Biodisponibilidad y Bioequivalencia

Biodisponibilidad y BioequivalenciaRicardo BolaosDoctor de la Universidad de Bs.As. rea Farmacologa.Mdico Farmaclogo.Docente Autorizado de Farmacologa. Ftad. de Medicina. UBA.Depto. Estudios y Proyectos. Dir. de Planificacin. ANMAT.

Contenido1.- Conceptos de Farmacocintica.2.- Concepto de Biodisponibilidad.3.- Concepto de Bioequivalencia.4.- Diseos de estudios de Bioequivalencia.5.- Todos los productos requieren estudios de Bioequivalencia?.6.- Cmo ha enfocado ANMAT el tema de Bioequivalencia?.7.- Sntesis de lo actuado por ANMAT.El deseo de tomar medicamentos, es tal vez, la gran caracterstica que distingue al hombre de los animales. Sir Willam Osler, 1891MEDICAMENTO

PRINCIPIO/S ACTIVO/S+EXCIPIENTES+INFORMACIN+ENVASE+CONFIANZA+EXPECTATIVA+ACCESIBILIDAD1.- Conceptos bsicos de FarmacocinticaCONCEPTOS FARMACOLGICOS A TENER EN CUENTA

DROGAPACIENTEFarmacodinamiaFarmacocinticaLAS FASES DEL MEDICAMENTOFASE FARMACUTICAFASE FARMACOCINTICAFASE FARMACODINMICAACCINEFECTOCONSECUENCIA TERAPUTICAEFICACIAINEFICACIATOXICIDADCONCENTRACIN DE DROGA EN BIOFASEVENA PORTALUZ INTESTINALENTEROCITORETROTRANSPORTEABS. PASIVAPgpHGADONUEVO PARADIGMA DE POBRE BDDEFINICINY CONCEPTO1.- Son todas las modificaciones que el sistema biolgico le produce a la droga.2.- Estudio cuantitativo de las relaciones concentracin/tiempo.3.- Cintica = Velocidad, en este caso, Velocidad de pasaje de un compartimento a otro.4.- Velocidad=N de molculas que atraviesan la membrana en la unidad de tiempo.ETAPAS DE LA FARMACOCINTICA(Sistema LADBE)LIBERACINABSORCINDISTRIBUCINBIOTRANSFORMACINEXCRECINConcepto de CompartimentoEspacio real o virtual al cual puede acceder o del cual puede salir la droga y en el que la misma se encuentra uniformemente distribuida.Distribucin uniformeEntrada Salida

VENTANA2.- Concepto de BiodisponibilidadEl problema...Forma de Dosificacin SlidaGrnulos o AgregadosPartculas FinasFrmaco en Solucin(In vitro o in vivo)Frmaco en la Circulacin SistmicaDesagregacinDesintegracinDisolucin MayorDisolucin MenorAbsorcin in vivoDisolucin MayorBIODISPONIBILIDADEs la cantidad y velocidad con las que el principio activo contenido en una forma farmacutica alcanza la circulacin sistmica, determinadas mediante la curva concentracin/tiempo o la excrecin urinaria. (OMS 1996).La Biodisponibilidad evala la performance o rendimiento de una forma farmacutica

Modelo de Funcionamiento de Formas de Dosificacin Oral Efecto Teraputico FormulacinPared intestinalFrmaco en solucin SangreLugar de efectoMedidas de Farmacocintica Evaluacin de la formulacin Medidas clnicas y/o PDln Dosis Dosis EFECTOEFICACIATERAPUTICACpBIOFASEReceptorMODELO EXPLICATIVOCIRCULACINDROGALos determinantes de la Concentracin Plasmtica (Cp) son:- Absorcin-Biotransformacin- ExcrecinEFECTOEFICACIATERAPUTICACpBIOFASEReceptorMODELO EXPLICATIVOCIRCULACINDROGAABSORCINDISTRIBUCINEXCRECINLa Distribucin, Biotransformacin y Excrecin NO son Formulacin dependientesPor lo tanto...EFECTOEFICACIATERAPUTICACpBIOFASEReceptorMODELO EXPLICATIVOCIRCULACINDROGAABSORCIN(Formulacin dependiente)

VENTANATERAPUTICASEMIOLOGA DE UNA CURVA CINTICABiodisponibilidad Absoluta Es cuando se compara un frmaco con la solucin intravenosa del mismo.

[AUC]oral/dosisoral [AUC]iv/dosisiv

Es igual a la fraccin de la dosis que es biodisponible (F). Frmacos IV, F=1 Frmacos extravascular, F1TiempoCBiodisponibilidad AbsolutaAUC IVAUC NO IVBiodisponibilidad Relativa 0246810121496106116126Tiempo (hrs)Concentracin (ng/ml)CpsulaTableta Donde uno de los frmaco es considerado la referencia.

El parmetro AUC debe ser corregido por la dosis administrada.

[AUC]A [AUC]B

Indicadores de monitoreo en estudios de BIODISPONIBILIDAD AUC - Area bajo la curva. Cmax - Concentracin mxima, Tmax - Tiempo de la concentracin mxima 3.- Concepto de BioequivalenciaBIOEQUIVALENCIADos especialidades medicinales son bioequivalentes cuando siendo equivalentes farmacuticos o alternativas farmacuticas sus biodisponibilidades despus de la administracin en la misma dosis molar son semejantes en tal grado, que pueda esperarse que sus efectos sean esencialmente los mismos. (OMS 1996).En sntesis, Bioequivalencia es Biodisponibilidad comparada entre dos productos.

Conceptos generales(Zanen,P. Bioequivalence and generics medicines. www.math.umbc.edu/ caoli/bioequ.pdf. Acceso 23.06.04)Fundamentos:-Cuando igual nmero de molculas ocupan igual nmero de receptores se tiene igual respuesta.-El problema de mostrar idnticos efectos clnicos es reemplazado por demostrar que el mismo nmero de molculas estn presentes en la biofase independientemente de la forma de liberacin utilizada para liberar las molculas.-El nmero de molculas en la circulacin sistmica es una medida del nmero de molculas en los receptores.Conceptos generales(Zanen,P. Bioequivalence and generics medicines. www.math.umbc.edu/ caoli/bioequ.pdf. Acceso 23.06.04)Fundamentos:1.- AUC describe le n total de molculas presentes en el plasma, informando acerca de la cantidad liberada.2.- Cmx: informa sobre velocidad de liberacin.3.- Tmx: informa sobre velocidad de liberacin.4.- t1/2: informa sobre eliminacin.

Conceptos generalesLa concentracin plasmtica es un punto final Subrogante de la concentracin a nivel de la biofase.4.- Diseos en estudios de BioequivalenciaEST.RESP.INDIV.OTRASLOS INTERCEPTOS EN INVESTIGACIN*DISEO EXPERIMENTALEs la forma en que se fijan, sobre la base estadstica las relaciones entre:

1.- Los individuos

2.- Los estmulos

3.- Las respuestas

4.- Cualquier otra variable que se tenga en cuenta para proceder a:

LA VERIFICACIN EXPERIMENTAL DE LA HIPTESIS(BAZERQUE Y TESSLER, 1982)Clinical equipoise e Hiptesis Nula1.- Estudios de diferencia(Incertidumbre de diferencias):Los resultados obtenidos con el medicamento A (medicamento en ensayo), NO DIFIEREN de los resultados obtenidos con el Tratamiento B (medicamento control).2.- Estudios de equivalencia(Incertidumbre de equivalencia)Los resultados obtenidos con el medicamento A, DIFIEREN de los resultados obtenidos con el tratamiento B.(Djubegovic,B;Clarke,M; 2001)0 N - R < 0 N - R > 0

Inferioridad del Superioridad delNuevo NuevoHiptesis Alternas en estudios de SuperioridadModif. de Cobo,E; 20030 1 2 N - R > 1 N - R < 2

NO NOINFERIORIDAD SUPERIORIDADHiptesis Alternas en estudios de EquivalenciaEn estos estudios se necesita un n mayor que en los de diferencia:a) Mayor margen de seguridad en el poder.b) Diferencia () aceptable.Modif. de Cobo,E; 2003Clculo del tamao de la muestraClculo del nmero de voluntarios para un ensayo de Bioequivalencia:n (15,68 x CV2) / 2 donde:

CV : Coeficiente de variacin intraindividual (expresado como tal o en trminos porcentuales). : mxima diferencia tolerada (expresada como tal o en trminos porcentuales).

(Marzo,A et al. Arzn.Forsch.(Drug.Res.)1995;45(I)2:109-15)

Clculo del nmero de voluntarios para un ensayo de Bioequivalencia: EjemploCV% = 35% (0,35)n (15,68 x 0,352) / 0.202 = 48 15,68 es una constante que surge de la aproximacin a la Distribucin Z de los Errores alfa 0,05 = 1,96 y 1-Beta 0,80 = 0,84. Donde (1,96 + 0,84)2 X 2 = 15,68

Diseos en estudios de BioequivalenciaDiseo Clsico: 2 x 22 Perodos; 2 Secuencias PerodoSecuencia 1 2 1 R T 2 T R

ESTUDIOS CRUZADOSMUESTRAASIGN. ALEAT.TESTREFREN.TESTREFEREN.LAVADO(Vida Media)EVALUACIN

LAVADODiseos Bsicos

.-1 Diseo Paralelo.-2 Diseo Cruzado (Cross-over)BIOEQUIVALENCIATratamiento ExperimentalTratamiento Control

Tratamiento ExperimentalTratamiento Control

Tratamiento ExperimentalTratamiento ControlRANDOMIZACION

SubjetosSecuencia 1Secuencia 2PERIODOReferenciaTestTestReferenciaIIIDiseo Cruzado Clsico (no replicado)DATOS

LAVADOEjemplo de BE

Ambas formulaciones son bioequivalentes basado en AUCtotal y Cmax.

Hay diferencias en Tmax entre las dos formulaciones. La importancia de Tmax depende si hay efectos adversos u otros problemas. Utilidad de los Diseos Cruzado Replicado y No-replicado Estudios de diseo no-replicado se recomiendan generalmente para frmacos de liberacin inmediata (IR).

Estudios de diseo replicado se recomienda para:frmacos altamente variables, y/o frmacos de liberacin modificada (ER). DISEO CRUZADO No-ReplicadoVENTAJAS: Minimiza los efectos entre individuos y formulaciones. Cada individuo es su propio control. La mejor estimacin insesgada del cociente T/R.

DESVENTAJAS: Valorar el efecto arrastre. Prdida de sujetos en perodos prolongados.53Frmacos de vidas medias prolongadasEstudio de diseo cruzado, de dosis nica, no-replicado con un periodo de lavado adecuadoEstudio de diseo paraleloMuestreo adecuado para asegurar que se ha completado el transito gastrointestinal y absorcin de la entidad activaGeneralmente, AUC se trunca a 72 horas (para drogas que demuestren variabilidad dentro de sujeto baja)

5.- TODOS LOS PRODUCTOS DEBEN SER SOMETIDOS A ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA?La respuesta es decididamente, no. -Por una parte, internacionalmente se acepta que existen formas farmacuticas que por sus caractersticas, no requieren estudios de equivalencia (OMS, 1996).-Por otro lado, de acuerdo a las caractersticas de solubilidad y permeabilidad (absorcin), pueden existir excepciones. (FDA, 2000). Clasificacin Biofarmacutica.Clase 1: alta solubilidad y alta permeabilidad.Clase 2: baja solubilidad y alta permeabilidad.Clase 3: alta solubilidad y baja permeabilidad.Clase 4: baja solubilidad y baja permeabilidad.(Kasim,NA, et al:Molecular proprierties of WHO essential drugs and provisional Biopharmaceutical Classification. Molecular Pharmaceutics 2004:1(1) 85-96)

FORMAS FARMACUTICAS QUE NO REQUIEREN ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIAa)Soluciones acuosas. b)Soluciones para uso oral.c)Gases medicinales.d)Polvos o granulados para ser reconstituidos como solucin.e)Soluciones ticas u oftlmicas.f) FF de aplicacin tpica, drmica o mucosa sin efecto teraputico sistmico. g)FF inhalables o aerosoles nasales en soluciones acuosas. h)FF administracin oral cuyos principios activos no necesiten ser absorbidos para ejerecer su accin teraputica.

6.- CMO HA ENFOCADO ANMAT EL TEMA DE LA BIOEQUIVALENCIA?Etapas Operativas

1995-20021997199920002004Revisin y actualizacin de la NormaCONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES3) ... Cuando los pases carecen de los medios para aplicar plenamente el estndar (de bioequivalencia), se recomienda que se aplique gradualmente.Consultation of Experts on Bioequivalence of Pharmaceutical Products. Caracas, Venezuela, Enero 13-15 de 1999. Documento OMS-OPS, Junio de 1999.LECTURA DE LA REALIDAD:1.- Drogas que se monitorean en sangre.2.- Exigencia por Agencias de pases con alta vigilancia sanitaria.3.- No todos los productos requieren estudios de BE (OMS,1996)4.- Capacidad tcnica instalada.Objetivos del Programa de Bioequivalencia

1.- Quedar consolidada, dentro del Sistema Fiscalizador, la garanta de la eficacia, seguridad y calidad de las especialidades medicinales.2.- Adoptar lineamientos tcnicos acordes con los estndares internacionales sobre la temtica de Bioequivalencia.3.- Adaptar los estndares internacionales cientficamente validados a las caractersticas propias y a los recursos disponibles en el pas. LECTURA DE LA REALIDAD:1.- Drogas que se monitorean en sangre.2.- Exigencia por Agencias de pases con alta vigilancia sanitaria.3.- No todos los productos requieren estudios de BE (OMS,1996).4.- Capacidad tcnica instalada.

RANGOS TERAPUTICOS DE DROGAS HABITUALMENTE MONITORIZADAS (Flrez, 1992)Valores en microgramos/ml, excepto Litio que son mEq/mlEjes Conceptuales1.- Gradualidad.2.- Riesgo Sanitario.3.- Requisitos en pases de Alta Vigilancia Sanitaria (OMS: Serie de Informes Tcnicos N 863; Ginebra, 1996)1.- GradualidadCONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES3) ... Cuando los pases carecen de los medios para aplicar plenamente el estndar (de bioequivalencia), se recomienda que se aplique gradualmente.Consultation of Experts on Bioequivalence of Pharmaceutical Products. Caracas, Venezuela, Enero 13-15 de 1999. Documento OMS-OPS, Junio de 1999.2.- Riesgo SanitarioDe la prctica clnica a la exigencia regulatoria:Cmo se asocian los conceptos de Bioequivalencia y Riesgo Sanitario?:Qu puede ocurrir cuando la droga est fuera de la Ventana Teraputica.

VENTANATERAPUTICADE ESTA MANERA SE ESTABLECIERON TRES NIEVLES DE RIESGO SANITARIOConceptos clnicos de Riesgo: Complicacin de la enfermedad y Reacciones Adversas.- Riesgo Sanitario Alto (Complicaciones graves o RAMS graves). (3 Puntos).-Riesgo Sanitario Intermedio (Complicaciones y RAMS no graves). (2 Puntos).-Riesgo Sanitario Bajo (Complicaciones y RAMS menores). (1 Punto).3.- Requisitos en pases de Alta Vigilancia Sanitaria A qu drogas se les exigen estudios de bioequivalencia en pases de alta vigilancia sanitaria (OMS, Serie de Informes Tcnicos N 863, 1996). Estos pases seleccionados fueron:-Alemania-EE.UU-CanadModelo Ponderado incluyendo Riesgo Sanitario y Exigencias(Riesgo x 3) + (Exigencia en pases x 1)Ejemplo:Fenitona SdicaRiesgo Sanitario : Alto (3 puntos)Exigencia : 3 pases(Riesgo 3 x 3) + (Exigencia en 3 pases x 1)= 9 + 3 = 12 puntos

Resultados de la aplicacin del Modelo PonderadoDROGAS INCORPORADAS:-Fenitona -Digoxina-Carbamazepina -Teofilina-Oxcarbazepina -Ciclosporina-Carbonato de Litio -Tolbutamida-Etosuximida -Verapamilo-Quinidina -Insulinas -Valproato -Levodopa+IDDC-Warfarina -Antirretrovirales-Isotertinona - Piridostigmina

7.- CUL ES LA SNTESIS DE LO ACTUADO POR ANMAT EN LA TEMTICA DE BIOEQUIVALENCIA?

COMISIN ASESORA SOBRE TEMAS DE BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIADr. Manuel LimeresDr. Hctor De LeoneDra. Ins BignoneDra. Nora DonatoDra. Graciela PesceDr. Martn SeoaneDr. Ricardo BolaosColaboradores: Dra. Mara R. Vera; Dr. Alberto Alonso; Dr. Juan Carlos Fernndez

Parafraseando a Roussel:En cualquier momento de decisin, lo mejor que se puede hacer es lo mejor, lo segundo mejor, es lo posible, lo peor que se puede hacer es no hacer nada.(Roussel,T.)MUCHAS GRACIAScurva051812631.5

CmcCmx.Tmx.AUCt1/2CminTIEMPO EN HORASMicrogramos/mlCURVA FARMACOCINTICA. (Relacin Concentracin/Tiempo)

Hoja1000.55118212364351.5

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curva051812631.5

CmcCmx.Tmx.AUCt1/2CminTIEMPO EN HORASMicrogramos/mlCURVA FARMACOCINTICA. (Relacin Concentracin/Tiempo)

Hoja1000.55118212364351.5

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Hoja1EQUIVALENCIAEXPLORAMTODOQUMICAPrincipio activoQumicoFARMACUTICAForma farmacuticaIn-VitroBIOLGICABiodisponibilidadesBioequivalenciaCLNICAEficacia y SeguridadE.C.C.

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Grfico14916243648648098118142

CV%Nmero de voluntariosNmero de voluntarios necesarios en estudios de Bioequivalencia de acuerdo al CV% del parmetro (AUC o Cmx).

Hoja1CV%n5110415920162524303635484064458050985511860142

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Grfico14916243648648098118142

CV%Nmero de voluntariosNmero de voluntarios necesarios en estudios de Bioequivalencia de acuerdo al CV% del parmetro (AUC o Cmx).

Hoja1CV%n5110415920162524303635484064458050985511860142

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IntervalosINTERVALOS DE CONFIANZA PARA ACEPTAR BIOEQUIVALENCIAMTODOSIN TRANSF.CON TRANSF.RESTA(+/- 20%)(-0,2231/0,2231)RAZN(80%-120%)(80%-125%)TRANSF.: Transformacin logartmicaPODER DE UN TEST: es la probabilidad de rechazar BIOINEQUIVALENCIAcuando existe BIOEQUIVALENCIA.(Manual de Boas Prticas em Biodisponibilidade-Bioequivalncia, ANVISA,2002)

DiseoDISEO CRUZADO AL AZARPacientePerodo 1Perodo 21ER2RE3ER4ER5RE6ER7RE8ER9RE10RE11RE12ER13EE14RE15RE16ER17RE18ERR=Producto de referenciaE=Producto en estudio

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Hoja1HIPTESIS Y ERRORSIENDO CIERTASE ACEPTAHOH1PROBABILIDADBIOINEQUIVAL.BIOEQUIVAL.TOTAL DEACIERTOHOACIERTOERROR BETA1-BETABIOINEQUIVAL.PODERFALSO1VERDADERONEGATIVONEGATIVORiesgo Productor(0,80)(0,20)H1ERROR ALFAACIERTO1-ALFABIOEQUIVAL.FALSO POSITIVOSIGNIFICACIN1Riesgo ConsumidorPOSITIVO(0,05)(0,95)

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Hoja1DROGATER.MINTER.MAX.TOX.MINTOX.MAX.VENTANACarbamazepina"4-8""8-12">8>151,5-2Ciclosporina150-300>300"1-2"Fenitona1020>202Litio0,8-1,2>1,51,25-1,87Quinidina35>61.67Teofilina1020>202Valproato50-100>100"1-2"

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curva051812631.5

CmcCmx.Tmx.AUCt1/2CminTIEMPO EN HORASMicrogramos/mlCURVA FARMACOCINTICA. (Relacin Concentracin/Tiempo)

Hoja1000.55118212364351.5

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Hoja1PASESDROGAPUNTAJERIESGO3Carbamazepina12ALTOCiclosporinaALTO3Fenitona12ALTO3Litio12ALTO3Teofilina12ALTO3Valproato12ALTO3Verapamilo12ALTO2Etosuximida11ALTO2Insulinas11ALTO2Quinidina11ALTO2Warfarina11ALTO

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Hoja1ESTABLECIMIENTO DE PRODUCTOS DE COMPARACIN(Disposiciones N 2807/02 y 4290/02)DROGACOMPARADORCarbamazepinaTegretolOxacrbazepinaTrileptalValproatoDepakene-ValcoteCiclosporinaSandimun NeoralTeofilinaTheo DurVerapamiloIsoptinoDigoxinaLanoxin DigoxinaIsotretinonaRoacutanFenitonaDilantinWarfarinaCoumadinEtosuximidaZarontinQuinidinaQuinidine-QuinidexLevodopa+IDDCSinemet-Madopar

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Hoja1AOTEMTICAACTO1992Creacin de ANMATDecreto PEN 14901994BPFyC, OMS 1975Disposicin N 12311995BPFyC, OMS 1975Disposicin N 19301996B.P.Investigacin en Farmacologa ClnicaDisposicin N 48541997Ampliacin de B.P.I.F.C.Disposicin N 53301999BPFyC, OMS 1992Disposicin N 8531999Estudios de bioequivalenciaDisposicin N 31852000Inclusin PiridostigminaResolucin N 2292001Inclusin de drogas antiretroviralesResolucin N 402001Condiciones para estudios de antiretroviralesDisposicin N 33112002Creacin de Comisin AsesoraDisposicin N 13832002Incorporacin de IsotretinonaDisposicin N 28072002Seleccin de productos comparadoresDisposicin N 28072002Formas farmacuticas exceptuadasDisposicin N 28142002Requisitos de Centros (DJ)Disposicin N 35942002Seleccin de productos comparadoresDisposicin N 4290

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bIOEQUIVAL.11112125

AON DE ACTOSEVOLUCIN DE NORMATIVAS RELACIONADAS A BIOEQUIVALENCIA

Hoja1AOTEMTICAACTO1992Creacin de ANMATDecreto PEN 14901994BPFyC, OMS 1975Disposicin N 1231199411995BPFyC, OMS 1975Disposicin N 1930199511996B.P.Investigacin en Farmacologa ClnicaDisposicin N 4854199611997Ampliacin de B.P.I.F.C.Disposicin N 5330199711999BPFyC, OMS 1992Disposicin N 853199921999Estudios de bioequivalenciaDisposicin N 3185200012000Inclusin PiridostigminaResolucin N 229200122001Inclusin de drogas antiretroviralesResolucin N 40200252001Condiciones para estudios de antiretroviralesDisposicin N 33112002Creacin de Comisin AsesoraDisposicin N 12772002Incorporacin de IsotretinonaDisposicin N 28072002Seleccin de productos comparadoresDisposicin N 28072002Formas farmacuticas exceptuadasDisposicin N 28142002Requisitos de Centros (DJ)Disposicin N 3594

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