FARMACODINAMIA INTERACCIÓN LIGANDO RECEPTOR:CONCEPTO DE AGONISTA Y ANTAGONISTA

Alejandra Hinojosa

Cuarto “B” malla antigua

INTRODUCCION

El fármaco modifica la actividad celular no origina mecanismos desconocidos en la celular

Estimula o inhibe mecanismos propios de la célula

FIJACION INESPECIFICA

Cuando la molécula aceptora no se modifica por el fármaco

La molécula receptora del órgano no ejerce la suficiente influencia para provocar un cambio en la célula

Receptores farmacológicos

Moléculas con que los fármacos interactúan de forma selectiva y generan una modificación constante y específica en la función celular

Pueden estar asociados a radicales lipídicos o hidrocarbonados distribuidos en : M. celulares Citoplasma Núcleo

Tipos de receptores

Ligado a canales iónicos Alteran flujo de iones (pot eléctricos)

Conectado a estructuras membranosas Cambian múltiples enzimas Fosfolrilan proteínas Hidrolisis fosfoinositidos

Modificadores de procesos de transcripción y síntesis proteica: Síntesis y actividad de diversas proteínas

Funciones

2 funciones principales : Unirse al ligando específico Promover respuesta efectora

Elementos diana de fármacos

a) Fármacos inhibidores de enzimas• ATPasa Na/K dependiente• Monoaminooxidasa

b) Quelantes • Fija diversos cationes

c) Actúan como falsos sustratos• Análogos bases puricas y pirimidinicas

d) Interfieren transportadores de receptación de neurotransmisores

INTERACCION LIGANDO FARMACO

AFINIDAD

Capacidad del receptor de reconocer a su ligando así este en concentraciones pequeñas

Gracias a enlaces entre el fármaco y el receptor Reversible (van der walls puentes H ,

interacciones hidrófobas) Irreversible (enlaces covalentes)

ESPECIFICIDAD Capacidad del receptor de reconocer a su

ligando (fármaco) y distinguirlos así su estructura sea muy parecida

EFICACIA

Poder del fármaco para modificar su receptor y provocar un efecto

AGONISTA• Genera respuesta biológica

• Fijación modificada por iones o nucleótidos

• Unión a receptor mas sensible a cambios de temperatura

• Afinidad por receptores activados

• INVERSO (afinidad R inactivo)

ANTAGONISTA• Se une al receptor pero no lo activa

• Su fijación no es modificada

• No es sensible a cambios de Tº

• Afinidad por cualquier receptor (activo/inactivo)

INTERACCIONES ENTRE FARMACOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS

Teoría ligando-receptor: «el efecto farmacológico es en función de

la cantidad de receptores ocupados»

Relación ocupación de receptores- respuesta farmacológica

EFICACIA: Intensidad del efecto farmacológico

producida por un agonista obteniéndose los siguientes supuestos: Unión A+ receptor es tipo todo-nada El efecto farmacológico es proporcional al nivel

de estímulo generado El complejo AR se forma con facilidad y se

disocia con cierta rapidez Intrínseca: constante propia del fármaco

Curva dosis – efecto

La dosis de fármaco necesarias para producir una respuesta cuantitativamente significativa en un numero de individuos.

La representación aritmética se observa en una hipérbole y la logarítmica en una S o sigma permitiendo establecer una dosis representativa: Dosis efectiva 50: cantidad de fármaco que

ejerce un efecto en el 50% de la población Dosis letal 50: si el fármaco produce la muerte

Acciones de los fármacos antagonistas

Si existen dos fármacos A y B, y tienen el mismo receptor y actúan al mismo tiempo, se van a interferir mutuamente por el receptor.

Si la eficacia intrínseca de A es mas fuerte que la de B, los receptores que ocupa B le va a restar la potencia al fármaco A; es decir que el fármaco B se convierte en el antagonista del A.

Antagonistas puros o neutros

No modifican el equilibrio preexistente entre los estados activos e inactivos del receptor, ya que es la misma afinidad para ambos.

Si se aumenta la dosis de agonista A y se mantiene constante al antagonista B, se obtiene una curva máxima de los dos fármacos.

Agonistas parciales

Producen cierto efecto farmacológico cuando se administren solos, aunque sin alcanzar el efecto máximo de los agonistas completos.

Si actúan simultáneamente con otro agonista de mayor eficacia, haciendo un esquema de curvas se van cruzar cuando el agonista parcial llegue a su máximo efecto.

Antagonismo no competitivo

Si el antagonista B actúa en un sitio de fijación relacionado con el receptor, pero diferente del de reconocimiento del agonista, se produce antagonismo no competitivo.

Es decir que la acción del agonista queda anulada, aunque se aumente su concentración.

Antagonismo irreversible

Se produce cuando la fijación del antagonista a un receptor es muy intensa (fijaciones de tipo alquilo).

Este antagonismo es dependiente del tiempo mientras mas tiempo este junto al tejido,

mayor es el antagonismo produciendo que aunque se aumente al

agonista en su dosis se encuentre anulado.

Antagonismo negativo (agonismo inverso)

Tiene afinidad por el estado inactivo del receptor.

Antagonismo funcional

• Cuando dos fármacos actúan sobre diferentes receptores pero sobre el mismo sistema efector, puede que el fármaco B impida o interfiera en la acción del fármaco A.

Antagonismo químico.

Este antagonismo no tiene relación sobre la reacción entre los fármacos con el receptor. • El agonista

reacciona químicamente sobre el agonista impidiendo que este pueda realizar sus efectos.

Relaciones entre estados de actividad y eficacia

Espectro de eficacia farmacológica. El modelo ternario

Los receptores que requieren acoplamiento a transductores proteicos (T) para generar efecto {como es el caso de las proteínas G), y su forma activa del receptor se corresponde con la unión RT, estos dependen fundamentalmente de la formación de complejos ternarios ligando-receptor-transductor.

Tenemos a los complejos ternarios ART y los pre acoplados RT.

El agonista favorece la formación y estabilización del complejo ternario. En este caso, el nivel de eficacia del agonista

es proporcional a la fracción de receptores que están en forma de ART (ART/R,).

El antagonista puro no modifica el equilibrio total entre los diversos elementos del ciclo.

el agonista inverso favorece el desacoplamiento de los complejos RT preexistentes, incrementando así la concentración de T libre.

Es decir el espectro de actividad de un fármaco va desde:

la máxima eficacia en la generación de la respuesta fisiológica (formación del complejo ternario, agonista puro)

hasta la máxima eficacia en el proceso de desacoplamiento del transductor, originándose la respuesta contraria (agonista inverso).

Actividad constitutiva

En estudios con agonistas, en condiciones normales, la gran mayoría de los receptores están en estado inactivo R', el nivel de actividad constitutiva es habitualmente mínimo y ello explica que los efectos de muchos agonistas inversos hayan sido erróneamente identificados como correspondientes a antagonistas puras.

El grado de actividad constitutiva para un determinado receptor puede variar en función del tejido o sistema en el que se encuentre, dependiendo de su mecanismo de transducción.

Este planteamiento ha llevado a postular la existencia de ligandos proteínicos, que adoptarían todas las posibilidades de comportamiento funcional en función del sistema biológico sobre el que interactúen.

Es por esto que se ha solicitado un modelo terciario.

Cambios dinámicos en los receptores, aspectos fisiológicos y patológicos.

Regulación de receptores

Los receptores, como proteínas específicas de la célula, poseen un ciclo biológico determinado, de forma que está definido por el equilibrio entre los procesos de síntesis, movimiento y desintegración. En lo que se refiere a la densidad, esta regulación puede ser por: incremento (up-regulation) disminución (down-regulation) Afinidad capacidad para convertir la ocupación del receptor

en respuesta biológica.

Desensibilización de receptores

Es la pérdida de respuesta de una célula a la acción de un ligando, como resultado de la acción de este ligando sobre la célula.

La desensibilización determina que la célula quede protegida frente a la estimulación excesiva o prolongada.

Esta desensibilización proviene del fármaco agonista.

desensibilización homologa

Se da cuando la presencia del ligando afecta únicamente a la capacidad de respuesta del receptor ocupado por dicho ligando. Esta desensibilización puede conllevar: a) una inhibición del acoplamiento entre el

receptor y los elementos de transducción de respuesta

b) una reducción en el número de receptores c) una disminución en la afinidad

desensibilización heteróloga

Se produce una pérdida de respuesta no sólo a la acción del ligando, sino también a la de agonistas de otros receptores.

Por lo tanto, la reducción de la respuesta se debe a cambios tanto en el receptor como en los elementos posreceptoriales comunes a diversos tipos de agonistas.

Hipersensibilidad de receptores

Es el incremento de respuesta de una célula a la acción de un ligando como resultado de la falta temporal de acción de dicho ligando sobre la célula.

cuando se desnerva una vía nerviosa o cuando se bloquea un receptor con fármacos de carácter antagonista.

se puede observar el aumento de número de receptores como consecuencia de un incremento en el proceso de

síntesis disminución de la degradación o el incremento de la

afinidad.

Alteraciones de los receptores en patología

La alteración del receptor es de carácter secundario, bien como respuesta reguladora a cambios en la concentración de su ligando natural, bien como una consecuencia de alteraciones en tas poblaciones celulares en las que los receptores se encuentran.

La pérdida de receptores de diversos neurotransmisores cerebrales en ciertas enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer que es una segunda posibilidad.

Por otra parte, existen diversos cambios de generación de formas aberrantes de receptores como productos de oncogenes que transforman células normales en neoplásicas.