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Evaluación seguridad de la vacuna contra el Virus de Papiloma Humano Protocolo preliminar de evaluación Mayo de 2016
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Evaluación seguridad de la vacuna contra el
Virus de Papiloma Humano
Protocolo preliminar de evaluación
Mayo de 2016
El Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS, es una corporación sin ánimo de lucro, de
participación mixta y de carácter privado, con patrimonio propio, creado según lo estipulado en
la Ley 1438 de 2011. Su misión es contribuir al desarrollo de mejores políticas públicas y prácticas
asistenciales en salud, mediante la producción de información basada en evidencia, a través de
la evaluación de tecnologías en salud y guías de práctica clínica, con rigor técnico, independencia
y participación. Sus miembros fundadores son el Ministerio de Salud y Protección Social, el
Departamento Administrativo de Ciencia, Tecnología e Innovación - Colciencias, el Instituto
Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos - INVIMA, el Instituto Nacional de Salud -
INS, la Asociación Colombiana de Facultades de Medicina - ASCOFAME y la Asociación
Colombiana de Sociedades Científicas.
Entidad que solicita la evaluación
Esta evaluación de seguridad se realizará por solicitud del Ministerio de Salud y Protección Social.
Fuentes de financiación
Esta evaluación es financiada por el Ministerio de Salud y Protección Social mediante contrato
interadministrativo 261 de 2016, suscrito con el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud -
IETS.
Declaración de independencia editorial
El desarrollo de la presente evaluación, así como la formulación de sus conclusiones, se realizarán
de manera independiente, transparente e imparcial por parte de los autores.
Derechos de autor
Los derechos de propiedad intelectual del contenido de este documento, son de propiedad
conjunta del Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS y del Ministerio de Salud y
Protección Social. Lo anterior, sin perjuicio de los derechos morales y las citas y referencias
bibliográficas enunciadas.
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las sanciones civiles, comerciales y penales a que haya lugar, su modificación, copia, reproducción,
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del mismo sin importar su propósito, sin que medie el consentimiento expreso y escrito del
Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS y el Ministerio de Salud y Protección Social.
Correspondencia
Para solucionar dudas respecto a este proceso de evaluación, por favor escriba a:
Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS
Autopista Norte 118 - 30 Of. 201
Bogotá, D.C., Colombia.
www.iets.org.co
© Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS, 2016.
1. Antecedentes
El cáncer de cuello uterino es, a nivel mundial, el cuarto cáncer con mayor frecuencia y mortalidad
en mujeres, con tasas de incidencia y mortalidad estimadas para 2012, de 15,1 y 7,6 por 100.000
mujeres, respectivamente; lo que representa el 7.5 % de todas las muertes por cáncer en esta
población (1). En América del Sur, esta enfermedad es el segundo cáncer más frecuente en
mujeres, y el tercero con mayor mortalidad, con tasas de incidencia y de mortalidad estimadas
para 2012, de 22,2 y 9,5 por 100.000 mujeres, respectivamente (1).
En Colombia, el Instituto Nacional de Cancerología estimó que en el periodo 2007 - 2011, esta
enfermedad fue el segundo cáncer con mayor frecuencia y mortalidad en mujeres, con tasas de
incidencia y mortalidad de 19,6 y 8,2 por 100.000 mujeres, respectivamente (2).
La historia natural del cáncer de cuello uterino tiene varias etapas: (a) infección del epitelio cervical
con algunos tipos del virus del papiloma humano (VPH), (b) infección persistente por VPH, (c)
progresión a lesiones precancerosas (neoplasia intracervical) y (d) lesión invasiva. Se considera
que todas la fases pueden ser reversibles, excepto la lesión invasiva (3).
La infección por VPH, que se adquiere por vía sexual, es un paso necesario en la patogénesis del
cáncer de cuello uterino y de otros tipos de cáncer ano genital, así como de lesiones no
cancerígenas (4). El estudio del VPH ha mostrado que 12 serotipos del virus tienen asociación con
el desarrollo de cáncer de cuello uterino, estos serotipos son: 16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58 y
59. El serotipo 16 tiene un alto potencial de trasformación a lesiones malignas y en conjunto con
el serotipo 18 causa aproximadamente el 70% de todos los casos de cáncer de cuello uterino en
el mundo (3). Por su parte, los serotipos 6 y 11 causan aproximadamente el 90 % de los casos de
verrugas genitales en mujeres y en hombres.
El reconocimiento de la asociación causal entre la infección por VPH y el cáncer de cuello uterino,
ha resultado en el desarrollo de vacunas que han mostrado efectividad para prevenir la infección
por el virus y las lesiones precancerosas; por lo que se han convertido en una intervención
preventiva para el control del cáncer de cuello uterino. En la actualidad se encuentran disponibles
dos tipos de vacunas, una bivalente para los serotipos 16 y 18, y una tetravalente para los
serotipos 6, 11, 16 y 18.
Posterior a la comercialización de las vacunas se han reportado eventos negativos en salud,
posiblemente asociados con la aplicación de la vacuna, por lo que en agosto de 2014, el Instituto
de Evaluación Tecnológica en Salud (IETS) realizó una evaluación de la seguridad de la vacuna
contra el VPH (5).
En los últimos dos años, se han reportado nuevos casos de posibles eventos adversos serios
relacionados con la vacunación contra VPH, lo cual ha generado duda acerca de su seguridad,
por lo cual se hace necesario realizar una nueva evaluación de la seguridad de esta intervención,
con base en la mejor evidencia disponible.
Se llevará a cabo una revisión sistemática de la literatura, con el objetivo de evaluar los posibles
eventos adversos de la vacuna contra el VPH y determinar la seguridad de su uso; con el
propósito de orientar la toma de decisiones en políticas relacionadas con el cuidado de la salud
en Colombia.
1.1. Condición de salud de interés
El cáncer de cuello uterino es una neoplasia maligna que se origina en el epitelio cuello del útero.
Esta enfermedad tiene diferentes etapas de desarrollo, dentro de las cuales se conocen (a)
infección del epitelio cervical por algunos tipos del VPH, (b) infección persistente por el VPH, (c)
progresión a lesiones precancerosas (neoplasia cervical intraepitelial) y (d) lesión invasiva. La
neoplasia cervical intraepitelial (NIC) es una lesión premaligna que progresa en tres estadios
diferentes: NIC 1, 2 y 3, y la cual puede avanzar a cáncer cervical si no se trata de manera oportuna
y adecuada.
La infección por VPH es considerada la infección de transmisión sexual más frecuente en el
mundo, y se estima que el 70 – 80 % de los hombres y mujeres sexualmente activos han estado
alguna vez expuestos al virus (6).
El cáncer de cuello uterino es la cuarta causa de muerte por cáncer en mujeres a nivel mundial,
y la segunda en Colombia; donde se estimó que en el periodo 2007 – 2012, ocurrieron cada año
4.462 casos nuevos y 1.861 muertes relacionadas (2).
Para la tamización y el diagnóstico de esta enfermedad, se cuenta con una secuencia
estandarizada de prueba de detección para ADN de VPH, citología, colposcopia, biopsia y
confirmación histológica. La enfermedad en estados tempranos es asintomática, pero en estados
localmente avanzados o avanzados, puede producir manifestaciones clínicas como sangrado
anormal, flujo vaginal y dolor pélvico, entre otros.
Las medidas preventivas disponibles son la tamización poblacional y la aplicación de esquemas
de vacunación contra el VPH, dirigida a prevenir la infección y evitar la progresión a lesiones
cervicales precancerosas e invasivas.
Se ha observado que la vacunación previene más del 95% de las infecciones por VPH causadas
por los tipos 16 y 18, y puede dar protección cruzada contra otros tipos de VPH menos comunes,
que causan cáncer de cuello uterino.
El tratamiento se realiza de acuerdo al estadio clínico en el cual se realice el diagnóstico, y es
generalmente quirúrgico, con amplitud variable, desde la ‘conización’ hasta la histerectomía; y
puede incluir radioterapia.
El pronóstico depende del estadio en el momento del diagnóstico. Se estima que
aproximadamente el 90% de los casos podrían ser detectados tempranamente mediante pruebas
de detección del ADN del VPH y la citología; y si se realiza tratamiento en estadios tempranos, la
tasa de curación oscila entre 85 y 99 %, con recurrencia entre 10 y 25 %.
1.2. Tecnología en salud de interés
La vacuna contra el VPH es un compuesto cuyo principio activo son partículas llamadas virus-like
particles (VLP), que son estructural y antigénicamente similares a los virones nativos del VPH,
aunque no contienen el genoma del virus; y son capaces de inducir una respuesta inmune en el
huésped, con generación de anticuerpos que impiden la entrada del VPH a las células (7).
Se han desarrollado, hasta el momento, dos vacunas contra el VPH, una bivalente y una
tetravalente. La vacuna bivalente (Cervarix®, Glaxo), se produce en células de insectos con
baculovirus como sistema de expresión, y contiene VLP de los genotipos virales 16 y 18, que son
de alto riesgo para el desarrollo de cáncer de cuello uterino, y están asociados al 65 % de los
casos de esta enfermedad en América Latina (7). La vacuna tetravalente (Gardasil®, Merck and
Co, Inc), se produce con base en levaduras, en el mismo tipo de células utilizado para producir la
vacuna recombinante contra el virus de la hepatitis B. Esta vacuna incluye, además de los
genotipos 16 y 18 del VPH, los tipos 6 y 11, causantes del 90 % de las verrugas genitales y de la
papilomatosis respiratoria recurrente (7).
Las dos vacunas se administran por vía intramuscular, en tres dosis con un esquema de 0,2 y 6
meses (Gardasil®); y de 0, 1 y 6 meses (Cervarix®).
En el programa ampliado de inmunización del Sistema General de Seguridad Social en Salud
colombiano, está incluida la vacunación contra VPH, para todas las mujeres no escolarizadas,
desde los nueve años de edad hasta los 17 años, 11 meses y 29 días; y para todas las mujeres
escolarizadas en jornada diurna, desde cuarto grado de educación primaria, de nueve años de
edad o más, hasta el grado 11, independiente de la edad.
Las dos vacunas están aprobadas para su comercialización y uso en Colombia, por el Instituto
Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA) mediante los registros sanitarios
presentados en la Tabla 1.
Tabla 1. Registros sanitarios de la vacunas contra VPH
Datos generales del producto
Número de registros sanitarios
vigentes 2
Nombre del producto Cervarix vacuna
Registro sanitario INVIMA 2007M-0007488
Vencimiento 21/11/2017
Estado del registro Vigente
Indicaciones Indicada para mujeres desde los 9 a 45 años de edad y en hombres
de 10 a 26 años, para la prevención de infección persistente, lesiones
anogenitales premalignas (de cérvix, vulvares, vaginales y anales), y
casos de cáncer de cérvix, vulvar, vaginal y anal (carcinoma de
células escamosas y adenocarcinoma) causados por virus del
papiloma humano (VPH) oncogénicos serotipos 16 y 18.
Contraindicaciones Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los
excipientes. Hipersensibilidad después de la administración anterior
de vacunas contra el virus del papiloma humano.
Nombre del producto Gardasil ® vacuna recombinante tetravalente contra el VPH tipos
6. 11. 16 .18
Registro sanitario INVIMA 2006M-0006714
Vencimiento 22/12/2016
Estado del registro Vigente
Indicaciones Indicaciones recomendadas por comisión revisora según concepto
emitido en acta 09 de 2012 numeral 3.3.11. las cuales corresponden
textualmente a:GARDASIL es una vacuna indicada en niñas y mujeres
de 9 a 45 años para la prevención de cáncer cervical, vulvar, vaginal
y anal, lesiones precancerosas o displásicas, verrugas genitales, e
infecciones causadas por el virus de papiloma humano (VPH)
Gardasil está indicado para prevenir las siguientes enfermedades: o
cáncer cuello uterino, vulvar, vaginal y anal causado por VPH tipos
16 y 18 o verrugas genitales (condiloma acuminado) causadas por
VPH tipos 6 y 11. Además de prevenir las siguientes lesiones
precancerosas o displásicas causadas por VPH tipos 6, 11, 16 y 18:
o neoplasia intraepitelial cervical (NIC) grado 2 y 3 adenocarcinoma
cervical in situ (AIS) o neoplasia intraepitelial cervical (NIC) grado 1
o neoplasia intraepitelial vulvar (NIV) grado 2 y grado 3 o neoplasia
intraepitelial vaginal (NIVA) grado 2 y grado 3 o NIV grado 1 y NIVA
grado 1 o neoplasia intraepitelial anal (NIA) grados 1, 2, y 3. Gardasil
está indicada en niños y hombres de 9 a 26 años para la prevención
de lesiones genitales externas e infecciones y las siguientes
enfermedades causadas por los tipos de virus de papiloma humano
(VPH) incluidos en la vacuna o cáncer anal causado por VPH tipos
16 y 18 o verrugas genitales (condiloma acuminado) causado por
VPH tipos 6 y 11 y las siguientes lesiones precancerosas o displásicas
causadas por VPH tipos 6, 11, 16 y 18: o neoplasia intraepitelial anal
(NIA) grados 1, 2, y 3.
Contraindicaciones Hipersensibilidad a las sustancias activas o a cualquiera de los
excipientes de la vacuna. Los individuos que desarrollen síntomas
indicativos de hipersensibilidad después de recibir una dosis de
Gardasil no deben recibir más dosis de Gardasil.
Revisado: mayo 16 de 2016
2. Alcance de la evaluación
En esta evaluación de tecnología se examinará la seguridad y efectividad del uso de la vacuna
contra el VPH, en comparación con no vacunar o con la aplicación de otras vacunas.
Este reporte no tiene como propósito formular recomendaciones clínicas sobre el uso de la
vacuna.
2.1. Pregunta de evaluación
¿Cuál es la seguridad y efectividad de la vacuna contra el virus de papiloma humano (VPH), para
la prevención del cáncer de cuello uterino en mujeres?
El desarrollo de la presente evaluación se realizará en el marco de la pregunta formulada, que es
presentada la Tabla 2, empleando la estructura PICO “Población, Intervención, Comparación y
Desenlaces (del inglés outcomes)” (8).
Esta pregunta fue definida previamente con base en las categorías de eventos adversos serios,
no serios, sistémicos y locales, reportados en la literatura (5). Será validada y refinada mediante
la retroalimentación obtenida en el proceso de socialización y la discusión con actores clave, entre
ellos médicos especialistas en virología, salud pública, ginecología oncológica, toxicología,
inmunología, reumatología, pediatría, y representantes de pacientes; de acuerdo con las
recomendaciones del Manual metodológico de participación y deliberación del IETS (9).
Tabla 2. Pregunta de evaluación en estructura PICO
Población: los
pacientes elegibles
para el uso de las
tecnologías
Mujeres de cualquier edad
Intervención: la
tecnología en salud
de interés
Vacuna bivalente o tetravalente contra el virus de papiloma humano.
Comparación: otras
tecnologías
disponibles para la
comparación de
interés
Placebo
Otras vacunas
Desenlaces (del
inglés outcomes):
las consecuencias
en salud (beneficios
o daños) que son
atribuidos al uso de
las tecnologías y son
relevantes de
examinar
Eventos adversos locales no serios: dolor, prurito o eritema en el sitio de
aplicación.
Eventos adversos sistémicos no serios: cefalea, síncope, fatiga, mialgia,
artralgia, fiebre, malestar gastrointestinal, lesiones cutáneas.
Eventos adversos serios: broncoespasmo, hipertensión arterial, nueva
enfermedad crónica, nueva enfermedad autoinmune, muerte.
Tiempo No aplica
Tanto la intervención como los comparadores se considerarán en cualquier dosis, concentración,
forma farmacéutica y vía de administración.
3. Metodología
La evidencia sobre seguridad se seleccionará de acuerdo con los siguientes criterios de
elegibilidad, definidos a partir de la pregunta de evaluación, tomando en cuenta las
recomendaciones del manual del IETS para la elaboración de evaluaciones de efectividad y
seguridad de tecnologías en salud (10).
Tabla 3. Criterios de elegibilidad de la evidencia sobre la efectividad y seguridad
Criterios de inclusión
Población: mujeres de cualquier edad
Intervención: Vacuna bivalente o tetravalente contra el VPH
Comparación: Placebo u otras vacunas.
Desenlaces: eventos adversos
Estudios:
- Diseño: revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados,
estudios observacionales analíticos, series de casos, reportes de
caso, alertas sanitarias.
- Estado de publicación: estudios publicados o no publicados.
- Reporte de resultados: estimaciones individuales del efecto (por
cada estudio primario) o estimaciones combinadas (meta-análisis),
a partir de estudios con un mismo diseño, que sean atribuibles
específicamente a la tecnología de interés para al menos una
comparación y un desenlace objeto de la evaluación.
Criterios de exclusión
El estudio no está disponible en idioma inglés o español.
El estudio no está disponible en texto completo.
El estudio está incluido en una revisión sistemática seleccionada.
El estudio es una versión previa de una revisión sistemática ya
actualizada.
Ponencias, poster.
A continuación se presentan los métodos para la búsqueda, tamización, selección y síntesis de la
evidencia, basados en el manual del IETS (10).
Tabla 4. Métodos para la búsqueda, tamización, selección y síntesis de la evidencia
Componente Descripción
Búsqueda de
evidencia
Se realizará una búsqueda sistemática de literatura indexada en las bases de datos
MEDLINE, EMBASE, Cochrane Database of Systematic Reviews, Database of
Abstracts of Reviews of Effects y LILACS. Las estrategias de búsqueda emplearán
como palabras clave “woman”, women” y “papillomavirus vaccines”, incluyendo
términos controlados y en lenguaje libre. Se indagará la disponibilidad de estudios
adicionales (publicados o no publicados) mediante técnica de bola de nieve,
consulta con expertos temáticos y solicitud de evidencia a la comunidad científica,
sociedades de pacientes, prestadores de servicios de salud, productores y
comercializadores de las tecnologías bajo evaluación. Esta búsqueda no tendrá
restricciones de idioma ni fecha. Los resultados se resumirán mediante un
diagrama PRISMA (11). Adicionalmente se llevará a cabo una revisión de los
reportes sobre vigilancia postcomercialización con la tecnología de interés en las
siguientes fuentes: Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos
(INVIMA), Uppsala Monitoring Centre (UMC), European Medicines Agency (EMA),
Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (ANVISA), Medicines and Healthcare
Products Regulatory Agency (MHRA) y Food and Drug Administration (FDA).
Tamización de
referencias y
selección de
estudios
La tamización de referencias basada en título y resumen, y la selección de
documentos por revisión de textos completos se efectuará por dos revisores de
forma independiente. Los desacuerdos entre los pares serán resueltos por
revisión conjunta. Los resultados se resumirán mediante un diagrama PRISMA
(11).
Evaluación de la
calidad de los
estudios
Dos revisores evaluarán la calidad de la evidencia mediante la aplicación de
instrumentos estandarizados: la herramienta AMSTAR para las revisiones
sistemáticas (12), el instrumento de ISPOR Internacional para las revisiones
sistemáticas con meta análisis en red, el instrumento de riesgo de sesgo de la
colaboración Cochrane para los ensayos clínicos, y la herramienta SIGN para
estudios de cohortes y casos y controles. No se evaluará la calidad de estudios
observacionales no analíticos.
Extracción de
datos y síntesis
de la evidencia
Un revisor extraerá los datos de seguridad presentados en los estudios incluidos,
Los hallazgos se presentarán en tablas de evidencia, de forma separada para cada
tipo de estudio, y se someterán a un control de calidad por parte de un segundo
revisor. Las características de los estudios incluidos en la síntesis de evidencia se
describirán empleando un formato estándar.
4. Preguntas para consulta
¿Existen estudios de su conocimiento publicados o no publicados que cumplan los criterios
de elegibilidad descritos en este protocolo? Por favor, adjunte los estudios en el periodo y
medio establecido para esto, en el sitio web del Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud
- IETS.
¿Existen consideraciones especiales sobre la seguridad del uso de la vacuna contra el VPH,
que sean pertinentes para contemplar en esta evaluación?
Nota: la información suministrada será analizada por el grupo desarrollador de la evaluación y
será incluida en el reporte final, teniendo en cuenta su pertinencia de acuerdo con los criterios
establecidos en este protocolo.
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