Espondilitis GENTE

735Daz-Jouanen E, et al. Recomendaciones para el tratamiento mdico de la artritis reumatoide. Rev Invest Clin 2005; 57 (5): 735-755Revista de Investigacin Clnica / Vol. 57, Nm. 5 / Septiembre-Octubre, 2005 / pp 735-755

Recomendaciones para eltratamiento mdico de la artritis reumatoide

Efran Daz-Jouanen,* Carlos Abud-Mendoza, Mario Alberto Garza-Elizondo, Gabriel Medrano-Ramrez,

J Javier Orozco-Alcal,|| Csar Francisco Pacheco-Tena, Carlos Pineda-Villaseor,** Juan Carlos Pozos-Espndola, Francisco Ramos-Niembro, Manuel Robles-San Romn, Ernesto J. Santana-Sahagn||||

* Grupo de Estudio de Nuevas Terapias en Enfermedades reumticas (GENTE).Facultad de Medicina UNAM. Maestro de la Reumatologa, distincin otorgada por el Colegio Mexicano de Reumatologa.

Miembro del Colegio Mexicano de Reumatologa. Unidad Regional de Reumatologa y Osteoporosis. Hospital General, Facultad de Medicina de la Universidad Autnoma de San Luis

Potos. Miembro del Colegio Mexicano de Reumatologa. Facultad de Medicina de la Universidad Autnoma de Nuevo Len y

Hospital Universitario Jos E. Gonzlez de Monterrey. Miembro del Colegio Mexicano de Reumatologa. Servicio de Reumatologa del Hospital General de Mxico, OD. Miembro del Colegio Mexicano de Reumatologa.

|| Universidad de Guadalajara. Miembro del Colegio Mexicano de Reumatologa. Facultad de Medicina de la Universidad Autnoma de Chihuahua. Hospital Central del Estado.

Miembro del Colegio Mexicano de Reumatologa.** Departamento de Reumatologa del Instituto Nacional de Cardiologa Ignacio Chvez.

Miembro del Colegio Mexicano de Reumatologa.

Grupo Mdico Medici. Miembro del Colegio Mexicano de Reumatologa.

Facultad de Medicina. Universidad Veracruzana. Miembro del Colegio Mexicano de Reumatologa.

Centro Mdico Toluca. Miembro del Colegio Mexicano de Reumatologa.||||

Hospital Regional 20 IMSS, Tijuana, BC. University of California San Diego, La Jolla, CA, EUA.Miembro del Colegio Mexicano de Reumatologa.

ARTCULO DE ESPECIAL

INTRODUCCIN

La artritis reumatoide (AR), centro de esta co-municacin, es el paradigma, el prototipo de en-fermedad reumtica inflamatoria y se le reconoceadems la tendencia natural, aunque no absoluta,para conducir a discapacidad e incapacidad fsicavariables en intensidad, pero siempre importan-te. Esta publicacin est orientada esencialmenteal tratamiento mdico de la artritis reumatoidedel adulto; por eso es pertinente describir en bre-ve al lector la enfermedad en s y el problema desalud que representa.

La AR es una enfermedad inflamatoria sist-mica que afecta aproximadamente a 1% de la po-blacin adulta, en la edad en la que se alcanza lamadurez y el crecimiento; se presenta dos a tres

veces ms en las mujeres que en los hombres.Sus caractersticas son la sinovitis poliarticularsimtrica, de curso ms comnmente progresivohacia destruccin del cartlago y del hueso, queda por resultado deformidad y reduccin de la ca-pacidad funcional igualmente creciente que llegaincluso a la invalidez. Este dao articular, evi-dentemente relacionado con la sinovitis, se iniciadesde las primeras etapas de la enfermedad y lalesin anatmica es paralela en su evolucin ha-cia la limitacin funcional.

Una proporcin grande de los pacientes desa-rrolla limitaciones funcionales y la mitad de todosellos pierde capacidad de trabajo dentro de los pri-meros diez aos de evolucin de la enfermedad,con consecuencias socioeconmicas mayores quese aaden como factores de deterioro al problema

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oportuno de los FARME se asocia comnmentecon la ms rpida progresin del dao articular ycon un desenlace poco favorable a mediano y largoplazos.1

La terapia con agentes biolgicos se ha posicio-nado rpidamente en el rea de la Reumatologacomo una herramienta de gran valor para el ma-nejo de enfermedades autoinmunes. Existe sufi-ciente evidencia para considerar a la AR comouna enfermedad autoinmune de tal agresividadque puede llegar a ocasionar destruccin y defor-midad articulares e incapacidad funcional en eta-pas tempranas y conducir a la invalidez en etapastardas.1 En este sentido, es importante destacarque los pacientes con AR poliarticular y factorreumatoide positivo tienen 70% de probabilidadesde desarrollar erosiones y dao articular durantelos primeros dos aos de evolucin.2-6 Adems, laAR disminuye la expectativa de vida7-9 con tasasde mortalidad semejantes a las observadas en laenfermedad de Hodgkin, la diabetes mellitus y la en-fermedad cerebrovascular.10

Por tal motivo, es muy importante establecerun diagnstico temprano de la AR y no retrasarel tratamiento con los FARME para inducir la re-misin clnica,11,12 pues existe evidencia de queen los enfermos con diagnstico de AR de inicioreciente y manejo temprano con FARME se modi-fica favorablemente el curso de la historia natu-ral de la enfermedad.13-17 El cuadro 1 resume losFARME considerados a la fecha como convencio-nales y los agentes biolgicos actualmente dispo-nibles (Cuadro 1).

Un retraso de semanas o meses en el inicio delos FARME, en especial durante los dos o tres pri-meros aos de la enfermedad, se acompaa deuna menor calidad y magnitud de respuesta.18 Encontraste, con el uso de terapia con agentes biol-gicos efectivos y capaces de inducir una mayor re-duccin (y aun supresin) de la inflamacin arti-cular, se han obtenido mejores y mssatisfactorios resultados.19 Los datos disponiblescon agentes biolgicos inhibidores del factor de ne-crosis tumoral alfa (TNF, de las siglas en inglspara Tumor Necrosis Factor) en la AR tempranademuestran evidente eficacia en el corto, medianoy largo plazos.20-25

La indicacin de FARME y terapia con agen-tes biolgicos en pacientes con AR que renen loscriterios de clasificacin de la American Rheu-matism Association (ARA) 1987 revisados en1998 por el American College of Rheumatology(ACR)26 es muy clara y no plantean duda algu-

de salud como tal influyendo tambin en la cali-dad de vida. Adems, la AR puede acortar la ex-pectativa de vida en tres a 18 aos.

La evolucin y las consecuencias de la enferme-dad han llamado la atencin de los profesionalesde la salud hacia la necesidad imperiosa de que eltratamiento sea temprano y tan agresivo como laenfermedad lo demanda. Este problema de saludes potencialmente modificable y en la actualidadlos recursos para modificar el curso de la enfer-medad han progresado sustancialmente de mane-ra importante al conocerse mejor su patognesis.

Si se toma en cuenta lo anteriormente expuestoy se considera que en nuestro medio an no setiene claramente estructurado cul es el manejoteraputico ptimo de la artritis reumatoide, elGrupo de Estudio de Nuevas Terapias en Enfer-medades reumticas (GENTE) decidi despus deanalizar, revisar y estudiar los lineamientosinternacionales reconocidos como los ms eficaces,exponer a la comunidad mdica nacional, la im-portancia de tener una serie de conceptos generalespara el tratamiento de esta enfermedad, poten-cialmente catastrfica, as como proponer reco-mendaciones que sean tiles para el manejo opor-tuno y eficaz del padecimiento.

El objetivo ha sido aplicar en nuestros pacien-tes lo mejor de los recursos disponibles en la ac-tualidad con la finalidad de lograr la remisincompleta o parcial de la enfermedad. Bajo esteconcepto, se describen los elementos idneos parael inicio de un tratamiento adecuado, fundamen-tados en un diagnstico oportuno y temprano delpadecimiento y tomando en cuenta diversas mo-dalidades teraputicas en las que se incluyen eltratamiento intensivo desde el diagnstico inicial,el abordaje de formas refractarias de la enferme-dad y el uso de agentes biolgicos como son losinhibidores del factor de necrosis tumoral; se dis-cuten, en fin, los aspectos ms importantes paraconsiderar el uso de medios teraputicos ya exis-tentes y de estas nuevas terapias.

ARTRITIS REUMATOIDE TEMPRANA

El dolor, la rigidez y la inflamacin poliarticu-lar son las principales manifestaciones clnicas dela artritis reumatoide (AR). Dichas manifestacio-nes son a menudo tratadas tan slo de manerasintomtica aunque siempre debe pretenderse elcontrol eficaz y consistente de los sntomas me-diante frmacos antirreumticos modificadores dela enfermedad (FARME). El retraso en el empleo

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Cuadro 1. Dosis teraputicas estndar de FARME y agentes biolgicos empleados en el manejo de la artritis reumatoide.

Recursos teraputicos Dosis Va Efecto esperado

FARME

Metotrexato 7.5 a 20 mg/semana Oral, SC, IM 1 a dos mesesHidroxicloroquina 100 200 mg/da Oral 2 a 6 mesesSulfasalazina 2 3 g/da Oral 1 a 3 mesesAzatioprina 100 150 mg/da Oral 2 a 3 mesesLeflunomida Impregnacin:

100 mg/da/tres dasSostn: 20 mg/da Oral 1 a 3 meses

D - penicilamina 120/240 mg/da Oral 2 a 3 mesesOro 50 mg/semana IM 3 6 mesesCiclosporina A 2.5 5 mg/kg/da Oral 2 a 4 semanas

INHIBIDORES DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA

Adalimumab 40 mg / cada 2 semanas SC Unos das a 3 mesesEtanercept 25 mg,/2 veces por semana SC Unos das a 3 meses.Infliximab + MTX 3 - 10 mg/kg/peso. IV Unos das a 4 meses

Infusiones en semanas0, 2, 6 y despus c/8 semanas

SC : va subcutnea. IV : va intravenosa. IM : va intramuscular.

fundamentarse el diagnstico clnico con hechosde laboratorio e imagen, como son los anticuer-pos contra pptidos cclicos citrulinados, el ul-trasonido de alta resolucin y las imgenes porresonancia magntica de las pequeas articula-ciones de las manos; adems, a juicio del reuma-tlogo tambin debieran ser incluidos en el ma-nejo con FARME y terapia biolgica. Sinembargo, la mayor objecin al tratamiento tem-prano es la posibilidad de tratar como AR a pa-cientes con poliartritis transitoria, aun cuandouna poliartritis que persiste ms de 12 a 14 se-manas tiene una alta probabilidad de evolucio-nar hacia la cronicidad.27,28 Por ello, aunque norenan los multimencionados criterios de clasifi-cacin para AR debe considerarse que se trata delas fases iniciales de una AR, ms aun si son po-sitivos al factor reumatoide o si cuentan con lapresencia de otros autoanticuerpos;29 en estos pa-cientes estara justificado plenamente iniciar tra-tamiento con FARME y con agentes biolgicos.

Por lo tanto, el inicio temprano de FARME in-cluyendo con oportunidad los agentes biolgicosdesde las etapas iniciales de la AR, contribuirdecisivamente a conseguir la remisin e impedirla progresin del dao articular.

De lo anteriormente expuesto, dedujimos lasrecomendaciones que se resumen en los cuadros 2y 3.

Cuadro 2. Recomendaciones para el inicio de tratamiento con FARME.

Iniciar tratamiento con FARME lo antes posible,una vez establecido el diagnstico de artritis reumatoide,en aquellos pacientes.

Con menos de seis mesesde evolucin y con dao estructural (erosiones) o bien

Con ms de seis meses y menos de 12 meses de evolucin, sin dao estructural (erosiones) y con enfermedad activa

Cuadro 3. Recomendaciones para el empleo de terapia biolgica. Iniciode tratamiento con terapia biolgica en los siguientes cuatro grupos espe-cficos de AR temprana.

Pacientes con AR activa con menos de tresmeses de evolucin si ya presentan erosiones

Pacientes con AR activa sin erosiones,pero con enfermedad persistente apesar del uso de dos o ms FARME

Pacientes con AR activa ymanifestaciones extraarticulares graves

Pacientes con AR activa que presentancontraindicaciones o intolerancia a otros FARME

na; sin embargo, existe un grupo de pacientesque tienen poliartritis persistente durante 12 a14 semanas de su evolucin, que no cumplenesos criterios de clasificacin y que probable-mente estn en las fases iniciales de la AR. Seasume que en este subgrupo de pacientes debe



FACTORES PRONSTICOSEN LA ARTRITIS REUMATOIDE

La artritis reumatoide (AR) condiciona discapa-cidad e incapacidad y elevada morbimortalidad.Hay factores asociados a peor pronstico, que demanera sucinta se discuten a continuacin y seresumen en el cuadro 4.

Genticos

Desde 1978 se encontr relacin de la enferme-dad con ciertas molculas expresadas en el com-plejo principal de histocompatibilidad (CPH) declase II, stas son HLA DR41 en la poblacin cau-csica principalmente. Se han observado ciertasdiferencias de estas molculas en las etnias, aun-que la enfermedad sigue codificando en el CPH II;los haplotipos difieren y es as como en asiticos,mexicanos, griegos e israelitas se han identificadootros HLA asociados (en esta ltima poblacin sehan observado DRB1 y DR4 (R = 0.556)2,3,29 Enotros estudios se encontr asociacin de DR4 conla positividad para factor reumatoide y cambiosradiogrficos graves, pero no hubo relacin entrela cuenta articular y el estado funcional;5 tam-bin se ha observado asociacin del DR4 con lapresencia de manifestaciones extraarticulares.6

En otros estudios en los que se han realizado ha-plotipos extendidos, se ha observado que particu-larmente DR4 asociado con DQw7 est presenteen un gran nmero de pacientes con enfermedadgrave.7

A pesar de estas asociaciones, algunos auto-res consideran que el valor predictivo para eluso del HLA como marcador de susceptibilidadgentica es bajo cuando se piensa usarlo comoherramienta en la poblacin general, aunqueesto cambia dramticamente cuando el anlisiscomprende pacientes con enfermedad tempra-na.30,31

Gnero

Desde 1988 se ha considerado que el gnero jue-ga un papel muy importante en esta enfermedad;tras esto se ha definido en la mayor parte de ellosque el gnero masculino tiene mejor pronstico,1 yslo un estudio ha demostrado lo contrario.1,8 Re-cientemente se ha encontrado incremento en laexpresin de receptores de estrgenos en el tejidosinovial inflamado, lo cual sugiere que los esteroi-des sexuales juegan un papel muy importante enla inflamacin del tejido sinovial en la artritisreumatoide.36

Edad

En este sentido se han realizado revisiones enlas cuales hasta ahora la edad no ha sido un fac-tor que influya para mejor o peor pronstico encuanto a la gravedad de la enfermedad1 aun cuan-do el pronstico en cuanto a la mortalidad s difie-re y es mayor en la poblacin de mayor edad.

Tabaquismo

En un estudio se determin que la exposicin altabaco pudiera desencadenar la produccin de fac-tor reumatoide y que en interaccin con el sexomasculino puede contribuir subsecuentemente aldesarrollo de la AR.1A Sin embargo, otra publica-cin ms reciente,1B aunque apoya lo mismo e in-cluye a ambos sexos, considera que la artritis reu-matoide en los fumadores siempre es seropositiva yel riesgo aumenta en forma directamente propor-cional al tiempo del tabaquismo y permanece anvarios aos despus de haber dejado de fumar.

Tipo de inicio de la enfermedad

La forma de inicio de la enfermedad ha causadocontroversia, existiendo reportes que informan notener relacin con el pronstico y otros que repor-tan lo contrario.1,9

Nmero de articulaciones afectadas

A diferencia de las consideraciones previas,desde 1960 se ha definido que el nmero de arti-culaciones dolorosas o inflamadas al inicio de laenfermedad est relacionado con el desenlace: amayor nmero de articulaciones afectadas, peores el pronstico.10-14 En el 2003 la base de datosde artritis temprana de Estados Unidos corroboralo anterior.37

Cuadro 4. Factores que influyen en el pronstico de la artritis reumatoide.

Los factores genticos (HLA DR4, epitopo compartido) Una cuenta elevada de articulaciones

inflamadas al inicio de la enfermedad La presencia de erosiones en las articulaciones Ttulos de factor reumatoide persistentemente elevados La presencia de anticuerpos antipptido citrulinados;

aunque este ltimo es factor de mal pronstico cuandose asocia a factor reumatoide, y slo parece influir enel diagnstico temprano de la artritis reumatoide.


Ndulos reumatoides

Los ndulos reumatoides son una manifesta-cin extraarticular de la enfermedad de la quehoy en da se sabe que estn asociados a la posi-tividad del factor reumatoide, sobre todo a ttu-los altos; se ha observado que su presencia estasociada a mal pronstico.1,6 En estudios reali-zados en 1976 y en 1986 se ha tratado de definirla relacin de estos ndulos con el pronstico in-formando que su presencia estuvo asociada conmayor nmero de erosiones.15 Al respecto esmuy factible tomar al factor reumatoide comoagente de confusin; al realizar regresin logs-tica se encontr al factor reumatoide como va-riable independiente, por lo que se puede definirque los ndulos reumatoides son ms bien de-pendientes de ttulos altos de factor reumatoide,sin considerar su presencia como factor prons-tico.

Reactantesde fase aguda

Habitualmente se les utiliza para evaluar el se-guimiento o bien como predictores de la enferme-dad. En diversos estudios desde los aos 1970 seha identificado que la velocidad de sedimentacinglobular (VSG) correlaciona con enfermedad pro-gresiva y por lo tanto con mal pronstico.18 Exis-ten estudios en donde se ha encontrado que laVSG de ms de 50 mm/h correlacion con erosio-nes graves;16,19 sin embargo, estudios posterioresno han demostrado esta asociacin, sino que msbien apoyan a la VSG y a la protena C reactiva(PCR) como marcadores de actividad de la enfer-medad.1,17

En un estudio de confrontacin entre VSG yPCR17A la comparacin simple sugiri que estosdos elementos de evaluacin son similares; sinembargo, un anlisis de correlacin entre ambasrevel que la PCR parece ser la mejor pruebacomo reactante de fase aguda aunque la VSG essensible a inmunoglobulinas y factor reumatoide.Por lo tanto, esta ltima pudiera medir gravedadde la enfermedad mejor que la PCR y por tal mo-tivo en ese estudio se le consi-der como pobremedidor de inflamacin. En conclusin, puestoque existen experiencias diversas, algunas con-tradictorias, y se carece de consenso, resulta vli-do considerar que en la prctica ambos reactivosde fase aguda pueden dar ms informacin queuno solo.

Erosiones

Habitualmente las erosiones se utilizan comopunto final de evaluacin dentro de la enferme-dad; sin embargo, son tomadas en cuenta tam-bin como factor predictor de gravedad y actividadde la enfermedad, situacin que motiva a tenerconductas ms agresivas en el tratamiento cuan-do ocurren en el curso de la enfermedad.20,21,28,33

Del conjunto de los estudios se puede concretarque las erosiones de aparicin temprana predicenun mal desenlace.1,20

Factor reumatoide

El factor reumatoide (FR) srico correlacionacon progresin de la enfermedad,6,12,16 as comocon manifestaciones extraarticulares y erosio-nes.12 Se ha observado que el FR del isotipo IgMcorrelacion con erosiones articulares13 compara-do contra el grupo con FR negativo (92% vs. 55%,respectivamente). Al parecer el isotipo del factorreumatoide tiene un papel relevante en la grave-dad de la enfermedad; en 199213 aparece un estu-dio para investigar el curso clnico de la enferme-dad buscando tres isotipos de FR, IgM, IgA e IgGen los pacientes y surgieren datos importantescomo son en primer lugar que ttulos altos de factorreumatoide persistentemente elevados correlacio-naron con la presencia de erosiones y en segundolugar que la positividad para FR IgA a tres aosde inicio de la enfermedad correlacion con erosio-nes y puntaje de HAQ alto, as como mayor infla-macin y mayor dolor articular.15,17,27 En conclu-sin, el FR es uno de los parmetros que refleja laactividad de la enfermedad puesto que existe unarelacin lineal entre la persistencia del FR y eldao radiogrfico.

Anticuerposantipptido cclico citrulinado

Existen varias generaciones de estos anticuer-pos que estn dirigidos en contra de un pptidocircular que contiene aminocidos no comunesllamados citrulina. Se ha observado que stosaparecen de manera temprana en el curso de laartritis reumatoide. Mltiples ensayos clnicoshan demostrado una alta especificidad para AR (>90%) y sensibilidad moderada (> 60%) aunque seha determinado que pueden predecir enfermedaderosiva slo cuando se asocia a factor reumatoidedel isotipo IgM o IgA.39 La sensibilidad para el



diagnstico de AR se incrementa al procesar FRcon anticuerpos antipptido cclico citrulinado(anti-CCP, de las siglas en ingls para anticitruli-nated cyclic peptide).40 Un punto relevante es queal parecer tiene un papel importante como marca-dor pronstico de dao articular a nivel radiogr-fico.41

Cabe mencionar que tambin ha sido mencio-nado como factor que parece predecir ser factor deriesgo para el desarrollo de artritis reumatoide.42

ndice de masa corporal

En 2003 se public un estudio en el que se de-termin que el ndice de masa corporal (IMC) in-flua tanto en la progresin radiogrfica osteoarti-cular de la artritis reumatoide temprana como enla de largo curso clnico puesto que el IMC bajo(IMC < 25) haba correlacionado con mayor daoarticular radiogrfico al inicio del estudio, ascomo con la presencia de erosiones y valores ele-vados de reactantes de fase aguda (VSG, PCR).35

Medidas del desenlaceen la artritis reumatoide

Variables de confusin. Dentro de la eva-luacin de la enfermedad existen mltiples va-riables que pueden ser dependientes o indepen-dientes, cuya interpretacin muchas vecesdepende del juicio clnico. Pincus y Callahanhan encontrado en un estudio con nueve aosde seguimiento, que el bajo nivel educativo co-rrelaciona con disminucin en la funcin y conmortalidad21 y en otro estudio22 con la partici-pacin de Sale como coautor, se intent corre-lacionar el estado psicolgico del paciente conla actividad de la enfermedad sin resultadospositivos; este ltimo con tres aos de segui-miento en 30 pacientes con artritis reumatoidea quienes se realizaron pruebas psicolgicas ymediciones de discapacidad.Otro estudio llevado a cabo en 122 pacientesfemeninos con artritis reumatoide utilizandoregresin logstica demostr que variablescomo la capacidad para controlar las horas detrabajo y el apoyo familiar fueron factores quecontribuyeron a mejorar la capacidad del pa-ciente para trabajar.23 Sin embargo, stas msbien deben considerarse como variables de des-enlace y no de pronstico.

Desenlace funcional.En un estudio se obser-v que una mala clase funcional, la elevacin

de VSG y el factor reumatoide positivo (> 1:64)fueron predictores de mal pronstico, aunqueno se hizo anlisis estadstico.16

Otro estudio realizado con seguimiento de 12aos en pacientes con duracin de la artritisreumatoide de 7.4 aos y aplicando un anlisismultivariado con regresin de COX se identifi-c que la edad, el ndice funcional de discapaci-dad (FDI, de las siglas en ingls para Functio-nal Discapacity Index) obtenido del HAQ, eldolor, la agresividad de la enfermedad y la de-presin y evaluado por el Arthritis ImpactMeasurement Scales (en la primera evalua-cin), predecan un mal desenlace definiendoeste punto como una disminucin en el FDI.En este estudio tanto el factor reumatoidecomo la educacin no correlacionaron con eldesenlace.16

En 2003 se public un estudio para determinarlos factores pronsticos de discapacidad en ar-tritis reumatoide temprana, as como la afec-cin a escala radiogrfica y el curso funcionalde la enfermedad en pacientes con AR de me-nos de un ao de evolucin a quienes se les dioseguimiento durante cinco aos. Al final delestudio un HAQ alto correlacion con dolor,con puntaje de actividad de la enfermedad(DAS, de las siglas en ingls para Disease Ac-tivity Score) elevado, con mayor cuenta de arti-culaciones dolorosas, as como con reactantesde fase aguda elevados y la presencia de erosio-nes como factor independiente del HAQ; elsexo, la edad, as como el factor reumatoide,isotipos IgA o IgM, as como los genes clase IIno contribuyeron significativamente a predecirla discapacidad a cinco aos.34

Al ao siguiente, otra investigacin, como de-rivado de una revisin sistemtica, concluyeque parte del desenlace funcional en el trabajodepende de una desadaptacin biopsicosocialentre la capacidad del individuo y las deman-das de trabajo.38

Predictores de mortalidad. Existen cuatroestudios realizados para evaluar mortalidad enpacientes con artritis reumatoide y seguimien-tos de ocho hasta 12 aos, y con un nmero depacientes de 75 hasta 805. Se comentan si-guiendo el orden de aparicin.En el primer estudio (1986) los principales pre-dictores de mortalidad determinados fueronmala clase funcional de la AR, nmero de arti-culaciones afectadas y la presencia de factorreumatoide (FR). En este estudio las causas de


muerte fueron leucemia, linfomas, septice-mias.25

El segundo evalu (1987) pacientes por un pe-riodo de nueve aos, en este ensayo lo relevan-te fue que la edad al inicio de la enfermedadfue predictor de mortalidad, adicionalmente elnivel de educacin, cuenta articular, uso deglucocorticoides y la evaluacin del HAQ fue-ron los predictores ms importantes. Cabemencionar que no se evalu la presencia de n-dulos reumatoides ni de FR.14

En el tercero (1989), los predictores clnicos demortalidad incluyeron lceras cutneas, vas-culitis cutnea, neuropata, escleritis y criog-lobulinas positivas. En este grupo de pacien-tes, los infartos al miocardio, las neumonasy las complicaciones gastrointestinales fueronlas causas de muerte.24

En el cuarto estudio (1991) se encontraron co-variables como el uso de prednisona, edad,sexo masculino, soltero y desempleado comopredictores de mortalidad.8

INICIO DEL TRATAMIENTOEN LA ARTRITIS REUMATOIDE

En primer trmino se debe considerar que laAR es una enfermedad potencialmente catastrfi-ca que requiere de un manejo enrgico una vezque se ha establecido el diagnstico del padeci-miento. El objetivo final de dicho tratamientoser intentar alcanzar una remisin de la enfer-medad poniendo en juego los mejores recursos te-raputicos disponibles.

Una premisa muy importante para el trata-miento de la AR es iniciar el tratamiento de la

enfermedad lo ms temprano y agresivo posible;diversos estudios han enseado que el tratamien-to combinado tiene mejores resultados que la mo-noterapia1-3 e incluso que la combinacin de tresFARME puede ser mejor que la de dos FARME.4

Sin embargo, tambin sabemos que el tratamien-to con FARME, aun combinado, puede lograr elcontrol de los signos y sntomas de la enfermedad,pero no ser suficiente para inhibir el dao articu-lar estructural; por eso es importante considerarel uso de agentes biolgicos que ya han demostra-do ser eficaces no slo para el control de los signosy sntomas, sino tambin para disminuir5,6 e in-cluso inhibir el dao.7

Basado en lo anteriormente expuesto, se propo-ne la gua de inicio de tratamiento en la AR conte-nida en el cuadro 5 con la finalidad de que puedaser un camino viable y eficiente evitndose trata-mientos innecesarios que slo retrasan el controladecuado y la inhibicin de la actividad de la en-fermedad.

ESQUEMA DE TRATAMIENTOEN ARTRITIS REUMATOIDE

En los ltimos 50 aos la estrategia del trata-miento de la artritis reumatoide (AR) fue disea-da bajo la premisa errnea de que el pronstico dela enfermedad en general era favorable. Actual-mente sabemos que la mayora de pacientes conenfermedad activa est clnicamente discapacita-da en los primeros 20 aos de la enfermedad yms de 90% de pacientes con sinovitis tienen evi-dencia radiolgica de erosiones en los primerosdos aos despus de establecido el diagnstico apesar del tratamiento convencional con FARME.1

Cuadro 5. Lineamientos recomendados para el inicio del tratamiento de la artritis reumatoide.

1. El tratamiento de la AR deber iniciarse con dos frmacos modificadores de la enfermedad (FARME) y a juicio del mdico tratante se podraadir un tercer FARME; en todos los casos se deber tomar en consideracin que las dosis teraputicas sean las ptimas. El enfermo reci-bir durante no ms de tres meses la combinacin escogida y se podr modificar sustancialmente despus del tiempo mencionado en casode no obtenerse la respuesta esperada (remisin parcial o total de la enfermedad).

2. Cuando se requiera el ajuste por falla teraputica o deficiente respuesta, se podr elegir cualesquiera de las siguientes opciones: Agregar o sustituir un FARME al esquema ya establecido, incluyendo dosis bajas de prednisona ( 10 mg/da), o bien Iniciar un agente biolgico combinado con un FARME.

Cuadro 6. Situaciones especiales a considerar para el uso temprano de agentes biolgicos

Pacientes con AR activa < 3 meses de evolucin con presencia de erosiones. Pacientes con AR activa sin erosiones pero con enfermedad persistente a pesar del empleo de dos o ms FARME. Pacientes con AR activa que presentan contraindicacin o intolerancia a diversos FARME. No existe consenso sobre el inicio de agentes biolgicos en AR con actividad intensa y manifestaciones extraarticulares del padecimiento.



Aunque la cura an no es un objetivo viable, laremisin s lo es. En 1997 Bensen et al.2 propu-sieron una nueva pirmide para el tratamiento dela AR basada en la evaluacin reumatolgica tem-prana y el empleo inicial agresivo de FARME(Cuadro 6). La monoterapia con FARME se utilizacada vez menos con base en la evidencia crecientede que la terapia combinada con FARME o agen-tes biolgicos es ms eficiente.3-6

Est demostrada la efectividad de los modifica-dores de la respuesta biolgica recientemente de-sarrollados. Su blanco son citocinas especificasposeedoras de un papel importante para perpetuarla inflamacin de la AR como son el TNF (siglasdel ingls para Factor de Necrosis Tumoral alfa),y la IL-1 (interleucina-1) entre los que se cuentanetanercept, infliximab y adalimumab y anakinra,respectivamente.7-12 Actualmente varios produc-tos biolgicos que se encuentran en investigacinhan sido diseados para bloquear otras citocinas(IL-6), o bien para activacin de clulas T (abata-cept) y clulas B (rituximab).13-15

Informacin reciente muestra que la adminis-tracin temprana de FARME produce mejora cl-nica y retraso en la progresin radiolgica de laenfermedad16,17 como ocurre con metotrexato(MTX), leflunomida (LFL), sulfasalazina (SSZ),hidroxicloroquina (HCQ), ciclosporina, minocicli-na, azatioprina, D-penicilamina y oro intramus-cular. Comparten todos algunas caractersticascomo son el lento inicio de accin y un mecanismode accin no bien dilucidado. En un metaanlisis deestudios ciegos y controlados se encontr que lapotencia relativa de la mayora (MTX, SSZ, oroIM y D-penicilamina) es similar y que la de HCQy oro oral son menos potentes.18 En comparacincon MTX la leflunomida tiene eficacia similarpara control de variables clnicas de actividad dela enfermedad y progresin radiolgica.

En la literatura sobre terapia combinada conFARME se refiere al metotrexato (MTX) como lapiedra angular de los esquemas teraputicos. Elprimer estudio clnico de terapia combinada conMTX fue hecho en 1995 por Tugwell, et al.,19 enpacientes con respuesta parcial a MTX en las do-sis mximas toleradas, agregando ciclosporina(2.5 a 5 mg/kg) o placebo. Los pacientes que reci-bieron ambos FARME tuvieron una mejora de25% tanto en la cuenta de articulaciones doloro-sas comparado con el grupo placebo o 4.8 articula-ciones (95% IC, 0.7 a 8.9: p = 0.02), y 25% de me-jora en la cuenta de articulaciones inflamadas o3.8 articulaciones (95% IC 1.3 a 6.3; p = 0.005);

en comparacin con el grupo que recibi slo MTX(ACR20 en 48% vs. 16%, respectivamente). Latoxicidad principal fue el incremento en creatini-na srica (p = 0.02).

ODell, et al.,3 realizaron un estudio doble cie-go, aleatorizado y con un periodo de observacinde dos aos, que compar el ndice Paulus 50 en102 pacientes adultos con AR, tratados conMTX+SSL*HCQ. Los resultados mostraron quela terapia triple con MTX+SSZ+HCQ fue superiora la combinacin HCQ*SSZ. Cabe destacar que latoxicidad no se increment en los grupos de tera-pia combinada en comparacin con el MTX comonica terapia.

En el estudio COBRA (de las siglas en el ar-tculo original para Combinatietherapie Bij Reu-matoide Artritis), 155 pacientes adultos con ARde menos de dos aos de evolucin se aleatoriza-ron para tratamiento combinado con prednisolo-na (60 mg/da) ms MTX oral (7.5 mg/sem), msSSZ (2 g/da) vs. SSZ (2 g/da) como nico FAR-ME. En la semana 40 el tratamiento mantenidofue similar puesto que en el grupo de terapiacombinada se haba reducido la prednisolonahasta suspenderla en la semana 28 y el MTX sesuspendi hasta la semana 40. En la semana 28el grupo de terapia combinada mejor significati-vamente ms que el grupo de SSZ sola conACR20 de 72 vs. 49% y ACR50 de 49 vs. 27%,respectivamente, para uno y otro grupos. Aun-que la mejora clnica fue similar despus de lasemana 28, el beneficio radiolgico (retardo deldao seo) persisti a los cinco aos.20 Los resul-tados de este estudio sugieren el concepto de queutilizar glucocorticoides u otros medicamentoscomo terapia de induccin permiten obtener be-neficios a largo plazo.

Aunque los glucocorticoides no se incluyencomo FARME, los estudios recientes han demos-trado su capacidad para retardar el dao seo enAR temprana; los efectos secundarios limitan suuso por periodos prolongados como monoterapiapara el control de la AR.20-24 Los glucocorticoidesen dosis equivalentes iguales o menores de 10 mgde prednisona por da son utilizados para tratar de30 a 60% de los pacientes con AR.21

El empleo de terapia combinada de FARME quehasta hace una dcada no era tan comn, se haincrementado en forma tal que ms de 30% de lospacientes de AR tratados por reumatlogos la uti-lizan;25 este incremento ha sido favorecido por losresultados de estudios que compararon frente afrente FARME combinados vs. MTX3-4 y estudios


que demostraron el beneficio adicional de agregarotro FARME a pacientes en MTX con enfermedadactiva.10,19,26,27 Con el MTX como nico FARME,un tercio de los pacientes mejora 50% despus dedos a cuatro aos3 y el aadir cido flico oralpreviene toxicidad heptica (elevacin de transa-minasas) sin reducir la eficacia de MTX.

El oro (oral y parenteral) ha cado en desusopor su prolongado inicio de respuesta benfica, sutoxicidad y estar disponible en Mxico. La azatio-prina y la ciclofosfamida se utilizan en AR conmanifestaciones extraarticulares refractarias aotros tratamientos y administradas durante pe-riodos cortos por su probable asociacin a neopla-sias.

CRITERIOS DE FALLADEL TRATAMIENTO

El manejo ptimo de los FARME, administradosindividualmente o en combinacin, con seleccinadecuada del paciente y siguiendo instruccionesprecisas de los FARME (metotrexato, sulfasalazi-na, hidroxicloroquina, azatioprina, sales de oro,leflunomida, ciclosporina A y otros, en particularel citado en primer lugar), ha mejorado notable-mente el manejo global y la seguridad en el trata-miento de la artritis reumatoide (AR) en las lti-mas dos dcadas.1-4 Por ello, se recomienda comoadministracin ad hoc precediendo a la de cual-quier producto biolgico.

Una vez establecido el diagnstico de AR debeiniciarse tratamiento con dos FARME, y a juiciodel mdico tratante se puede agregar desde el ini-cio un tercer frmaco. De la misma manera, elempleo de dosis bajas de prednisona al inicio deltratamiento o durante el seguimiento, del ordende 7.5 a 10 mg/da, tambin queda a criterio delmdico tratante.

El paciente debe ser seguido de manera estrictapara detectar oportunamente la falla teraputicao la aparicin de efectos adversos y actuar en con-secuencia.

Indicadores de fallateraputica utilizando FARME

Dado que los pacientes con AR pueden no mos-trar mejora con la administracin apropiada deFARME, o bien desarrollar eventos adversos inde-seables, actualmente se recomienda el empleotemprano y oportuno de los inhibidores del factorde necrosis tumoral alfa como adalimumab, eta-nercept o infliximab.

Se define como falla teraputica a FARMEcuando:

El paciente persiste con actividad de la AR apesar de haber recibido al menos dos o tresFARME a dosis ptimas (Cuadro 1) y por tiem-po apropiado (tratamiento durante al menoscuatro a seis meses sin respuesta a los mis-mos). Ante la falla a un FARME determinadose puede y es vlido intentar la adicin de otrofrmaco.

El (los) FARME ha (n) tenido que ser suspendi-do (s) por la aparicin de efectos adversos.

Se recomienda que antes de considerar comofalla teraputica a FARME en pacientes con ARtratados por terceras personas, se revise cuidado-samente el tratamiento administrado previamen-te, y si se concluye que la actividad es consecuen-cia de falla de los FARME, se proceda entoncescomo se indica.

Una vez definida la existencia de falla terapu-tica de los FARME aadidos al tratamiento sinto-mtico, debern considerarse los agentes biolgi-cos, segn sus indicaciones, los medios paraevaluar la respuesta al tratamiento y los criteriosde remisin. Estos conceptos se comentan a conti-nuacin, deducindose algunas recomendaciones.

Indicaciones parael empleo de inhibidores

de factor de necrosis tumoral

El empleo de inhibidores del factor de necrosistumoral alfa en pacientes con AR y otros padeci-mientos reumticos slo deben realizarlo mdicoscon experiencia en el diagnstico y tratamiento dedichas enfermedades, as como familiarizados conlos instrumentos de evaluacin de la eficacia y se-guridad de los mismos. Las siguientes situacio-nes son tributarias del empleo de inhibidores delfactor de necrosis tumoral en AR:

Primero, falla teraputica a FARME como haquedado definido.

Segundo, actividad importante de la AR, defi-nida como la presencia de DAS (disease activi-ty score) 28 > 3.1.5-7

Tercero, pacientes con AR con factores de malpronstico como 8-12 articulaciones inflama-das de manera persistente; puntaje en el Heal-th Assessment Questionnaire Disability Index(HAQ-DI) de 4 a 11 o > 11; protena C reactiva



> 20 mg/litro; factor reumatoide positivo a t-tulos elevados y/o anticuerpos citrulinados po-sitivos.8-10

Cuarto, artritis reumatoide temprana, como sedefine previamente.

En virtud de que hasta la fecha no se han rea-lizado estudios comparativos entre los tres inhibi-dores de factor de necrosis tumoral disponibles(adalimumab, etanercept e infliximab) y su efica-cia prcticamente es comparable al menos en laAR, la espondilitis anquilosante y la artritispsorisica; es decir, no se ha demostrado que al-guno sea ms eficaz que los otros, la seleccin deun producto de esta clase queda a la libre decisindel mdico tratante.11

Adems, dado que los inhibidores del factor denecrosis tumoral generalmente otorgan una res-puesta ms favorable cuando se asocian a meto-trexato, se recomienda mantener la administra-cin de este FARME durante la administracindel producto biolgico.12-14

Por ltimo, cabe mencionar que el empleo ini-cial de inhibidores del factor de necrosis tumoralantes de haber empleado FARME no tiene otra li-mitacin que la corta experiencia y el elevado cos-to. No obstante, su administracin est indicaday se justifica en aquellos casos en que exista algu-na contraindicacin especfica para el empleo delos FARME convencionales.

Evaluacin del efectoteraputico de los inhibidoresdel factor de necrosis tumoral

Si bien existen numerosos instrumentos quepermiten evaluar diversas dimensiones de la evo-lucin y el curso de la AR tales como mejora,15-20

remisin,21 dao radiolgico,22-24 HAQ-DI, SF-36y otros, en la prctica clnica se recomienda laevaluacin y el seguimiento de los pacientes me-diante un procedimiento sencillo como el DiseaseActivity Score que evala 28 articulaciones (DAS28) mismo que permite valorar globalmente y demanera rpida la actividad y evolucin articularde la AR,5-7 sin olvidar los reactantes de fase agu-da y las evaluaciones globales por mdico y pa-ciente.

Criterios de remisin

Inducir la remisin de la AR sigue siendo el ob-jetivo principal del tratamiento. Si bien con ante-

rioridad se utilizaron los criterios de remisin delAmerican College of Rheumatology (ACR),21 en laactualidad y dada su simplicidad, se recomiendael empleo del DAS28 (Disease Activity Score), ins-trumento en el que alcanzar una cifra de 2.6 esequivalente a remisin.7

Indicadores de falla teraputicaempleando inhibidores delfactor de necrosis tumoral

La respuesta teraputica a los inhibidores delfactor de necrosis tumoral alfa es impredecible enforma individual para cada paciente aunque larespuesta esperada tiene fundamento clnico y es-tadstico. As, al analizar la respuesta informadaen ocho estudios, utilizando etanercept, inflixi-mab o adalimumab, Roberts, et al.25 informaronrespuesta segn los criterios del ACR de 20% en45% a 85%, de 50% en 21 a 69% y de 70% en nue-ve a 25% de los pacientes, situacin que ha lleva-do a concluir que globalmente alrededor de 60%de los pacientes responden a su empleo.26 Por ello,y de la misma manera que con el empleo de losFARME, se considera falla teraputica cuandodespus de tres meses de su administracin no seha logrado controlar satisfactoriamente la enfer-medad.

Recomendaciones

En opinin de los participantes en la elabora-cin de estas recomendaciones, el Grupo de Estu-dio de Nuevas Terapias en Enfermedades reumti-cas (GENTE), acuerda que una respuesta clnicade 20% segn los criterios del ACR15-18 no tienerelevancia y puede considerarse como falla al tra-tamiento, mxime si se considera que la mejoraen este rango ocurre en 14 a 27% de los pacientestratados con placebo.25 En pacientes en quienes sehan alcanzado respuestas de 50 a 70% de acuerdocon los criterios del ACR, se debe evaluar indivi-dualmente la adicin de otro FARME convencio-nal u otros recursos teraputicos.

Dado que no existe ninguna experiencia, no serecomienda en este momento la administracin si-multnea de dos inhibidores del factor de necrosistumoral, o bien de uno de ellos con otro productobiolgico.

Por ltimo, en fecha reciente se han publicadodiversos estudios que informan de respuesta favo-rable al iniciar otro producto biolgico con propie-dades semejantes. As, ante la falla teraputica,


definida como ausencia de respuesta despus deocho a 12 semanas de administracin de un biol-gico, se justifica plenamente cambiar de etaner-cept a adalimumab, de infliximab a adalimumab,de infliximab a etanercept y viceversa.27-34

TAMIZAJE PARA TUBERCULOSIS

La tuberculosis es una de las infecciones demayor morbimortalidad y de mayor prevalencia,con 8.3 millones de infectados anualmente en elmundo, lo que significa 1.8 millones de muertescada ao. En Mxico ocurren 1,200 muertes alao por esta enfermedad.

Se sabe que la vacunacin con BCG no es sin-nimo de eficacia, la que va de 80% (Canad) hasta0% (India), pero en general el balance es que sresulta eficaz para prevenir infecciones tuberculo-sas graves dentro de las que se incluyen a lameningitis y la forma miliar, as como potencial-mente evitar la enfermedad multifarmacorresis-tente.

La intradermorreaccin asociada a la vacuna-cin es del orden de 4-10 mm y persiste por aos;as, en nuestra poblacin adulta joven1 (estudiantesde Medicina) que recibieron casi en su totalidadvacunacin con BCG (Bacillus Calmette-Gurin),

el PPD (Purified Protein Derivative) es positivoen la tercera parte, porcentaje que suele incre-mentarse 10-15% con la prueba de refuerzo (bo-oster). En etapas posteriores (35 o ms aos deedad) como ocurre en los pacientes con artritisreumatoide (AR), se observa el PPD positivo enalrededor de 10%. La lectura posterior a la inyec-cin intradrmica de 5 U de tuberculina se lee alas 48-72 horas mediante la induracin (mm) eninmunosuprimidos como en los pacientes bajo tra-tamiento con FARME (frmacos antirreumticosmodificadores de la enfermedad) tales como MTX,sulfasalazina, azatioprina y leflunomida, se consi-dera como PPD positivo a aquel igual o mayor a 5mm. El PPD tiene baja sensibilidad y especifici-dad (reaccin cruzada con otras micobacterias notuberculosas); en los recin infectados suele tar-dar seis a 10 semanas en hacerse positiva la in-tradermorreaccin, en la Tb pulmonar activa elPPD es positivo en 80% y en menor cuanta en laTb pleural, pericrdica o peritoneal.

Recientemente se han desarrollado otras prue-bas que pudieran ser de mayor utilidad que elPPD como es la de interfern gamma (quantife-rn), con antgenos especficos (ESAT-6 y CFP-10)para Mycobactetrium tuberculosis y con potencialmayor sensibilidad y especificidad; que aunque se

Cuadro 7. Recomendaciones para optimizar sensibilidad y especificidad de la informacin radiolgica en la identificacin de pacientes con AR candida-tos a tratamiento con agentes biolgicos.

1. A todos los pacientes candidatos a recibir tratamiento con biolgicos se les tomar radiografa PA de trax en busca de cualquier dato compati-ble con tuberculosis latente, activa o curada, o susceptible de hacer la investigacin de infeccin tuberculosa, sea presente o pasada. A saber:

Complejo de Gohn o granuloma calcificado Derrame pleural o paquipleuritis Imgenes apicales Cualquier patrn o imagen neumnica pulmonar Bronquiectasias, bulas o cavitacin Imagen o patrn intersticial Ndulo nico o mltiples Imagen de fibrosis

Comentario. Se desconoce si la presentacin radiolgica de la tuberculosis en los pacientes con AR bajo tratamiento con FARME es similar alo observado en la poblacin general en las tres siguientes circunstancias:

Con imgenes tpicas de Tb secundaria. O de reactivacin (enfermedad de lbulos superiores y cavitacin). O atpicas de acuerdo con la caracterstica asociacin a la Tb primaria con expresin en lbulos inferiores, adenopata y derrame pleural.

- En general, la expresin radiogrfica parece depender en mayor grado de la respuesta del hospedero o de patologas pulmonares de fondo yno del tiempo de la infeccin inicial o de reactivacin de las micobacterias.2,3

- La tomografa computada de alta resolucin es til para definir actividad de la tuberculosis, aun en aquellos pacientes con frotis para baciloscido alcohol resistentes negativos.4

- Es importante mencionar que algunos de los patrones radiolgicos pudieran observarse como expresin extraarticular de la artritis reumatoide(ndulos, bronquiectasias, procesos neumnicos y otros).



Cuadro 8. Recomendaciones para optimizar sensibilidad y especificidad de los estudios auxiliares para tamizaje de tuberculosis en candidatos a terapiabiolgica en artritis reumatoide.

1. La prueba de PPD se medir en mm, y de acuerdo con la medicin se deber considerar como positiva si el dimetro mayor de la induracines > 5 mm.

2. La prueba de PPD debe aplicarse con la dosis de 5 Ul.3. Los pacientes no reactivos a PPD podrn ser anrgicos si no son reactivos a otros antgenos comunes en la poblacin (Candida). Debern

ser considerados para un segundo reto a las dos semanas con otra prueba de PPD 5 Ul, particularmente en caso de reactividad a Candida otricofiton.

4. El PPD se leer a las 48 y 72 horas con todos los detalles tcnicos (medir la induracin por su dimetro transversal, iluminacin adecuada).5. Cualquier alteracin en los exmenes de laboratorio que pudiera sugerir tuberculosis, deber ser estudiada particularmente; ste es el caso de

alteraciones compatibles con tuberculosis en el examen general de orina: hematuria en ausencia de alguna patologa especfica, en los quees imperativo realizar BAAR seriados en orina y cualquier BAAR positivo obliga a realizar cultivo para micobacterias; otro es el caso de hi-perfosfatasemia en individuo con fiebre o ante ultrasonografa sugestiva de hepatitis granulomatosa, en cuyo caso se realizar biopsia hepti-ca y tinciones para BAAR.

ha informado en los pases desarrollados, no se haratificado en otras naciones en donde la Tb esms frecuente. Esta prueba resulta poco sensibley no correlaciona con el PPD; en Tb activa es po-sitiva en 81% de los pacientes, pero la sensibili-dad en personas con riesgo es pobre (4-44%).1A

Tamizaje en Mxico de tuberculosisen pacientes con artritis

reumatoide susceptibles a terapiacon bloqueadores anti-TNF

Con la finalidad de mejorar la sensibilidad yespecificidad para identificar a pacientes con ar-tritis reumatoide (AR) susceptibles a tratamientocon bloqueadores del factor de necrosis tumoral(TNF), pero con mayor riesgo para tuberculosis,proponemos la gua contenida en los cuadros 7 y8. La premisa esencial es que todo paciente contuberculosis activa deber ser descartado para re-cibir terapia biolgica.

SEGURIDAD DE LOS BLOQUEADORESDEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL

Los bloqueadores del TNF han sido empleadosen ms de 700,000 pacientes con excelente tole-rabilidad, eficacia a corto y a largo plazos, condisminucin, retraso y evasin del dao estruc-tural en los pacientes con AR. Aunque hace slounos aos su administracin se limitaba al 10%de los pacientes con AR agresiva, en los pasesdesarrollados actualmente se administra hastaen 35%, y seguramente este porcentaje se incre-mentar y se incluirn con mayor frecuencia enpacientes en etapas tempranas de la enferme-dad; lo anterior, sustentado adems en estudiosde costo-beneficio.

Asociacin conprocesos infecciosos

La asociacin con procesos infecciosos es unaeventualidad a considerar puesto que aunque nofrecuente, se han descrito infecciones graves.1-5

La tuberculosis (Tb) es caracterstica, y ha dis-minuido ante la exclusin de pacientes con evi-dencia de Tb mediante PPD y tele de trax; as,su asociacin se ha abatido hasta en 85%. En lospacientes con artritis reumatoide (AR) ms agre-siva, hay mayor expresin de IFN en las clu-las sanguneas y menores niveles de expresin deTNF, por lo que su bloqueo adicional puede re-sultar crtico para el desarrollo de esta infec-cin.6-8

En ratones en los que se deleciona (knock-out)el gen para el TNF y se infectan con bacilo tu-berculoso, disminuye su supervivencia de 50 a 33das y desarrollan abscesos tuberculosos disemi-nados.

La tasa de Tb en pacientes con AR es de 6.2/100,000 y se incrementa cuatro veces ms en lostratados con infliximab (24.4/100,000), y menorcon adalimumab y etanercept, con desarrollo msfrecuente de enfermedad extrapulmonar (incre-mento de 18 a 57%) y diseminada (aumento de 5 mm o ante radiogra-fa de trax sugerente de infeccin.11

Los pacientes con AR tratados con los FARMEconvencionales o con bloqueadores del TNF, de-ben de recibir vacunacin para neumococo y posi-blemente en casos seleccionados debiramos em-plear tratamiento profilctico para Pneumocystisjiroveci (antes carinii), en particular en quieneshan recibido dosis iguales o mayores de 15 mg/dade prednisona durante cuatro semanas, bajo tra-tamiento con MTX y con linfopenia grave. Los pa-cientes que viven en reas endmicas de histo-plasmosis, probablemente debieran recibirbloqueadores de TNF de vida media corta (etaner-cept) preferentemente a los de vida larga (inflixi-mab) y se les debieran hacer estudios para cocci-diodinia e histoplasmina.

Adems de los procesos infecciosos descritos, seha informado de incremento en la presentacin deinsuficiencia cardiaca congestiva,12 sobre todo enpacientes con antecedentes de cardiopata por loque, en aquellos con factores de riesgo, debernde usarse con sumo cuidado. En menor medida seha descrito la asociacin con enfermedades des-mielinizantes,13,14 lo que obliga al mdico a reali-zar examen fsico completo (con exploracinneurolgica). A pesar de la rareza de esta asocia-cin, al suspenderse el tratamiento, el procesoneurolgico puede revertir. Excepcionalmente seha informado la concurrencia de hepatitis fulmi-nante.15

Los pacientes con AR agresiva tienen mayorriesgo de desarrollar linfomas, aunque hay tam-bin asociacin con el empleo de medicamentosanti-TNF. Las evidencias sugieren que los pa-cientes con presentacin de estos procesos linfo-proliferativos son aquellos con enfermedad msagresiva, de mayor tiempo de evolucin y bajotratamiento con FARME y en particular la aza-tioprina.16

Los pacientes con AR bajo tratamiento conanti-TNF incrementan sus autoanticuerpos queincluyen a los antinucleares en 30 a 40-53%; me-nos comn (14%) es la asociacin con anti-DNA,habitualmente de un solo isotipo de inmunoglobu-lina, aunque rara vez hay sndrome lpico conanti-DNA de diversas inmunoglobulinas (IgM, Gy A).17,18

Otras advertencias asociadascon el empleo de los anti-TNF

Anti-TNF y ciruga. En el caso de ciruga deurgencia, se sugiere no administrar el agentebiolgico, sino 2-4 semanas despus del evento.Deben de seguirse las guas de manejo de pro-filaxis con antibiticos para estas cirugas ypara las de eleccin.Recientemente, Den Broeder, et al. informa-ron que en caso de ciruga ortopdica de elec-cin hay mayor riesgo de infeccin en pa-cientes con AR bajo tratamiento conanti-TNF que son sometidos a ciruga del pie(razn de momios [OR de las siglas en inglspara odds ratio] de 3.1), en aquellos con dia-betes mellitus (OR 1.9) y los que estn bajotratamiento con prednisona (OR 1.8). Es in-teresante sealar que en ciruga electiva nose incrementa el riesgo de infeccin en pa-cientes que reciben estos medicamentos en elperioperatorio.19

Vacunas y uso de biolgicos. No hay expe-riencia respecto al uso de vacunas con virus vi-vos atenuados durante el tratamiento conagentes anti-TNF, por lo que se sugiere evitar-las.En el caso de vacunacin con polisacridospara neumona por neumococo, aunque los pa-cientes bajo este tipo de tratamiento son capa-ces de montar respuesta inmune adecuada, engeneral lo hacen en menor porcentaje y a me-nores ttulos de anticuerpos al compararse conla poblacin que no est bajo tratamiento conbloqueadores del TNF.20,21

Anti-TNF en mayores de 65 aos de edad.Basndose en lo informado en la literatura apesar de no contar con estudios especficos alrespecto, se sugiere lo siguiente para el empleode medicamentos anti-TNF:

Limitar su uso en pacientes sin enfermedadcardiovascular concomitante, en particularclase funcional III y IV.

Considerar el ajuste de la dosis del biolgicotan pronto como sea posible.

Estrechar la vigilancia con respecto a proce-sos infecciosos, neoplasias (linfoma), eventoscardiovasculares y otros.10,12

Uso de agentes biolgicos y embarazo. Laconclusin al respecto por ahora es la siguien-te:



Pacientes con sospecha de AR

ADDENDUM. Normas para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR).

Paciente con ARpreviamente diagnosticada

Cumple con criteriosde clasificacin para AR

El paciente es portador de AR temprana? Menos de seis meses de evolucin y dao estructural (erosiones) o bien Ms de seis meses y menos de 12 meses de evolucin sin dao

estructural (erosiones).

S No

AR activa con menos de tres meses de evolucin si ya presenta erosiones AR activa s/erosiones, con enfermedad persistente a pesar de dos o ms FARME AR activa y manifestaciones extraarticulares graves AR activa con contraindicaciones o intolerancia a otros FARME

S No

S No

S No

Iniciar con dos FARME A juicio del mdico tratante se podr usar un tercer FARME

Falla teraputica?

Agregar o sustituir un FARME al esquema ya establecido o Se pueden iniciar dosis bajas de glucocorticoides (prednisona 10 mg/da

Falla teraputica?

Continuar elesquema establecido

Tamizaje en busca de tuberculosis:En todos los pacientes se practicarn: Radiografa PA de trax en busca de

tuberculosis latente, activa o curada. PPD (prueba de tuberculina) medida en mm.

Tamizaje negativo Tamizaje positivo

Explorar orientada con estudios intencionados

Tuberculosisdescartada

Tuberculosisconfirmada

Iniciar terapia biolgica* Terapia antifmica

* El inicio de terapia biolgica puede hacersede manera aislada o en combinacin conFARME, incluyendo glucocorticoides(prednisona 10 mg/da). Se considerafalla teraputica cuando a pesar de haberrecibido al menos dos FARME en dosis ytiempo apropiados ( 4 meses) persiste laactividad de la AR, definida de la siguien-te manera:

DAS 28 3.1. Cuenta de articulaciones persistente-

mente inflamadas > 8. HAQ-DI (Health Assessment

Questionaire Disability Index) 4. Protena C reactiva 20 mg/litro. El (los) FARME ha(n) debido

suspenderse por eventos adversos. Sin consenso: ttulos elevados

factor reumatoide + y/o anticuerposcitrulinados +.

Cons

ider

e in

iciar

tera

pia

biol

gica

*


A pesar de que actualmente no hay estudioscontrolados que muestren evidencia de quelos inhibidores del TNF tengan efectos noci-vos durante el embarazo (incluida teratoge-nicidad) y considerando que en la AR la ac-tividad de la enfermedad generalmentedisminuye durante el mismo, no se reco-mienda su uso durante el embarazo y hastael momento estn proscritos en la lactan-cia.20

CONCLUSIONES

La artritis reumatoide (AR) aunque es un pa-decimiento catastrfico, es potencialmente modifi-cable en su historia natural. Lo anterior ha sidoposible gracias al conocimiento de los procesos in-munopatognicos que se conforman por diversosprotagonistas celulares y los productos solubles dedichas clulas tales como citocinas, quimiocinas,metaloproteasas y factores angiognicos. De ahsurgi el grupo de frmacos modificadores de en-fermedad (FARME) actualmente consideradoscomo convencionales porque existe acuerdo parasu empleo.

Con base en el avance en el conocimiento de lapatogenia de la AR, se han desarrollado anticuer-pos monoclonales que bloquean las acciones y re-percusiones de esos protagonistas, traducindoseen la disminucin del proceso inflamatorio y el re-traso o no aparicin de las alteraciones o dao es-tructural.

Los conocimientos logrados a travs de estudioscontrolados permiten recomendar la combinacinde metotrexato con alguno de los agentes bloquea-dores del factor de necrosis tumoral, lo que resul-ta en la mejor opcin para alcanzar respuestasadecuadas y la potencial remisin de la enferme-dad. Efectivamente, esto no slo detiene el procesoinflamatorio y los cambios estructurales, sino queadems mejora la calidad de vida e incrementa lasupervivencia de aquellos quienes sufren esta en-fermedad que representa un problema grave desalud.

Actualmente tambin reconocemos factores demal pronstico que contribuyen a la gravedadde la AR, que se comentan en la seccin corres-pondiente de esta comunicacin. El clnico, a tra-vs del adecuado escrutinio, evaluacin y tamiza-je, selecciona, inicia y conduce el tratamiento.

La combinacin de medicamentos modificado-res de la enfermedad, empleada por la mayora delos especialistas con el objetivo de lograr algo ms

que el simple alivio sintomtico. Hemos aprendi-do que aplicando tratamientos que aun cuandoson algo agresivos pero lo sabemos y puede evi-tarse o reducirse el riesgo son sin duda ms efi-caces y su uso oportuno (temprano) permite lo-grar mayores y mejores resultados, conremisiones clnicas alrededor de 30 a 40%. Sinembargo, en ocasiones y a pesar de ello, los cam-bios estructurales progresan; en esos casos y enlos pacientes en quienes no obtenemos una res-puesta satisfactoria, debemos de considerar la te-rapia biolgica, despus de descartar en lo posibletuberculosis latente o activa, lo que exige la prc-tica de PPD y radiografa PA de trax.

Estas conclusiones se apoyan en lo que cadaseccin describe en este informe producto de ladiscusin coordinada del Grupo de Estudio deNuevas Terapias en Enfermedades reumticas.

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ARTRITIS REUMATOIDE TEMPRANA

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