmticas y losresultados teraputicos y txicos (por las diferencias existentes entre los pacientes quehan desarrolladotolerancia ylos queno) serecomiendamantenerseentre15g/l. y30g/l.Interacciones medicamentosas:enobarbital es uninductor del SMHy por lo tanto puede provocar disminucin de lasconcentraciones plasmticas de drogas que son degradadas por dichas enzimas,comoporejemplo,losanticonceptivos orales y otros anticonvulsivantes.La administracin concurrente deValproatopuede elevar hasta en un 40% lasconcentraciones plasmticas de Fenobarbital,ya que compite con l por lasenzimas hepticas. Algo similar ocurre con Fenitona.Primidona(Mysoline):Luego de su administracin oral, es convertida endos metabolitos activos:Fenobarbital y PEMA (Fenil, etil, malonamida).La vida media (T1/2) de Primidona es de 5-15 horas, la de PEMA es de 16 horas y laT1/2 de Fenobarbital es de 4-5 das, por lo que ambos metabolitos activos tienden aacumularse durante la administracin crnica del frmaco, siendo Fenobarbitalresponsable de la mayor parte de las acciones farmacolgicas de Primidona. Sinembargo Primidona puede ser efectiva donde Fenobarbital no lo ha sido totalmente.Carbamazepina(Tegretol, GaboxTanfedin):Principales usos teraputicos:Epilepsias parciales y tnico-clnicas generalizadas.Neuralgia del trigmino y glosofarngeo. Dolor neuroptico. Trastorno bipolarPrincipal mecanismo de accin propuesto:Prolongacin del estado inactivado de los canales de Na+haciendo ms lenta larecuperacin de la despolarizacin y por tanto reduciendo la posibilidad de queaparezcan potenciales de accin repetitivos.Bloqueo de receptor NMDACaractersticas farmacocinticas de mayor importancia:Dada sulimitada hidrosolubilidad,presenta una absorcin lenta y errtica despusde su administracin por va oral, alcanzndose las concentraciones plasmticas pico,solo al cabo de 4-8 horas.Es metabolizada por el sistema microsomal heptico, dando lugar a unmetabolitoactivoel10,11- epxido de carbamazepina.Induce su propio metabolismopor lo que luego de 2-4 semanas hay que aumentarla dosis, teniendo para ese momento una T1/2 de 10-20 horasy se logra el estadoestacionario en 3 das.Efectos adversos:Intoxicacin aguda: Estupor o coma, hiperirritabilidad, convulsiones y depresinrespiratoria.Efectos adversos a largo plazo:Neurotxicos: Somnolencia, vrtigo, ataxia, diplopa, visin borrosa, convulsiones.Se desarrolla tolerancia a estos efectos.Gastrointestinales: Nauseas y vmitos.Trastornos pancreticos y hepticos conelevacin transitoria de las enzimashepticas en un 5% a 10% de los pacientes.Sndrome de secrecin inapropiada de ADH conhiponatremiageneralmente nosintomtica y que responde a restriccin hdrica.Toxicidad hematolgica:9Leucopeniatransitoriamoderada en un 10% de los pacientes, que usualmente seresuelve dentro de los 4 primeros meses de tratamiento continuo.Leucopenia persistente, que requiere retiro del frmaco.Trombocitopenia transitoriaen un 2% de los pacientes, generalmente al comienzodel tratamiento.Agranulocitosis y anemia aplsicaen uno de cada 200.000 pacientes.Reacciones de hipersensibilidad: Dermatitis, eosinofilia, linfadenopata yesplenomegalia.Interacciones medicamentosas:Carbamazepina induce las isoformas del citocromo P450 CYP2C y CYP3A, as comola UDP-glucuroniltransferasa, por lo queinduce el metabolismode las drogasdegradas por estas enzimas, como por ejemplo losanticonceptivos orales,Ciclosporina, corticosteroides y Haloperidol. Disminuye los niveles sricos deFelbamato, Lamotrigina, Tiagabina, Topiramato, Valproato.Por otro lado, frmacos comoValproato,Propoxifeno, Cimetidina, macrlidos,antagonistas deloscanales decalcio,Fluoxetina eIsoniazidainhibensumetabolismo,aumentando los niveles sricos de Carbamazepina.Oxcarbazepina(Trileptal):Antiepilptico de nueva generacin, similar a Carbamazepina, solo que menospotente y con un mejor perfil de toxicidadya que se comunican menos reaccionesde hipersensibilidad con oxcarbazepina y ademsno induce las enzimas hepticascomo Carbamazepina, por lo que tienemenos interacciones medicamentosas.Muy bien tolerada.Puede ser eficaz en pacientes que no responden a Carbamazepina.Indicaciones:Epilepsia parcial simple o posteriormente generalizada en nios yadultos, tanto en monoterapia como coadyuvante en epilepsia refractaria.La FDA aprob su uso en monoterapia como tratamiento inicial de epilepsia parcial.Mecanismo de accin:Bloqueo de canales de sodio dependientes de voltaje al igualque Carbamazepina, pero tambin modula los canales de calcio en el SNC.Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia:Excelente biodisponibilidad por va oral que no se altera por la ingestin concomitantede alimentos. Cintica linear.Interacciones mnimascon otrosantiepilpticosFunciona como una prodroga ya que prcticamente es inmediatamente transformadaen su principalmetabolito activo, el 10-monohidroxy derivado, que posteriormentees conjugado con cido glucurnido y eliminado por excrecin renal con una T1/2 de8-10horas.Efectos colaterales:Fatiga, somnolencia, ataxia, nauseas, diplopa.Menos frecuentes pero ms serios: Hiponatremia (Na+ por debajo de 125 mE/L) en3% de los pacientes. Convulsiones Erupciones drmicas (Sndrome de StevenJhonson y necrosis epidrmica txica)Valproato sdico y cido valproico(Depakine, Valcote, Valpron):Principales usos teraputicos: enobarbital es uninductor del SMHy por lo tanto puede provocar disminucin de lasconcentraciones plasmticas de drogas que son degradadas por dichas enzimas,comoporejemplo,losanticonceptivos orales y otros anticonvulsivantes.La administracin concurrente deValproatopuede elevar hasta en un 40% lasconcentraciones plasmticas de Fenobarbital,ya que compite con l por lasenzimas hepticas. Algo similar ocurre con Fenitona.Primidona(Mysoline):Luego de su administracin oral, es convertida endos metabolitos activos:Fenobarbital y PEMA (Fenil, etil, malonamida).La vida media (T1/2) de Primidona es de 5-15 horas, la de PEMA es de 16 horas y laT1/2 de Fenobarbital es de 4-5 das, por lo que ambos metabolitos activos tienden aacumularse durante la administracin crnica del frmaco, siendo Fenobarbitalresponsable de la mayor parte de las acciones farmacolgicas de Primidona. Sinembargo Primidona puede ser efectiva donde Fenobarbital no lo ha sido totalmente.Carbamazepina(Tegretol, GaboxTanfedin):Principales usos teraputicos:Epilepsias parciales y tnico-clnicas generalizadas.Neuralgia del trigmino y glosofarngeo. Dolor neuroptico. Trastorno bipolarPrincipal mecanismo de accin propuesto:Prolongacin del estado inactivado de los canales de Na+haciendo ms lenta larecuperacin de la despolarizacin y por tanto reduciendo la posibilidad de queaparezcan potenciales de accin repetitivos.Bloqueo de receptor NMDACaractersticas farmacocinticas de mayor importancia:Dada sulimitada hidrosolubilidad,presenta una absorcin lenta y errtica despusde su administracin por va oral, alcanzndose las concentraciones plasmticas pico,solo al cabo de 4-8 horas.Es metabolizada por el sistema microsomal heptico, dando lugar a unmetabolitoactivoel10,11- epxido de carbamazepina.Induce su propio metabolismopor lo que luego de 2-4 semanas hay que aumentarla dosis, teniendo para ese momento una T1/2 de 10-20 horasy se logra el estadoestacionario en 3 das.Efectos adversos:Intoxicacin aguda: Estupor o coma, hiperirritabilidad, convulsiones y depresinrespiratoria.Efectos adversos a largo plazo:Neurotxicos: Somnolencia, vrtigo, ataxia, diplopa, visin borrosa, convulsiones.Se desarrolla tolerancia a estos efectos.Gastrointestinales: Nauseas y vmitos.Trastornos pancreticos y hepticos conelevacin transitoria de las enzimashepticas en un 5% a 10% de los pacientes.Sndrome de secrecin inapropiada de ADH conhiponatremiageneralmente nosintomtica y que responde a restriccin hdrica.Toxicidad hematolgica:9Leucopeniatransitoriamoderada en un 10% de los pacientes, que usualmente seresuelve dentro de los 4 primeros meses de tratamiento continuo.Leucopenia persistente, que requiere retiro del frmaco.Trombocitopenia transitoriaen un 2% de los pacientes, generalmente al comienzodel tratamiento.Agranulocitosis y anemia aplsicaen uno de cada 200.000 pacientes.Reacciones de hipersensibilidad: Dermatitis, eosinofilia, linfadenopata yesplenomegalia.Interacciones medicamentosas:Carbamazepina induce las isoformas del citocromo P450 CYP2C y CYP3A, as comola UDP-glucuroniltransferasa, por lo queinduce el metabolismode las drogasdegradas por estas enzimas, como por ejemplo losanticonceptivos orales,Ciclosporina, corticosteroides y Haloperidol. Disminuye los niveles sricos deFelbamato, Lamotrigina, Tiagabina, Topiramato, Valproato.Por otro lado, frmacos comoValproato,Propoxifeno, Cimetidina, macrlidos,antagonistas deloscanales decalcio,Fluoxetina eIsoniazidainhibensumetabolismo,aumentando los niveles sricos de Carbamazepina.Oxcarbazepina(Trileptal):Antiepilptico de nueva generacin, similar a Carbamazepina, solo que menospotente y con un mejor perfil de toxicidadya que se comunican menos reaccionesde hipersensibilidad con oxcarbazepina y ademsno induce las enzimas hepticascomo Carbamazepina, por lo que tienemenos interacciones medicamentosas.Muy bien tolerada.Puede ser eficaz en pacientes que no responden a Carbamazepina.Indicaciones:Epilepsia parcial simple o posteriormente generalizada en nios yadultos, tanto en monoterapia como coadyuvante en epilepsia refractaria.La FDA aprob su uso en monoterapia como tratamiento inicial de epilepsia parcial.Mecanismo de accin:Bloqueo de canales de sodio dependientes de voltaje al igualque Carbamazepina, pero tambin modula los canales de calcio en el SNC.Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia:Excelente biodisponibilidad por va oral que no se altera por la ingestin concomitantede alimentos. Cintica linear.Interacciones mnimascon otrosantiepilpticosFunciona como una prodroga ya que prcticamente es inmediatamente transformadaen su principalmetabolito activo, el 10-monohidroxy derivado, que posteriormentees conjugado con cido glucurnido y eliminado por excrecin renal con una T1/2 de8-10horas.Efectos colaterales:Fatiga, somnolencia, ataxia, nauseas, diplopa.Menos frecuentes pero ms serios: Hiponatremia (Na+ por debajo de 125 mE/L) en3% de los pacientes. Convulsiones Erupciones drmicas (Sndrome de StevenJhonson y necrosis epidrmica txica)Valproato sdico y cido valproico(Depakine, Valcote, Valpron):Principales usos teraputicos: enobarbital es uninductor del SMHy por lo tanto puede provocar disminucin de lasconcentraciones plasmticas de drogas que son degradadas por dichas enzimas,comoporejemplo,losanticonceptivos orales y otros anticonvulsivantes.La administracin concurrente deValproatopuede elevar hasta en un 40% lasconcentraciones plasmticas de Fenobarbital,ya que compite con l por lasenzimas hepticas. Algo similar ocurre con Fenitona.Primidona(Mysoline):Luego de su administracin oral, es convertida endos metabolitos activos:Fenobarbital y PEMA (Fenil, etil, malonamida).La vida media (T1/2) de Primidona es de 5-15 horas, la de PEMA es de 16 horas y laT1/2 de Fenobarbital es de 4-5 das, por lo que ambos metabolitos activos tienden aacumularse durante la administracin crnica del frmaco, siendo Fenobarbitalresponsable de la mayor parte de las acciones farmacolgicas de Primidona. Sinembargo Primidona puede ser efectiva donde Fenobarbital no lo ha sido totalmente.Carbamazepina(Tegretol, GaboxTanfedin):Principales usos teraputicos:Epilepsias parciales y tnico-clnicas generalizadas.Neuralgia del trigmino y glosofarngeo. Dolor neuroptico. Trastorno bipolarPrincipal mecanismo de accin propuesto:Prolongacin del estado inactivado de los canales de Na+haciendo ms lenta larecuperacin de la despolarizacin y por tanto reduciendo la posibilidad de queaparezcan potenciales de accin repetitivos.Bloqueo de receptor NMDACaractersticas farmacocinticas de mayor importancia:Dada sulimitada hidrosolubilidad,presenta una absorcin lenta y errtica despusde su administracin por va oral, alcanzndose las concentraciones plasmticas pico,solo al cabo de 4-8 horas.Es metabolizada por el sistema microsomal heptico, dando lugar a unmetabolitoactivoel10,11- epxido de carbamazepina.Induce su propio metabolismopor lo que luego de 2-4 semanas hay que aumentarla dosis, teniendo para ese momento una T1/2 de 10-20 horasy se logra el estadoestacionario en 3 das.Efectos adversos:Intoxicacin aguda: Estupor o coma, hiperirritabilidad, convulsiones y depresinrespiratoria.Efectos adversos a largo plazo:Neurotxicos: Somnolencia, vrtigo, ataxia, diplopa, visin borrosa, convulsiones.Se desarrolla tolerancia a estos efectos.Gastrointestinales: Nauseas y vmitos.Trastornos pancreticos y hepticos conelevacin transitoria de las enzimashepticas en un 5% a 10% de los pacientes.Sndrome de secrecin inapropiada de ADH conhiponatremiageneralmente nosintomtica y que responde a restriccin hdrica.Toxicidad hematolgica:9Leucopeniatransitoriamoderada en un 10% de los pacientes, que usualmente seresuelve dentro de los 4 primeros meses de tratamiento continuo.Leucopenia persistente, que requiere retiro del frmaco.Trombocitopenia transitoriaen un 2% de los pacientes, generalmente al comienzodel tratamiento.Agranulocitosis y anemia aplsicaen uno de cada 200.000 pacientes.Reacciones de hipersensibilidad: Dermatitis, eosinofilia, linfadenopata yesplenomegalia.Interacciones medicamentosas:Carbamazepina induce las isoformas del citocromo P450 CYP2C y CYP3A, as comola UDP-glucuroniltransferasa, por lo queinduce el metabolismode las drogasdegradas por estas enzimas, como por ejemplo losanticonceptivos orales,Ciclosporina, corticosteroides y Haloperidol. Disminuye los niveles sricos deFelbamato, Lamotrigina, Tiagabina, Topiramato, Valproato.Por otro lado, frmacos comoValproato,Propoxifeno, Cimetidina, macrlidos,antagonistas deloscanales decalcio,Fluoxetina eIsoniazidainhibensumetabolismo,aumentando los niveles sricos de Carbamazepina.Oxcarbazepina(Trileptal):Antiepilptico de nueva generacin, similar a Carbamazepina, solo que menospotente y con un mejor perfil de toxicidadya que se comunican menos reaccionesde hipersensibilidad con oxcarbazepina y ademsno induce las enzimas hepticascomo Carbamazepina, por lo que tienemenos interacciones medicamentosas.Muy bien tolerada.Puede ser eficaz en pacientes que no responden a Carbamazepina.Indicaciones:Epilepsia parcial simple o posteriormente generalizada en nios yadultos, tanto en monoterapia como coadyuvante en epilepsia refractaria.La FDA aprob su uso en monoterapia como tratamiento inicial de epilepsia parcial.Mecanismo de accin:Bloqueo de canales de sodio dependientes de voltaje al igualque Carbamazepina, pero tambin modula los canales de calcio en el SNC.Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia:Excelente biodisponibilidad por va oral que no se altera por la ingestin concomitantede alimentos. Cintica linear.Interacciones mnimascon otrosantiepilpticosFunciona como una prodroga ya que prcticamente es inmediatamente transformadaen su principalmetabolito activo, el 10-monohidroxy derivado, que posteriormentees conjugado con cido glucurnido y eliminado por excrecin renal con una T1/2 de8-10horas.Efectos colaterales:Fatiga, somnolencia, ataxia, nauseas, diplopa.Menos frecuentes pero ms serios: Hiponatremia (Na+ por debajo de 125 mE/L) en3% de los pacientes. Convulsiones Erupciones drmicas (Sndrome de StevenJhonson y necrosis epidrmica txica)Valproato sdico y cido valproico(Depakine, Valcote, Valpron):Principales usos teraputicos:Antiepilptico de amplio espectro:Epilepsias parciales y tnico-clnicasgeneralizadas, ausencias y mioclonas.Es consideradodroga de segunda lnea en el tratamiento del Estado epilptico,como una opcin en pacientes hemodinamicamente inestables, que no toleranbien el efecto hipotensor de otros antiepilpticos. En este caso se administra porvaendovenosa, aunque lava rectales una alternativa cuando no existe una va venosadisponible.Principal mecanismo de accin propuesto:Prolongacin del estado inactivado de los canales de Na+y reduccin de lascorrientes T.Adems estimula la actividad de la enzima que sintetiza GABA (cidoglutmico-descarboxilasa) e inhibe las enzimas que lo degradan (GABA transaminasay deshidrogenasa del semialdehdo succnico) Se desconoce si esteincremento delos niveles de GABAse relaciona con su actividad antiepilptica.Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia:Rpida y completa absorcin luego de su administracin oral. Se logranconcentraciones plasmticas pico en 1-4 horas, aunque esto puede ser demoradomuchas horas si se ingieren tabletas con cubierta entrica o con las comidas.Hasta un 95% de una dosis dada es metabolizada por el hgado, aunque solominoritariamente por el sistema microsomal heptico.Cintica lineal con vida media de aproximadamente 15 horasEfectos adversos:Los ms frecuentes son de tipo gastrointestinal, tales como nuseas, vmitos, dolorabdominal, pirosis.Otros: Aumento de apetito y de peso corporal as comocada del cabello.Toxicidad idiosincrsica:Hepatotoxicidadque puede conducir a la muerte dentrode losprimeros cuatro meses de tratamiento. Se recomienda vigilancia cuidadosade la funcin heptica ya que la toxicidad heptica puede ser reversible al suspenderel tratamiento. Se presenta especialmente en nios con politerapia.TrombocitopeniaEmbarazada: Mayor incidencia de espina bfida, as como anomalas cardiovasculares,orofaciales y de los dedos en el producto de la gestacin.Interacciones medicamentosas:Inhibe el metabolismodediversos frmacos tales comoFenobarbital, Fenitona yCarbamazepina, ocasionando aumento de sus concentraciones plasmticas.Desplaza e Fenitona de su unin a la albmina plasmtica, incrementando laconcentracin de Fenitona libre.Etosuximida(Zarontin):Principales usos teraputicos:Crisis de ausencias. Valproato sin embargo se considera de eleccin porqueEtosuximida puede desencadenar convulsiones tnico-clnicas en algunos pacientes.Principal mecanismo de accin propuesto:Reduce las corrientes de Ca2+de bajo umbral (corrientes T) en las neuronastalmicas.Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia:Absorcin completa a partir de su administracin por va oral, con concentracionesplasmticas pico dentro de las 3 primeras horas.Un 25% se excreta sin cambios por laorina, el resto sufre metabolismo heptico.Vida media plasmtica de 40-50 horas.Efectos adversos:Los mas frecuentes son de tipo gastrointestinal (nusea, vmito, anorexia, dispepsia, ehipo) y somnolencia.Se han reportado sntomas tipo parkinson, reacciones de hipersensibilidad en piel, ascomo toxicidad hematolgica.Concentraciones plasmticas deseables: Entre 40 a 60g/ml.Interacciones medicamentosas:Carbamazepina, Fenitona y Fenobarbital reducen sus concentraciones plasmticas.Valproato incrementa sus niveles sricos.Etanol potencia sus efectos sedantes.Benzodiacepinas:En el tratamiento de las crisis convulsivas y tratamiento inicial del Estado epilptico seutilizan por va endovenosaDiacepam(Valium, Talema)Lorazepam(Ativan)yMidazolam(Doricum)La administracin temprana de Diacepam o Lorazepam es segura y generalmenteefectiva.Diacepamtiene un comienzo de accin ms rpido que Lorazepam, pero a causa desu alta liposolubilidad,es redistribuido rpidamentea los depsitosgrasos perifricos,lo que limita suefectividad clnica a 20-30 minutosy explica laalta frecuencia derecurrencia de las convulsiones. Por esta razn si utilizamos Diacepam en eltratamiento delEstado epilptico,su administracin debeir seguidade un segundoagente antiepilptico como Fenitona o Fenobarbital.Lorazepamtiene unaduracin de accin ms prolongadaluego de suadministracin endovenosa (Hasta 12 horas) y para algunos autoresmayorefectividadcon unmejor perfil de seguridadcon el menor riesgo de hipotensin delgrupo.A diferencia de Diacepam se absorbe bien a partir de su administracin intramuscular,porque es ms hidrosoluble. Se absorbe bien tambin por va sublingual y rectal.Midazolamtiene unas caractersticas nicas.A PH 4,la imidazo-benzodiacepina tieneun anillo abierto, que la hacesoluble en aguay por lo tanto apta para suadministracin por va intramuscular, oral y endovenosa. AlPH fisiolgico de 7,4elanillo se cierra, hacindola extremadamenteliposoluble, lo que permite una rpidapenetracin cerebral.Midazolam tiene una muy corta duracin de accin, con una consiguientealtafrecuencia de recurrencia de las convulsiones, sin embargo la posibilidad de seradministrado efectivamente por rutas alternativas a la endovenosa (Intramuscular,sublingual, nasal) la hacen un agente ideal fuera del hospital o cuando el accesoendovenoso no puede ser obtenido.Se utilizan como antiepilpticos en el tratamiento crnico de la epilepsia, las siguientesbenzodiacepinas

13Antiepilptico de amplio espectro.La FDA aprob el cambio de cualquier antiepilptico, a Lamotrigina, en monoterapiaen el tratamiento de epilepsia parcialRecientemente fue aprobado su uso en el tratamiento de la depresin enpacientescon enfermedad bipolar.Principal mecanismo de accin propuesto:Prolongacin del estado inactivado de los canales de Na+e inhibicin de la liberacinde Glutamato actuando sobre los canales de N de calcio.Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia:Completa absorcin a partir de la va oralMetabolismo heptico por glucuronidacin. No metabolitos activos. Cintica no lineal,con eliminacin (Depuracin) dependiente de la dosis.Vida media de aproximadamente 24-35 horas.Efectos adversos:Muy bien tolerado. No provoca trastornos cognitivos y hasta mejora el estado de alertay el estado de nimo de pacientes deprimidos.Vrtigo, ataxia, visin doble o borrosa, nusea, vmito yerupciones cutneas.Elriesgo de erupciones severas en nios es sustancial, mayor que en los adultos, sobretodo a elevadas dosis.El riesgo de alteraciones cutneas severas como sndrome de Stevens-Jhonson yNecrosis epidrmica txica es probablemente similar al riesgo con Fenitona o conCarbamazepina, cuando se utilizan dosis teraputicas no elevadas.El riesgo de erupciones no serias es de un 5% y la incidencia de alteraciones cutneasseveras, a dosis bajas,es de 1x 3.000 hasta 1x5.000 pacientes tratados.Parece ser seguro en el embarazo en monoterapia.Interacciones medicamentosas:Reduce las concentraciones plasmticas de valproato en un 25%, pero Valproatoincrementa considerablemente su vida media de eliminacin y concentracionesplasmticas.Incrementa la generacin del 10,11 epxido de Carbamazepina, incrementando losefectos de Carbamazepina, ya que el epxido es un metabolito activo.Fenitona, Carbamazepina, Fenobarbital y Primidona reducen la T1/2 de Lamotriginaa aproximadamente 15 horas.Valproato incrementa considerablemente sus niveles sricos y vida mediaalinhibir su glucuronidacin.Topiramato(Topamax):Principales usos teraputicos:Convulsiones parciales y tnico-clnicas generalizadas en adultos. Como terapiacoadyuvante en niosTambin es de utilidad en el tratamiento del sndrome de Lennox-Gastaud, sndromede West y hasta en las ausencias.Se ha demostrado que tambin es til en el tratamiento profilctico de la migraa.Antiepilptico de amplio espectro.Mecanismo de accin:Bloqueo de canales de Na, voltaje dependientes. Moduladorpositivo de receptores GABA-A, inhibicin de la recaptacin de GABA, bloqueo de14receptores AMPA y KAINATO, adems de hiperpolarizar la membrana actuando sobrecanales de K+Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia:Rpidamente absorbido luego de su administracin oral.Cinetica lineal. Excretado principalmente por la orina sin cambios.Vida media de cerca de 1 da.Efectos adversos:En general es bien tolerado. Los efectos colaterales se observan sobre todo a lasdosis ms elevadas.Dificultades en el habla,trastornos cognitivosy glaucoma (doloroso, pero reversible)Somnolencia, fatiga,prdida de pesoy nerviosismo.Nefrolitiasisen un 1-2% de los pacientes, probablemente por su efecto de inhibicinde la anhidrasa carbnica.Interacciones medicamentosas:Reduce las concentraciones plasmticas de estradiol, pudiendo interferir con la accinde los anticonceptivos oralesCuando es administrado en monoterapia, los efectos adversos disminuyendramticamente al compararlos con los observados en polifarmacia.Tiagabina:Principales usos teraputicos: Crisis parciales, en adultos y nios mayores de 12aos, como coadyuvante.Principal mecanismo de accin propuesto: Inhibicin del transportador de GABA,GAT-1.Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia:Buena absorcin oral.Extensiva unin a las protenas plasmticas.Metabolismo heptico predominantemente por la isoenzima CYP3A.Vida media de cerca de 8 horas.Efectos adversos:Vrtigo, somnolencia y temblor.Interacciones medicamentosas:Fenitona, Carbamazepina y Fenobarbital inducen su metabolismo, acortando su vidamedia.Levetiracetam:Principales usos teraputicos:Como coadyuvante en el tratamiento de lasepilepsias parciales refractarias en el adulto.Principal mecanismo de accin propuesto: Desconocido.Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia:Absorcin rpida y completa por va oral.Dos tercios del frmaco se excretan sin cambios por la orina.Vida media de eliminaciones es de aproximadamente 6-8 horas, pero el efectofarmacodinmico de Levetiracetam es ms prolongado que su vida media, lo quepermite su administracin dos veces al da.Efectos adversos:Somnolencia, astenia y vrtigo.15Otros AntiepilpticosZonisamida:Principales usos teraputicos:Convulsiones parciales refractarias en el adulto comocoadyuvante.Antiepilptico de amplio espectro.Principal mecanismo de accin propuesto:ProlongalainactivacindeloscanalesdeNa +e inhibe las corrientes de Ca2+tipo T.Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia:Buena absorcin oralVida media prolongada de cerca de 63 horas.Excrecin renaldel frmaco inalterado de un30%.Interacciones medicamentosas:Fenobarbital, Fenitona y Carbamazepina disminuyen la proporcin concentracinplasmtica / dosis de Zonisamida, mientras que Lamotrigina lo incrementa.Efectos adversos:Hipertermia y oligohidrosis.Disminucin de peso corporal.Sedacin y trastornos cognoscitivos sobre todo a dosis elevadas.Cerca de 2,6% de los pacientes desarrollan clculos renales.Es una droga derivada de la sulfa, por lo que debe ponerse atencin a la aparicin deerupciones.PregabalinaAnlogo de Gabapentin cinco veces ms potente que este ltimo en modelos deepilepsia y dolor neuroptico.Cintica: Buena absorcin oral, excretada por va renal, con una T1/2 de 6 horasUso: epilepsia y dolor neuroptico.