ESTABLECIMIENTO DE BIOEQUIVALENCIA IN VITRO A BASE DEL ...€¦ · V CONSTANCIA DE APROBACIÓN DEL...

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS

CARRERA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA

ESTABLECIMIENTO DE BIOEQUIVALENCIA IN VITRO A BASE DEL FACTOR F1

Y F2 DEL ANTIHIPERTENSIVO ENALAPRIL MALEATO COMERCIALIZADO EN

ECUADOR

Trabajo presentado como requisito previo para la obtención del título de Química

Farmacéutica

Autora: Erika Alexandra Pazmiño Tulcán

Tutora: Naranjo Balseca Liliana del Rocío

DMQ, Febrero 2018

II

DEDICATORIA

A mis padres por todo su apoyo, amor y comprensión durante este duro proceso en mi

formación, sin ustedes gran parte de mis sueños jamás se hubieran hecho realidad.

A mis hermanos por sus enseñanzas y por haber sostenido mi mano desde que nací y

ayudarme a perseguir mis sueños.

A mi pequeña sobrina por sus risas, abrazos y sentimientos tan puros que me han hecho

crecer para ser mejor cada día.

A Joe por su apoyo incondicional, por haberme ayudado cuando más lo necesite y sobre

todo por su amor.

A mi perrito Oso por haberme acompañado muchas noches sin dormir y nunca dejarme

sola.

Finalmente, a mis maestros por sus enseñanzas, y el tiempo que dedicaron a mi formación

estudiantil.

III

AGRADECIMIENTO

Agradezco a cada una de las personas que me ayudaron durante la realización del presente

proyecto de investigación.

A la Doctora Liliana Naranjo, por su apoyo y guía como maestra, y tutora del presente

trabajo

Al equipo que trabaja en la OSP que fueron de gran ayuda para la realización de mi proyecto,

que además de convertirse en grandes maestros, se convirtieron en amigos incondicionales.

A la Universidad Central y la Facultad de Ciencias Químicas por haberme dado la

oportunidad de formarme académicamente en sus aulas, con grandes maestros.

IV

AUTORIZACIÓN DE AUTORÍA INTELECTUAL

Yo ERIKA ALEXANDRA PAZMIÑO TULCÁN en calidad de autora del trabajo de

investigación: ESTABLECIMIENTO DE BIOEQUIVALENCIA IN VITRO A BASE DEL

FACTOR F1 Y F2 DEL ANTIHIPERTENSIVO ENALAPRIL MALEATO

COMERCIALIZADO EN ECUADOR autorizo a la Universidad Central del Ecuador a hacer

uso de todos los contenidos que me pertenecen o parte de los que contiene esta obra, con fines

estrictamente académicos o de investigación.

Los derechos que como autor me corresponden, con excepción de la presente autorización,

seguirán vigentes a mi favor, de conformidad con lo establecido en los artículos 5, 6, 8; 19 y

demás pertinentes de la Ley de Propiedad Intelectual y su Reglamento.

También, autorizo a la Universidad Central del Ecuador a realizar la digitalización y

publicación de este trabajo de investigación en el repositorio virtual, de conformidad a lo

dispuesto en el Art. 144 de la Ley Orgánica de Educación Superior.

Firma

Erika Alexandra Pazmiño Tulcán

CI: 1721677373

V

CONSTANCIA DE APROBACIÓN DEL TUTOR

Yo, LILIANA NARANJO en calidad de tutora del trabajo de investigación titulado

ESTABLECIMIENTO DE BIOEQUIVALENCIA IN VITRO A BASE DEL FACTOR F1 Y

F2 DEL ANTIHIPERTENSIVO ENALAPRIL MALEATO COMERCIALIZADO EN

ECUADOR, elaborado por la estudiante ERIKA ALEXANDRA PAZMIÑO TULCÁN de la

Carrera de QUÍMICA FARMACÉUTICA , Facultad de CIENCIAS QUÍMICAS de la

Universidad Central del Ecuador, considero que el mismo reúne los requisitos y méritos

necesarios en el campo metodológico y en el campo epistemológico, por lo que lo APRUEBO,

a fin de que sea sometido a la evaluación por parte del tribunal calificador que se designe.

En la ciudad de Quito, a los 14 días del mes febrero de 2018

Firma

Dra. Liliana Naranjo

CI: 060154521-3

VI

CONSTANCIA DE APROBACIÓN DEL TRABAJO FINAL POR EL TRIBUNAL

El Tribunal constituido por: Liliana Naranjo, Dayana Borja y Walter Remache, luego de

revisar el trabajo de investigación titulado: ESTABLECIMIENTO DE BIOEQUIVALENCIA

IN VITRO A BASE DEL FACTOR F1 Y F2 DEL ANTIHIPERTENSIVO ENALAPRIL

MALEATO COMERCIALIZADO EN ECUADOR, previo a la obtención del título (o grado

académico) de QUÍMICA FARMACÉUTICA presentado por la señorita ERIKA

ALEXANDRA PAZMIÑO TULCÁN, APRUEBA el trabajo presentado.

Para la constancia de lo actuado firman:

Firma Firma

Dra. Liliana Naranjo Dra. Dayana Borja

CI: 060154521-3 CI: 171099384-9

Firma

Dr. Walter Remache

CI: 050162350-8

VII

LUGAR DONDE SE REALIZARÁ LA INVESTIGACIÓN

La presente tesis de “ESTABLECIMIENTO DE BIOEQUIVALENCIA IN VITRO A BASE

DEL FACTOR F1 Y F2 DEL ANTIHIPERTENSIVO ENALAPRIL MALEATO

COMERCIALIZADO EN ECUADOR”, se realizò en las instalaciones de la Facultad de

Ciencias Químicas de la Universidad Central del Ecuador, en el Laboratorio de Química

Farmacéutica, Tecnología Farmacéutica, OSP y Microbiología.

VIII

ÍNDICE

ÍNDICE DE ANEXOS .................................................................................................... X

ÍNDICE DE ILUSTRACIONES ..................................................................................... XI

INDICE DE TABLAS ................................................................................................... XII

ÍNDICE DE GRÁFICOS ............................................................................................... XV

RESUMEN.................................................................................................................. XVI

Introducción ..................................................................................................................... 1

CAPITULO 1 ................................................................................................................... 2

El Problema .................................................................................................................. 2

Planteamiento de Problema........................................................................................ 2

Formulación del problema: ........................................................................................ 3

Preguntas directrices: ................................................................................................. 3

Objetivos ................................................................................................................... 4

Importancia y Justificación ........................................................................................ 4

Capitulo II ........................................................................................................................ 6

Marco Teórico .............................................................................................................. 6

Antecedentes ............................................................................................................. 6

Fundamento teórico ................................................................................................... 7

Marco Legal ............................................................................................................ 22

Capitulo III ..................................................................................................................... 24

Marco Metodológico ................................................................................................... 24

Diseño de la investigación ....................................................................................... 24

Población y Muestra ................................................................................................ 25

Métodos y materiales ............................................................................................... 29

Diseño Experimental ............................................................................................... 31

Matriz de Operacionalización de las Variables ......................................................... 31

Procedimientos ........................................................................................................ 33

Técnicas e Instrumentos de Recolección .................................................................. 36

Técnicas de Procesamiento de Datos ....................................................................... 36

Capitulo IV ..................................................................................................................... 38

Análisis y discusión de resultados ............................................................................... 38

Análisis y resultados de Enalapril Maleato de 5 mg ................................................. 38

ENSAYOS FÍSICOS ............................................................................................... 40

IX

CAPITULO V ................................................................................................................ 99

Conclusiones y Recomendaciones ............................................................................... 99

Conclusiones ........................................................................................................... 99

Recomendaciones .................................................................................................. 100

ANEXOS ..................................................................................................................... 104

X

ÍNDICE DE ANEXOS

Anexo 1: Tablas militar estándar................................................................................... 104

Anexo 2: Procedimiento del Ensayo microbiológico ..................................................... 105

Anexo 3: Ensayo microbiológico para determinación de Escherichia coli ..................... 106

Anexo 4: Problemas en los ensayos fisicoquímicos de Enalapril Maleato...................... 107

Anexo 5: Perfiles de disolución de Enalapril Maleato de 20 mg .................................... 109

Anexo 6: ANOVA Prueba de disolución Enalapril Maleato 5 mg ................................. 113

Anexo 7: Cromatograma y pico estándar de Enalapril Maleato ..................................... 114

XI

ÍNDICE DE ILUSTRACIONES

Ilustración Nº 1: Tratamiento del paciente hipertenso .................................................... 10

Ilustración Nº 2: Estructura química de Enalapril Maleato ............................................ 11

Ilustración Nº 3: Comprimidos agrietadas de Prophar S.A 5 mg. ................................. 108

Ilustración Nº 4: Efecto cono casa farmacéutica Rocnarf S.A. ..................................... 108

Ilustración Nº 5: Comprimidos pulverizados durante la prueba de fuerza de ruptura Prophar

S.A. 5 y 10 mg .................................................................................................................. 108

Ilustración Nº 6: Coloración de muestras durante el ensayo de valoración de principio

activo. ............................................................................................................................... 108

Ilustración Nº 7: Cromatograma del estándar de Enalapril Maleato ............................. 114

Ilustración Nº 8: Cromatograma de la muestra de Enalapril Maleato ........................... 114

XII

INDICE DE TABLAS

Tabla Nº 1: Clasificación de los niveles de presión arterial en adultos ............................... 7

Tabla Nº 2: Datos farmacocinéticos ................................................................................ 12

Tabla Nº 3: Criterios de aceptación del ensayo de disolución de comprimidos ................ 19

Tabla Nº 4: Sistema de Clasificación Farmacéutica ......................................................... 21

Tabla Nº 5: Marcas de Enalapril Maleato comercializados en el Ecuador ........................ 25

Tabla Nº 6: Muestras de Enalapril Maleato de 5mg ......................................................... 28

Tabla Nº 7: Muestras de Enalapril Maleato de 10mg ....................................................... 28

Tabla Nº 8: Muestras de Enalapril Maleato de 20mg ....................................................... 29

Tabla Nº 9: Operacionalización de variables ................................................................... 31

Tabla Nº 10: Concentración de estándar de enalapril maleato según cantidad de principio

activo .................................................................................................................................. 35

Tabla Nº 11: Expresiones para el cálculo de ANOVA ..................................................... 36

Tabla Nº 12: Información de los medicamentos de análisis de concentración de 5 mg .... 38

Tabla Nº 13: Características Organolépticas de Enalapril Maleato de 5mg ...................... 39

Tabla Nº 14: Peso promedio de los medicamentos de Enalapril Maleato de 5 mg ............ 40

Tabla Nº 15: Dureza de los medicamentos de Enalapril Maleato de 5 mg........................ 41

Tabla Nº 16: Desintegración de los medicamentos de Enalapril Maleato de 5 mg ........... 43

Tabla Nº 17: Friabilidad de los medicamentos de Enalapril Maleato de 5 mg .................. 44

Tabla Nº 18: Datos del estándar Enalapril Maleato 5 mg ................................................. 45

Tabla Nº 19: Valoraciones de Enalapril Maleato de 5 mg................................................ 45

Tabla Nº 20: Datos del estándar de Enalapril Maleato de 5 mg ....................................... 46

Tabla Nº 21:Prueba de disolución de Enalapril Maleato de 5 mg..................................... 47

Tabla Nº 22: Información de los medicamentos de análisis de concentración de 10 mg ... 48

Tabla Nº 23: Características Organolépticas de Enalapril Maleato de 10 mg ................... 49

Tabla Nº 24: Peso promedio de los medicamentos de Enalapril Maleato de 10 mg .......... 50

Tabla N.º 25: Dureza de los medicamentos de Enalapril Maleato de 10 mg ..................... 51

Tabla Nº 26: Desintegración de los medicamentos de Enalapril Maleato de 10 mg ......... 53

Tabla N.º 27: Friabilidad de los medicamentos de Enalapril Maleato de 10 mg ............... 54

Tabla N.º 28: Datos del estándar de Enalapril Maleato de 10 mg..................................... 55

Tabla N.º 29: Valoración de Enalapril maleato de 10 mg ................................................ 55

Tabla Nº 30: Valoración de Enalapril Maleato de 10 mg ................................................. 56

Tabla N.º 31:Datos del estándar de Enalapril Maleato 10 mg .......................................... 57

Tabla Nº 32: Prueba de disolución de Enalapril Maleato de 10 mg .................................. 58

Tabla Nº 33: Prueba de disolución de Enalapril Maleato de 10 mg .................................. 58

Tabla Nº 34: Información de los medicamentos de análisis de concentración de 20 mg ... 60

Tabla Nº 35: Características Organolépticas de Enalapril Maleato de 20 mg ................... 61

Tabla Nº 36: Peso promedio de los medicamentos de Enalapril Maleato de 20 mg .......... 62

Tabla Nº 37: Dureza de los medicamentos de Enalapril Maleato de 20 mg ...................... 63

Tabla Nº 38: Desintegración de los medicamentos de Enalapril Maleato de 20 mg ......... 65

Tabla Nº 39: Friabilidad de los medicamentos de Enalapril Maleato de 20 mg ................ 66

Tabla Nº 40: Datos del estándar de Enalapril Maleato de 20 mg ..................................... 68

XIII

Tabla Nº 41: Valoración de Enalapril maleato de 20 mg ................................................. 68

Tabla Nº 42: Valoración de Enalapril maleato de 20 mg ................................................. 69


Tabla Nº 44: Resultados de los perfiles de disolución Renitec ® vs Ecuagen .................. 70


Tabla Nº 46: Resultados de los perfiles de disolución Renitec ® vs Nifa ......................... 71

Tabla Nº 47: Resultados de los perfiles de disolución Renitec ® vs La Sante .................. 72


Tabla Nº 49: Resultados de los perfiles de disolución Renitec ® vs Enalten .................... 73

Tabla Nº 50: Resultados de los perfiles de disolución Renitec ® vs Cardiol ® ................ 74

Tabla Nº 51: Análisis de varianza (ANOVA) para desintegración de Enalapril Maleato .. 76

Tabla Nº 52: Análisis estadístico Desintegración de Enalapril Maleato ........................... 77

Tabla Nº 53: Resultados de la prueba de Tukey de Enalapril Maleato de 5mg. Desintegración

........................................................................................................................................... 77

Tabla Nº 54: Resultados de la prueba de Tukey de Enalapril Maleato de 10 mg:

desintegración ..................................................................................................................... 78


desintegración ..................................................................................................................... 78

Tabla Nº 56: Análisis estadístico de dureza de Enalapril Maleato .................................... 80

Tabla Nº 57: Resultados de la prueba de Tukey de Enalapril Maleato de 5mg: dureza..... 80

Tabla Nº 58: Resultados de la prueba de Tukey de Enalapril Maleato de 10 mg: dureza .. 80

Tabla Nº 59: Resultados de la prueba de Tukey de Enalapril Maleato de 20 mg: dureza .. 81

Tabla Nº 60: Análisis estadístico de valoración de principio activo de Enalapril Maleato 82

Tabla Nº 61: Resultados de la prueba de Tukey de Enalapril Maleato de 5mg ................. 83

Tabla Nº 62: Resultados de la prueba de Tukey de Enalapril Maleato de 10 mg .............. 83

Tabla Nº 63: Análisis estadístico de la Prueba de disolución de Enalapril Maleato .......... 84

Tabla Nº 64: Resultados de la prueba de Tukey de Enalapril Maleato de 5mg ................. 84

Tabla Nº 65: Resultados de la prueba de Tukey de Enalapril Maleato de 10 mg .............. 85

Tabla Nº 66: Hoja de Control de Calidad de Enalten ® SAVAL S.A. 5 mg ..................... 86

Tabla Nº 67: Hoja de Control de Calidad de Enalapril Nifa- Prophar S.A. 5 mg .............. 87

Tabla Nº 68: Hoja de Control de Calidad de Enalapril Mk- Tecnoquímica S.A. 5 mg ..... 88

Tabla Nº 69: Hoja de Control de Calidad de Enalten ® SAVAL S.A. 10 mg ................... 89

Tabla Nº 70: Hoja de Control de Calidad de Enalapril Nifa- Prophar S.A. 10 mg ............ 90

Tabla Nº 71: Hoja de Control de Calidad de Cardiol ®-Pharmabrand S.A. 10 mg ........... 91

Tabla Nº 72: Hoja de Control de Calidad de Enalapril Maleato – Rocnarf S.A. 10 mg .... 92

Tabla Nº 73: Hoja de Control de Calidad de Enalten ® - SAVAL S.A. 20 mg ................ 93

Tabla Nº 74: Hoja de Control de Calidad de Enalapril NIFA – Prophar S.A. 20 mg ........ 94

Tabla Nº 75: Hoja de Control de Calidad de Cardiol® - PharmaBrand S.A. 20 mg ......... 95

Tabla Nº 76: Hoja de Control de Calidad de Enalapril Maleato – La Santé S.A. 20 mg ... 96

Tabla Nº 77: Hoja de Control de Calidad de Enalapril Maleato Ecuagen – Wexford

Laboratories S.A. 20 mg...................................................................................................... 97

Tabla 78: Hoja de Control de Calidad de Renitec ® – Merck Sharp & Dohme S.A. 20 mg

........................................................................................................................................... 98

Tabla Nº 79: Perfil de disolución Renitec ® - Merck Sharp & Dohme S.A. .................. 109

XIV

Tabla Nº 80: Perfil de disolución Enalapril Maleato Nifa– Prophar S.A. ....................... 109

Tabla Nº 81: Perfil de disolución Enalapril Maleato Ecuagen– Wexford S.A. ............... 110

Tabla Nº 82: Perfil de disolución Enalapril Maleato – La Santé S.A. ............................ 111

Tabla Nº 83: Perfil de disolución Cardiol ® – PharmaBrand S.A. ................................. 111

Tabla Nº 84: Perfil de disolución Enalten ® – Saval S.A............................................... 112

Tabla Nº 85:Análisis estadístico: Prueba de disolución de Enalapril Maleato de 5 mg ... 113

Tabla Nº 86: Análisis estadístico: Prueba de disolución de Enalapril Maleato de 10 mg 113

XV

ÍNDICE DE GRÁFICOS

Gráfico Nº 1: Peso promedio de los medicamentos de Enalapril Maleato de 5 mg ........... 41

Gráfico Nº 2: Dureza de los medicamentos de Enalapril Maleato de 5 mg ...................... 42

Gráfico Nº 3: Desintegración de los medicamentos de Enalapril Maleato de 5mg ........... 43

Gráfico Nº 4: Friabilidad de los medicamentos de Enalapril Maleato de 5 mg ................. 44

Gráfico Nº 5: Valoración de los medicamentos de Enalapril Maleato de 5 mg ................ 46

Gráfico Nº 6: Prueba de disolución de Enalapril Maleato 5 mg ....................................... 47

Gráfico Nº 7: Peso promedio de los medicamentos de Enalapril Maleato de 10 mg ......... 51

Gráfico N.º 8: Dureza de los medicamentos de Enalapril Maleato de 10 mg .................... 52

Gráfico N.º 9: Desintegración de los medicamentos de Enalapril Maleato de 10 mg. ...... 53

Gráfico Nº 10: Friabilidad de los medicamentos de Enalapril Maleato de 10 mg ............. 54

Gráfico N.º 11: Valoración de los medicamentos de Enalapril Maleato de 10 mg ............ 56

Gráfico Nº 12: Prueba de disolución de Enalapril Maleato 10mg .................................... 59

Gráfico N.º 13: Peso promedio de los medicamentos de Enalapril Maleato de 20 mg ...... 63

Gráfico Nº 14: Dureza de los medicamentos de Enalapril Maleato de 20 mg ................... 64

Gráfico Nº 15: Desintegración de los medicamentos de Enalapril Maleato de 20 mg ...... 65

Gráfico Nº 16: Friabilidad de los medicamentos de Enalapril Maleato de 20 mg ............. 67

Gráfico Nº 17: Valoración de los medicamentos de Enalapril Maleato de 20 mg ............. 69

Gráfico Nº 18: Resultado de los perfiles de disolución .................................................... 74

Gráfico Nº 19: Resultados de los perfiles de disolución .................................................. 75

XVI

Lista de abreviaturas

T1: Enalten ® de 5 mg- Saval S.A.

T2: Enalapril Nifa de 5 mg-Prophar S.A.

T3: Enalapril MK de 5 mg- Tecnoquímicas S.A.



T6: Enalapril Maleato 10 mg- Rocnarf S.A.

T7: Cardiol ® 10 mg- PharmaBrand S.A.



T10: Cardiol ® 20 mg- PharmaBrand S.A.

T11: Renitec ® 20 mg- Merck Sharp Dohme S.A.

T12: Enalapril Maleato 20 mg- La Santé S.A.

T13: Enalapril Ecuagen- Wexford S.A

XVI

Universidad Central del Ecuador

Facultad de Ciencias Químicas

Carrera de Química Farmacéutica

Establecimiento de bioequivalencia in vitro a base del factor F1 y F2 del

antihipertensivo Enalapril Maleato comercializado en Ecuador

Autora: Pazmiño Erika

Tutora: Naranjo Liliana

RESUMEN

La hipertensión en el Ecuador es un problema de salud pública causante de un tercio de las

muertes en el país, debido a consecuencias genéticas y ambientales , dicha enfermedad ha ido

en crecimiento, y se ha postulado como la causa principal que desencadena enfermedades

mortales, por lo cual la población que sufre de presión arterial alta, utiliza medicamentos

antihipertensivos para toda su vida, tal como el Enalapril Maleato, debido a que estos tipos de

tratamientos pueden llegar a ser costosos a largo plazo, es recomendable y factible el uso de

medicamentos más económicos y con el mismo efecto terapéutico, por tal motivo el presente

proyecto de investigación tiene como finalidad establecer la bioequivalencia in vitro a base del

factor f1 y f2 del antihipertensivo Enalapril Maleato comercializado en Ecuador, para aportar

con información científica que demuestre la eficacia de cada uno de los equivalentes

farmacéuticos, para lo cual se realizaron controles fisicoquímicos, microbiológicos, y la prueba

de disolución en cada una de las muestras analizadas, en donde, se determinó que dentro del

ensayo físico la prueba de resistencia de ruptura no cumple en todos los establecimientos

farmacéuticos, en el caso de los comprimidos de Rocnarf S.A. el ensayo de valoración de

principio activo y la prueba de disolución no cumplen con lo establecido en la USP 39 (

Farmacopea de Estados Unidos), por lo cual el lote no es apto para el consumo. Para los

comprimidos de Enalapril Maleato de 20 mg se determinó según el factor de diferencia (f1) y

similitud (f2) que los fármacos de Wexford S.A y Prophar S.A. no son intercambiables in vitro

en comparación con su innovador Renitec ® de Merck Sharp & Dohme, para el caso de los

comprimidos de Enalapril Maleato de 5 mg se encontró diferencia significativa entre el

establecimiento Prophar S.A. vs su innovador Enalten ® de Saval S.A por lo cual existe gran

posibilidad que no presenten intercambiabilidad in vitro, al igual que los comprimidos de

Rocnarf S.A de 10 mg que presento diferencia estadística en comparación con su innovador

Enalten ®.

PALABRAS CLAVE: HIPERTENSIÓN, BIOEQUIVALENCIA IN VITRO,

COMPRIMIDOS DE ENALAPRIL MALEATO.

XVII

Universidad Central del Ecuador

Facultad de Ciencias Químicas

Carrera de Química Farmacéutica

Establishment of in vitro bioequivalence a basis of factor f1 and f2 of the

antihypertensive Enalapril Maleate marketed in Ecuador

Author: Pazmiño Erika

Tutor: Naranjo Liliana

ABSTRACT

Hypertension in Ecuador is a public health problem that causes one third of deaths in the

country, due to genetic and environmental consequences, this disease has been growing, and it

has been postulated as the main cause that triggers deadly diseases, for which the population

suffering from high blood pressure, uses lifelong antihypertensive medications, such as

Enalapril Maleate, because these types of treatments can be costly in the long term, it is

advisable and feasible to use cheaper drugs with the same therapeutic effect, for this reason,

the present research project aims to establish in vitro bioequivalence based on factor f1 and f2

of the antihypertensive Enalapril Maleato marketed in Ecuador, to provide scientific

information that demonstrates the efficacy of each of the pharmaceutical equivalents, for which

physicochemical, microbiological, and dissolution tests were carried out in each of the samples

analyzed, where it was determined that within the physical test the rupture resistance test does

not comply in all pharmaceutical establishments, in the case of Rocnarf S.A. the assay of active

substance titration and the dissolution test do not comply with the provisions of USP 39 for

which the lot is not suitable for consumption. For the tablets of Enalapril Maleate 20 mg was

determined according to the factor of difference (f1) and similarity (f2) that the drugs of

Wexford S.A and Prophar S.A. they are not interchangeable in vitro compared to their

innovative Renitec ® from Merck Sharp & Dohme, for the case of the 5 mg Enalapril Maleato

tablets, a significant difference was found between the Prophar S.A. vs its innovative Enalten

® by Saval S.A, therefore, there is a great possibility that they do not exhibit in vitro

interchangeability, Like the 10 mg Rocnarf S.A tablets, I present a statistical difference

compared to its innovative Enalten ®.

Keywords: HYPERTENSION, IN VITRO BIOEQUIVALENCE, COMPRIMIDES OF

ENALAPRIL MALEATE

1

Introducción

El aumento de la presión arterial es un problema común en la población mundial, según la

OMS se ha reportado que en Ecuador uno de cada tres adultos, mayores de 25 años sufren de

hipertensión, lo cual es un problema de Salud Pública ya que esta enfermedad es silenciosa y

se llega a diagnosticar una vez que las personas han sufrido problemas cardiovasculares o

cardiopatías, se considera que la presión arterial elevada está causada por disposiciones

hereditarias y factores de riesgo externos como obesidad, estrés y consumo excesivo de alcohol

y sal. Sin embargo, se pueden tomar alternativas farmacológicas y no farmacológicas para

controlarla y brindar al paciente una vida de calidad. Existen una serie de tratamientos para la

hipertensión, sin embargo, no todas las medidas farmacológicas son efectivas para todos los

pacientes, estas varían según su edad, raza, y enfermedades presentes. Entre los tratamientos

iniciales tenemos a los derivados diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de

angiotensina, Betabloqueantes y antagonistas de calcio.

Se ha determinado que “los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina son

muy eficaces en el tratamiento de los pacientes hipertensos con cardiopatía isquémica o

insuficiencia cardíaca congestiva, por lo cual han pasado a ser los fármacos de elección en la

nefropatía crónica, tanto de origen diabético como no diabético”. (Marcano Pasquie, 2015). Por

lo cual el estudio de la bioequivalencia in vitro de un inhibidor de la enzima convertidora de

angiotensina como el Enalapril Maleato, favorecerá la determinación de la intercambiabilidad

de los medicamentos genéricos y de marca para tratar este tipo de enfermedad, permitiendo

conocer la relación que existe entre el análisis in vitro e in vivo según la velocidad de absorción

y la cantidad del fármaco absorbido, tras los resultados obtenidos se podrá ofrecer al paciente

amplias medidas farmacológicas, económicas y eficaces, siempre y cuando las medidas no

farmacológicas no sean una opción pertinente.

Esta investigación consta de cinco capítulos, los cuales son:

Capítulo I: El problema, en el cual se establece y plantea la finalidad de la investigación,

aspectos relacionados con los objetivos del estudio, la justificación e importancia del estudio.

Capítulo II: Marco teórico o referencial, en este capítulo se presenta el fundamento

previo de la investigación, se plantean las hipótesis y variables de estudio.

Capítulo III: Marco metodológico, en el presente capítulo se presenta el diseño de la

investigación, materiales y métodos, las técnicas utilizadas en la recolección de datos,

validación del método de estudio, diseño experimental y el análisis de datos.

Capítulo IV: Análisis y discusión de resultados, en el cual se establecen los resultados

obtenidos, el análisis estadístico y la interpretación de cada uno.

Capítulo V: Conclusiones y Recomendaciones en donde se analizarán los objetivos e

hipótesis planteadas y por último se agregarán los anexos.

2

CAPITULO 1

El Problema

Planteamiento de Problema

El presente trabajo pretende responder a la interrogante ¿Los comprimidos de Enalapril

Maleato comercializados en Ecuador presentan intercambiabilidad terapéutica in vitro?, con el

fin de aportar información científica a la comunidad, que permita determinar si los

medicamentos adquiridos en el país producen el mismo efecto farmacológico, ya sean de marca

(innovador) o genéricos, cumpliendo con rangos de calidad y eficacia, los cuales se evaluaron

según el grado de cumplimiento de los objetivos planteados tras la aplicación del diseño

descrito.

“La hipertensión arterial es un problema de salud de particular importancia dada su

prevalencia e impacto en la población general y se encuentra claramente relacionada con un

mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, cerebrovascular y renal.” (Baéz, y otros, 2007).

Debido a que esta enfermedad se ha vuelto tan común en Ecuador y tiene una clara relación

con otras enfermedades, es de vital importancia controlarla, por lo cual se recomienda las

medidas no farmacológicas como primera opción. Sin embargo, según las condiciones del

paciente se debe recurrir a las alternativas farmacológicas, entre los tratamientos iniciales

tenemos a los derivados diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina,

Betabloqueantes y antagonistas de calcio.

El Enalapril Maleato al igual que otros inhibidores de la enzima convertidora de la

Angiotensina, “son buenos candidatos para utilizar en personas con diabetes, enfermedades

cardíacas, enfermedades renales o con un historial de ataques cardíacos o accidentes

cerebrovasculares, actúan inhibiendo la actividad de la enzima de conversión de la

angiotensina, que convierte la angiotensina I en angiotensina II que es la sustancia

vasoconstrictora más potente del organismo”. (Castells Bescós, Boscá Crespo, García Arias:,

& Sánchez Chaparro, 2013).

En Ecuador se comercializa Enalapril Maleato de 5, 10 y 20 mg de diferentes

establecimientos farmacéuticos tanto genéricos como de marca, los cuales son considerados

como equivalentes farmacéuticos, ya que poseen el mismo principio activo y cumplen con la

misma acción farmacológica. Al considerarse equivalentes farmacéuticos es importante

comprobar su intercambiabilidad, para lo cual se debe realizar estudios de bioequivalencia in

vitro que demuestren que tanto los medicamentos genéricos como los denominados de marca

(innovador) son similares entre ellos, es decir que ambos cumplen con las características

especificadas en las farmacopeas.

Una de las problemáticas más preocupantes es la falta de control de calidad de los

medicamentos existentes y comercializados en nuestro país, ya que tras investigaciones se ha

3

demostrado que estos estudios son muy escasos o simplemente no se han realizado, es por eso

que “Los estudios de bioequivalencia in-vitro a través de la comparación de los perfiles de

disolución nos permiten determinar la intercambiabilidad terapéutica de los equivalentes

farmacéuticos con respecto al medicamento innovador (marca) por medio del cálculo del factor

de similitud (f2) y diferencia (f1) y predecir el comportamiento del fármaco in-vivo”. (Guerrero

Segura , 2013) Por lo tanto la importancia de realizar este tipo de estudio permite al médico

ampliar sus opciones farmacológicas, para ofrecer a los pacientes una alternativa apropiada,

económica y estable, que cumpla con todas las expectativas planteadas, además de demostrar

de una manera más factible y sencilla que los medicamentos consumidos por la población son

útiles y confiables.

El no tomar en cuenta este tipo de estudios impide a la población, conocer la variedad de

opciones que tienen a su alcance para tratar sus patologías, lo cual a su vez puede causar en la

sociedad una alta prevalencia de enfermedades cardiovasculares por hipertensión arteria,

debido a que los costos elevados en medicamentos pueden llevar al abandono de sus

tratamientos y por lo tanto al deterioro prolongado de la salud.

Formulación del problema:

¿Los antihipertensivos Enalapril Maleato comercializados en Ecuador cumplen con los

parámetros de calidad y demuestran intercambiabilidad in vitro en base a su medicamento

innovador?

Preguntas directrices:

- ¿Los controles Organolépticos y físicos de los comprimidos de Enalapril de 5,10 y 20 mg

comercializados en Ecuador cumplen con las especificaciones establecidas en la USP 39?

- ¿La cantidad de principio activo obtenido por el método HPLC, de los comprimidos de

Enalapril de 5,10 y 20 mg comercializados en Ecuador cumple con las especificaciones

establecidas en la USP 39?

- ¿Los controles Microbiológicos de los comprimidos de Enalapril de 5,10 y 20 mg

comercializados en Ecuador cumplen con las especificaciones establecidas en la USP 39?

- ¿Existen diferencias significativas entre los comprimidos de Enalapril Maleato genéricos y

de marca comercializados en Ecuador, en base a la determinación de la prueba de

disolución?

4

Objetivos

Objetivo General.

Establecer la bioequivalencia in vitro a base del factor f1 y f2 del antihipertensivo Enalapril

Maleato comercializado en Ecuador.

Objetivo específico.

- Determinar los controles Organolépticos de los comprimidos de Enalapril Maleato de

5, 10 y 20 mg comercializados en Ecuador en base a las especificaciones del proveedor.

- Determinar los controles físicos de los comprimidos de Enalapril Maleato de 5,10 y 20

mg comercializados en Ecuador, y su cumplimiento con las especificaciones

establecidas en la USP 39.

- Determinar la cantidad de principio activo obtenido por el método HPLC, de los

comprimidos de Enalapril Maleato de 5,10 y 20 mg comercializados en Ecuador, y su

cumplimiento con las especificaciones establecidas en la USP 39.

- Determinar los controles Microbiológicos de los comprimidos de Enalapril de 5,10 y

20 mg comercializados en Ecuador cumplen con las especificaciones establecidas en la

USP 39.

- Establecer diferencias significativas entre los comprimidos de Enalapril Maleato

genéricos y de marca comercializados en Ecuador, en base a la determinación de la

prueba de disolución

Importancia y Justificación

El presente trabajo tiene como fin determinar mediante el factor de diferencia (f1) y similitud

(f2), la bioequivalencia in vitro entre las diferentes presentaciones de Enalapril Maleato

comercializadas en Ecuador, al ser la hipertensión una enfermedad prevalente que afecta a más

de un tercio de la población en general y cada vez más común en nuestro país, el consumo de

este tipo de medicamentos en el mercado es extensivo, por lo cual demostrar que los productos

tanto genéricos como de marca de cada una de las presentaciones de Enalapril Maleato,

cumplen con el criterio de calidad, y eficacia es preciso, lo cual será de ayuda al médico para

poder remitir a sus pacientes varias alternativas farmacológicas que beneficien su economía sin

modificar el efecto farmacológico ni disminuir su calidad de vida, ya que la importancia de

seguir con el tratamiento es disminuir la morbilidad y mortalidad cardiovascular.

Para el caso del Enalapril Maleato el estudio es de gran utilidad debido a que es un

medicamento de liberación inmediata, por lo que hay que tomar en cuenta que “para productos

farmacéuticos orales de liberación inmediata, altamente solubles, altamente permeables y de

5

disolución rápida se puede optar por la bioexención con base en el sistema de clasificación

biofarmacéutica (SCB/ BCS, por sus siglas en ingles), utilizando perfiles de disolución” (

MENJÍVAR ORTIZ & SOLANO DE NAVARRETE, 2015).

La importancia para realizar este estudio se debe a que el Enalapril Maleato es un

profármaco que tras su hidrólisis pasa a formar Enalaprilato, además al ser un medicamento de

administración establece, precisa y esencial hace al Enalapril Maleato un buen candidato para

optar por este tipo de análisis, y demostrar la calidad de este antihipertensivo con respecto a los

parámetros establecidos en la USP 39.

El utilizar un método in vitro para determinar la biodisponibilidad de una forma

farmacéutica nos permite establecer la “velocidad y cantidad a la cual un fármaco o componente

activo se absorbe a partir de la forma farmacéutica que la contiene y se hace disponible en su

lugar de acción” (FDA, 2016). Cabe recalcar que la mayoría de estos ensayos son in vivo es

decir son analizados en pacientes y animales de experimentación, sin embargo, es importante

determinar la intercambiabilidad in vitro para complementar y verificar los parámetros

establecidos en las farmacopeas, en base al sistema de clasificación biofarmacéutica justificado

por la Organización Mundial de la Salud.

A pesar de que entidades como el Ministerio de Salud Pública debe velar por la calidad de

los medicamentos, actualmente en el país los ensayos in vitro no son realizados con frecuencia,

por lo cual se comercializan medicamentos similares a los innovadores, sin análisis que

demuestren la equivalencia terapéutica entre ambos, tomar en cuenta estos análisis permitiría

al país aumentar la fabricación de medicamentos genéricos y disminuir la importación desde

otros países.

El hecho de no realizar este tipo de ensayos llevaría al médico o profesionales relacionados

directamente con el manejo de medicamentos a desconocer el resto de alternativas y

equivalentes farmacológicos que existen en el mercado para tratar la hipertensión, y no se daría

la posibilidad de derivar a los pacientes dichos medicamentos que demuestren la misma

eficacia, y calidad de un medicamento de innovador (marca), pero a menor costo, además se

dejaría a la población en el paradigma de que un solo medicamento (marca especifica) es el

único capaz de controlar su enfermedad.

6

Capitulo II

Marco Teórico

Antecedentes

En México (Cuellar Garduño, 2008), determinó la bioequivalencia in vivo de dos

formulaciones orales que contienen Enalapril Maleato, RENITEC® y ALBEC® , dichos

productos fueron probados en 24 hombres adultos sanos, los cuales fueron tratados con una

dosis de 20 mg, posteriormente se recolectó 13 muestras de las cuales se determinó el área

bajo la curva, concentración y tiempo máximo, tras obtener los datos se compararon las dos

formulaciones de estudio y se determinó que ambas se encontraban dentro de los intervalos

de confianza establecidos (80-125%), además se estableció los parámetros farmacocinéticos

y se comprobó que la relación con la velocidad de absorción y la cantidad de fármaco

absorbida están directamente relacionados, lo cual indica que ambas formulaciones no

demostraron diferencias estadísticamente significativas.

Según la revista CECIF “Entidades internacionales tales como la FDA (Food and Drug

Administration) y la EMEA (European Medicines Evaluation Agency) han abierto la puerta

a la posibilidad de demostrar la bioequivalencia in vitro para ciertos medicamentos, mediante

ensayos de disolución y pruebas que garantizan su eficacia y calidad, y así evitar la

realización de ensayos in vivo en humanos y disminuir los costos de desarrollo de los

medicamentos. Como conclusión se determinó que los estudios de Bioequivalencia in vitro

cada vez toman más fuerza para demostrar la intercambiabilidad de aquellos medicamentos

que pertenecen a la Clase I según el sistema de clasificación biofarmacéutica, es decir, que

presenten alta solubilidad y alta permeabilidad”. (Medina Arango, 2009).

En el 2013 (Cubero) realizó un estudio en Quito-Ecuador acerca del “Diseño, formulación,

control y estabilidad de un polvo para suspensión oral pediátrica a base de Enalapril

utilizando diferentes agentes suspensores (Carboximetilcelulosa, Metil celulosa y Goma

Xanthan), demostrando que el Enalapril permanecía estable con los tres suspensores, lo cual

hacia viable el uso de este medicamento. Por lo cual en este caso sería importante realizar

estudios de bioequivalencia in vitro que demuestren que estas formulaciones brindarán a los

pacientes el mismo beneficio terapéutico para mejorar su salud.

En el 2015 (Menjìvar Ortiz & Solano de Navarrete, 2015), realizaron un ensayo in vitro

del medicamento Enalapril Maleato de 20 mg comercializados en El Salvador y las

compararon con el medicamento de referencia Renitec®, por el método HPLC, además se

7

determinó experimentalmente la solubilidad de la materia prima y uniformidad de unidades

de dosificación para complementar los perfiles de disolución. Donde se obtuvo como

resultado que ambos medicamentos no son alternativas farmacéuticas.

Fundamento teórico

HIPERTENSIÓN ARTERIAL

La Hipertensión Arterial (HTA) es una elevación continua de la presión arterial (PA) por

encima de unos límites establecidos, identificados desde un punto de vista epidemiológico

como un importante factor de riesgo cardiovascular para la población general. (ALCAZAR,

OLIVERAS, ORTE MARTÍNEZ, JIMÉNEZ, & SEGURA, 2016).

Según la Organización mundial de la salud La hipertensión, también conocida como

tensión arterial alta o elevada, es un trastorno en el que los vasos sanguíneos tienen una

tensión persistentemente alta, lo que puede dañarlos. Cada vez que el corazón late, bombea

sangre a los vasos, que llevan la sangre a todas las partes del cuerpo. La tensión arterial es la

fuerza que ejerce la sangre contra las paredes de los vasos (arterias) al ser bombeada por el

corazón. Cuanto más alta es la tensión, más esfuerzo tiene que realizar el corazón para

bombear (Organización Mundial de la salud, 2017)

La presión arterial se mide en milímetros de mercurio (mm Hg) y se registra en forma de

dos números separados por una barra. El primero corresponde a la presión arterial sistólica,

la más alta, que se produce cuando el corazón se contrae. El segundo corresponde a la presión

arterial diastólica, la más baja, que se produce cuando el músculo cardíaco se relaja entre un

latido y otro. La presión arterial normal en un adulto se define como una presión sistólica de

120 mm Hg y una presión diastólica de 80 mm Hg. (Ministerio de Salud Pública, 2015)

En la siguiente tabla se detallan la clasificación de la presión arterial:

Tabla Nº 1: Clasificación de los niveles de presión arterial en adultos

Categoría de

diagnostico

Sistólica

(mmHg)

Diastólica

(mmHg)

Optimo 120 80

Normal 121-129 81-84

Sobre lo normal 130-139 85-89

8

Grado 1 (leve)

Hipertensión

140-159 90-99

Grado 2

(moderado)

Hipertensión

160-179 100-109

Grado 3 (severo)

Hipertensión

≥ 180 ≥110

Hipertensión

sistólica aislada

>140 <90

Fuente: (Guia para el diagnostico y manejo de la hipertension en adultos, 2016)

Tipos de presión arterial

Hipertensión primaria (esencial) y secundaria

En la mayoría de los pacientes con presión arterial alta, no se puede identificar ninguna

causa, esta situación se denomina hipertensión primaria. Se calcula que el 95%

aproximadamente de los pacientes con hipertensión tienen hipertensión primaria.

El término hipertensión secundaria se utiliza cuando la hipertensión está producida por un

mecanismo subyacente, detectable. Existen numerosos estados fisiopatológicos como

estenosis de la arteria renal, feocromocitoma y coartación aórtica, que pueden producir

hipertensión arterial. (Castells Bescós, Boscá Crespo, García Arias:, & Sánchez Chaparro,

2013)

Causas: En el 95% de los pacientes con hipertensión no existe una causa orgánica. La

presión arterial está causada por disposiciones hereditarias y factores de riesgo externos como

obesidad, estrés y consumo excesivo de alcohol y sal. Las enfermedades orgánicas o los

trastornos hormonales son responsables de la hipertensión sólo en el 5% de los casos.

(Castells Bescós, Boscá Crespo, García Arias:, & Sánchez Chaparro, 2013).

Hipertensión sistólica aislada

La hipertensión sistólica aislada puede deberse a enfermedades de fondo, como rigidez

arterial, una tiroides hiperactiva (hipertiroidismo) o diabetes. En algunas ocasiones, se puede

ocasionar a raíz de problemas de las válvulas cardíacas.

9

Es la forma más frecuente de presión arterial alta en las personas de más de 60 años, pero

también es posible que personas más jóvenes se vean afectadas por este tipo de presión

arterial alta. (Castells Bescós, Boscá Crespo, García Arias:, & Sánchez Chaparro, 2013).

Causas de la hipertensión arterial

Dentro de las causas as importantes para presentar presión arterial elevada tenemos:

• Ser afroamericano

• Obesidad

• Con frecuencia está estresado o ansioso

• Toma demasiado alcohol (más de 1 trago al día para las mujeres y más de 2 para

los hombres)

• Consumo excesivo de sal

• Antecedente familiar de hipertensión arterial

• Tener diabetes

• Fumar (MedlinePlus, 2016)

Diagnóstico y Prevención

Todos los adultos deberían medirse su tensión arterial periódicamente, ya que es

importante conocer los valores. Si esta es elevada, han de consultar a un profesional

sanitario.

A algunas personas les basta con modificar su modo de vida para controlar la tensión

arterial, como abandonar el consumo de tabaco, adoptar una dieta saludable, hacer

ejercicio con asiduidad y evitar el uso nocivo del alcohol. La reducción de la ingesta de

sal también puede ayudar. A otras personas, estos cambios les resultan insuficientes y

necesitan tomar medicamentos con prescripción médica.

Los adultos pueden contribuir al tratamiento tomando la medicación prescrita, cambiando

su modo de vida y vigilando su salud.

Las personas con hipertensión que también tienen un alto nivel de azúcar en sangre,

hipercolesterolemia o insuficiencia renal corren un riesgo incluso mayor de sufrir un

infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular. Por tanto, es importante hacerse

revisiones periódicas de la cantidad de azúcar y de colesterol en sangre y del nivel de

albúmina en la orina. (Organización Mundial de la salud, 2017)

10

Inicio del tratamiento farmacológico

El beneficio del tratamiento farmacológico de la HTA se ve en la reducción de la

morbimortalidad cardiovascular, no obstante, es preciso valorar de forma individualizada si

el plan de tratamiento de un determinado paciente puede producir más beneficios que riesgos

(INFAC, 2015).

En el siguiente diagrama se pueden observar el tratamiento de un paciente hipertenso:

Ilustración Nº 1: Tratamiento del paciente hipertenso

Fuente: (Osakidetza, 2013)

Enalapril Maleato

El Enalapril Maleato se usa solo o en combinación con otros medicamentos para tratar la

presión arterial alta, también se usa en combinación con otros medicamentos para tratar la

insuficiencia cardíaca y la nefropatía diabética. El Enalapril Maleato pertenece a una clase

de medicamentos llamados inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina que

actúa disminuyendo determinadas sustancias químicas que contraen los vasos sanguíneos, de

modo que la sangre fluye mejor y el corazón puede bombearla con mayor eficiencia.

(Medline Plus, 2015)

El Maleato de Enalapril es químicamente descrito como ácido (2S)-1-[(2S)-2-{[(2S)-1-

etoxi-1-oxo-4-fenilbutano-2-il]amino}propanoil]pirrolidina-2-carboxílico.(Cuellar

Garduño, 2008). Su fórmula es C20H28N2O5 * C4H4O4 y su estructura química se muestra a

continuación:

11

Ilustración Nº 2: Estructura química de Enalapril Maleato

Fuente: (PubChem, 2005)

Dentro de las enfermedades más comunes que se previenen con Enalapril Maleato

además de la hipertensión son:

Insuficiencia Cardiaca: Es una situación grave, progresiva e irreversible, se puede

definir a esta patología como la incapacidad del corazón para bombear la sangre necesaria

para proporcionar los requerimientos metabólicos del organismo. (Montijano Cabrera &

Castillo Caparrós, 2010)

Nefropatía diabética: Señala las lesiones renales originadas por afección

microangiopática o de los pequeños vasos. Se trata por ende de una complicación vascular

crónica, exclusiva de la diabetes mellitus, en la que se afecta la microcirculación renal

originando una serie de alteraciones funcionales y estructurales principalmente a nivel

glomerular. (Torres Viloria & Zacarías Castillo, 2002)

Sin embargo, se debe tomar en cuenta que dichas enfermedades suelen ser tratadas con

más de un medicamento.

Propiedades Fisicoquímicas del Enalapril Maleato

Polvo cristalino blanco o casi blanco. Bastante soluble en agua, fácilmente soluble en

metanol y prácticamente insoluble en cloruro de metileno. Se disuelve en disoluciones

diluidas de hidróxidos alcalinos. Punto de fusión: 143 – 144, 5º. Rotación óptica: -42. 2º (c=1,

metanol). (Acofarma, 2013). Es soluble en agua (16400mg/L; 25ºC), en alcohol 0,08 g/ml y

metanol 0,20 g/ml. (PubChem, 2005).

12

Datos farmacocinéticos del Enalapril Maleato

Tabla Nº 2: Datos farmacocinéticos

Disponibilidad Oral % 41± 15

Excreción urinaria % 88 ± 7

Unión en plasma % 50-60

Depuración (ml.min-1. Kg-1) 4.9 ± 1,5

Vol. de distribución (L/kg) 1,7 ±0.7

Semivida (horas) 11

Tiempo máximo (horas) 3.0 ±1.6

Concentraciones (máximas) 69 ± 37 ng/ml

Fuente: (Goodman and Gilman, 2007)

Mecanismo de acción

Maleato de Enalapril, es un péptido que contiene dicarbocilo y es un inhibidor de la

enzima convertidora de angiotensina (ECA) con actividad antihipertensiva. Como

profármaco, Enalapril se convierte por desesterificación en su forma activa Enalaprilato, el

cual se une y se inhibe competitivamente a la ECA, bloqueando así la conversión de la

angiotensina I a la angiotensina II. Esto evita las potentes acciones vasoconstrictoras de la

angiotensina II y da como resultado una vasodilatación. El Enalapril también disminuye la

secreción de aldosterona inducida por angiotensina II por la corteza suprarrenal, lo que

conduce a un aumento de la excreción de sodio y, posteriormente, aumenta la salida del agua.

(PubChem, 2005)

Efectos secundarios

Como otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina puede producir:

hipotensión, vértigo, fatiga, cefalea, trastornos gastrointestinales, trastornos del gusto, tos

seca persistente, erupción cutánea, angioedema, reacciones de hipersensibilidad, disfunción

renal, y trastornos hemáticos. Otros efectos son: dolor torácico, taquicardia, estomatitis,

pancreatitis, lesión hepatocelular e ictericia colestásica, (Acofarma, 2013).

13

Interacciones farmacológicas

- Diuréticos (tiazida o diuréticos del asa): riesgo de hipotensión.

- Otros fármacos antihipertensivos: puede aumentar los efectos hipotensores.

- Antidepresivos: el uso concomitante puede reducir aún más la presión arterial.

- AINEs incluyendo los COX-2: el efecto antihipertensivo puede verse disminuido;

- Antidiabéticos: puede existir riesgo de hipoglucemia.

Alcohol: Puede bajar la presión arterial y los efectos secundarios de Enalapril

(Pediamècum, 2016).

Contraindicaciones: El Enalapril Maleato está contraindicado en pacientes con

hipersensibilidad a este fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación.

Dosificación

En Adultos

Hipertensión Arterial

Vía Oral

Dosis inicial: 2,5 mg-5mg QD

Incremento: Gradualmente según respuesta a 10-40 mg/ día QD o BID

Insuficiencia Cardiaca congestiva

Vía Oral

Dosis inicial: 2,5 mg-5mg QD o BID

Incremento: Gradualmente según respuesta a 5-40 mg/ día QD o BID (Cuadro Nacional

de Medicamentos Básicos, 2014).

Formas farmacéuticas

“Las formas farmacéuticas o medicamentos son preparados que se elaboran con uno o más

principios activos y excipientes (materia farmacológicamente inactiva). El objetivo de las

formas farmacéuticas es dosificar una cantidad determinada de fármaco, que facilite su

administración y conservación”. (Guerrero Segura F. F., 2013)

14

Formas farmacéuticas para administración oral

La vía oral constituye la vía más utilizada de administración de fármacos. “En la

administración de medicamentos por esta vía, la forma galénica, los excipientes y las

condiciones de fabricación desempeñan un importante papel en relación con la liberación del

principio activo en la luz del tubo digestivo y también en lo relativo a la velocidad de

absorción en el organismo”. (Madrid, 2014). Entre los principales medicamentos de vía oral

tenemos a los comprimidos o también denominados tabletas, al ser una forma solida

presentan mayor estabilidad química, además, estas formas galénicas permiten resolver

posibles problemas de incompatibilidad, enmascarar sabores desagradables e incluso regular

la liberación de los principios activos. (Madrid, 2014).

Comprimidos

Formas farmacéuticas que tiene uno o más principios activos. Se obtienen aglomerando,

por compresión, un volumen constante de partículas. Se administran generalmente por

deglución, aunque algunos de ellos deben disolverse previamente en agua o bien deben

permanecer en la cavidad bucal con el fin de ejercer una acción local sobre la mucosa (Defaz

Pillajo, 2011).

Componentes para la formulación de comprimidos

Son aquellos que brindan las características físicas y químicas a los comprimidos entre los

cuales tenemos:

Principio activo

Sustancia que produce el efecto farmacológico para el cual está destinado el medicamento,

y se encuentra en una cantidad necesaria según su dosificación. (Vila, 2001)

Diluyente

Aumenta el volumen a los comprimidos y se añade cuando la cantidad de principio activo

es pequeño y permite la fácil manipulación durante la fabricación. Entre los principales

diluyentes tenemos: lactosa, almidón, manitol, celulosa microcristalina. (Vila, 2001)

Aglutinante

Actúan como adhesivos y cohesivos entre las partículas de materiales pulverulentos

sometidos a la acción de la presión para formar gránulos, además aumentan la resistencia a

15

la fractura y disminuyen la friabilidad del comprimido, entre los que tenemos:

Polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa, almidón, metilcelulosa. (Vila, 2001)

Desintegrante

Se agregan a la formulación para promover y acelerar la desintegración del comprimido

cuando se pone en contacto con medios de naturaleza acuosa o jugos digestivos, así como

incrementar el área superficial de los fragmentos del mismo, con el fin de conseguir la rápida

liberación del principio activo. Entre los principales desintegrantes tenemos: almidón de

maíz, celulosa microcristalina, croscamelosa sódica.

Lubricante

Previenen la adhesión del material de los comprimidos a la superficie de las matrices y los

punzones, reducen la fricción entre las partículas, facilitan la salida de los comprimidos de la

cavidad de la matriz. Entre los más comunes tenemos: talco, Estearato de magnesio, lauril

sulfato de sodio. (Madrid, 2014).

Control de calidad de comprimidos

La mayoría de comprimidos son elaborados por compresión, obtenidos por la aplicación

de altas presiones, usando punzones de acero inoxidable y matrices para prensar y compactar

los polvos o gránulos. En general a los comprimidos se les evalúan las siguientes

características de calidad:

Aspecto: Se pueden evaluar característica e irregularidades como deformaciones,

rupturas, textura, polvo suelto en la superficie etc. (Vila, 2001)

Color: Se evalúan características como uniformidad, brillo, ausencia de moteados o

pigmentaciones con el fin de identificar algún tipo de deterioro.

Olor: La presencia de olor desagradables puede ser indicativo de una alteración química

de alguno de sus componentes.

Forma: Indica si el comprimido es redondo, oblongo o capsular, con bordes lisos o

biselados, caras planas o convexas. (Vila, 2001)

Peso promedio: Se realiza sobre 20 comprimidos. Se pesa cada uno individualmente y

luego se obtiene el promedio. (Vila, 2001)

16

Ensayos físicos

Friabilidad: Mide la resistencia a la abrasión, con el fin de prever de forma aproximada

la durabilidad del comprimido desde el puno de vista de su integridad física; desde el

momento de su elaboración, envase y empaque, hasta su administración. (Vila, 2001)

Fuerza de rompimiento: Indica la fuerza que se requiere para romper la tableta en un

plano especifico.

Desintegración: Proceso que ocurre en los comprimidos cuando son puestos en contacto

con un medio de desintegración, bajo condiciones de tiempo y temperatura determinados.

Ensayos químicos

Prueba de disolución: Se trata de la transferencia de las moléculas de un principio activo

desde su estado sólido a un medio acuoso. En términos farmacotécnicos la disolución se

refiere a la cantidad de principio activo presente en una unidad de dosificación, disuelto en

un tiempo determinado bajo condiciones específicas en la monografía. (Vila, 2001)

Valoración de principio activo: Permite conocer la cantidad de sustancia activa

presente en cada comprimido, cantidad expresada en miligramos de principio activo por

comprimido (mg/comprimido) (Vila, 2001)

Alguno de los métodos de valoración más comunes son el espectrofotómetro y la

cromatográfica liquida de alta resolución (HPLC)

Cromatografía de líquidos (HPLC)

La cromatografía de líquidos es una técnica de separación basada en una fase estacionaria

sólida y una fase móvil liquida.

La muestra en solución es inyectada en la fase móvil. Los componentes de la solución

emigran de acuerdo a las interacciones no-covalentes de los compuestos con la columna.

Estas interacciones químicas, determinan la separación de los contenidos en la muestra. La

utilización de los diferentes detectores dependerá de la naturaleza de los compuestos a

determinar. (USP 39, 2016)

Cromatogramas: Representación gráfica de la respuesta del detector, concentración del

analito en el efluente u otra cantidad usada como medida de concentración del efluente en

función del volumen del efluente o del tiempo. (USP 39, 2016)

17

System Suitability: La prueba de idoneidad del sistema es una parte integral de los

métodos de cromatografía ya que son usados para verificar que la resolución y la

reproducibilidad del sistema cromatográfico son adecuados para el análisis realizado. (USP

39, 2016)

Ensayos microbiológicos: Consiste en determinar la existencia de contaminación que

representaría un riesgo para la salud de los pacientes, ya que un deterioro microbiano podría

cambiar en las características físicas y químicas del fármaco o ser portadores de

microorganismos contaminantes, patógenos u oportunistas que pueden producir

enfermedades. (Guerrero Segura F. , 2013)

Disolución

La disolución es una prueba físico química in Vitro que mide la calidad y el desempeño

del producto farmacéutico para una gran variedad de formas farmacéuticas, se considera que

un producto medicamentoso de liberación inmediata es de disolución rápida cuando no

menos del 85% de la cantidad marcada de la sustancia medicamentosa se disuelve dentro de

30 minutos, usando el Aparato I de la Farmacopea estadounidense (USP) a 100 rpm (o el

Aparato II a 50 rpm) en un volumen de 900 ml o menos en cada uno de los siguientes medios:

1. 0,1 N de HCl o Fluido Gástrico Simulado USP sin enzimas

2. Tampón de pH 4,5

3. Tampón de pH 6,8 o Fluido Intestinal Simulado USP sin enzimas. (Medina Arango,

2009).

El proceso de disolución puede influenciar en la velocidad y magnitud de la absorción del

fármaco, lo cual puede tener un efecto directo sobre la actividad farmacológica. Si la

velocidad de disolución es lenta o incompleta, las concentraciones plasmáticas alcanzadas de

fármaco resultaran insuficientes para lograr un efecto terapéutico adecuado. Es por eso que

se concede gran importancia a la cinética de disolución de fármacos con el fin de asegurar su

efectividad.

Factores que influyen en el proceso de disolución de los fármacos.

La disolución de sólidos depende de factores fisicoquímicos entre los principales factores

tenemos:

- Factores que dependen del medio de disolución

- Factores que dependen del sólido a disolver

- Factores tecnológicos y de formulación de preparados farmacéuticos. (Defaz Pillajo,

2011)

18

Factores que dependen del medio de disolución

- Intensidad, de la agitación: La capa de difusión de Nernst (capa que recubre a los

comprimidos) ejerce resistencia en el proceso de disolución

- Influencia de la temperatura: Se encuentra relacionada directamente con la

solubilidad por lo cual modifica la velocidad de disolución. (Defaz Pillajo, 2011)

- Influencia de la composición del medio de disolución: Si la concentración de soluto

en la solución aumenta, la velocidad de disolución también disminuye.

Existen varios factores que afectan a este proceso:

- Influencia de la viscosidad: Cuando el coeficiente de difusión de las partículas es

inversamente proporcional a la viscosidad, la velocidad de disolución disminuye.

- pH: Está relacionado con la disociación de las moléculas lo cual influye con los

procesos físicoquímicos de la disolución, además tenemos otros factores como:

- Tensión superficial

- Influencia de los adsorbentes (Guerrero Segura F. F., 2013)

Factores que dependen del solido a disolver

Solubilidad: La velocidad de disolución es directamente proporcional a la solubilidad,

los factores que pueden afectar la solubilidad son:

- Naturaleza química del sólido

- Polimorfismo

- Impurezas

Superficie libre

Los factores que afectan son:

- Tamaño de partícula: A menor tamaño de partícula, la velocidad de disolución

aumenta lo que lleva a un aumento de la biodisponibilidad del fármaco en el

organismo.

- Porosidad: Mientras más porosa sea la estructura de una molécula, la velocidad de

disolución aumenta.

- Factores relacionados con el ser humano: Factores fisiológicos y factores

patológicos.

- Factores relacionados con la forma farmacéutica: Componentes y forma de

elaboración. (Guerrero Segura F. , 2013)

19

Componentes de los equipos de disolución

Los principales componentes de un equipo de disolución son los siguientes.

a. Medio de disolución

b. Temperatura

c. Recipiente de disolución

d. Sistema de agitación.

Clasificación de los métodos de disolución

Métodos no oficiales: Una clasificación puede ser realizada en base al gradual aumento

de la concentración del medio liquido o si la concentración puede ser mantenida constante.

En el primer caso tenemos los métodos “no sink” y en el segundo los métodos “sink” (Defaz

Pillajo, 2011)

Métodos oficiales

Aparato 1: Llamado también “método del canastillo” consiste en un vaso cilíndrico que

es sumergido en un baño de agua termostatizado en el cual se coloca una canastilla de acero

inoxidable, en donde se coloca el medicamento de análisis.

Aparato 2: Llamado también “método de la paleta”, se emplea un vaso cilíndrico de

fondo esférico, el vaso va inmerso en un baño de agua que se encuentra a 37º C, para este

caso se utiliza unas paletas recubiertas por un polímero fluorocarbonado para impedir el

contacto del metal con el líquido de disolución, y durante su funcionamiento las paletas

generan la agitación en el medio, simulando el peristaltismo. (USP 39, 2016)

Interpretación de los resultados de disolución según la USP 39

La USP indica que los resultados deben presentarse como porcentaje de la cantidad

declarada de principio activo en la forma farmacéutica que se disuelve en el tiempo

especificado en la monografía respectiva.

Tabla Nº 3: Criterios de aceptación del ensayo de disolución de comprimidos

Etapa Nº de unidades Criterio de aceptación

S1 6 Ninguna unidad inferior a Q+ 5%

S2 6 El promedio de 12 unidades (S1+S2) es

igual o mayor que Q y ninguna unidad

es menor que Q-15%

20

S3 12 El promedio de 24 unidades

(S1+S2+S3) es igual o mayor que Q y

no más de dos unidades son inferiores a

Q-15% y ninguna inferior a Q-25%

Fuente: (USP 39, 2016)

Perfiles de disolución

Consiste en la determinación experimental de la cantidad de fármaco que se disuelve a

diferentes tiempos en condiciones controladas durante el proceso de disolución. Lo perfiles

de disolución se representan mediante una curva entre el porcentaje disuelto en función del

tiempo comparando dos productos uno de referencia y otro de prueba. (Defaz Pillajo, 2011)

Factor de diferencia (f1) y similitud (f2)

Los perfiles de disolución pueden considerarse similares en razón de la similitud global

de los perfiles y en la similitud en cada punto temporal de disolución de la muestra. Un

enfoque independiente nos ayuda a comparar a través del factor de diferencia (f1) y similitud

(f2).

Factor de diferencia (f1): Este factor permite calcular la diferencia en porcentaje entre

dos curvas en cada punto en el tiempo y representa el error relativo entre ambas curvas.

Factor de similitud (f2): Es una transformación logarítmica de la raíz cuadrada recíproca

de la suma del error cuadrado y es una medición de la similitud en el porcentaje (%) de

disolución entre las dos curvas (Defaz Pillajo, 2011)

Donde:

R: valor de disolución del lote de referencia a tiempo t

T: valor de disolución del lote de problema a tiempo t

n: número de tiempos de muestreo (un punto más abajo del 85% disuelto).

Los productos se determinarán como intercambiables, siempre y cuando los factores se

encuentren entre los siguientes rangos: f1: 0-15 y f2:50-100

Bioequivalencia

La bioequivalencia se define como "la ausencia de una diferencia significativa en la

velocidad y la medida en que el ingrediente activo o la fracción activa de equivalentes

farmacéuticos o alternativas farmacéuticas se hace disponible en el sitio de acción

21

farmacológico cuando se administran en la misma dosis, bajo condiciones similares en un

estudio diseñado apropiadamente" (Guerrero Segura F. F., 2013)

Los estudios de bioequivalencia, tienen por objetivo demostrar que dos formulaciones de

un mismo principio activo presentan un comportamiento farmacocinético semejante, efectos

farmacológicos parecidos, es decir, son terapéuticamente equivalentes y, por lo tanto,

intercambiables. Esta afirmación se basa en el principio de que a iguales concentraciones

plasmáticas de una misma sustancia corresponden iguales efectos farmacodinámicos. (Laosa,

Guerra , López-Durán, Mosquera , & Frías, 2009).

Estudios in vitro

Además de las pruebas de control de calidad rutinarias, se han utilizado las pruebas de

disolución (estudios in vitro) para evaluar la equivalencia terapéutica de determinados

productos. Los estudios in vitro están constituidos por estudios comparativos de perfiles de

disolución, en donde se determina la cantidad o porcentaje del principio activo disuelto en

función del tiempo bajo condiciones controladas y validadas. El propósito de este tipo de

estudio es comparar las características de liberación del principio activo contenido en una

forma farmacéutica sólida oral de liberación inmediata. (Medina Arango, 2009).

Sistema de Clasificación Biofarmacéutico (SCB)

Es un marco científico para clasificar principios activos sobre la base de su solubilidad

acuosa y su permeabilidad intestinal. Cuando se combinan con la disolución del

medicamento, el SCB toma en cuenta estos tres factores: disolución, solubilidad y

permeabilidad intestinal que gobiernan la velocidad y la cantidad de absorción (exposición)

de principio activo liberado desde una forma farmacéutica sólida oral de liberación

inmediata.(MEDICINALES, 2009). Según el SCB, los principios activos se clasifican de la

siguiente manera:

Tabla Nº 4: Sistema de Clasificación Farmacéutica

Clase Solubilidad Permeabilidad

I Alta Alta

II Baja Alta

III Alta Baja

IV Baja Baja

Fuente: (Medina Arango, 2009)

Solubilidad: “Se considera de alta solubilidad, cuando el fármaco en su mayor dosis

(recomendada por la OMS o disponible en el mercado como forma sólida oral) es soluble en

22

250 ml o menos de medio acuoso en un rango de pH de 1,2 - 7,5, según la FDA, y de 1,2 -

6,8, según la OMS”.

- Permeabilidad: “Se clasifica como altamente permeable, si la cantidad absorbida en

humanos es mayor al 85%, según la OMS, y 90%, según la FDA”. (MEDICINALES, 2009).

Bioexención

La bioexención son autorizaciones que se conceden a los medicamentos para la

demostración de la equivalencia terapéutica sin necesidad de efectuar estudios comparativos

in vivo, a través de pruebas in vitro y cuyos fundamentos teóricos se encuentran en el Sistema

de Clasificación Biofarmacéutica (SCB). (Guerrero Segura F. , 2013)

Se puede solicitar bioexención en base al SCB para productos, que contengan principios

activos altamente solubles y altamente permeables, para formas farmacéuticas solidas de

liberación inmediata siempre que el producto farmacéutico de referencia, sea de muy rápida

o rápida liberación-disolución y que el producto de prueba presente características de

liberación-disolución similares a las del producto farmacéutico de referencia basándose en

estudios comparativos de perfiles de disolución.

Marco Legal

• La Constitución de la República del Ecuador señala:

Art. 363 numeral 7: El Estado será responsable de Garantizar la disponibilidad y acceso

a medicamentos de calidad, seguros y eficaces, regular su comercialización y promover la

utilización de medicamentos genéricos que respondan a las necesidades epidemiológicas de

la población. En el acceso a medicamentos, los intereses de la salud pública prevalecerán

sobre los económicos y comerciales. (CONSTITUCION DE LA REPUBLICA DEL

ECUADOR, 2008)

• La ley Orgánica de Salud indica:

Capítulo II

El artículo 6, numeral 18 indica: Es responsabilidad del Ministerio de Salud Pública

regular y realizar el control sanitario de la producción de medicamentos y otros productos

para uso y consumo humano; así como los sistemas y procedimientos que garanticen su

inocuidad, seguridad y calidad. El numeral 20 indica: Se debe formular políticas y desarrollar

estrategias y programas para garantizar el acceso y la disponibilidad de medicamentos de

23

calidad, al menor costo para la población, con énfasis en programas de medicamentos

genéricos. (LEY ORGANICA DE SALUD, 2012)

Capítulo III (De los medicamentos)

El artículo 154 indica: El Estado garantizará el acceso y disponibilidad de medicamentos

de calidad y su uso racional, priorizando los intereses de la salud pública sobre los

económicos y comerciales.

El artículo 157 indica: La autoridad sanitaria nacional garantizará la calidad de los

medicamentos en general, además realizará periódicamente controles posregistro y estudios

de utilización de medicamentos para evaluar y controlar los estándares de calidad, seguridad

y eficacia y sancionar a quienes comercialicen productos que no cumplan dichos estándares,

falsifiquen o adulteren los productos farmacéuticos. (LEY ORGANICA DE SALUD, 2012)

Hipótesis:

Hi: hipótesis de trabajo.

Los comprimidos de Enalapril Maleato comercializados en el país son bioequivalentes in

vitro en base del factor f1 y f2, en comparación con su innovador.

Ho: hipótesis nula.

Los comprimidos de Enalapril Maleato comercializados en el país no son bioequivalentes

in vitro en base del factor f1 y f2, en comparación con su innovador.

Conceptualización de variables:

Variable independiente: Comprimidos de Enalapril de 5 mg, 10 mg y 20 mg.

Variable dependiente: Dureza, friabilidad, desintegración, contenido de principio activo,

prueba de disolución, determinación del factor de diferencia f1 y similitud f2.

24

Capitulo III

Marco Metodológico

Diseño de la investigación

Esta investigación tiene un enfoque o paradigma cuantitativo el cual tuvo como finalidad

estudiar y analizar el factor de diferencia f1 y similitud f2, la cantidad de porcentaje disuelto

en un tiempo determinado, la cantidad de principio activo y las características fisicoquímicas

de comprimidos de Enalapril Maleato comercializados en Ecuador, con el fin de determinar

la bioequivalencia in vitro entre ellos y compararlo con su correspondiente innovador.

El nivel al que corresponde esta investigación es de nivel exploratorio, debido a que el

estudio in vitro de Enalapril Maleato en el país no ha sido analizado profundamente, además

también se consideró como de nivel descriptivo, ya que el presente estudio determinó y

describió las características de cada uno de los comprimidos de Enalapril Maleato, por lo

cual con dichos resultados se procedió al análisis de un nivel correlacional, para la

determinación de cada una de las características de estudio y ver la relación existente entre

cada una de ellas.

Este estudio se apoyó en los siguientes tipos de investigación, según la fuente de datos se

realizó un estudio documental, basado en bibliografía existente para determinar cada uno de

los parámetros, otro de los tipos de investigación fue por la intervención del investigador el

cual fue de tipo experimental ya que se realizó el análisis de los comprimidos dentro de los

laboratorios de Química Farmacéutica, Tecnología farmacéutica, Microbiología y el

laboratorio de Oferta de Servicios y Productos (OSP) de la Facultad de Ciencias Químicas.

Además se apoyó en el tipo de investigación por la planificación de las mediciones el cual

se basa en el tipo prospectivo, ya que los datos se recogieron durante la parte experimental

directamente por el investigador, y por último también se tomó en cuenta el tipo de

investigación por el número de mediciones de variables por el tipo longitudinal debido a que

se analizó más de dos variables de estudio y posterior a su análisis se realizó comparaciones

entre cada uno de las muestras en relación a su medicamento innovador o de referencia.

25

Población y Muestra

Población

Según la Agencia Nacional de Regulación, Control y Vigilancia Sanitaria (ARCSA), en

el Ecuador se comercializan:

- 7 marcas de Enalapril Maleato de 5 mg



Tabla Nº 5: Marcas de Enalapril Maleato comercializados en el Ecuador

Nombre comercial Concentración Establecimiento

Farmacéutico

Tipo de producto

Enalapril Maleato

Tableta de 5mg

5 mg Nifa Genérico

Enalten comprimidos

de 5 mg

5 mg Ecuaquímica

Ecuatoriana de

Productos Químicos

C.A

Marca

Enalapril Maleato

Tableta de 5mg

5 mg Laboratorio La Santé Genérico

Enalapril 5mg tabletas 5 mg Prophar S.A. Genérico

Lotrial 5 mg

comrpimidos

5 mg Roemmers Marca

Enalapril MK 5 mg

tabletas

5 mg Tecnoquímicas del

Ecuador

Genérico

Cardiol 5 mg tabletas 5 mg PharmaBrand S.A. Marca

Enalapril Maleato

tabletas 10 mg

10 mg Laboratorios

Indunidas

Genérico

Enalten comprimidos

de 10 mg

10 mg Ecuaquímica

Ecuatoriana de

Productos Químicos

C.A

Marca

26

Enalapril Maleato

comprimidos de 10

mg

10 mg Ecuagen Genérico

Enalten comprimidos

de 10 mg

10 mg Ecuaquímica

Ecuatoriana de

Productos Químicos

C.A

Marca

Glioten ® 10 mg

comprimidos

10 mg Laboratorios BAGO Marca

Enalapril 10mg

comprimidos

10 mg Laboratorios Rocnarf Genérico

Cardiol 10 mg tabletas 10 mg Pharmabrand S.A. Marca

Enalapril 10mg

tabletas

10 mg Distribuidora

Farmaceutica

Ecuatoriana Difare

S.A.

Genérico

Enalapril 10 mg

tabletas

10 mg Nifa Genérico

Enalapril 10mg

tabletas

10 mg Prophar S.A. Genérico

Enaplus Tabletas

recubiertas

20 mg Farmayala

Pharmaceutical

Company

Marca

Enalapril maleato

comprimidos 20mg

20 mg Ecuaquímica

Ecuatoriana de

Productos Químicos

C.A

Genérico

Enalten comprimidos

de 20 mg

20 mg Ecuaquímica

Ecuatoriana de

Productos Químicos

C.A

Marca

27

Enalapril Maleato

tabletas de 20 mg

20 mg Laboratorio G.M. Genérico

Enalapril Maleato

Tableta de 20 mg

20 mg Medigener de Ecuador Genérico

Decliten 20 mg

comprimidos

20 mg Química Ariston Marca

Enalapril 20mg

tabletas

20 mg Ecuagen Genérico

Glioten ® 20 mg

comprimidos

20 mg Laboratorios BAGO Marca

Renitec 20 mg

comprimidos

20 mg Merck Sharp and

Dohme

Marca

Enalapril 20mg

tabletas

20 mg Nifa Genérico

Enalapril 20mg

tabletas

20 mg Genfar Genérico

Enalten comprimidos

de 20 mg

20 mg Ecuaquímica

Ecuatoriana de

Productos Químicos

C.A

Marca

Cardiol 20 mg tabletas 20 mg Pharmabrand S.A. Marca

Enalapril 20mg

tabletas

20 mg Prophar S.A. Genérico

Enalapril 20mg

tabletas

20 mg Laboratorios la Sante

S.A.

Genérico

Fuente: (ARCSA, 2017)

Muestra

La determinación del número de muestras a tomar se realizó mediante las tablas militar

estándar MIL STD 105E (Anexo A), cuya función básica es determinar que parte de una

realidad en estudio (población) debe examinarse, donde el nivel de inspección tomado fue el

28

número tres debido a que el Enalapril Maleato es un medicamento de liberación inmediata,

y constituido como profármaco por lo cual requiere un nivel de inspección riguroso.

Según la población descrita se determinó que las muestras analizadas fueron:




Sin embargo, en Ecuador existió cancelación y caducidad de Registros Sanitarios de

muchos establecimientos farmacéuticos que se encontraban en el listado obtenido del

ARCSA, los cuales no fueron renovados y llevó a la discontinuidad y salida del mercado de

varias marcas de Enalapril Maleato de 5 mg y 10 mg, por lo cual se analizó las marcas

existentes en el mercado para dichas concentraciones.

En el caso de la concentración de 20 mg de Enalapril Maleato las muestras tomadas de las

diferentes casas comerciales fueron determinadas por un muestreo probabilístico

aleatorizado.

A continuación, se indican las muestras analizadas:

Tabla Nº 6: Muestras de Enalapril Maleato de 5mg

Nombre Comercial Establecimiento

Farmacéutico

Tipo de producto

Enalapril MK Tecnoquìmicas S.A. Genérico

Enalapril Nifa Prophar S.A. Genérico

Enalten ® Saval S.A. Innovador




Farmacéutico

Tipo de producto

Cardiol ® PharmaBrand S.A. Marca

Enalapril Nifa Prophar S. A. Genérico

Enalten ® Saval S.A. Innovador

Enalapril Rocnarf S.A. Genérico


29



Farmacéutico

Tipo de producto

Cardiol ® PharmaBrand S.A Marca

Enalapril Nifa Prophar S.A. Genérico

Enalten ® Saval S.A. Marca

Enalapril Maleato La Santé S.A. Genérico

Renitec ® Merck Sharp & Dohme S.A.. Innovador

Enalapril Ecuagen Wexford S.A. Genérico


Métodos y materiales

Materiales y Equipos

Materiales

- 2 marcas de Enalapril Maleato de 5mg



- 1 innovador de Enalapril Maleato de 5 mg



- Balones aforados de 100 ml



- Pipeta volumétrica de 1 ml

- Pipetas volumétricas de 5 ml

- Pipetas volumétricas de 10 ml

- Pipetas pasteur

- Probeta

- Embudo

- Cajas Petri

- Tubos de tapa rosca

30

- Botellas

- Tubos de vidrio

- Piceta

- Espátula

- Viales de HPLC

- Portador de viales de HPLC

- Frascos ámbar de 1 litro

- Bidón de agua

- Filtros de acetonitrilo

Reactivos

- Fosfato dihidratado de sodio 0,2 M

- Hidróxido de sodio 0,2 M

- Ácido fosfórico

- Agua destilada

- TSA

- SAB

- TSB

- Caldo MacConkey

- Acetonitrilo HPLC

- Agua purificada grado HPLC

Equipos

- Disolutor sotax AT 7smartTv

- Potenciometro mettler Toledo SevenCompact S220

- Balanza mettler Toledo A:±0,1 mg

- HPLC Hitachi Column Oven L-2300

- Friabilizador Erweka- Apparatebau

- Durómetro Key HT-300

- Desintegrador Pharma Test PTZ-S

- Estufa Binder

- Autoclave

- Ultrasonido

- Equipo de filtración al vacío

31

Métodos

En el presente proyecto se realizaron los siguientes métodos de análisis, los cuales serán

descritos en el apartado de procedimientos:

• Análisis Organoléptico

• Análisis Fisicoquímico

• Análisis Microbiológico

• Prueba de disolución.

• Perfiles de disolución.

Diseño Experimental

El diseño experimental aplicado para esta investigación fue un diseño completamente al

azar. Al cual se le aplicó un análisis de varianza de un solo factor (ANOVA) y una prueba de

significancia de Tukey, el tipo de muestra se tomó de una manera aleatorizada según la

cantidad determinada por las tablas militar estándar. El objetivo es determinar la existencia

de diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos en relación a las variables

dependientes e independientes, para demostrar la calidad de los medicamentos analizados.

Matriz de Operacionalización de las Variables

El siguiente trabajo se relaciona con las variables ya indicadas anteriormente de la

siguiente manera:

Tabla Nº 9: Operacionalización de variables

Variables Dimensión Indicador

Enalapril Maleato 5

mg, Enalapril

Maleato 10 mg,

Enalapril Maleato

20mg

Aspecto Uniforme

Color Característico

Olor Inodoro

Dureza ≥5kgf

Friabilidad Menor a 1,0%

Desintegración Menor a 30 minutos

32

Valoración de principio

activo

90-110%

Perfil de disolución in vitro f1= 0-15 y f2:50-100

Prueba de disolución Etapa N°

unidades

analizadas

Criterios de

aceptación

S1 6 Ninguna

unidad es

menor a Q+

5%

S2 6 Promedio

(S1+S2) ≥ Q

y ninguna

unidad es <

Q – 15%

S3 12 Promedio

(S1+S2+S3)

≥ Q, no más

de 2

unidades es

< Q – 15%, y

ninguna

unidad es <

Q – 25%

Recuento total de

microorganismos aerobios

Menor o igual a 100 ufc/ml

Recuento total combinado de

hongos, filamentos y

levaduras

Menor o igual a 10 ufc/ml

Escherichia coli Ausencia

Fuente: Pazmiño Erika (2017)

33

Procedimientos

Análisis Organoléptico

Se caracterizó cada una de las tabletas de análisis en relación a su color, olor, forma y

aspecto, y se visualizó que no exista incumplimiento en la calidad del medicamento.

Análisis fisicoquímico

Desintegración: Colocar 1 tableta en cada uno de los seis tubos de la canastilla, usar agua

como solvente y mantener a 37 ± 2º. Prender el equipo y controlar el proceso, levantar la

canastilla del líquido y observar que todas las tabletas se han desintegrado completamente.

El requisito se cumple si se desintegran las tabletas en menos de 30 minutos. (USP 39, 2016)

Friabilidad: Se tomó una muestra de tabletas enteras equivalente a 6,5 g, posteriormente

se retiró el polvo de las tabletas antes de realizar la prueba, se colocó las tabletas en el tambor

y se las hizo girar 100 veces (5 minutos), retirar las tabletas, pesar y calcular, se considera

aceptable una pérdida media máxima de peso de no más de 1,0%. (USP 39, 2016)

Dureza

Seleccionar 6 tabletas y medir la dureza en kgf, adecuadamente en el durómetro, La dureza

de los comprimidos no debe ser menor a 5kgf (USP 39, 2016).

Valoración de principio activo

Solución amortiguadora: Disolver 1,38 g de fosfato monobásico de sodio en 800 mL de

agua, ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,2 y diluir con agua hasta 1000 ml.

Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (500:500). Se modificó la cantidad de

los componentes de la solución amortiguadora con el fin de separar los picos que indican, la

matriz de la fase móvil con el pico correspondiente de Enalapril Maleato

Solución muestra: Pesar no menos de 10 Tabletas y colocar el equivalente solicitado a un

matraz volumétrico de una capacidad tal que, al llenar a volumen, se consiga una

concentración de 0,2 mg/ml. Agregar un volumen de Solución amortiguadora equivalente

aproximadamente a la mitad del volumen nominal del matraz, someter a ultrasonido durante

15 minutos y agitar mecánicamente durante 30 minutos. Diluir con So1ución amortiguadora

a volumen, agitar bien y someter a ultrasonido durante 15 minutos adicionales. Centrifugar

la solución y colocar en los viales. Tratar la solución estándar igual que la muestra.

34

Sistema cromatográfico

• Modo: HPLC

• Detector: UV 215 nm

• Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 μm

• Temperatura de la columna: 40º C

• Velocidad de flujo: 1 mL/min

• Volumen de inyección: 20 μL

Análisis

Se calculó el porcentaje de la cantidad declarada de Maleato de Enalapril en la porción de

tabletas tomadas:

Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100

• ru = respuesta del pico de la Solución muestra

• rs = respuesta del pico de la Solución estándar

• Cs = concentración de ER Maleato de Enalapril USP en la Solución estándar

(mg/mL)

• Cu = concentración nominal de Maleato de Enalapril en la Solución muestra

(mg/mL)

Análisis Microbiológico

El método a utilizar fue “El método de recuento en placa por extensión” para lo cual se

disolvió 1 g del producto a examinar en un tubo con 9 ml de TSB, sembrar en 2 cajas de TSA

(para bacterias) por extensión, en el caso de Candida albicans sembrar en SAB, contar las

colonias en caso de haber crecimiento y reportar.(USP 39, 2016)

Identificación de Escherichia coli

Pesar 1 g de muestra y disolver en 9 mL de Caldo Tripticasa Soya (TSB), incubar durante

1 hora a 30 a 35º C, agitar el recipiente y transferir 1 mL a 100 mL de Caldo MacConkey

(MC) e incubar de durante 24 a 48 horas,en caso de que exista una turbidez y cambio de color

subcultivar en Agar MacConkey (MCA) e incubar de 30 a 35º C durante 18 a 72 horas, el

crecimiento de colonias típicas indica la presencia de Escherichia coli.

Método de disolución in vitro

• Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8

35

• Aparato 2: 50 rpm

• Tiempo: 30 min

Solución estándar: A partir de una solución de 0,1 mg/mL de ER Maleato de Enalapril

USP en Solución amortiguadora, llegar a la concentración indicada para cada tableta según

la siguiente tabla:

Tabla Nº 10: Concentración de estándar de enalapril maleato según cantidad de

principio activo

Contenido por tableta

(mg)

Volumen de Solución

estándar (mL)

Tamaño del Matraz

Volumétrico (mL)

2.5 5 200

5 10 100

10 10 100

20 10 50

40 10 25

Fuente: Pazmiño Erika (2017)

Solución muestra: Colocar las tabletas en el disolutor en un intervalo de tiempo adecuado,

recoger 10 mililitros de muestra a los 30 minutos para el caso de la prueba de disolución,

transferir a un tubo y centrifugar, colocar 1.5 ml de muestra en los viales y leer en el HPLC.

Para el caso de los perfiles de disolución colocar las tabletas en el disolutor, recoger 10 ml

de muestra a los 5, 15, 30 y 40 minutos, colocarlos en un tubo y centrifugar. Transferir las

muestras a los viales y leer en el HPLC.

Análisis: Determinar la cantidad disuelta de maleato de enalapril (C20H28N2O5 ·

C4H4O4), según se indica:

Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100

• ru = respuesta del pico de la Solución muestra

• rs = respuesta del pico de la Solución estándar

• Cs = concentración de ER Maleato de Enalapril USP en la Solución estándar

(mg/mL)

• Cu = concentración nominal de Maleato de Enalapril en la Solución muestra

(mg/mL)

36

Tolerancias: No menos de 80% (Q) + 5% de la cantidad declarada de Maleato de Enalapril

A partir de lo planteado anteriormente se determinó estadísticamente la existencia de

diferencias significativas, así como la bioequivalencia entre cada uno de los fármacos

analizados.

Técnicas e Instrumentos de Recolección

Las tablas utilizadas en la recolección y procesamiento de datos se expresan en el capítulo

IV (Análisis y discusión de resultados), y en el Anexo 5 desde la tabla Nº 75 a la tabla Nº 84.

Técnicas de Procesamiento de Datos

Para el análisis estadístico se procedió de la siguiente manera:

Se utilizó el análisis de varianza (ANOVA) de un factor ya que “sirve para comparar

varios grupos en una variable cuantitativa. Esta prueba es una generalización del contraste

de igualdad de medias para dos muestras independientes” (Bakieva., González Such , &

Jornet, 2015). Que permitió determinar si las medidas de las muestras son iguales o existen

diferencias entre ellas. Para lo cual se utilizó las siguientes expresiones estadísticas.

Tabla Nº 11: Expresiones para el cálculo de ANOVA

Fuente: (Bakieva., González Such , & Jornet, 2015)

Posteriormente se realizó la prueba de Tukey debido a que existió diferencia significativa

entre las muestras de análisis, y se procedió a determinar la significancia entre los

tratamientos, es decir esta es una prueba de comparación múltiple de medias.

“La prueba de Tukey es la prueba más aplicada y preferida por los estadísticos, pues

controla de mejor manera los errores. (González, 2010).

37

Para lo cual se calculó un valor llamado el comparador de Tukey, de la siguiente manera:

Donde:

q: amplitud total estudentizada. Valor encontrado en tablas que está en función de nivel

de significancia, numero de tratamientos y grados de libertad del error experimental.

CME: cuadrado medio del error experimental

r: número de repeticiones de las medias de los tratamientos a ser comparadas.

38

Capitulo IV

Análisis y discusión de resultados

En el presente capitulo se presentan los datos obtenidos para cada casa comercial de Enalapril Maleato estudiada

Análisis y resultados de Enalapril Maleato de 5 mg

Información e Identificación de los medicamentos de análisis

Tabla Nº 12: Información de los medicamentos de análisis de concentración de 5 mg

Establecimiento

Farmacéutico

Nombre

Comercial

Forma Presentación Lote Fecha de

Elaboración

Fecha de

Caducidad

Tiempo

de vida

útil

Registro

Sanitario

Químico

Farmacéutico

Responsable

Laboratorio

Saval S.A.

Enalten ® Comprimidos Caja x 30 044877 04-2017 04-2019 24 meses 18.376-2-

05-05

QF. Gustavo

Almada

Pophar S.A. Enalapril

NIFA

Tabletas Caja x 20 170402 04-2017 04-2020 36 meses 02171-

MAC-09-02

Dr. Manuel

Guerrero

Tecnoquímicas

S.A.

Enalapril

MK

Tabletas Caja x 50 7E1676B 05-2017 05-2020 36 meses 02083-

MAC-07-02

-------

Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)

39

CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS

Tabla Nº 13: Características Organolépticas de Enalapril Maleato de 5mg

Laboratorio

Ensayo

Enalten ®

SAVAL

Enalapril NIFA

PROPHAR S.A.

Enalapril MK

Tecnoquímicas S.A.

Color Amarillo Blanco Blanco

Olor Inodoro Inodoro Inodoro

Aspecto Uniforme Uniforme Uniforme

Forma Redonda con partición en el

centro

Redonda con partición en el

centro

Redonda, ranurados en una cara

y grabado el símbolo distintivo

del establecimiento

farmacéutico en la otra.


Interpretación: Cada una de las características analizadas cumplen con los requisitos estimados, en el caso del color del Enalapril

Maleato de la casa farmacéutica SAVAL S.A., este es diferente al color blanco, sin embargo, este dato no indica incumplimiento de las

especificaciones debido a que en las monografías no se detalla una coloración, por lo cual si el color se encuentra aprobado por la FDA

y no afecta la biodisponibilidad del producto este es aceptado.

40

ENSAYOS FÍSICOS

Peso Promedio

Tabla Nº 14: Peso promedio de los medicamentos de Enalapril Maleato de 5 mg

Pesos en mg Enalapril Maleato 5

mg

Enalten

®

SAVAL

S.A.

Enalapril

NIFA-

PROPHAR

S.A.

Enalapril

MK-

Tecnoquímicas

S.A.

1 130.0 138.2 228.4

2 130.2 140.1 229.4

3 130.5 140.2 229.8

4 130.8 140.1 225.3

5 129.8 137.4 232.6

6 130.0 138.8 228.7

7 130.2 138.9 228.1

8 130.4 137.7 226.5

9 129.6 138.9 227.3

10 130.8 137.2 232.2

11 132.9 138.3 226.7

12 130.5 140.1 230.2

13 132.9 139.7 228.1

14 131.7 139.6 224.8

15 133.1 138.6 228.0

16 131.4 139.8 228.1

17 129.9 138.1 229.5

18 130.3 139.5 228.3

19 131.2 142.5 230.5

20 132.5 139.5 230.2

Promedio 130.9 139.2 228.6

RSD 1.1193 1.2236 2.0111

%

coeficiente

variación

0.8549 0.8793 0.8796


41

Gráfico Nº 1: Peso promedio de los medicamentos de Enalapril Maleato de 5 mg


Interpretación: La desviación estándar para los comprimidos de Enalten ® fabricado por

Saval S.A es de 1.1193, para Enalapril Nifa de Prophar S.A. es de 1.2236 y Enalapril MK

de Tecnoquímicas S.A. es de 2.0111 (Tabla Nº 14), lo cual nos indica la uniformidad que

existe entre cada uno de los grupos, determinando que los pesos se encuentran dentro del

rango establecido, además se observa que el peso promedio de los medicamentos analizados

es superior al innovador (Enalten ®), en especial en el caso del Enalapril MK en donde se

establece que su peso promedio es aproximadamente 100 mg mayor. A pesar de la diferencia

de datos el porcentaje del coeficiente de variación nos indica que la dispersión existente es

relativamente baja y parecida entre las tres casas farmacéuticas.

Fuerza de ruptura

Tabla Nº 15: Dureza de los medicamentos de Enalapril Maleato de 5 mg

Dureza en kgf Enalapril Maleato 5 mg

Enalten ®

SAVAL S.A.

Enalapril

NIFA- PROPHAR S.A.

Enalapril

MK-Tecnoquímicas

S.A.

1 3.44 1.01 6.24

2 3.64 1.19 6.56

3 3.79 0.99 6.27

4 3.38 1.02 6.33

5 3.82 0.98 6.43

6 3.69 1.0 5.87

Promedio 3.6267 1.0317 6.2920

% coeficiente

variación

4.9928 7.6426 4.1359


130,9 139,2

228,6

0

50

100

150

200

250

Enalten ® - SAVAL S.A. Enalapril NIFA-PROPHAR S.A. Enalapril Mk- Tecnoquímicas S.A.

Peso Promedio (mg)

Peso Promedio

42

Gráfico Nº 2: Dureza de los medicamentos de Enalapril Maleato de 5 mg


Interpretación: El resultado de la fuerza de ruptura indica que las tabletas de la casa

farmacéutica Tecnoquímicas S.A. están dentro de lo establecido con la USP 39, ya que su

dureza es mayor a 5 kgf, lo cual se puede atribuir a que el peso promedio de dichas tabletas

es superior en comparación con las otras dos casas farmacéuticas analizadas, sin embargo, se

puede observar que las tabletas de la casa farmacéutica Saval S.A. no cumplen este

parámetro, ya que su dureza esta alrededor de 3.6267 kgf, mientras que las tabletas

elaboradas por Prophar S.A. durante el proceso indicaron durezas muy bajas, ya que dichas

tabletas eran prácticamente trituradas en el instante que las platinas del durómetro ejercían

presión sobre ellas, dejando en claro que este parámetro no tiene cumplimiento en dos de las

tres casas farmacéuticas analizadas.

3,63

1,03

5,9

0

1

2

3

4

5

6

7

Enalten ® SAVAL S.A. Enalapril NIFA-PROPHAR S.A. Enalapril Mk- TecnoquímicasS.A.

Dureza (kgf)

Dureza

43

DESINTEGRACIÓN

Tabla Nº 16: Desintegración de los medicamentos de Enalapril Maleato de 5 mg


Gráfico Nº 3: Desintegración de los medicamentos de Enalapril Maleato de 5mg


Interpretación: Los comprimidos de Enalapril Maleato de 5 mg de las casas farmacéuticas

Saval S.A., Prophar S.A., y Tecnoquímicas S.A. poseen un tiempo de desintegración

promedio de 393.7, 22.0 y 175.3 segundos respectivamente lo cual nos indica que Enalapril

de Prophar S.A. tiene un promedio de desintegración muy bajo comparado con las otras dos

casas farmacéuticas, lo cual puede deberse a los excipientes de su formulación, tal como se

observa en los porcentajes de coeficiente de variación dicho medicamento posee una

dispersión mayor en relación a las otras dos casas farmacéuticas, además se establece que los

tiempos de desintegración obtenidos son menores al innovador Enalten ® de SAVAL S.A.

Tras los datos obtenidos se determina que los medicamentos cumplen con la especificación

señalada en la USP 39.

393,7

22

175,3

0

100

200

300

400

500

Enalten® - SAVAL S.A. Enalapril Nfa. PROPHARS.A.

Enalapril Mk-Tecnoquímicas S.A.

Desintegración (segundos)

Desintegración

Desintegración en segundos de Enalapril Maleato 5 mg

Enalten®

SAVAL S.A.

Enalapril

NIFA- PROPHAR

S.A.

Enalapril

MK-Tecnoquímicas

S.A.

1 390 23 175

2 396 19 178

3 395 24 173

Promedio 393.7 22 175.3

RSD 3.2145 2.6457 2.5166

% coeficiente

variación

0.8166 12.0261 1.4353

44

Friabilidad

Tabla Nº 17: Friabilidad de los

medicamentos de Enalapril Maleato de 5

mg


Gráfico Nº 4: Friabilidad de los


mg


Interpretación: Como se puede observar el porcentaje de friabilidad para las tres casas

farmacéuticas se encuentran dentro del rango especificado en la USP 39 (<1.0 %), por lo cual

cumplen con este parámetro, sin embargo, al colocar las tabletas de Enalapril NIFA en el

friabilizador y terminar de realizar la prueba se observó una tableta partida y el resto de las

tabletas poseían agrietamientos, por lo cual no pasan esta prueba y se debe considerar el

rechazo del lote.

Los comprimidos de Enalapril MK de Tecnoquímica S.A. poseen una menor pérdida de peso

por rozamiento o caída respecto al medicamento innovador Enalten ®, mientras que el

Enalapril Nifa de Prophar S.A, presentó un porcentaje de friabilidad mayor.

Peso

inicial

(g)

Peso

final (g)

% de

friabilidad

Enalapril MK

Tecnoquímica

S.A.

6.6731 6.6643 0.1319

Enalapril

Nifa

PROPHAR

S.A.

4.1783 4.1670 0.2704

Enalten ®

SAVAL S.A.

4.6884 4.6797 0.1856

0,1856

0,2704

0,1319

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

Enalten ® SAVALS.A.

Enalpril NIFAPROPHAR

Enalpril Mk-Tecnoquímica

% de Friabilidad

% de Friabilidad

45

PROPIEDADES QUÍMICAS

Valoración de principio activo

Tabla Nº 18: Datos del estándar Enalapril Maleato 5 mg

Estándar

Concentración

(mg/ml)

0.20125 Área st =

18189870.5

Pureza 98.63%

Fecha

vencimiento

06-May-18

N° lote 5112-16-

002


Tabla Nº 19: Valoraciones de Enalapril Maleato de 5 mg

Enalten ® SAVAL S.A. Enalapril MK-Tecnoquímicas S.A. Enalapril NIFA- PROPHAR S.A.

Área de la

muestra

mg(p.a/comprimido) % p.a. Área de

la

muestra


la

muestra

mg(p.a/comprimido) % p.a.

1 18598483 5.1614 103.2276 17772973 4.9491 98.9818 17164448 4.7391 94.7829

2 18272151 5.0436 100.8723 18001174 5.0038 100.0766 16582482 4.6453 92.9060

3 18352092 5.0774 101.5471 17980162 4.9870 99.7408 17008271 4.7266 94.5326

Promedio

101.8823 99.5998 94.0738


% 𝑝𝑟𝑖𝑛𝑐𝑖𝑝𝑖𝑜 𝑎𝑐𝑡𝑖𝑣𝑜 =Á𝑟𝑒𝑎𝑚𝑢𝑒𝑠𝑡𝑟𝑎

Á𝑟𝑒𝑎 𝑒𝑠𝑡𝑎𝑛𝑑𝑎𝑟

𝑥 𝐶𝑜𝑛𝑐𝑒𝑠𝑡𝑎𝑛𝑑𝑎𝑟(𝑚𝑔/𝑚𝑙)

𝐶𝑜𝑛𝑐𝑚𝑢𝑒𝑠𝑡𝑟𝑎 (𝑚𝑔/𝑚𝑙) 𝑥100

% 𝑝𝑟𝑖𝑛𝑐𝑖𝑝𝑖𝑜 𝑎𝑐𝑡𝑖𝑣𝑜 =18598483

18189870.5 𝑥

0.20125 𝑚𝑔/𝑚𝑙

0.19934 𝑚𝑔/𝑚𝑙 𝑥 100

% 𝑝𝑟𝑖𝑛𝑐𝑖𝑝𝑖𝑜 𝑎𝑐𝑡𝑖𝑣𝑜 = 103.2276 %

46

Interpretación: El porcentaje de principio activo de las casas

farmacéuticas Tecnoquímicas S.A. y Prophar S.A. son de

99.5998 %, y 94.0738 % respectivamente, los cuales son

menores al porcentaje de principio activo del innovador Enalten

® de Saval S.A. (101.8823 %), a pesar de que todas las casas

farmacéuticas cumplen con la especificación establecida en la

USP 39 (90% - 110 %), el Enalapril Maleato elaborado por

Prophar S.A. presenta un porcentaje de principio activo bajo en

relación a su fecha de caducidad que es en el 2020, lo cual puede

perjudicar la calidad del medicamento.

Gráfico Nº 5: Valoración de los medicamentos de Enalapril

Maleato de 5 mg


PRUEBA DE DISOLUCIÓN

Tabla Nº 20: Datos del estándar de Enalapril Maleato de 5 mg


101,8823

99,5998

94,0738

90

92

94

96

98

100

102

104

Enalten ® SAVAL S.A Enalapril Mk-Tecnoquímicas S.A.

Enalapril NIFA-PROPHAR S.A.

% Valoración de principio activo

% Valoración de principio activo

Estándar

Concentración

(mg/ml)

0.00547965

Área st =

463679.083

Pureza 98.63%

% 𝐷𝑖𝑠𝑜𝑙𝑢𝑐𝑖ó𝑛 =Á𝑟𝑒𝑎𝑚𝑢𝑒𝑠𝑡𝑟𝑎




% 𝐷𝑖𝑠𝑜𝑙𝑢𝑐𝑖ó𝑛 =507421

463679.083 𝑥

0.005479 𝑚𝑔/𝑚𝑙

0.005555 𝑚𝑔/𝑚𝑙 𝑥 100

% 𝐷𝑖𝑠𝑜𝑙𝑢𝑐𝑖ó𝑛 = 107.9386 %

47

Tabla Nº 21:Prueba de disolución de Enalapril Maleato de 5 mg


Gráfico Nº 6: Prueba de disolución de Enalapril Maleato 5 mg


Interpretación: Los comprimidos de Enalapril Maleato del

establecimiento Prophar S.A. tiene un porcentaje de disolución

de 102.6124 %, el cual es menor al innovador elaborado por

Saval S.A., mientras que el porcentaje de disolución del

Enalapril de Tecnoquímicas S.A. es de 107.8949 %, el cual es

mayor al innovador (106.1317 %).

Los porcentajes disueltos de principio activo cumplen con la

especificación de la USP 39, ya que estos son mayores al 85% a

los 30 minutos lo cual los aprueba en la etapa S1, además se

observó que el Enalapril de Tecnoquímicas S.A. presenta mayor

cantidad de porcentaje disuelto y mediante el proceso se observó

que antes de los 30 minutos ya se había disuelto cada uno de los

comprimidos en el medio sin dejar ningún tipo de residuo.

Enalten ® SAVAL S.A. Enalapril

NIFA- PROPHAR S.A.

Enalapril MK-Tecnoquímicas S.A.

Área de la

muestra

% Disuelto Área de la

muestra


muestra

% Disuelto

1 507421 107.9386 486056.333 103.3939 509547 108.3908

2 493003.667 104.8717 486084 103.3998 512153 108.9452

3 499538.667 106.2618 467712.333 99.4917 503345 107.0715

4 500790.333 106.5281 486884 103.5699 504904.667 107.4033

5 501134.667 106.6013 478359 101.7565 503903.333 107.1903

6 491671.667 104.5884 489200.333 104.0627 509442.333 108.3685

Promedio 106.1317 102.6124 107.8949

106

102,6124

107,8949

98

100

102

104

106

108

110

Enalten ® SAVAL S.A. Enalapril NIFA-PROPHAR S.A

Enalapril Mk-Tecnoquímicas S.A.

Prueba de Disolución (%)

Prueba de Disolución

48

ENALAPRIL MALEATO DE 10 mg



Establecimiento

Farmacéutico

Nombre

Comercial


Elaboración

Fecha de

Caducidad

Tiempo

de vida

útil

Registro

Sanitario

Químico

Farmacéutico

Responsable

Laboratorio

Saval S.A.

Enalten ® Comprimidos Caja x 30 095616 09-2016 09-2018 24

meses

18.840-3-

11-11

QF. Gustavo

Almada

Prophar S.A. Enalapril

Nifa

Tabletas Caja x30 160902 09-2016 09-2019 36

meses

02176-

MAC-09-

02

Dr. Manuel

Guerrero

PharmaBrand

S.A.

Cardiol ® Tabletas Caja x 30 17AK040

5

04-2017 04-2019 24

meses

01569-

MAC-1-

10-11

Dra Lourdes

Cartagena

Laboratorios

Rocnarf S.A.

Enalapril Tabletas Caja x 30 367S 04-2017 04-2019 24

meses

GBN-

00141-1-

05-11

------


49

Características Organolépticas de los comprimidos de Enalapril Maleato

Tabla Nº 23: Características Organolépticas de Enalapril Maleato de 10 mg


Interpretación: Cada uno de los establecimientos farmacéuticos analizados cumplen con los parámetros especificados, la única

diferencia entre cada una de las características es el color de los comprimidos, en el caso de Enalten ® de Saval S.A. el color es naranja,

mientras que el Enalapril fabricado por el laboratorio Rocnarf S.A. presenta una coloración verde.

Laboratorio

Ensayo

Enalten ®

SAVAL

Enalapril

NIFA- PROPHAR

S.A.

Cardiol ®

PHARMABRAND

S.A.

Enalapril

Laboratorios

Rocnarf SA.

Color Naranja Blanco Blanco Verde

Olor Inodoro Inodoro Inodoro Inodoro

Aspecto Uniforme Uniforme Uniforme Uniforme

Forma Redonda con partición en

el centro

Redonda con partición en

el centro


el centro

Redonda, ranurados en

una cara y grabado el

símbolo distintivo del

establecimiento

farmacéutico en la otra.

50

ENSAYOS FÍSICOS

Peso promedio



Pesos en mg Enalapril Maleato 10 mg

Enalten ®

SAVAL

Enalapril

NIFA-

PROPHAR

S.A.

Cardiol ®

PHARMABRAND

S.A.

Enalapril

Laboratorios

Rocnarf SA.

1 131 139.1 200.7 183.1

2 129.5 140.4 202.3 182.5

3 130.9 140.3 206.0 171.2

4 130.6 140.1 201.6 174.8

5 131.1 142.8 195.8 171.7

6 125.2 140.2 204.9 182.1

7 131.2 139.5 195.2 176.3

8 134.0 141.6 204.3 179.0

9 130.2 140.7 201.7 176.3

10 133.7 140.9 201.8 179.5

11 129.4 142.2 201.9 179.1

12 129.5 142.5 204.2 180.6

13 129.4 142.0 202.8 178.4

14 126.3 142.4 202.0 177.7

15 129.6 139.7 200.7 179.2

16 130.1 139.4 203.8 184.1

17 128.5 139.7 202.1 178.3

18 125.3 140.3 201.5 179.1

19 129,9 139.6 195.6 181.5

20 126.5 142,1 202.6 183.7

Promedio 129.6 140.7 201.6 178.9

RSD 2.4255 1.1844 2.9454 3.5881

%

coeficiente

variación

1.8718 0.8417 1.4612 2.0055

51

Gráfico Nº 7: Peso promedio de los medicamentos de Enalapril Maleato de 10 mg


Interpretación: El peso promedio de las casas farmacéuticas analizadas son mayor al

medicamento innovador Enalten ®, además se puede observar que Cardiol ® es el que tiene

mayor peso promedio, tras el análisis de la desviación estándar se puede observar que la

uniformidad de pesos en el caso del Enalapril Maleato de la casa farmacéutica Rocnarf

presenta una mayor variabilidad entre tabletas, y tras el análisis de coeficiente de variación

se determina que la dispersión entre los establecimientos farmacéuticos difieren

notablemente, manteniendo la mayor dispersión en la casa farmacéutica Rocnarf S.A.

Tras lo mencionado se determina que todos los pesos promedios se encuentran dentro de los

rangos establecidos según la USP 39, ya que ninguno presenta una desviación mayor a 7.5%.

Fuerza de ruptura

Tabla N.º 25: Dureza de los medicamentos de Enalapril Maleato de 10 mg


Enalten ®

SAVAL

Enalapril

NIFA-

PROPHAR

S.A.

Cardiol ®

PHARMABRAND S.A.

Enalapril

Laboratorios

Rocnarf SA.

1 3.74 1,07 5,42 4,43

2 4,15 1,29 5.60 4,03

3 4,15 1,17 4.83 4,00

4 3,97 1,27 6.12 3,87

129,6140,7

201,6178,9

0

50

100

150

200

250

Enalten ® SAVAL Enalapril NIFA-PROPHAR S.A.

Cardiol ®PHARMABRAND S.A.

Enalapril LaboratoriosRocnarf SA.

Peso promedio (mg)

Peso promedio

52

5 3,92 1,15 5.40 4,86

6 4,10 1,05 5.60 3,56

Promedio 4,01 1,17 5.49 4,08

RSD 0.1611 0,0991 0.4170 0,2418

% CV 4,0222 8,4968 7,5891 5,9241


Gráfico N.º 8: Dureza de los medicamentos de Enalapril Maleato de 10 mg


Interpretación: El resultado de la fuerza de ruptura indica que las tabletas de la casa

farmacéutica PharmaBrand S.A. está dentro de lo establecido con la USP 39 ya que su dureza

es mayor a 5 kgf, sin embargo, se puede observar que las tabletas de Enalten ® de la casa

farmacéutica Saval S.A. y Enalapril de Rocnarf S.A. no cumplen este parámetro, ya que su

dureza esta alrededor de 4.01 y 4.08 kgf respectivamente, mientras que las tabletas de

Enalapril Maleato elaboradas por Prophar S.A. durante el proceso indicaron una fuerza muy

baja de 1.17 kgf, ya que dichas tabletas eran prácticamente trituradas en el instante que las

platinas del durómetro ejercían presión sobre ellas, dejando en claro que este parámetro no

tiene cumplimiento en tres de las cuatro casas farmacéuticas analizadas.

4,01

1,17

5,49

4,08

0

1

2

3

4

5

6

Enalten ® SAVAL S.A. Enalapril NIFA-PROPHAR Cardiol ®PHARMABRAND

Enalapril Rocnarf S.A.

Dureza (kgf)

Dureza

53

Desintegración



Gráfico N.º 9: Desintegración de los


mg.

Interpretación: Los establecimientos

farmacéuticos Prophar S.A.

PharmaBrand S.A. y Rocnarf S.A.

presentan un tiempo de desintegración

de: 30, 211 y 95.7 segundos

respectivamente, los cuales son menor al

innovador Enalten ®, que presenta un

tiempo de 336.3 segundos, sin embargo,

el Enalapril de Prophar S.A. presenta un

tiempo de desintegración muy bajo, y se

puede observar que según el coeficiente

de variación existe mayor dispersión de

datos en el Enalapril de Prophar y el

Enalapril elaborado por Rocnarf S.A., a

pesar de ello todas las casas

farmacéuticas cumplen con las

especificaciones de la USP 39 .



Enalten ®

SAVAL

Enalapril

NIFA-

PROPHAR

S.A.

Cardiol ®

PHARMABRAND

S.A.

Enalapril

Laboratorios

Rocnarf SA.

1 334 33 205 90

2 352 28 215 97

3 323 29 213 100

Promedio 336.3 30 211 95.7

RSD 14.6401 2.6457 5.2915 5.1316

%

coeficiente

variación

4.3529 8.8192 2.5078 5.3640

336,3

30

211

95,7

0

50

100

150

200

250

300

350

400


Enalapril NIFA-PROPHAR

Cardiol ®PHARMABRAND

EnalaprilRocnarf S.A.


Desintegración

54

Friabilidad

Tabla N.º 27: Friabilidad de los medicamentos de Enalapril Maleato de 10 mg

Peso inicial (g) Peso final (g) % de friabilidad

Enalapril Maleato Rocknarf 10 mg 6.46 6.4448 0.2353

Enalapril Nifa- Prophar 10 mg 6.0544 6.02 0.5682

Enalten ®- Saval S.A 10 mg 4.8571 4.8463 0.2224

Cardiol ®- PharmaBrand 10 mg 6.6139 6.5995 0.2177


Gráfico Nº 10: Friabilidad de los medicamentos de Enalapril Maleato de 10 mg


Interpretación: Los porcentajes de perdida por rozamiento del Enalapril Nifa de Prophar

S.A. y Enalapril fabricado por Rocnarf S.A., es de 0.5682 % y 0.2353 % respectivamente los

cuales superan al innovador, mientras que Cardiol ® fabricado por Pharmabrand S.A.

presenta un porcentaje de 0.2177 %, el cual es menor al innovador (0.2224 %) sin embargo,

el que mayor perdida presenta es el Enalapril Nifa de Prophar S.A., que al momento de

terminar la prueba, presentaban pequeños agrietamientos en los comprimidos, lo cual puede

ser atribuido a su formulación y proceso de manufactura, además se determinó que mientras

menor es la dureza mayor es el porcentaje de friabilidad, sin embargo tras los datos obtenidos

se determina que todas las casas farmacéuticas cumplen con la especificación planteada.,

debido a que su porcentaje de friabilidad es menor a 1.0 %.

0,2224

0,5682

0,2177 0,2353

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

Enalten ® SAVAL S.A. Enalapril NIFA-PROPHAR Cardiol ® Pharmabrand Enalapril Rocnarf S.A.

% friabilidad

% friabilidad

55


Tabla N.º 28: Datos del estándar de Enalapril Maleato de 10 mg

Estándar

Concentración

(mg/ml)

0.2012 Área st =

18189870.5

Pureza 98.63%

Fecha

vencimiento

06-May-18

N° lote 5112-16-002


Tabla N.º 29: Valoración de Enalapril maleato de 10 mg

Enalten ®

SAVAL

Enalapril

NIFA- PROPHAR S.A.

Área de la

muestra

mg(p.a/comprimido) % p.a. Área de la

muestra


1 16975093 9.3151 93.1509 18359025 10.1896 101.8955

2 17397478 9.6125 96.1251 17960586 9.9542 99.5420

3 17208374 9.5591 95.5915 17124330 9.4975 94.9750

Promedio 94.9559 98.8042


56

Tabla Nº 30: Valoración de Enalapril Maleato de 10 mg


Gráfico N.º 11: Valoración de los medicamentos de Enalapril Maleato de 10 mg


94,9559

98,8042

95,0464

89,0634

84

86

88

90

92

94

96

98

100

Enalten ® ,SAVAL S.A Enalapril NIFA-PROPHARS.A.

Cardiol ® Pharmabrand Enalapril Rocnarf S.A.

% de principio activo

% valoración

Cardiol ®

PHARMABRAND S.A.

Enalapril

Laboratorios Rocnarf SA.

Área de la muestra mg(p.a/comprimido) %p.a. Área de la muestra mg(p.a/comprimido) % p.a.

1 17131624 9.4880 94.8804 15830625 8.8524 88.5244

2 17201109 9.5171 95.1706 15999038 8.9567 89.5673

3 17203245 9.5088 95.0880 15987261 8.9098 89.0984

Promedio 95.0464 89.0634

57

Interpretación: Tras el análisis se determinó que el porcentaje de principio activo de

Enalapril Maleato fabricado por el laboratorio Rocnarf S.A. presenta un porcentaje inferior

al 90% , por lo cual no cumple con este parámetro e inhabilita la calidad del mismo, ya que

su fecha de vencimiento se encuentra establecida para el 2020, para el caso de Cardiol ®

elaborado por PharmaBrand S.A y Enalapril Nifa elaborado por Prophar S.A., presentan un

porcentaje de principio activo de : 95.0464 % y 98.8042 % respectivamente, los cuales son

mayores al porcentaje de principio activo del innovador Enalten ® de Saval S.A. (94.9559

%).

Los porcentajes de tres de los cuatro establecimientos farmacéuticos cumplen con las

especificaciones establecidas, ya que su porcentaje de principio activo es mayor a 90 %.

PRUEBA DE DISOLUCIÓN

Tabla N.º 31:Datos del estándar de Enalapril Maleato 10 mg

Estándar

Concentración

(mg/ml)

0.01021208

Área st =

964957.5

Pureza 98.63%

Fecha

vencimiento

06-May-18

N° lote 5112-16-002


58

Tabla Nº 32: Prueba de disolución de Enalapril Maleato de 10 mg


Tabla Nº 33: Prueba de disolución de Enalapril Maleato de 10 mg

Enalapril Maleato- Rocknarf S.A.

Número de tableta Área de la muestra % Disuelto Área de la muestra % Disuelto

1 994043.333 94.6792 932284.667 88.7969

2 941113 89.6378 998128.333 95.0683

3 864103.333 82.3029 856642.667 81.5923

4 883273.667 84.1288 849997 80.9593

5 856225.667 81.5526 909025.667 86.5816

6 913740.333 87.0307 847093.333 80.6828

Promedio

86.5553

85.6135


Enalten ®

SAVAL

Enalapril

NIFA- PROPHAR S.A.

Cardiol ®

PHARMABRAND S.A.

Área de la

muestra


muestra


muestra

% Disuelto

1 1007837 95.9930 999749 95.2227 976943 93.0505

2 1023923.67 97.5252 935237.667 89.0782 995349 94.8036

3 1007428 95.9541 987302.333 94.0372 984884.333 93.8069

4 977316 93.0860 1003389 95.5694 956892.667 91.1408

5 1009050.33 96.1086 976807 93.0375 950909 90.5708

6 984206.667 93.7423 980233.667 93.3639 969977.667 92.3871

Promedio 95.4016 93.3848 92.6266

59

Gráfico Nº 12: Prueba de disolución de Enalapril Maleato 10mg


Interpretación: Las casas farmacéuticas Saval S.A, Prophar S.A. y PharmaBrand S.A.

presentaron un porcentaje de disolución mayor a 85% a los 30 minutos, por lo cual se

determinó que se encuentran en la etapa S1 de la prueba de disolución, ya que todas las

tabletas cumplieron con el rango de tolerancia establecido en USP 39, sin embargo para la

casa farmacéutica Rocnarf S.A, en los primeros 30 minutos se obtuvieron varias tabletas con

porcentajes de disolución menor al 85%, por lo cual se procedió a realizar el procedimiento

con 6 tabletas más y se determinó que dichas tabletas cumplen con el nivel S2 de la prueba

de disolución, ya que el promedio de S1 mas S2 no presenta ninguna unidad menor al 65%

(Q-15%; donde Q=80%)., este inconveniente pudo ser por el efecto cono que se produjo en

el vaso del disolutor y pudo impedir la homogeneidad completa del principio activo.

95,4016

93,384892,6266

86,5553

85,6135

80

82

84

86

88

90

92

94

96

98

Enalten ® SAVAL S.A. Enalapril NIFA- PROPHARS.A

Cardiol ® Pharmabrand Enalapril Rocnarf S.A.

Prueba de disolución (%)

Prueba de Disolución S1 Etapa S2

60

ENALAPRIL MALEATO DE 20 mg



Establecimiento

Farmacéutico

Nombre

Comercial


Elaboración

Fecha de

Caducidad

Tiempo

de vida

útil

Registro

Sanitario

Químico

Farmacéutico

Responsable

Laboratorio

Saval S.A.

Enalten ® Comprimidos Caja x 30 107676 10-2016 10-2018 24

meses

18.836-3-01-

12

QF. Gustavo

Almada

Prophar S.A. Enalapril

Nifa

Tabletas Caja x 20 170703 07-2017 07-2020 36

meses

02173-MAC-

09-02

Dr. Manuel

Guerrero

Pharmabrand

S.A.

Cardiol ® Tabletas Caja x 30 17AL0101 01-2017 01-2019 24

meses

01570-MAC-

1-10-11

Dra Lourdes

Cartagena

Laboratorios La

Santé S.A.

Enalapril

Maleato

Tabletas Caja x 20 3187044 06-2017 06-2019 24

meses

GBE-0934-

10-06

QF. Angélica

López

Wexford

Laboratories

Enalapril

Maleato

Ecuagen

Tabletas Caja x 20 ENL2

0217 01

02-2017 02-2020 36

mese

GBE2020513 QF. Deepak

Badrinarayan

Merck Sharp &

Dohme

Renitec ® Comprimidos Caja x 30 N003307 08-2016 08-2018 24

meses

367200813 -------


61

Características Organolépticas de los comprimidos de Enalapril Maleato

Tabla Nº 35: Características Organolépticas de Enalapril Maleato de 20 mg


Interpretación: Las características del olor y aspecto en las casas farmacéuticas analizadas son exactamente igual, los parámetros que

difieren con el medicamento innovador Renitec ® de Merck Sharp & Dohme son el color y la forma, la mayoría de casas farmacéuticas

poseen un color blanco a excepción de Enalten ® de Saval S.A.. En el caso de la forma, los comprimidos de las diferentes casas

farmacéuticas analizadas son redondas a excepción del medicamento innovador que posee una forma hexagonal.

Laboratorio

Ensayo

Enalten ®

SAVAL

Enalapril

NIFA-

PROPHAR S.A.

Cardiol ®

PHARMABRAND

S.A.

Enalapril

Maleato

Laboratorios

LA SANTÉ S.A.

Enalapril

Maleato

Ecuagen-

Wexford

Laboratories

Renitec ®

Merck Sharp &

Dohme

Color Rojo Blanco Blanco Blanco Blanco Naranja

Olor Inodoro Inodoro Inodoro Inodoro Inodoro Inodoro

Aspecto Uniforme Uniforme Uniforme Uniforme Uniforme Uniforme

Forma Redonda con

partición en el

centro

Redonda con

partición en el

centro

Redonda con

partición en el

centro

Redonda sin

partición en el

centro

Redonda con

partición en el

centro

Hexagonal,

ranurados en una

cara y grabado

714 en la otra.

62

ENSAYOS FÍSICOS

Peso promedio



Pesos en mg Enalapril Maleato 20 mg

Enalten ®

SAVAL

S.A.

Enalapril

NIFA-

PROPHAR

S.A.

Cardiol ®

PHARMABRAND

S.A.

Enalapril

Maleato

Laboratorios

LA SANTÉ

S.A.

Enalapril

Maleato

Ecuagen-

Wexford

Laboratories

Renitec ®

Merck Sharp

& Dohme

1 130.5 138.0 298.4 125.7 208.3 196.7

2 130.8 141.4 304.7 125.8 216.4 201.6

3 131.2 142.3 300.7 128.6 219.8 200.9

4 130.1 143.7 304.9 125.5 216.5 198.9

5 129.0 140.9 306.0 125.3 225.5 201.9

6 131.7 144.8 299.3 122.4 215.0 198.6

7 130.7 143.8 299.7 122.4 218.2 200.0

8 129.0 142.0 300.5 122.6 222.8 197.3

9 133.2 142.1 300.6 124.5 218.3 199.7

10 130.6 143.0 305.2 125.3 213.4 200.5

11 128.6 143.6 304.9 124.8 209.3 197.9

12 130.2 142.4 297.1 128.0 210.0 198.8

13 128.1 139.9 299.9 122.1 212.0 197.7

14 131.6 140.5 304.3 124.9 216.4 201.1

15 128.9 141.3 300.7 121.8 216.8 200.6

16 132.0 142.1 307.1 124.3 222.8 199.1

17 128.9 138.2 303.0 122.5 215.8 196.8

18 127.8 140.4 301.3 128.0 220.6 198.5

19 127.0 140.8 296.9 125.5 220.4 199.2

20 129.6 140.8 299.2 124.5 219.9 197.4

Promedio 130.4 141.6 301.7 124.7 216.9 199.2

RSD 1.5711 1.7652 3.0519 2.0063 4.6547 1.5889

%

coeficiente

variación

1.2048 1.2466 1.0115 1.6086 2.1459 0.7978

63

Gráfico N.º 13: Peso promedio de los medicamentos de Enalapril Maleato de 20 mg


Interpretación: Los establecimientos farmacéuticos Pharmabrand S.A. y Wexford S.A.

presentan un peso promedio de 301,7 mg y 216.9 mg respectivamente, los cuales son mayores

al innovador Renitec ® de Merck Sharp & Dohme, mientras que los pesos promedios de los

establecimientos farmacéuticos de Saval S.A., Prophar S.A. y La Santé son de 130.4 mg,

141.6 mg y 124.7 mg respectivamente son menores al innovador, sin embargo tras el análisis

de datos ninguna tableta posee una desviación mayor a 7.5 % por lo cual cumplen con lo

establecido, además el porcentaje de coeficiente de variación indica que el Enalapril Maleato

Ecuagen del laboratorio Wexford S.A, presenta la mayor dispersión de datos entre los

establecimientos farmacéuticos.

FUERZA DE RUPTURA

Tabla Nº 37: Dureza de los medicamentos de Enalapril Maleato de 20 mg


Enalten ®

SAVAL

S.A.

Enalapril

NIFA-

PROPHAR

S.A.

Cardiol ®

PHARMABRAND

S.A.

Enalapril

Maleato

Laboratorios

LA SANTÉ

S.A.

Enalapril

Maleato

Ecuagen-

Wexford

Laboratories

Renitec ®

Merck Sharp

& Dohme

1 3,41 2,19 7,44 5,07 4,48 5,27

2 3,31 2,42 4,73 4,66 4,45 4,56

130,4 141,6

301,7

124,7

216,9199,2

0

50

100

150

200

250

300

350

Enalten ®SAVALS.A.


Cardiol®PHARMABRAND

S.A.

Enalapril MaleatoLA SANTÉ S.A.

Enalapril MaleatoEcuagen- Wexford

Laboratories

Renitec ®MerckSharp & Dohme

Peso Promedio (mg)

Peso promedio

64

3 3,51 2,21 7,08 4,67 4,64 5,63

4 3,1 2,26 5,76 4,59 3,98 4,79

5 3,26 2,24 5,42 4,63 4,76 5,70

6 3,79 2,52 5,27 5,01 4,41 4,71

Promedio 3,47 2,31 5,95 4,77 4,45 5,11

RSD 0,1891 0,1326 1,0737 0,2106 0,2666 0,4917

%

coeficiente

de

variación

5,4567 5,7492 18,0464 4,4128 5,9878 9,6229


Gráfico Nº 14: Dureza de los medicamentos de Enalapril Maleato de 20 mg


Interpretación: El Enalapril Maleato de la casa farmacéutica PharmBrand S.A. (Cardiol

®) y el innovador Renitec ® de Merck Sharp & Dohme, cumple con el rango establecido en

la USP 39 (5kgf), ya que su dureza es de 5.95 y 5.11 kgf respectivamente, mientras que el

resto de casas farmacéuticas presentan una dureza inferior, por lo cual no cumplen con este

parámetro, cabe mencionar que el Enalapril Nifa de Prophar S.A. posee una dureza de 2.31

kgf que se considera una medida extremadamente baja , y al colocar las tabletas en el

durómetro las platinas ejercían un poco de presión pero trituraban gran parte de los

comprimidos y es por eso que sus datos fueron bajos, con el cálculo del % de coeficiente de

variación se determinó que el establecimiento PharmaBrand S.A, poseen una mayor

dispersión de datos en relación a las otras casas farmacéuticas analizadas. Por tal motivo 4

de las 6 casas farmacéuticas no cumplen con este parámetro.

3,47

2,31

5,95

4,77 4,455,11

01234567




Enalapril La SanteS.A.

Enalapril MaleatoEcuagen-Wexford

Laboratories

Renitec ® MerckSharp & Dohme

Dureza (kgf)

Dureza

65

Desintegración



Enalten ®

SAVAL

S.A.

Enalapril

NIFA-

PROPHAR

S.A.

Cardiol ®

PHARMABRAND

S.A.

Enalapril

Maleato

Laboratorios

LA SANTÉ

S.A.

Enalapril

Maleato

Ecuagen-

Wexford

Laboratories

Renitec ®

Merck

Sharp &

Dohme

1 387 133 183 301 36 359

2 425 180 201 252 70 359

3 453 165 221 289 53 356

Promedio 421.7 159.3 201.7 280.7 53 358

RSD 33.1260 24.0069 19.0088 25.5408 17 1.7320

%

coeficiente

variación

7.8560 15.0671 9.4258 9.1000 32.0755 0.4838


Gráfico Nº 15: Desintegración de los medicamentos de Enalapril Maleato de 20 mg


421,7

159,3

201,7

280,7

53

358

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450




S.A.

Enalapril MaleatoLaboratorios LA

SANTÉ S.A

Enalapril MaleatoEcuagen- Wexford

Laboratories

Renitec ® MerckSharp & Dohme


Desintegración

66

Interpretación: Los establecimientos farmacéuticos Prophar S.A., PharmaBrand S.A., La

Santé S.A. y Wexford S.A. presentan un tiempo de desintegración de 159.3, 201.7, 280.7, 53

segundos respectivamente los cuales son menores al tiempo de desintegración del innovador

Renitec ®, el cual posee un tiempo de desintegración de 358 segundos, mientras que Enalten

® elaborado por Saval S.A. posee un tiempo de desintegración de 421.7 el cual es mayor al

innovador, además según el coeficiente de variación el Enalapril Nifa de Prophar S.A. y

Enalapril elaborado por Wexford S.A., presentan mayor dispersión de datos en relación a las

otras casas farmacéuticas analizadas.

Todos los establecimientos farmacéuticos cumplen con lo especificado en la USP 39, ya que

sus respectivos tiempos de desintegración son menores a 30 minutos.

Friabilidad

Tabla Nº 39: Friabilidad de los medicamentos de Enalapril Maleato de 20 mg

Peso inicial (g) Peso final (g) % de friabilidad

Enalten ®

SAVAL S.A

4.7583 4.7480 0.2353

Enalapril NIFA-

Prophar S.A.

4.5051 4.4910 0.3130

Cardiol ®-

Pharmabrand

S.A.

6.6078 6.5999 0.1196

Enalapril

Maleato- La

Santé S.A

4.2501 4.2401 0.2165

Enalapril

Ecuagen -

Wexford

Laboratories

6.6279 6.6128 0.2278

Renitec ® -

Merck Sharp &

Dohme

6.6081 6.5964 0.1771


67

Gráfico Nº 16: Friabilidad de los medicamentos de Enalapril Maleato de 20 mg


Interpretación: Tras analizar los datos se determina que todas las casas farmacéuticas

cumplen con lo establecido en la USP 39 ya que su porcentaje de friabilidad es menor a 1.0

%, cabe mencionar que los resultados de la friabilidad están relacionados con la dureza ya

que se observa que medida que aumenta la dureza la friabilidad disminuye, tras los datos se

observa que la única casa farmacéutica que presenta una dureza menor al medicamento

innovador es el Cardiol ® elaborado por PharmaBrand S.A., para el caso de Enalapril Nifa

de Prophar S.A este obtuvo una mayor friabilidad que el resto de casas farmacéuticas y al

salir del friabilizador algunos comprimidos presentaron pequeños agrietamientos en ciertas

partes, sin embargo, a pesar de eso la prueba es aceptada

0,2353

0,313

0,1196

0,21650,2278

0,1771

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35



Cardiol ®Pharmabrand

EnalaprilMaleato- LaSante S.A.

EnalaprilEcuagen-Wexford

Laboratories

Renitec ®- MerckSahrp & Dohme

% friabilidad

% friabilidad

68



Estándar

Concentración

(mg/ml)

0.2012526 Área st =

18189870.5

Pureza 98.63%

Fecha vencimiento 06-May-18

N° lote 5112-16-002


Tabla Nº 41: Valoración de Enalapril maleato de 20 mg

Enalten ® SAVAL S.A. Enalapril

NIFA- PROPHAR S.A.

Cardiol ®

PHARMABRAND S.A.

Área de

la

muestra


la

muestra


la

muestra


1 17441998 19.2949 96.4743 18881544 20.8028 104.0138 18000842 19.7934 98.9670

2 18556739 20.4810 102.4051 16953372 18.7440 93.7201 17609831 19.2999 96.4993

3 17789041 19.6788 98.3939 18762439 20.7296 103.6480 17895310 19.6644 98.3220

Promedio 99.0911 100.4606 97.9295


69

Tabla Nº 42: Valoración de Enalapril maleato de 20 mg

Enalapril Maleato

Laboratorios LA SANTÉ S.A.

Enalapril Maleato

Ecuagen- Wexford Laboratories

Renitec ®

Merck Sharp & Dohme

Área de la

muestra

mg (p.a/

comprimido) % p.a.

Área de

la

muestra

mg (p.a/

comprimido) % p.a.

Área de la

muestra

mg (p.a/

comprimido) % p.a.

1 17667525 19.6433 98.2167 16624883 18.2029 91.0144 16534777 18.5367 92.6834

2 17319710 19.2411 96.2057 16489928 18.3389 91.6946 17643290 19.9415 99.7077

3 17560138 19.4613 97.3063 16520734 18.1301 90.6505 17623838 19.7777 98.8885

Promedio 97.2429 91.1198 97.0932


Gráfico Nº 17: Valoración de los medicamentos de Enalapril Maleato de 20 mg


99,0911100,4606

97,9295 97,2429

91,1198

97,0932

86

88

90

92

94

96

98

100

102

Enalten ® ,SAVAL S.A Enalapril NIFA-PROPHAR S.A.

Cardiol ®Pharmabrand

Enalapril La Sante S.A. Enalapril MaleatoEcuagen- Wexford

Laboratories

Renitec ® Merck Sharp& Dohme

% principio activo

% valoración

70

Interpretación: Las casas farmacéuticas Saval S.A., Prophar S.A, PharmaBrand S.A., La Santé S.A presentan un porcentaje mayor

al innovador Renitec ® de Merck Sharp & Dohme, mientras que el Enalapril Maleato Ecuagen del laboratorio Wexford presenta un

porcentaje de principio activo muy bajo respecto al resto de casas farmacéuticas y puede llegar a representar un problema ya que la fecha

de vencimiento es en el 2020 y podría existir una degradación significativa del principio activo y afectar la calidad del medicamento.

Todos los establecimientos farmacéuticos cumplen con lo especificado en la USP 39 (90-110%),

Perfiles de disolución


Estándar

Concentración

(mg/ml) 0.020125 Área st

=

1928869

Pureza 98.63%

Fecha

vencimiento

06-May-

18


Tabla Nº 44: Resultados de los perfiles de disolución Renitec ® vs Ecuagen

Q (mg) % Disuelto

Tiempo

(min)

Genérico

(Tt)

Innovador

(Rt)

Genérico (T) Innovador (R) Rt-Tt

(mg)

Rt-Tt

(%)

(Rt-Tt

(%))2

5 12.7268 7.5038 63.6338 37.5191 5.2229 26.1147 681.9782

15 15.1979 17.6934 75.9895 88.4671 2.4955 12.4776 155.6916

30 15.5461 18.5968 77.7303 92.9838 3.0507 15.2536 232.6712

40 16.1095 18.5438 80.5476 92.7188 2.4342

%% 𝐷𝑖𝑠𝑜𝑙𝑢𝑐𝑖ó𝑛 =Á𝑟𝑒𝑎𝑚𝑢𝑒𝑠𝑡𝑟𝑎




% 𝐷𝑖𝑠𝑜𝑙𝑢𝑐𝑖ó𝑛 =774495

1928869 𝑥

0.020125 𝑚𝑔/𝑚𝑙

0.02222 𝑚𝑔/𝑚𝑙 𝑥 100 = 36,3642 %

71

n=3

Sumatoria

Rt: 43.7940

NO INTERCAMBIABLES Sumatoria

Rt-Tt:

10.7692

Sumatoria

(Rt-Tt

(%))2:

1070.3410 f1:

24.5905

f2: 36.1798



Estándar

Concentración

(mg/ml) 0.02022489

Área st =

1895578

Pureza 98.63%


N° lote 5112-16-002


Tabla Nº 46: Resultados de los perfiles de disolución Renitec ® vs Nifa

Q (mg) % Disuelto

Tiempo

(min)

Genérico Innovador Genérico Innovador Rt-Tt

(mg)

Rt-Tt

(%)

(Rt-Tt

(%))2

5 17.6443 7.5038 88.2217 37.5191 10.1405 26.1147 681.9782

15 18.6669 17.6934 93.3346 88.4671 0.9735 4.8675 23.6923

30 18.4656 18.5968 92.3279 92.9838 0.1312 0.6559 0.4302

40 18.8223 18.5438 94.1117 92.7188 0.2786

72

n=3 Sumatoria

Rt: 43.7940

NO INTERCAMBIABLES Sumatoria

Rt-Tt:

11.2452

Sumatoria

(Rt-Tt

(%))2:

706.1007 f1:

25.6775

f2:

40.6910


Tabla Nº 47: Resultados de los perfiles de disolución Renitec ® vs La Sante

Tiempo

(min)

Genéric

o

Innovador Genérico Innovador Rt-Tt (mg) Rt-Tt

(%)

(Rt-Tt

(%))2

5 10.0268 7.5038 50.1338 37.5191 2.5230 12.6147 159.1317

15 19.3853 17.6934 96.9265 88.4671 1.6919 8.4594 71.5607

30 19.7075 18.5968 98.5373 92.9838 1.1107 5.5535 30.8412

40 19.9768 18.5438 99.8838 92.7188 1.4330

n=3 Sumatori

a Rt:

43.7940

INTERCAMBIABLES Sumatori

a Rt-Tt:

5.3261

Sumatori

a (Rt-Tt

(%))2:

261.5336 f1:

12.1605

f2:

51.4484

9.3547


73


Estándar

Concentración

(mg/ml) 0.019926

Área st =

1805040

Pureza 98.63%


N° lote 5112-16-002


Tabla Nº 49: Resultados de los perfiles de disolución Renitec ® vs Enalten

Q (mg) % Disuelto

Tiempo

(min)

Genérico Innovador Genérico Innovador Rt-Tt

(mg)

Rt-Tt

(%)

(Rt-Tt

(%))2

5 9.6020 7.5038 48.0102 37.5191 2.0982 10.4912 110.0645

15 19.6189 17.6934 98.0944 88.4671 1.9255 9.6273 92.6840

30 19.6099 18.5968 98.0493 92.9838 1.0131 5.0654 25.6586

40 19.7817 18.5438 98.9085 92.7188 -1.2379

n=3 Sumatoria

Rt: 43.7940

INTERCAMBIABLES Sumatoria

Rt-Tt: 5.0368

Sumatoria

(Rt-Tt

(%))2:

228.4071 f1:

11.5011

f2:

52.9129


74

Tabla Nº 50: Resultados de los perfiles de disolución Renitec ® vs Cardiol ®

Q (mg) % Disuelto

Tiempo

(min)

Genérico Innovador Genérico Innovador Rt-Tt (mg) Rt-Tt (%) (Rt-Tt

(%))2

5 9.0549 7.5038 45.2744 37.5191 1.5511 7.7553 60.1451

15 18.1348 17.6934 90.6740 88.4671 0.4414 2.2069 4.8705

30 18.8166 18.5968 94.0828 92.9838 0.2198 1.0989 1.2077

40 19.1488 18.5438 95.7438 92.7188 0.6050

n=3 Sumatoria Rt: 43.7940 INTERCAMBIABLES Sumatoria Rt-Tt:

2.2122

Sumatoria (Rt-Tt (%))2:

66.2233 f1: 5.0515

f2:

62.400

6.1805


Gráfico Nº 18: Resultado de los perfiles de disolución


24,5905 25,6775

12,1605 11,50115,0515

36,179840,691

51,4484 52,9129

62,4

0

10

20

30

40

50

60

70

Renitec® Vs Ecuagen Renitec® Vs NIFA Renitec® Vs La Sante Renitec® Vs Enalten ® Renitec® Vs Cardiol ®

Perfil de disoución (factor f1 y f2)

f1 f2

75

Gráfico Nº 19: Resultados de los perfiles de disolución


Interpretación: Los medicamentos Enalten ®, Cardiol ®, y Enalapril Maleato elaborado por

La Santé S.A., presentan un factor de diferencia (f1) de 11.5011, 5.0515 y 12.1605 y un factor

de similitud (f2) de 52.9129, 62.40 y 51.4484 respectivamente, lo que indica que dichos

medicamentos son intercambiables in vitro con respecto a su innovador Renitec ®, sin

embargo, los medicamentos Enalapril Nifa. y Enalapril Ecuagen no presentan

intercambiabilidad, ya que el factor de diferencia (f1), es de 25.6775 y 24.5905 y el factor

de similitud (f2) es de 40.691 y 36.1798 respectivamente y no cumplen con lo establecido en

las especificaciones ( f1= 0-15; f2= 50-100), dichas diferencias se ven acreditadas a sus

diferentes formulaciones y procesos de manufactura, que al variar pueden ser críticos para

determinar la intercambiabilidad de un medicamento que posee una concentración de

principio activo relativamente bajo, ya que de esto dependerá la liberación inmediata de

Enalapril Maleato en el organismo. En el gráfico N°19 se puede observar que tanto el

medicamento Renitec ® como Cardiol ® tienen una tendencia del porcentaje de disolución

prácticamente igual, el que le sigue es Enalapril de Nifa que a partir del minuto 15 presenta

una tendencia igual, pero en los primeros 5 minutos su porcentaje de liberación es muy

elevado, lo cual tras el cálculo del factor de diferencia y similitud hace que no sea un

equivalente in vitro en comparación con el medicamento innovador Renitec ®.

35

45

55

65

75

85

95

105

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

% promedio de pa. Disuelto vs Tiempo

% Disuelto Renitec

% Disuelto Ecuagen

% Disuelto Nifa

% Disuelto La Sante

% DisueltoCardiol

% Disueltor Enalten

76

ANÁLISIS ESTADISTICO

El análisis estadístico se manejó con un diseño completamente al azar (DCA), con un nivel

de confianza del 95%, teniendo en cuenta que el ANOVA utilizado es de un solo factor y se

empleó la prueba de Tukey al 5%. Para simplificar los datos se tabularon los resultados

obtenidos del factor F.

Análisis estadístico: desintegración Enalapril Maleato

Hipótesis

Enalapril Maleato 5 mg

Hi: Enalten ® = Enalapril NIFA = Enalapril MK

Ho: Enalten ® ≠ Enalapril NIFA ≠ Enalapril MK


Hi: Enalten ® = Cardiol ® = Enalapril NIFA = Enalapril Rocnarf S.A.

Ho: Enalten ® ≠ Cardiol ® ≠Enalapril NIFA ≠ Enalapril Rocnarf S.A.


Hi: Enalten ® = Cardiol ® = Renitec ® = Enalapril NIFA = Enalapril La Sante

S.A.=Enalapril Ecuagen

Ho: Enalten ® ≠ Cardiol ® ≠ Renitec® ≠ Enalapril NIFA ≠ Enalapril La Sante S.A.≠

Enalapril Ecuagen.

Tabla Nº 51: Análisis de varianza (ANOVA) para desintegración de Enalapril Maleato

Origen de las

variaciones

Suma de

cuadrados

Grados de

libertad

Promedio

de los

cuadrados F Probabilidad

Valor

crítico para

F

Entre grupos 209316,667 2 104658,333 13266,5493 1,1556E-11 5,14325285

Dentro de los

grupos 47,3333333 6 7,88888889 Total 209364 8


77

Interpretación: al ser la F calculada superior a la F tabulada se observa una diferencia

estadisticamente significativa entre los tiempos de desintegración del Enalapril Maleato de 5

mg.

Con fines de entendimiento se colocaron los valores resumidos y se podrá observar lo

resultados del Análisis de Varianza en el Anexo 6 : Tabla Nº 85 y Tabla Nº 86.

Tabla Nº 52: Análisis estadístico Desintegración de Enalapril Maleato

Factor F calculado Factor F tabulado Resultado

Desintegración de

Enalapril 5 mg

13266.5493

5.14325

Significancia

Desintegración de

Enalapril 10 mg

790.2438

4.0662 Significancia

Desintegración de

Enalapril 20 mg

110.3558

3.1059

Significancia


Interpretación: Tras los datos analizados se determinó que las desintegraciones de las

concentraciones de Enalapril Maleato de 5 mg, 10 mg y 20 mg, presentan una diferencia

estadísticamente significativa, ya que la F calculada es mayor a la tabulada, por lo cual se

rechaza la hipótesis nula y se acepta la hipótesis alternativa, y se debe proceder a realizar la

prueba de Tukey.

Tabla Nº 53: Resultados de la prueba de Tukey de Enalapril Maleato de 5mg.

Desintegración


Interpretación: El análisis estadístico presenta valores significativos para los

tratamientos, (T1-T2), (T1-T3) y (T2 T3) por lo cual no son iguales estadísticamente.

Comparación Medias Valor de Tukey Resultado

T1 vs T2 393.67 220 7.93 Significancia

T1 vs T3 393.67 175.33 7.93 Significancia


78


desintegración









Interpretación: El análisis estadístico presenta datos significativos para todos los

tratamientos analizados, por lo que estadísticamente sus valores no son iguales.


desintegración












79



T10 vs T9 201.7 159.3 56.1 No significativo




Interpretación: El tratamiento de (T10-T9), presentan valores no significativos, lo que

quiere decir que presentan igualdad estadística, mientras que el resto de tratamientos

presentan diferencias estadísticamente significativas, tal como se observa en la Tabla Nº 55.

Análisis estadístico: dureza de Enalapril Maleato

Hipótesis











Enalapril Ecuagen.

80

Tabla Nº 56: Análisis estadístico de dureza de Enalapril Maleato


Dureza de

Enalapril 5 mg

1325.5977 3.6823

Significancia

Dureza de

Enalapril 10 mg

189.6779 3,0984 Significancia

Dureza de

Enalapril 20 mg

38.1482 2.5335

Significancia


Interpretación: Tras los datos analizados se determinó que las durezas de las

concentraciones de Enalapril Maleato de 5 mg, 10 mg y 20 mg, presentan una diferencia

significativa estadísticamente, ya que la F calculada es mayor a la tabulada, por lo cual se


prueba de Tukey.

Tabla Nº 57: Resultados de la prueba de Tukey de Enalapril Maleato de 5mg: dureza







tratamientos (T1-T2), (T1-T3) y (T2-T3), por lo cual no son iguales estadísticamente.

Tabla Nº 58: Resultados de la prueba de Tukey de Enalapril Maleato de 10 mg: dureza



T4 vs T6 4.0050 4.1250 0.5506 No Significancia



81




Interpretación: El tratamiento (T4 vs T6) presenta valores no significativos lo cual

confirma que estadísticamente son iguales, mientras que el resto de tratamientos presentan

diferencias estadísticamente significativas, tal como se observa en la Tabla Nº 58.

Tabla Nº 59: Resultados de la prueba de Tukey de Enalapril Maleato de 20 mg: dureza







T11 vs T12 5.1100 4.7717 0.8512 No Significativo











82

Interpretación: Los tratamientos (T11-T12), (T11-T10), (T11-T13) y (T12-T13),

presentan valores no significativos, lo cual confirma que estadística son iguales, mientras que

el resto de tratamientos presentan diferencias significativas.

Análisis estadístico: valoración de principio activo de Enalapril Maleato

Hipótesis











Enalapril Ecuagen.

Tabla Nº 60: Análisis estadístico de valoración de principio activo de Enalapril Maleato


Valoración de

principio activo de

Enalapril 5 mg

51.3685

5.14325

Significancia

Valoración de

principio activo de

Enalapril 10 mg

12.7928


Valoración de

principio activo de

Enalapril 20 mg

3.0541

3.1059

No Significativo


83

Interpretación: Tras los datos analizados se determinó que las valoraciones de principio

activo de las concentraciones de Enalapril Maleato de 5 y 10 mg presentan una diferencia

significativa estadísticamente, ya que la F calculada es mayor a la tabulada, por lo cual se


prueba de Tukey, para la concentración de 20 mg se determinó que no existe una diferencia

significativa por lo cual la prueba de Tukey no aplica.

Tabla Nº 61: Resultados de la prueba de Tukey de Enalapril Maleato de 5mg







tratamientos (T1-T2) y (T2-T3), mientras que el tratamiento (T1-T3) presentan valores No

significativos lo que confirma que estadísticamente son iguales.

Tabla Nº 62: Resultados de la prueba de Tukey de Enalapril Maleato de 10 mg










tratamientos (T4-T6), (T5-T6) y (T6-T7), lo que indica que no son iguales estadísticamente,

84

mientras que los tratamientos (T4-T5), (T4-T7) y (T5-T7), presentan valores no

significativos

Análisis estadístico: Prueba de disolución

Hipótesis







Tabla Nº 63: Análisis estadístico de la Prueba de disolución de Enalapril Maleato


Valoración de

principio activo de

Enalapril 5 mg

25.6895


Valoración de

principio activo de

Enalapril 10 mg

11.9222



Interpretación: Tras los datos analizados se determina que las pruebas de disolución de

concentraciones de Enalapril Maleato de 5 y 10 mg presentan una diferencia significativa

estadísticamente por lo cual se rechaza la hipótesis nula y se acepta la hipótesis alternativa,

y se debe proceder a realizar la prueba de Tukey.

Tabla Nº 64: Resultados de la prueba de Tukey de Enalapril Maleato de 5mg




85



Interpretación: El análisis estadístico presenta valores significativos para los tratamientos

(T1-T2) y (T2-T3), mientras que el tratamiento (T1-T3) presenta valores No significativos lo

que confirma que estadísticamente son iguales.

Tabla Nº 65: Resultados de la prueba de Tukey de Enalapril Maleato de 10 mg


T4 vs T5 95.402 93.385 4.87 No significativos


T4 vs T7 95.402 92.627 4.87 No significativos





Interpretación: El análisis estadístico presenta valores significativos para los (T4-T6),

(T5-T6) y (T6-T7) mientras que el resto de tratamientos no presentan significancia y son

estadísticamente iguales.

86

REPORTE DE CONTROL DE CALIDAD

Tabla Nº 66: Hoja de Control de Calidad de Enalten ® SAVAL S.A. 5 mg

CONTROL DE CALIDAD

PRODUCTO A ANALIZAR:

Enalten ®- SAVAL S.A. FECHA DE ELABORACIÓN: 04-2017

FORMA FARMACEUTICA: Comprimidos FECHA DE EXPIRACIÓN: 04-2019

LOTE: 044877 QF. RESPONSABLE: QF. Gustavo Almada

CONTROL ORGANOLEPTICO

ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO

COLOR Amarillo Amarillo CUMPLE

OLOR Inodoro Inodoro CUMPLE

ASPECTO Uniforme Uniforme CUMPLE

FORMA Redonda con

partición en el centro


el centro CUMPLE

CONTROL QUÍMICO


% PRINCIPIO ACTIVO 90,0%-110,0% 101.8823 % CUMPLE

PRUEBA DE

DISOLUCIÓN

No menos del 85%

se disuelve en 30

minutos

106.1317 % CUMPLE

ENSAYOS FÍSICOS


DUREZA > 5kgf 3.6 kgf NO CUMPLE

DESINTEGRACIÓN <30 min 6.56 minutos CUMPLE

FRIABILIDAD <1.0 % 0.1856 % CUMPLE

CONTROL MICROBIOLÓGICO

Bacterias aerobias

totales

Menor o igual a 100

ufc/ml Ausencia CUMPLE

Hongos, mohos y

levaduras

Menor o igual a 10


Escherichia coli Ausencia Ausencia CUMPLE

RESULTADO: RECHAZADO Fecha: 6/11/2017


87

Tabla Nº 67: Hoja de Control de Calidad de Enalapril Nifa- Prophar S.A. 5 mg

CONTROL DE CALIDAD


Enalapril Nifa- Prophar S.A. FECHA DE ELABORACIÓN: 04-2017

FORMA FARMACEUTICA: Tabletas FECHA DE EXPIRACIÓN: 04-2020

LOTE: 170402 QF. RESPONSABLE: Dr. Manuel Guerrero



COLOR Blanco Blanco CUMPLE



FORMA Redonda con



el centro CUMPLE

CONTROL QUÍMICO



PRUEBA DE

DISOLUCIÓN

No menos del 85%

se disuelve en 30

minutos

102.6124 % CUMPLE

ENSAYOS FÍSICOS



DESINTEGRACIÓN <30 min 22 segundos CUMPLE



Bacterias aerobias

totales

Menor o igual a 100


Hongos, mohos y

levaduras

Menor o igual a 10





88

Tabla Nº 68: Hoja de Control de Calidad de Enalapril MK- Tecnoquímica S.A. 5 mg

CONTROL DE CALIDAD


Enalapril MK- Tecnoquímica S.A. FECHA DE ELABORACIÓN: 05-2017


LOTE: 7E1676B






FORMA Redonda con



el centro CUMPLE

CONTROL QUÍMICO



PRUEBA DE

DISOLUCIÓN

No menos del 85%

se disuelve en 30

minutos

107.8949 % CUMPLE

ENSAYOS FÍSICOS


DUREZA > 5kgf 6.3 CUMPLE




Bacterias aerobias

totales

Menor o igual a 100


Hongos, mohos y

levaduras

Menor o igual a 10



RESULTADO: APROBADO Fecha: 6/11/2017


89

Tabla Nº 69: Hoja de Control de Calidad de Enalten ® SAVAL S.A. 10 mg

CONTROL DE CALIDAD


Enalten ® SAVAL S.A. FECHA DE ELABORACIÓN: 09-2016





COLOR Naranja Naranja CUMPLE



FORMA Redonda con



el centro CUMPLE

CONTROL QUÍMICO



PRUEBA DE

DISOLUCIÓN

No menos del 850%

se disuelve en 30

minutos

95.4016 % CUMPLE

ENSAYOS FÍSICOS


DUREZA > 5 kgf 4.01 kgf NO CUMPLE




Bacterias aerobias

totales

Menor o igual a 100


Hongos, mohos y

levaduras

Menor o igual a 10





90

Tabla Nº 70: Hoja de Control de Calidad de Enalapril Nifa- Prophar S.A. 10 mg

CONTROL DE CALIDAD


Enalapril Nifa- Prophar S.A. FECHA DE ELABORACIÓN: 09-2016


LOTE: 160902 QF. RESPONSABLE: Dr. Manuel Guerrero






FORMA Redonda con



el centro CUMPLE

CONTROL QUÍMICO



PRUEBA DE

DISOLUCIÓN

No menos del 85%

se disuelve en 30

minutos

93.3848 % CUMPLE

ENSAYOS FÍSICOS




FRIABILIDAD <1.0 % 0.5682 CUMPLE


Bacterias aerobias

totales

Menor o igual a 100


Hongos, mohos y

levaduras

Menor o igual a 10





91

Tabla Nº 71: Hoja de Control de Calidad de Cardiol ®-Pharmabrand S.A. 10 mg

CONTROL DE CALIDAD


Cardiol ®-Pharmabrand S.A. FECHA DE ELABORACIÓN: 04-2017


LOTE: 17AK0405 QF. RESPONSABLE: Dra. Lourdes Cartagena






FORMA Redonda con



el centro CUMPLE

CONTROL QUÍMICO



PRUEBA DE

DISOLUCIÓN

No menos del 85%

se disuelve en 30

minutos

92.6266 % CUMPLE

ENSAYOS FÍSICOS


DUREZA > 5kgf 5.5 kgf CUMPLE




Bacterias aerobias

totales

Menor o igual a 100


Hongos, mohos y

levaduras

Menor o igual a 10





92

Tabla Nº 72: Hoja de Control de Calidad de Enalapril Maleato – Rocnarf S.A. 10 mg

CONTROL DE CALIDAD


Enalapril Maleato – Rocnarf S.A. FECHA DE ELABORACIÓN: 04-2017


LOTE: 367S



COLOR Verde Verde CUMPLE



FORMA Redonda con



el centro CUMPLE

CONTROL QUÍMICO



PRUEBA DE

DISOLUCIÓN

No menos del 85%

se disuelve en 30

minutos

86.0844 % CUMPLE

ENSAYOS FÍSICOS






Bacterias aerobias

totales

Menor o igual a 100


Hongos, mohos y

levaduras

Menor o igual a 10





93

Tabla Nº 73: Hoja de Control de Calidad de Enalten ® - SAVAL S.A. 20 mg

CONTROL DE CALIDAD


Enalten ® - SAVAL S.A. FECHA DE ELABORACIÓN: 10-2016





COLOR Rojo Rojo CUMPLE



FORMA Redonda con



el centro CUMPLE

CONTROL QUÍMICO



PRUEBA DE

DISOLUCIÓN

No menos del 85%

se disuelve en 30

minutos

98.0493 % CUMPLE

ENSAYOS FÍSICOS






Bacterias aerobias

totales

Menor o igual a 100


Hongos, mohos y

levaduras

Menor o igual a 10





94

Tabla Nº 74: Hoja de Control de Calidad de Enalapril NIFA – Prophar S.A. 20 mg

CONTROL DE CALIDAD


Enalapril NIFA – Prophar S.A. FECHA DE ELABORACIÓN: 07-2017


LOTE: 170703 QF. RESPONSABLE: Dr. Manuel Guerero






FORMA Redonda con



el centro CUMPLE

CONTROL QUÍMICO



PRUEBA DE

DISOLUCIÓN

No menos del 85%

se disuelve en 30

minutos

92.3279 % CUMPLE

ENSAYOS FÍSICOS






Bacterias aerobias

totales

Menor o igual a 100


Hongos, mohos y

levaduras

Menor o igual a 10



RESULTADO: NO APROBADO Fecha: 6/11/2017


95

Tabla Nº 75: Hoja de Control de Calidad de Cardiol® - PharmaBrand S.A. 20 mg

CONTROL DE CALIDAD


Cardiol® - Pharmabrand S.A. FECHA DE ELABORACIÓN: 01-2017


LOTE: 17AL0101 QF. RESPONSABLE: Dra. Lourdes Cartagena






FORMA Redonda con



el centro CUMPLE

CONTROL QUÍMICO



PRUEBA DE

DISOLUCIÓN

No menos del 85%

se disuelve en 30

minutos

94.0828 % CUMPLE

ENSAYOS FÍSICOS






Bacterias aerobias

totales

Menor o igual a 100


Hongos, mohos y

levaduras

Menor o igual a 10





96

Tabla Nº 76: Hoja de Control de Calidad de Enalapril Maleato – La Santé S.A. 20 mg

CONTROL DE CALIDAD


Enalapril Maleato – La Santé S.A FECHA DE ELABORACIÓN: 06-2017


LOTE: 3187044 QF. RESPONSABLE: QF. Angélica López






FORMA Redonda con



el centro CUMPLE

CONTROL QUÍMICO



PRUEBA DE

DISOLUCIÓN

No menos del 85%

se disuelve en 30

minutos

98.8838 % CUMPLE

ENSAYOS FÍSICOS






Bacterias aerobias

totales

Menor o igual a 100


Hongos, mohos y

levaduras

Menor o igual a 10





97

Tabla Nº 77: Hoja de Control de Calidad de Enalapril Maleato Ecuagen – Wexford

Laboratories S.A. 20 mg

CONTROL DE CALIDAD


Enalapril Maleato Ecuagen – Wexford

Laboratories S.A.

FECHA DE ELABORACIÓN: 02-2017


LOTE: ENL2021701 QF. RESPONSABLE: QF. Deepak

Badrinaravan






FORMA Redonda con



el centro CUMPLE

CONTROL QUÍMICO



PRUEBA DE

DISOLUCIÓN

No menos del 85%

se disuelve en 30

minutos

77.7303 % NO CUMPLE

ENSAYOS FÍSICOS






Bacterias aerobias

totales

Menor o igual a 100


Hongos, mohos y

levaduras

Menor o igual a 10





98

Tabla 78: Hoja de Control de Calidad de Renitec ® – Merck Sharp & Dohme S.A. 20 mg

CONTROL DE CALIDAD


Renitec ® – Merck Sharp & Dohme S.A FECHA DE ELABORACIÓN: 08-2016


LOTE: N003307



COLOR Naranja Naranja CUMPLE



FORMA Redonda con



el centro CUMPLE

CONTROL QUÍMICO



PRUEBA DE

DISOLUCIÓN

No menos del 85%

se disuelve en 30

minutos

92.9838 % CUMPLE

ENSAYOS FÍSICOS






Bacterias aerobias

totales

Menor o igual a 100


Hongos, mohos y

levaduras

Menor o igual a 10





99

CAPITULO V

Conclusiones y Recomendaciones

Conclusiones

Para el caso de los comprimidos farmacéutico de 20 mg se procedió a realizar perfiles de

disolución por el método HPLC, en donde se determinó según el factor de diferencia (f1) y

similitud (f2) que la casa farmacéutica Wexford S.A y Prophar S.A, no son intercambiables

in vitro en relación a su innovador Renitec ® de Merck Sharp & Dohme, mientras que los

establecimientos Saval S.A, PharmaBrand S.A, La Santé S.A. presentan perfiles similares y

por lo tanto son intercambiables.

Se determinó los controles organolépticos de los comprimidos de Enalapril Maleato de 5,

10 y 20 mg, en donde todos cumplieron con las especificaciones establecidas por el

proveedor, además se determinó los controles físicos en donde las pruebas de desintegración

y friabilidad cumplieron con los rangos establecidos en la USP 39, mientras que los

comprimidos de Prophar S.A, Saval S.A, Rocnarf S.A, La Santé S.A. y Wexford S.A no

cumplieron con la fuerza de ruptura ya que su rango se encontró bajo los 5 kgf.

En el análisis microbiológico todos los comprimidos de Enalapril Maleato en estudio,

cumplieron con las especificaciones establecidas en la USP 39, ya que hubo ausencia de

bacterias aerobias, hongos, mohos, levaduras y Escherichia coli, lo cual indica que todos los

comprimidos fueron fabricados con medidas higiénicas y son aptos para el consumo.

El contenido de principio activo de todos los establecimientos farmacéuticos de Enalapril

Maleato de 5, 10 y 20 mg cumplen con la especificación establecida en la USP 39 (90-110

%), a excepción de la casa farmacéutica Rocnarf S.A de 10 mg ya que su porcentaje de

principio activo fue de 89.06 %.

Estadísticamente se determinó que los comprimidos de Saval S.A y Tecnoquímicas S.A

de 5 mg son iguales dentro de la prueba de disolución, por lo cual podemos concluir que estos

medicamentos pueden ser intercambiables entre ellos y cumplir con la misma acción

farmacológica. Mientras que en los establecimientos farmacéuticos de Enalapril Maleato de

10 mg el único que demostró diferencia estadística fue la casa farmacéutica Rocnarf S.A, que

dentro de la prueba de disolución se aprobó en la etapa S2.

100

Recomendaciones

Para disminuir la degradación de principio activo durante las lecturas en el HPLC, se

recomienda leer las muestras el mismo día de su preparación ya que de esta manera se

disminuye el error de las medidas del área.

Durante la lectura de las muestras se debe utilizar el mismo equipo, columna, fase móvil

y las características establecidas de presión y flujo, además se debe tener en cuenta que el

tiempo tomado para determinar el pico del Enalapril Maleato debe ser constante, ya que de

esto dependerá la lectura del área bajo la curva.

Para la preparación del estándar de medicamentos que presenten una baja concentración

de principio activo es recomendable pesar una cantidad mayor y a partir de esto realizar

diluciones para obtener la concentración deseada.

Se debe incitar el estudio de bioequivalencia in vitro en el país, para demostrar la calidad

de los medicamentos comercializados en base a un innovador y brindar a la sociedad una

amplia gama de productos que sean económicos y eficaces.

101

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ANEXOS

Anexo 1: Tablas militar estándar

105

El nivel a escoger fuel el nivel general de inspección numero 3 debido a que Enalapril

Maleato es un medicamento de estrecho margen terapéutico y necesita un nivel de inspección

riguroso.

Plan de muestreo unitario para inspección normal

Anexo 2: Procedimiento del Ensayo microbiológico

106

1. Trituración de comprimidos 2. Colocar 1 gramo de polvo en 9 ml de TSB

3. Siembra por extensión: TSA y SAB 1

ml

4. Resultados: TSA y SAB no se observa

crecimiento

Anexo 3: Ensayo microbiológico para determinación de Escherichia coli

107

1. Colocar 1 gramo de polvo en 9 ml

de TSB

2. Colocar 1 ml en 100ml de caldo

MacConkey e incubar

3. Resultado: no hubo cambio de coloración y por lo cual hay ausencia de Escherichia

coli.

Anexo 4: Problemas en los ensayos fisicoquímicos de Enalapril Maleato

108

Ilustración Nº 3: Comprimidos agrietadas

de Prophar S.A 5 mg.

Ilustración Nº 4: Efecto cono casa

farmacéutica Rocnarf S.A.

Ilustración Nº 5: Comprimidos

pulverizados durante la prueba de fuerza de

ruptura Prophar S.A. 5 y 10 mg

Ilustración Nº 6: Coloración de muestras

durante el ensayo de valoración de principio

activo.

109

Anexo 5: Perfiles de disolución de Enalapril Maleato de 20 mg

Tabla Nº 79: Perfil de disolución Renitec ® - Merck Sharp & Dohme S.A.


Tabla Nº 80: Perfil de disolución Enalapril Maleato Nifa– Prophar S.A.


Tableta Área 5

minutos

Área 15

minutos

Área 30

minutos

Área 40

minutos

mg p.a

5

minutos

mg p.a

15

minutos

mg p.a

30

minutos

mg p.a

40

minutos

% p.a. 5

minutos

% p.a. 15

minutos

% p.a. 30

minutos

% p.a. 40

minutos

1 774495 1875129 1939858 1956269 7,2728 17,6083 18,2161 18,3702 36,3642 88,0414 91,0805 91,8511

2 791119 1836879 1947298 1961232 7,4289 17,2491 18,2860 18,4168 37,1447 86,2454 91,4299 92,0841

3 764276 1972703 1980678 1935630 7,1769 18,5245 18,5994 18,1764 35,8844 92,6227 92,9971 90,8820

4 1048445 1987076 2017304 2008286 9,8454 18,6595 18,9434 18,8587 49,2268 93,2975 94,7168 94,2934

5 675335 1817618 1996197 2004364 6,3417 17,0682 18,7452 18,8218 31,7084 85,3411 93,7258 94,1092

6 740877 1815774 2001034 1982717 6,9572 17,0509 18,7906 18,6186 34,7858 85,2545 93,9529 93,0929

�̅�

7,5038 17,6934 18,5968 18,5438 37,5191 88,4671 92,9838 92,7188

Tableta Área 5

minutos

Área 15

minutos

Área 30

minutos

Área 40

minutos

mg p.a 5

minutos

mg

p.a 15

minutos

mg

p.a 30

minutos

mg p.a

40

minutos

% p.a. 5

minutos

% p.a.

15

minutos

% p.a.

30

minutos

% p.a. 40

minutos

1 1938957 2000515 1972242 1986421 18,6191 19,210 18,9388 19,0749 93,0957 96,0513 94,6938 95,3746

2 1968305 1996483 1967366 1985422 18,9010 19,171 18,8919 19,0653 94,5048 95,8577 94,4597 95,3266

3 1419578 1845741 1816379 1924608 13,6317 17,724 17,4421 18,4813 68,1586 88,6201 87,2103 92,4067

4 1885435 1950071 1941392 1968648 18,1052 18,726 18,6425 18,9042 90,5259 93,6293 93,2126 94,5212

5 1896812 1901696 1892335 1934678 18,2144 18,261 18,1714 18,5780 91,0722 91,3067 90,8572 92,8902

6 1915576 1969090 1948085 1960932 18,3946 18,905 18,7068 18,8302 91,9731 94,5425 93,5339 94,1508

�̅� 17,6443 18,667 18,4656 18,8223 88,2217 93,3346 92,3279 94,1117

110

Tabla Nº 81: Perfil de disolución Enalapril Maleato Ecuagen– Wexford S.A.


Tableta Área 5

minutos

Área 15

minutos

Área 30

minutos

Área 40

minutos

mg p.a 5

minutos

mg p.a

15

minuto

s

mg p.a

30

minutos

mg p.a

40

minutos

% p.a. 5

minutos

% p.a. 15

minutos

% p.a. 30

minutos

% p.a. 40

minutos

1 1356670 2002209 1626652 1806514 12,7397 18,802 15,2750 16,9639 63,6986 94,0080 76,3748 84,8197

2 1460922 1608561 1895897 1888291 13,7187 15,105 17,8033 17,7319 68,5935 75,5254 89,0165 88,6594

3 997099 1206948 1307644 1326002 9,3632 11,334 12,2793 12,4517 46,8160 56,6688 61,3967 62,2587

4 1310390 1602551 1677301 1715082 12,3051 15,049 15,7506 16,1054 61,5256 75,2432 78,7529 80,5268

5 1536347 1961381 1747061 1771612 14,4270 18,418 16,4057 16,6362 72,1348 92,0911 82,0283 83,1810

6 1432527 1724278 1992503 1982717 13,4520 16,192 18,7105 18,6186 67,2602 80,9586 93,5523 93,0929

7 1459319 1531197 1658525 1762402 13,7036 14,379 15,5743 16,5497 68,5182 71,8930 77,8713 82,7486

8 1377376 1535725 1430694 1698310 12,9342 14,421 13,4348 15,9479 64,6708 72,1056 67,1742 79,7393

9 1553456 1533116 1585305 1592300 14,5876 14,397 14,8867 14,9524 72,9381 71,9831 74,4335 74,7619

10 1316707 1532755 1588411 1600124 12,3644 14,393 14,9159 15,0259 61,8222 71,9662 74,5793 75,1293

11 941322 1692652 1792548 1855712 8,8394 15,895 16,8328 17,4259 44,1971 79,4737 84,1640 87,1297

12 1521338 1489958 1563702 1587231 14,2860 13,991 14,6838 14,9048 71,4301 69,9568 73,4192 74,5239

�̅� 12,7268 15,198 15,5461 16,1095 63,6338 75,9895 77,7303 80,5476

111

Tabla Nº 82: Perfil de disolución Enalapril Maleato – La Santé S.A.

Tabla Nº 83: Perfil de disolución Cardiol ® – PharmaBrand S.A.


Tableta Área 5

minutos

Área 15

minutos

Área 30

minutos

Área 40

minutos

mg p.a

5

minutos

mg p.a

15

minutos

mg p.a

30

minutos

mg p.a

40

minutos

% p.a. 5

minutos

% p.a. 15

minutos

% p.a. 30

minutos

% p.a. 40

minutos

1 1009762 2005475 2087015 2097560 9,6964 19,2579 20,0409 20,1421 48,4820 96,2894 100,2044 100,7107

2 1079652 2070765 2111169 2200164 10,368 19,8848 20,2728 21,1274 51,8376 99,4242 101,3641 105,6371

3 1015247 2002596 2028970 2037431 9,7491 19,2302 19,4835 19,5647 48,7453 96,1512 97,4175 97,8237

4 1029999 1993005 2025319 2049864 9,8907 19,1381 19,4484 19,6841 49,4536 95,6907 97,2422 98,4207

5 1057974 1959745 2003524 2028531 10,159 18,8188 19,2392 19,4793 50,7968 94,0938 96,1958 97,3964

6 1072352 2080871 2057760 2068475 10,297 19,9819 19,7600 19,8629 51,4871 99,9094 98,7998 99,3143

�̅� 10,027 19,3853 19,7075 19,9768 50,1338 96,9265 98,5373 99,8838

Tableta Área 5

minutos

Área 15

minutos

Área 30

minutos

Área 40

minutos

mg p.a

5

minutos

mg p.a

15

minutos

mg p.a

30

minutos

mg p.a

40

minutos

% p.a. 5

minutos

% p.a. 15

minutos

% p.a. 30

minutos

% p.a. 40

minutos

1 1096443 1908870 1937900 1950235 10,893 18,9652 19,2536 19,3761 54,4673 94,8258 96,2679 96,8807

2 865370 1783633 1950194 1973942 8,5977 17,7209 19,3757 19,6117 42,9885 88,6045 96,8786 98,0583

3 937917 1878335 1916674 1923659 9,3185 18,6618 19,0427 19,1121 46,5923 93,3089 95,2135 95,5605

4 741673 1750746 1865683 1952465 7,3687 17,3942 18,5361 19,3983 36,8436 86,9708 92,6804 96,9914

5 851334 1791351 1863406 1891233 8,4582 17,7976 18,5135 18,7899 42,2912 88,9879 92,5673 93,9497

6 975580 1838827 1829618 1872561 9,6927 18,2693 18,1778 18,6044 48,4633 91,3463 90,8888 93,0221

�̅� 9,0549 18,1348 18,8166 19,1488 45,2744 90,6740 94,0828 95,7438

112

Tabla Nº 84: Perfil de disolución Enalten ® – Saval S.A.


Tableta Área 5

minutos

Área 15

minutos

Área 30

minutos

Área 40

minutos

mg p.a

5

minutos

mg p.a

15

minutos

mg p.a

30

minutos

mg p.a

40

minutos

% p.a. 5

minutos

% p.a. 15

minutos

% p.a. 30

minutos

% p.a. 40

minutos

1 832920 1982964 1987742 1997646 8,2753 19,7013 19,7488 19,8472 41,3765 98,5065 98,7439 99,2359

2 1926442 1941119 1930728 1956723 19,139 19,2856 19,1823 19,4406 95,6987 96,4278 95,9116 97,2030

3 893668 1952302 1944140 1975239 8,8788 19,3967 19,3156 19,6246 44,3942 96,9833 96,5779 98,1228

4 721550 1996158 1995450 2006543 7,1688 19,8324 19,8254 19,9356 35,8440 99,1620 99,1268 99,6778

5 538287 1969474 1961774 1987538 5,3480 19,5673 19,4908 19,7467 26,7402 97,8364 97,4539 98,7337

6 885889 2005985 2022721 2022643 8,8016 19,9300 20,0963 20,0955 44,0078 99,6501 100,4815 100,4776

�̅� 9,6020 19,6189 19,6099 19,7817 48,0102 98,0944 98,0493 98,9085

113

Anexo 6: ANOVA Prueba de disolución Enalapril Maleato 5 mg

Tabla Nº 85:Análisis estadístico: Prueba de disolución de Enalapril Maleato de 5 mg

ANÁLISIS DE VARIANZA

Origen de las

variaciones

Suma de

cuadrados

Grados

de

libertad

Promedio de

los cuadrados

F Probabilidad Valor

crítico para

F

Entre grupos 86,7983074 2 43,3991537 25,6895397 1,4304E-05 3,68232034

Dentro de los

grupos

25,3405594 15 1,68937063

Total 112,138867 17


Tabla Nº 86: Análisis estadístico: Prueba de disolución de Enalapril Maleato de 10 mg

ANÁLISIS DE VARIANZA

Origen de las

variaciones

Suma de

cuadrados

Grados

de

libertad

Promedio de

los cuadrados

F Probabilidad Valor

crítico para

F

Entre grupos 292,869051 3 97,623017 11,9222031 0,0001069 3,09839121

Dentro de los

grupos

163,76674 20 8,18833701

Total 456,635791 23


114

Anexo 7: Cromatogramas y pico estándar de Enalapril Maleato

Ilustración Nº 7: Cromatograma del estándar de Enalapril Maleato


Ilustración Nº 8: Cromatograma de la muestra de Enalapril Maleato


Enalapril Maleato

(estándar)

Enalapril Maleato

(muestra)

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