11

BIODISPONIBILIDAD

∗ Introducción y Concepto (Tipos) ∗ Factores que afectan a la Biodisponibilidad

∗ Métodos de estimación de la Biodisponibilidad

∗ Biodisponibilidad en Magnitud

Datos plasmáticos (dosis única o múltiple)

Datos urinarios

Alcance y limitaciones BD en Magnitud ∗ Biodisponibilidad en Velocidad

∗ Importancia de la Biodisponibilidad

Temas 24.-BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA

Temas 24.-BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA

DisgregaciónDisgregación DisoluciónDisolución BiodisponibilidadBiodisponibilidadForma dedosificaciónForma de

dosificación

25

50

75

100

010 20 30 400 Tiempo

Con

cent

raci

ón sé

rica

Minutos

% d

isue

lto

Administración de medicamentos.Solubilidad y Permeabilidad

AbsorciónAbsorción

La disolución es necesaria para laabsorción de los principios activos

22

Biofarmacia cuyo objetivo es obtener la máxima BiodisponibilidadLa rama de la Ciencias Farmacéuticas que describe de forma cuantitativa la variabilidad de la respuesta en función de la mejor o peor formulación del medicamento.

La respuesta terapéutica se halla condicionada por:

1.- PROP. FISICO-QUIMICAS (inherente al medicamento)

2.- FORMA DE DOSIFICACION (Factores galénico-tecnológicos)

3.- SUSTRATO BIOLOGICO (organismo humano)

BIOFARMACIA. FECHAS RELEVANTES1945 Oser y col. introducen el concepto de Disponibilidad Fisiológica.

1948 Las farmacopeas más avanzadas comienzan a incorporar el ensayo de disgregación de comprimidos.

1960 Levy define la Biofarmacia (Biopharmaceutics).

1961 Levy llama la atención acerca de las limitaciones del ensayo de disgregación.

1963 Campagna y col. dan cuenta del fallo terapéutico de un tratamiento con Prednisonaprovocado por un cambio de marca de comprimidos.

1965 Se publica una revisión de Morrisan y Campbel sobre la utilidad de los ensayos in vivo e in vitro.

1970 Un grupo de médicos australianos informa de la existencia de problemas de sobredosificación con Difenilhidantoína en numerosos pacientes que atribuyen a un incremento en la biodisponibilidad originado por un cambio de excipiente en la formulación.

1972 La Asociación de Farmacéuticos Americanos (APHA) publica recomendaciones sobre ensayos biofarmacéuticos en humanos.

1974 La Oficina de Asesoramiento Técnico de los Estados Unidos emite un informe sobre evaluación de la biodisponibilidad.

Se publican en los Estados Unidos unas normas para la evaluación de informes sobre ensayos de biodisponibilidad y bioequivalencia.

1987 Las recomendaciones de la C.E.E. relativas a ensayos de productos farmacéuticos incluyen una referencia al control de biodisponibilidad y bioequivalencia.

33

Fracción o porcentaje de la dosis que la forma de dosificación pone a disposición del organismo en condiciones óptimas de

absorbabilidad”.

Fracción o porcentaje de la dosis que la forma de dosificación pone a disposición del organismo en condiciones óptimas de

absorbabilidad”.

DISPONIBILIDAD FISIOLÓGICADISPONIBILIDAD FISIOLÓGICA

Velocidad y Cantidad a la cual un fármaco o componente activo, absorbido a partir de la forma de dosificación que lo contiene, SE HACE DISPONIBLE EN SU LUGAR DE ACCIÓN”.

Velocidad y Cantidad a la cual un fármaco o componente activo, absorbido a partir de la forma de dosificación que lo contiene, SE HACE DISPONIBLE EN SU LUGAR DE ACCIÓN”.

BIODISPONIBILIDAD F.D.A.BIODISPONIBILIDAD F.D.A.

Velocidad y Magnitud a la cual un fármaco o componente activo, absorbido a partir de la forma de dosificación que lo contiene, ALCANZA LA CIRCULACIÓN SISTÉMICA”.

Velocidad y Magnitud a la cual un fármaco o componente activo, absorbido a partir de la forma de dosificación que lo contiene, ALCANZA LA CIRCULACIÓN SISTÉMICA”.

BIODISPONIBILIDAD A.Ph.A.BIODISPONIBILIDAD A.Ph.A.

I.-Factores Biofarmacéuticos y Farmacotécnicos1.- Propiedades Fisicoquímicas2.- Propiedades Farmacotécnicas

II.-Factores Farmacocinéticos1.- Modalidad y vía de administración2.- Características farmacocinéticas (ADME)

III.- Factores Fisiológicos

I.-Factores Biofarmacéuticos y Farmacotécnicos1.- Propiedades Fisicoquímicas2.- Propiedades Farmacotécnicas

II.-Factores Farmacocinéticos1.- Modalidad y vía de administración2.- Características farmacocinéticas (ADME)

III.- Factores Fisiológicos

2.- Factores que Modifican la Biodisponibilidad2.- Factores que Modifican la Biodisponibilidad

44

1.1.-- PROPIEDADES PROPIEDADES FISICOQUFISICOQUÍÍMICASMICAS●Tamaño de partícula● Forma cristalina

Factores que afectan a su ● PolimorfismoDisolución ● pKa-pH

(solubilidad o velocidad) ● Solvatos● Hidratos, sales, ésteres

● pKa-pH● Coeficiente de reparto

Factores que afectan al ● PolimorfismoTransporte a través de la ● Volumen molecular

Membrana ● Difusividad membrana● Cargas eléctricas● Mucus

I.-Factores Biofarmacéuticos y FarmacotécnicosI.-Factores Biofarmacéuticos y Farmacotécnicos

2.- PROPIEDADES FARMACOTÉCNICAS

Dispersiones sólidasFormación de complejos

Modificadores Cosolventesde la Solubilidad Solubilización micelar

Sustancias Hidrotropas

DiluyentesInfluencia de los Aglutinantes

Excipientes LubrificantesDisgregantes

Influencia Proceso Tipo de granulaciónTecnológico Compresión

2.2.-- PROPIEDADES FARMACOTPROPIEDADES FARMACOTÉÉCNICASCNICAS

Dispersiones sólidasFormación de complejos

Modificadores Cosolventesde la Solubilidad Solubilización micelar

Sustancias Hidrotropas

DiluyentesInfluencia de los Aglutinantes

Excipientes LubrificantesDisgregantes

Influencia Proceso Tipo de granulaciónTecnológico Compresión

I.-Factores Biofarmacéuticos Y FarmacotécnicosI.-Factores Biofarmacéuticos Y Farmacotécnicos

55

Edad Vaciado gástricoSexo Motilidad intestinalPeso corporal EmbarazoTemperatura Polimorfismo genéticoMedio ambiente Flujo sanguíneo

Tiempo de administración

Edad Vaciado gástricoSexo Motilidad intestinalPeso corporal EmbarazoTemperatura Polimorfismo genéticoMedio ambiente Flujo sanguíneo

Tiempo de administración

III.- Factores FisiológicosIII.- Factores Fisiológicos

1.- MODALIDAD Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

2.- CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS (ADME)

1.1.-- MODALIDAD Y VMODALIDAD Y VÍÍA DE ADMINISTRACIA DE ADMINISTRACIÓÓNN

2.2.-- CARACTERCARACTERÍÍSTICAS FARMACOCINSTICAS FARMACOCINÉÉTICAS (ADME)TICAS (ADME)

II.-Factores FarmacocinéticosII.-Factores Farmacocinéticos

1.- Respuesta clínica

2.- Efecto Farmacológico agudoEjemplos: Dilatación pupila, Velocidad Corazón, P. sanguíneaPero Diferencias Farmacocinéticas y Farmacodinámicas interindividuales

Alimentación, Flujo sanguíneo, Estado físicoNecesario Curvas Efecto Farmacológico/ti o Dosis/Respuesta (AUC)

3.- Datos plasmáticos- AUC- Tmax- Cmax

4.- Datos urinarios- U∞ Cantidad máxima excretada- ∆U/∆t Vel excreción urinaria- Tmax tiempo excreción urinaria máximo

1.- Respuesta clínica

2.- Efecto Farmacológico agudoEjemplos: Dilatación pupila, Velocidad Corazón, P. sanguíneaPero Diferencias Farmacocinéticas y Farmacodinámicas interindividuales

Alimentación, Flujo sanguíneo, Estado físicoNecesario Curvas Efecto Farmacológico/ti o Dosis/Respuesta (AUC)

3.- Datos plasmáticos- AUC- Tmax- Cmax

4.- Datos urinarios- U∞ Cantidad máxima excretada- ∆U/∆t Vel excreción urinaria- Tmax tiempo excreción urinaria máximo

3.- Métodos de Estimación de la Biodisponibilidad3.- Métodos de Estimación de la Biodisponibilidad

66

4.- Biodisponibilidad en Magnitud4.- Biodisponibilidad en Magnitud

1a) Datos Plasmáticos Dosis Unica.-Q accede = Q eliminada al cabo del tiempo suficiente

Biodisponibilidad Absoluta

Biodisponibilidad Relativa

1a) 1a) Datos PlasmDatos Plasmááticos Dosis ticos Dosis UnicaUnica..--Q accede = Q eliminada al cabo del tiempo suficiente

Biodisponibilidad Absoluta

Biodisponibilidad Relativa

∞= 0AUC·ClpD·F

DAUC·Clp

F 0∞

=

EV

IV

IV0

EV0

IV

IV0IV

EV

EV0EV

IV

EVABSOLUTA D

D·

AUC

AUC

DAUC·Cl

DAUC·Cl

FF

F∞

∞

∞

∞

===

∞= QeD·F

oblPr

fRe

fRe0

oblPr0

fRe

fRe0fRe

oblPr

oblPr0oblPr

REFERENCIA

PROBLEMARELATIVA D

D·

AUC

AUC

DAUC·Cl

DAUC·Cl

FF

F∞

∞

∞

∞

===

Tiempo

Conc

.plasm

ática

∞0AUC

1b) Datos Plasmáticos Dosis Múltiple.-Modelos farmacocinéticos lineales:el AUC durante un intervalo de dosificación y una vez alcanzado el estado estacionario, equivale al AUC0

∞ medida después de la administración de una sola dosis de M, siempre que se mantengan la D, F, el intervalo (∆t) y Cl

Areas comprendidas entre los tramos en estado de equilibrio en un ∆tAUCo

∞REF A1 = AUCEE A4 = AUCEE A5

AUCo∞

PRBL Dosis única = AUCEE B4 = AUCEE B5

1b) 1b) Datos PlasmDatos Plasmááticos Dosis Mticos Dosis Múúltiple.ltiple.--Modelos farmacocinéticos lineales:el AUC durante un intervalo de dosificación y una vez alcanzado el estado estacionario, equivale al AUC0

∞ medida después de la administración de una sola dosis de M, siempre que se mantengan la D, F, el intervalo (∆t) y Cl

Areas comprendidas entre los tramos en estado de equilibrio en un ∆tAUCo

∞REF A1 = AUCEE A4 = AUCEE A5

AUCo∞

PRBL Dosis única = AUCEE B4 = AUCEE B5

4.- Biodisponibilidad en Magnitud4.- Biodisponibilidad en Magnitud

REFERENCIADosis única

Conc

entr

ación

plas

mát

ica

IntervaloTiempo

REF. CMAX

PRBL. CMAX

Tiempo

AUCREF=

5.40

A1

A2

A3

A4A5 A6

PROBLEMADosis únicaAUC =4,32

AUCPRB=

4.32

AUC=5.40

5 2010 35 45 55

B1 B2 B3 B4 B5B6

77

2a) Datos Urinarios Dosis Unica.-Q accede = Q eliminada al cabo del tiempo suficiente

2a) 2a) Datos Urinarios Dosis Datos Urinarios Dosis UnicaUnica..--Q accede = Q eliminada al cabo del tiempo suficiente

DAUC·Clp

F 0∞

=Tiempo

Excr

etad

a(Q

er) QMAX EXCR.

∞= 0RENAL AUC·ClQer

D·feQer

DClrQer·Clp

DAUC·Clp

F 0 ===∞

EV

IV

IV

EV

IV

IV

EV

EV

IV

EVABSOLUTA D

D·

QerQer

D·feQer

D·feQer

FF

F ===Biodisponibilidad Absoluta

Biodisponibilidad RelativaPRBL

REF

REF

PRBL

REF

PROBLRELATIVA D

D·QerQer

FF

F ==

4.- Biodisponibilidad en Magnitud4.- Biodisponibilidad en Magnitud

2b) Datos Urinarios Dosis Múltiple.-Q accede = Q eliminada al cabo del tiempo suficienteAdministrar las Formas Dosificación Referencia y Problema a ∆t fijosAnalizar muestras de orina Cantidades excretadas acumuladasConstruir la gráfica Qexcretadas (Ut) frente al tiempoDespués de un periodo de latencia líneas se rectifican ∆U/∆t = constante

para cada una de las formas de dosificación

2b) 2b) Datos Urinarios Dosis MDatos Urinarios Dosis Múúltiple.ltiple.--Q accede = Q eliminada al cabo del tiempo suficienteAdministrar las Formas Dosificación Referencia y Problema a ∆t fijosAnalizar muestras de orina Cantidades excretadas acumuladasConstruir la gráfica Qexcretadas (Ut) frente al tiempoDespués de un periodo de latencia líneas se rectifican ∆U/∆t = constante

para cada una de las formas de dosificación

Tiempo

Cantidad Excretada (Ut)

REFERENCIA

PROBLEMA

∆t

∆ URef

∆ UPrbl

PRBL

REF

REF

PRBLDD

·t/Ut/U

BD∆∆

=

4.- Biodisponibilidad en Magnitud4.- Biodisponibilidad en Magnitud

88

Ventajas Dosis Múltiple sobre Dosis Única•Cp mayores y mejor detección que con Dosis única•Cp son realmente terapéuticas •El propio paciente actúa como control•El nº de muestras se reduce (conocer farmacocinética)

Inconvenientes Dosis Múltiple sobre Dosis Única•Mucho tiempo hasta medir las áreas•Dificultad para mantener reproducibles las condiciones del ensayo (dieta, hidratación...)

Ventajas Dosis MVentajas Dosis Múúltiple sobre Dosis ltiple sobre Dosis ÚÚnicanica•Cp mayores y mejor detección que con Dosis única•Cp son realmente terapéuticas •El propio paciente actúa como control•El nº de muestras se reduce (conocer farmacocinética)

Inconvenientes Dosis MInconvenientes Dosis Múúltiple sobre Dosis ltiple sobre Dosis ÚÚnicanica•Mucho tiempo hasta medir las áreas•Dificultad para mantener reproducibles las condiciones del ensayo (dieta, hidratación...)

Parámetros a) Puntuales (exigen las autoridades sanitarias) CmaxTmax

corregidos: Cmax/AUC0∞ , AUC0

tmax /AUC0∞

b) No CompartimentalesMAT tiempo medio de absorciónMIT = MRTEV - MRTIV

c) CompartimentalesKa si cinética de orden uno a partir de datos EV e IV por:

•Wagner y Nelson•Loo-Riegelman•Deconvolución

d) Grado de Absorción Si no sigue cinética de orden uno no se puede expresar por Ka grado de absorción

Parámetros a) Puntuales (exigen las autoridades sanitarias) CmaxTmax

corregidos: Cmax/AUC0∞ , AUC0

tmax /AUC0∞

b) No CompartimentalesMAT tiempo medio de absorciónMIT = MRTEV - MRTIV

c) CompartimentalesKa si cinética de orden uno a partir de datos EV e IV por:

•Wagner y Nelson•Loo-Riegelman•Deconvolución

d) Grado de Absorción Si no sigue cinética de orden uno no se puede expresar por Ka grado de absorción

4.- Biodisponibilidad en Velocidad4.- Biodisponibilidad en Velocidad

99

No es igualmente importante para todos los Medicamentos:• Estrecha relación Dosis/Respuesta• Bajo Indice Terapéutico Toxicidad• Escasa Solubilidad• Forma de Dosificación:

No es igualmente importante para todos los Medicamentos:• Estrecha relación Dosis/Respuesta• Bajo Indice Terapéutico Toxicidad• Escasa Solubilidad• Forma de Dosificación:

6.- Importancia de la Biodisponibilidad6.- Importancia de la Biodisponibilidad

Solución< Suspensión <Emulsión<Cápsulas<Comp.<Comp. RecubiertosSolución< Suspensión <Emulsión<Cápsulas<Comp.<Comp. Recubiertos

Bioequivalencia

Con

cent

raci

ón

Tiempo

Con

cent

raci

ón

Tiempo

Con

cent

raci

ón

Tiempo

Efe

cto

Biodisponibilidad

Efe

cto

Biodisponibilidad

B

A

A-B

Las diferencias de biodisponibilidad pueden tener importantes repercusiones clínicas

1010

PROBLEMAS DE BIODISPONIBILIDADEN DIFERENTES FORMAS DE DOSIFICACIÓN

ALTAComprimidos

Comp. RecubiertosFormas Cesión

SostenidaSuspositorios

MEDIASuspensiones

Comp. MasticablesGranulosCápsulas

BAJA Sol. Acuosas Jarabes Elixires

Se realiza un estudio de Biodisponibilidad para comparar dos formulaciones del fármaco X. La dosis administrada de ambas formas de dosificación fue de 250 mg.Las ecuaciones que se obtuvieron al realizar el tratamiento de los niveles plasmáticos alcanzados en los volunatrios, fueron:

Comprimidos Ct (µg/h)= 37,72· e-0,275·t - 45,13· e-0,75·t

Cápsulas Ct (µg/h)= 35,5·(e-0,275·t - e-1,13·t)

En ambos estudios se recogió la orina durante 48 h, siendo los volúmenes y la concentraciones de fármaco:

Comprimidos: Vol = 2,8 L Corina = 21,5 mg/LCápsulas: Vol = 3,4 L Corina = 22 mg/L

En un estudio previo por vía I.V. rápida, se administró a este individuo una dosis de 200 mg. y se recogió su orina durante 48 h. La Co fue de 23,24 µg/mL. y la cantidad total excretada de 65 mg.

Se realiza un estudio de Biodisponibilidad para comparar dos formulaciones del fármaco X. La dosis administrada de ambas formas de dosificación fue de 250 mg.Las ecuaciones que se obtuvieron al realizar el tratamiento de los niveles plasmáticos alcanzados en los volunatrios, fueron:

Comprimidos Ct (µg/h)= 37,72· e-0,275·t - 45,13· e-0,75·t

Cápsulas Ct (µg/h)= 35,5·(e-0,275·t - e-1,13·t)

En ambos estudios se recogió la orina durante 48 h, siendo los volúmenes y la concentraciones de fármaco:

Comprimidos: Vol = 2,8 L Corina = 21,5 mg/LCápsulas: Vol = 3,4 L Corina = 22 mg/L

En un estudio previo por vía I.V. rápida, se administró a este individuo una dosis de 200 mg. y se recogió su orina durante 48 h. La Co fue de 23,24 µg/mL. y la cantidad total excretada de 65 mg.

Problema de BiodisponibilidadProblema de Biodisponibilidad

1111

Dosis Co(µg/h) Co (µg/h) Ao(µg/h) Ke(h-1) Ka(h-1)Comp 250 -------- 37.72 45.13 0.275 0.75Cáp 250 -------- 35.5 35.5 0.275 1.13I.V. 200 23.24 -------- -------- 0.275 --------

MONOCOMPARTIMENTAL

Ct = (F· D/ Vd) · (Ka/ (Ka - Kel)) · (e-Kel ·t - e-Ka·t)

Co = (F· D/ Vd) · (Ka/ (Ka - Kel))

Comprimidos Ct (µg/h)= 37,72· e-0,275·t - 45,13· e-0,75·t

Cápsulas Ct (µg/h)= 35,5·(e-0,275·t - e-1,13·t)

Comprimidos Aº ≠ CºPeriodo de latencia:

t0 (h) = (ln (Aº/Cº)) / (Ka - Kel) = 0.3776to (min) = 22.7

Comprimidos Aº ≠ CºPeriodo de latencia:

t0 (h) = (ln (Aº/Cº)) / (Ka - Kel) = 0.3776to (min) = 22.7

Tiempo al que se alcanza la Concentración máxima:tmax = ln ((Ka/Kel)x(Aº/Cº)) / (Ka - Kel) (h)Cmax = Cº· e-Kel ·(tmax) - Aº· e-Ka·(tmax)

Tiempo al que se alcanza la Concentración máxima:tmax = ln ((Ka/Kel)x(Aº/Cº)) / (Ka - Kel) (h)Cmax = Cº· e-Kel ·(tmax) - Aº· e-Ka·(tmax)

Comprimidos Cápsulastmax 2.49 h 1.65 h

Cmax 12.05 µg/mL 17.05 µg/mL

Comprimidos Cápsulastmax 2.49 h 1.65 h

Cmax 12.05 µg/mL 17.05 µg/mL

1212

Comprimidos: HAY perido de latencia AUCto

& = AUCo& - AUCo

to

AUCto∞=(Cº / Kel)-(Aº / Ka) -(Cº/Kel (1 -e-Kel.to) - Aº/Ka (1 - e-Ka·to))

AUCto∞= 78.3.µg· h/mL

AUCo∞ = 76.99 µg· h/mL AUCo

to = -1.31 µg·h/mL

AUCto∞ = AUCo

∞ - AUCoto = 78.30 µg·h/mL

Comprimidos: HAY perido de latencia AUCto

& = AUCo& - AUCo

to

AUCto∞=(Cº / Kel)-(Aº / Ka) -(Cº/Kel (1 -e-Kel.to) - Aº/Ka (1 - e-Ka·to))

AUCto∞= 78.3.µg· h/mL

AUCo∞ = 76.99 µg· h/mL AUCo

to = -1.31 µg·h/mL

AUCto∞ = AUCo

∞ - AUCoto = 78.30 µg·h/mL

Cápsulas: NO hay perido de latencia

AUCo∞ =(Co / Kel)-(Ao / Ka) = 97.67 µg· h/mL

Cápsulas: NO hay perido de latencia

AUCo∞ =(Co / Kel)-(Ao / Ka) = 97.67 µg· h/mL

Administración I.V.:

AUCo∞ =(C0 / Kel) = 85.51 µg· h/mL

Administración I.V.:

AUCo∞ =(C0 / Kel) = 85.51 µg· h/mL

EV

IV

IV0

EV0ABSOLUTA D

D·

AUC

AUCF

∞

∞

=

oblPr

fRe

fRe0

oblPr0

REFERENCIA

PROBLEMARELATIVA D

D·

AUC

AUCFF

F∞

∞

==

Comprimidos: FCOMPRIMIDOS= 0.74

Comprimidos: FCOMPRIMIDOS= 0.74 mg250

mg200·FABSOLUTA µg·h/mL 84.51 µg·h/mL 78.30

=

BDRELATIVA= 80.17 Comp/CapsulasBDRELATIVA= 80.17 Comp/Capsulas

Cápsulas:

FCAPSULAS = 0.92

Cápsulas:

FCAPSULAS = 0.92mg250mg200·FABSOLUTA µg·h/mL 84.51

µg·h/mL 97.67=

1313

Con datos de excreción urinaria el tiempo de recogida de orina debe ser de al menos 7 t1/2 (Ke)

t1/2 = 2.52 h 7 t1/2 = 17.64 hPeriodo de lavado 10 t1/2 = 25.2 h

I.V. Qer = 65 mg

Capsulas Qer = Cu x Vu = 74.8 mgFABSOLUTA = QER(Cap) x DIV/ QER(IV) x DCap = 0.92

Comprimidos Qer = Cu x Vu = 60.2 mgFABSOLUTA = QER(Comp) x DIV/ QER(IV) x DComp = 0.74

Con datos de excreción urinaria el tiempo de recogida de orina debe ser de al menos 7 t1/2 (Ke)

t1/2 = 2.52 h 7 t1/2 = 17.64 hPeriodo de lavado 10 t1/2 = 25.2 h

I.V. Qer = 65 mg

Capsulas Qer = Cu x Vu = 74.8 mgFABSOLUTA = QER(Cap) x DIV/ QER(IV) x DCap = 0.92

Comprimidos Qer = Cu x Vu = 60.2 mgFABSOLUTA = QER(Comp) x DIV/ QER(IV) x DComp = 0.74

"F" tambien puede calcularse a partir de:

* Cº de la ecuación de Batteman

Ct = Cº · (e-Kel ·t - e-Ka·t)

Co = Co Ka/(Ka-Ke) = (D · F / Vd) · Ka/(Ka-Ke)

F = Co · Vd (Ka-Ke) / D·Ka

"F" tambien puede calcularse a partir de:

* Cº de la ecuación de Batteman

Ct = Cº · (e-Kel ·t - e-Ka·t)

Co = Co Ka/(Ka-Ke) = (D · F / Vd) · Ka/(Ka-Ke)

F = Co · Vd (Ka-Ke) / D·Ka

1414

"F" tambien puede calcularse a partir de:

* Aclaramiento

F Comp = 0.741F Cáp = 0.925

F Comp = 0.741F Cáp = 0.925

"F" tambien puede calcularse a partir de:

* Aclaramiento

F Comp = 0.741F Cáp = 0.925

F Comp = 0.741F Cáp = 0.925

EV

EVEV

IV

IVIV AUC

F·DCl

AUCD

Cl ===

EV

EV

IV

IV

EV

EVIVD

AUC·

AUCD

DAUC·Cl

F ==

EV

EV

EV

EVEV

IV

IVIV AUC

fe·F·DAUCQer

ClrAUCQer

Clr ====

fe·DAUC

·AUCQer

fe·DAUC·Clr

FEV

EV

IV

IV

EV

EVIV ==

0

4

8

12

16

20

24

0 2 4 6 8 10

Tiempo (h)

CplasmaComprimidos Cápsulas I.V.

Comprimidos TINICIO TFINAL

Conc. Tiempo Conc. Tiempo Conc. Tiempo IV 0 3.8823.24 0 8.00 1.09 8.01 0.33 Comp 1.09 5.258.01 3.88 8.02 5.25 8.00 5.38 Cap 0.33 5.38

I.V. CápsulasPERIODO DE EFICACIA

Periodo de eficacia C.M.E = 8 µg/mlPeriodo de eficacia C.M.E = 8 µg/ml

1515

En el desarrollo de un medicamento se preparan cuatro formulaciones del fármaco: dos en suspensión y otras dos en solución, que se administraron intramuscularmente a perros. La dosis en todas ellas fue de 500 mg. y las ecuaciones que se obtuvieron al realizar el tratamiento de los niveles plasmáticos alcanzados en los voluntarios, fueron:

Administrado el fármaco por vía I.V., la ecuación que mejor se ajustóa los datos plasmáticos fue Ct = 55.5 · e-4·t + 27.8 ·e-1·t

Calcular la BD absoluta y relativa (Susp/Sol).

En el desarrollo de un medicamento se preparan cuatro formulaciones del fármaco: dos en suspensión y otras dos en solución, que se administraron intramuscularmente a perros. La dosis en todas ellas fue de 500 mg. y las ecuaciones que se obtuvieron al realizar el tratamiento de los niveles plasmáticos alcanzados en los voluntarios, fueron:

Administrado el fármaco por vía I.V., la ecuación que mejor se ajustóa los datos plasmáticos fue Ct = 55.5 · e-4·t + 27.8 ·e-1·t

Calcular la BD absoluta y relativa (Susp/Sol).

Problema de BiodisponibilidadProblema de Biodisponibilidad

Suspensión (S1) Ct = 277.8 · e-4·t + 34.7 ·e-1·t - 312.5 e-5·t

Suspensión (S2) Ct = 222.2 · e-4·t + 27.8 ·e-1·t - 250 e-5·t

Solución (S3) Ct = 116.7 · e-4·t + 23.3 ·e-1·t - 140 e-6·t

Solución (S4) Ct = 133.3 · e-4·t + 26.7 ·e-1·t - 160 e-6·t

Suspensión (S1) Ct = 277.8 · e-4·t + 34.7 ·e-1·t - 312.5 e-5·t

Suspensión (S2) Ct = 222.2 · e-4·t + 27.8 ·e-1·t - 250 e-5·t

Solución (S3) Ct = 116.7 · e-4·t + 23.3 ·e-1·t - 140 e-6·t

Solución (S4) Ct = 133.3 · e-4·t + 26.7 ·e-1·t - 160 e-6·t

Ct = 277.8 · e-4·t + 34.7 ·e-1·t -312.5 e-5·t

Ct = 222.2 · e-4·t + 27.8 ·e-1·t -250 e-5·t

Ct = 116.7 · e-4·t + 23.3 ·e-1·t - 140 e-6·t

Ct = 133.3 · e-4·t + 26.7 ·e-1·t - 160 e-6·t

Ct = 277.8 · e-4·t + 34.7 ·e-1·t -312.5 e-5·t

Ct = 222.2 · e-4·t + 27.8 ·e-1·t -250 e-5·t

Ct = 116.7 · e-4·t + 23.3 ·e-1·t - 140 e-6·t

Ct = 133.3 · e-4·t + 26.7 ·e-1·t - 160 e-6·t

Bicompartimental E.V.:

Ct = Ao· e-α·t + Bo ·e-β·t - Ro e-ka·t

Bicompartimental E.V.:

Ct = Ao· e-α·t + Bo ·e-β·t - Ro e-ka·t

Ct = 55.5 · e-4·t + 27.8 ·e-1·tCt = 55.5 · e-4·t + 27.8 ·e-1·t

Bicompartimental I.V.

Ct = Ao· e-α·t + Bo ·e-β·t

Bicompartimental I.V.

Ct = Ao· e-α·t + Bo ·e-β·t

1616

α β KaI.V. 4 1 ----

S-1 4 1 5S-2 4 1 5S-3 4 1 6S-4 4 1 6

Concentraciones plasmáticos

0

10

20

30

40

50

60

70

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3

Tiempo (h)

I.V.

S-1

S-2

S-3

S-4

S-5

Problema de BiodisponibilidadProblema de Biodisponibilidad

Ao Bo Ro AUC F55,56 27,78 -------- 41,67

277,78 34,72 -312,50 41,67 1,00222,22 27,78 -250,00 33,33 0,80116,67 23,33 -140,00 29,17 0,70133,33 26,67 -160,00 33,33 0,80