Erreaktibo organolitikoak sintesi asimetrikoan, aminen aminoalkoholen eta pirroloisokinolonen sintesia

Jakintza-arloa: Kimika

Egilea: SONIA ARRASATE GIL Urtea: 2003 Zuzendariak: ESTHER LETE EXPOSITO, NURIA SOTOMAYOR ANDUIZA Unibertsitatea: UPV/EHU ISBN: 978-84-8438-102-0

Hitzaurrea Doktore-Tesi hau, kimikari organiko batek farmako berrien ikerkuntzan egin dezakeen ekarpena da. Osasun arloan, kimika, sendagaien bilakaerako oinarria da. Era horretan, industria farmazeutikoaren inguruko ikerkuntzan aurki ditzakegun garaipen aipagarrien artean honako hauek ditugu: infekzio-gaixotasun askoren kontrola hasieran sulfofarmakoak erabiliz eta geroxeago beste eratako antibiotikoak erabiliz, minbizi mota batzuen kimioterapian lortutako aurrerapena, diabetearen kontrola edo mina arintzeko analgesikoak eta abar. Hala, Kimika arloan gertatzen diren zientzia aurrerapenengatik, bizi-itxaropena gero eta altuagoa da. Naturak erraz sintetizatzen ditu azido nukleikoak, karbohidratoak, proteinak eta landareen bigarren mailako metabolismotik sortzen diren produktu naturalak. Gainera, bizidunetan zehaztasun miresgarriaz erabiltzen ditu. Naturak eskaintzen dizkigun eta laborategian egiten den molekulen sintesiari, sintesi totala deritzogu. Naturan dauden molekula gehienak bata bestearekiko ispilu-irudiak dira. Molekula horiek kiralak dira eta horiei enantiomeroak deritzegu. Orokorrean, biologikoki eraginkorrak diren molekulen, hala nola, botiken, perfumeen, feromonen, uxagarrien, elikadura-gehigarrien, esentzien, gozagarrien eta abarren, bi enantiomeroetatik, soilik bat da interesgarria. Beraz, funtsezkoa da enantiomero bakarra sintetizatzea edo enantiomeria-gaindikin altuak ematen dituzten sintesiak egitea, hots, sintesi asimetrikoa burutzea. Hori da, hain zuzen ere, Doktorego-Tesi honetan lortu dugun helburua: sintesi asimetrikoa burutzeko bideak garatu ditugu, tartekari organolitikoak erabiliz karbono-karbono loturak estereoselektibitate altuaz lortu baititugu.

ZIENTZI FAKULTATEA

KIMIKA ORGANIKOA II SAILA

Erreaktibo organolitikoak sintesi asimetrikoan. Aminen, aminoalkoholen eta pirroloisokinolonen

sintesia

izena duen Txostena Zientzi Kimikotan Doktore-Maila eskuratzeko

Sonia Arrasate Gil

Leioa, 2003

Aurkibidea

AURKIBIDEA

1. KAPITULUA. SARRERA 1

1.1 JUSTIFIKAZIOA ETA HELBURUAK 1

2. KAPITULUA. AMINEN SINTESI ASIMETRIKOA 17

2.1. ASPEKTU OROKORRAK 18

2.2. ESTEKATZAILE KIRALEN AURREAN GAUZATUTAKO IMINEN

GAINEKO ALKILAZIOAREN BIDEZKO BENTZILAMINEN SINTESI ASIMETRIKOA. 33

2.2.1. Organolitikoen N-bentzilideno-p-anisidinaren gaineko adizioa. 34

2.2.2. (−)-Esparteinaren aurrean gauzatutako erreaktibo organolitikoen

N-bentzilideno-p-anisidinaren gaineko adizio asimetrikoa. 35

2.2.3. N-bentzilideno-arilen, -bentzilen eta -tosilaminen gaineko erreaktibo

organolitikoen adizioa. 38

2.2.4. (−)-Esparteina aurrean gauzatutako N-bentzilideno-arilen, -bentzilen

eta -tosilaminen gaineko erreaktibo organolitikoen adizioa asimetrikoa. 40

2.2.5. Bis(oxazolidina) kiralen eta aminoalkohol eratorri kiralen aurrean

gauzatutako N-bentzilideno-p-anisidinaren gaineko erreaktibo

organolitikoen adizio asimetrikoa. 41

2.3. ESTEKATZAILE KIRALEN AURREAN GAUZATUTAKO 3-FENILPROPILAMINEN

SINTESI ASIMETRIKOA IMINEN GAINEKO ALKILAZIOAREN BIDEZ. 47

2.3.1. Estekatzaile kiralen aurrean gauzatutako erreaktibo

organolitikoen N-3-fenilpropilideno-p-anisidinaren gaineko adizio asimetrikoa. 47

2.4. ESTEKATZAILE KIRALEN AURREAN GAUZATUTAKO IMINEN

ALKILAZIOAREN BIDEZKO FENETILAMINEN SINTESI ASIMETRIKOA. 49

2.4.1. (–)-Esparteinaren aurrean gauzatutako N-fenetilideno-p-anisidinaren

gaineko adizio asimetrikoa. 49

I

Aurkibidea

2.4.2. (–)-Esparteinaren aurrean gauzatutako N-bentzilideno-p-anisidinaren eta

N-(2,2-dimetilpropilideno)-p-anisidinaren gaineko bentzil-litioaren adizioa. 52

2.4.2.1. Bentzil-litio eratorrien iminen gaineko adizioa. 52

2.4.2.2. Bentzil-litio eratorrien N-bentzilideno-p-anisidinaren gaineko

adizio asimetrikoa. 57

2.5. AMINEN KONFIGURAZIO-ESLEIPENA 58

3. KAPITULUA. β-AMINOALKOHOL ERATORRIEN SINTESI

ASIMETRIKOA 65

3.1. ASPEKTU OROKORRAK 65

3.2. (–)-ESPARTEINAREN AURREAN GAUZATUTAKO BENTZIL KARBAMATOEN

LITIAZIOAREN ETA IMINEN GAINEKO ADIZIOAREN BIDEZKO

β-AMINOALKOHOL ERATORRIEN SINTESI ASIMETRIKOA 83

3.2.1. O-bentzil karbamatoen N-bentzilideno-p-anisidinaren

gaineko adizio diastereoselektiboa. 84

3.2.2. O-bentzil karbamato litiodunen N-bentzilideno-p-anisidinaren

gaineko adizio enantioselektiboa 89

4. KAPITULUA. ENANTIOMERIKOKI PURUAK

DIREN TETRAHIDROPIRROLOISOKINOLONEN

SINTESI DIASTEREOSELEKTIBOA 99

4.1. ASPEKTU OROKORRAK 99

4.1.1. N-aziliminio ioien bidezko ziklazioaren estereoselektibitatea 100

4.1.2. Parham ziklazio estereoselektiboa 116

4.2. ERREAKTIBO ORGANOLITIKOEN ADIZIO

NUKLEOZALEA–N-AZILIMINIO IOIEN BIDEZKO ZIKLAZIOA ETA

METALAZIOA–PARHAM ZIKLAZIOA. 129

II

Aurkibidea

4.2.1. 43 (S)-(–)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3- (3,4-dimetoxifenil)-prop-2-il]

sukzinimida eta 44 3-(2-iodo-4,5-dimetoxifenil)-prop-2-il]sukzinimidaren

sintesi enantioselektiboa. 130

4.2.2. N-aziliminio ioien bidezko ziklazioaren estereoselektibitatea

Enantiomerikoki puruak diren tetrahidropirroloisokinolonen sintesia 135

4.2.3. Parham ziklazioaren estereoselektibitatea

Enantiomerikoki puruak diren tetrahidropirroloisokinolonen sintesia 144

5. KAPITULUA. ATAL ESPERIMENTALA 151

5.1 TEKNIKA ESPERIMENTALAK 154

5.2. BENTZILAMINEN SINTESI ENANTIOSELEKTIBOA 156

5.2.1. Erreaktibo organolitikoen 1a N-bentzilideno-p-anisidinaren gaineko adizioa 156

5.2.1.1. 1a N-bentzilideno-p-anisidinaren sintesia 156

5.2.1.2. (R)-2a (+)-(R)-N-[(1-metil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia 157

5.2.1.3. (R)-2b (+)-(R)-N-[(1-butil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia 159

5.2.1.4. (R)-2d (+)-(R)-N-[(1-t-butil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia 160

5.2.1.5. 2c N-[(1-s-butil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia. 161

5.2.1.6. 2e N-[(1-fenil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia 162

5.2.2. Erreaktibo organolitikoen 1b-f iminen gaineko adizioa. 163

5.2.2.1. 1b N-bentzilideno-2-metil-p-anisidinaren sintesia 163

5.2.2.2. 1c N-bentzilideno-1-naftalenaminaren sintesia 164

5.2.2.3. 1d N-bentzilideno-bentzilaminaren sintesia 165

5.2.2.4. 1e N-bentzilideno-p-toluensulfonamidaren sintesia 166

5.2.2.5. 1f N-bentzilideno-1-naftalenmetilaminaren sintesia 167

5.2.2.6. (R)-3a (R)-(–)-N-[(1-metil)-bentzil]-2-metil-p-anisidinaren sintesia 168

5.2.2.7. (R)-3b (R)-(–)-N-[(1-metil)-bentzil]-1-naftalenaminaren sintesia 169

5.2.2.8. 3c N-[(1-metil)-bentzil]-p-toluensulfonamidaren sintesia 170

5.2.2.9. 3d N-[(1-butil)-bentzil]-p-toluensulfonamidaren sintesia 171

5.2.2.10. 3e N-[(1-metil)-bentzil]-1-naftalenmetilaminaren sintesia 173

III

Aurkibidea

5.2.3. Beste estakatzaile kiralen aurrean gauzatutako 1a iminaren

gaineko erreaktibo organolitikoen adizioa. 174

5.2.3.1. 9 (1R,2S)-(–)-N,O-dimetilefedrinaren sintesia 174

5.2.4. Erreaktibo organolitikoen 10 iminaren gaineko adizioa. 175

5.2.4.1. 10 N-(3-fenilpropilideno)-p-anisidinaren sintesia. 175

5.2.4.2. (R)-11 (R)-(–)-N-[(1-metil-3-fenil)propil]-p-anisidinaren sintesia. 175

5.2.5. Erreaktibo organolitikoen 12 iminaren gaineko adizioa. 177

5.2.5.1. 12 N-(3,4-dimetoxifenil-2-etilideno)-p-anisidinaren sintesia. 177

5.2.5.2. (R)-13a (R)-(–)-N-[1-butil-2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-p-

anisidinaren sintesia 178

5.2.5.3. (R)-13b N-[1-metil-2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-p-anisidinaren sintesia 179

5.3. FENETILAMINEN SINTESI ENANTIOSELEKTIBOA 180

5.3.1. Aitzindarien sintesia 180

5.3.1.1. 15 N-(2,2-dimetilpropilideno)-p-anisidinaren sintesia 180

5.3.1.2. 17 3,4-dimetoxibentzil kloruroaren sintesia 181

5.3.2. Bentzil-litioaren eraketa eta elektroizaleekiko erreakzioa 182

5.3.2.1. 18a 1,2-difenil-etanolaren sintesia 182

5.3.2.2. 18b N-(1-t-butil-2-fenil)etil-p-anisidinaren sintesia 183

5.3.2.3. 19a 1-fenil-2-[3,4-(dimetoxifenil)]-etanolaren sintesia 184

5.3.2.4. 19b N-[1-t-butil-2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-p-anisidinaren sintesia 185

5.3.3. 20 (R)-(–)-N-[1-fenil-2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-p-anisidinaren sintesia 186

5.4. p-METOXIFENIL TALDEAREN ELIMINAZIOA 187

5.4.1. (R)-21a (R)-(+)-N-(1-feniletil)-azetamidaren sintesia 187

5.4.2. 23 N-(1-fenilpentil)sukzinimidaren sintesia 188

5.5. β-AMINOALKOHOL ERATORRIEN SINTESIA. BENTZIL

KARBAMATOEN LITIAZIO ASIMETRIKOA ETA IMINEN GAINEKO ADIZIOA 189

5.5.1. 26a-c eta 33 karbamatoen sintesia 189

5.5.1.1. 26a 3,4-dimetoxibentzil N,N-diisopropilkarbamatoaren sintesia 189

5.5.1.2. 26b Bentzil-N,N-diisopropilkarbamatoaren sintesia 190

5.5.1.3. 26c 3-Metoxibentzil-N,N-diisopropilkarbamatoaren sintesia 191

5.5.1.4. 33 3,4-Dimetoxibentzil N,N-dietilkarbamatoaren sintesia 193

IV

Aurkibidea

5.5.2. TMEDA-ren aurrean gauzatutako 1a iminaren gaineko

α-oxibentzil-litioen adizioa 194

5.5.2.1. (1RS,2RS)-28a-ren eta (1RS,2SR)-29a-ren sintesia 194

28a (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-

N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanola 195

29a (1RS,2SR)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-

N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanola 196

5.5.2.2. (1RS,2RS)-28b –ren eta (1RS,2SR)-29b ren sintesia 196

28b (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-

N-(p-metoxifenil)-1,2-difenil-2-aminoetanola 197

29b (1RS,2SR)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-

N-(p-metoxifenil)-1,2-difenil-2-aminoetanola 198

5.5.2.3. (1RS,2RS)-28c-ren eta (1RS,2SR)-29c-ren sintesia 199

28c (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-

N-(p-metoxifenil)-1-(3-metoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanola 199

29c (1RS,2SR)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-

N-(p-metoxifenil)-1-(3-metoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanola 200

5.5.2.4. 35 (1RS,2RS)-O-(N,N-dietilkarbamoil-

N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia 201

5.5.3. (−)-Esparteinaren aurrean gauzatutako 1a iminaren gaineko

α-oxibentzil-litioen adizioa 202

5.5.3.1. 28a (1R,2R)-(−)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-

N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia 203

5.5.3.2. 28b (1R,2R)-(−)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-

N-(p-metoxifenil)-1,2-difenil-2-aminoetanolaren sintesia 203

5.5.3.3. 28c (1R,2R)-(−)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-

N-(p-metoxifenil)-1-(3-dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia 204

5.5.3.4. 35 (1R,2R)-(−)-O-(N,N-dietilkarbamoil)-

N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia 204

5.5.4. p-Metoxifenil taldearen eliminazioa 205 5.5.4.1. 30a (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-

V

Aurkibidea

N,N-(bentziloxikarbonil-p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)

-2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia 205

5.6. N-FENETILSUKZINIMIDEN ERREAKTIBO ORGANOLITIKOEN

ADIZIO NUKLEOZALEA−N-AZILIMINIO IOIEN BIDEZKO

ZIKLAZIOA ETA N-FENETILSUKZINIMIDEN METALAZIOA−ZIKLAZIOA 206

5.6.1. 43 (S)-(–)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-prop-2-il]

sukzinimidaren sintesi enantioselektiboa 206

5.6.1.1. 38 (S)-(+)-metil-(t-butoxikarbonilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)

propanoatoaren sintesia 206

5.6.1.2. 39 (S)-(–)-N-(t-butoxikarbonilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)

-1-propanolaren sintesia 208

5.6.1.3. 40 (S)-(–)-O-(t-butildifenilsilil)-N-(t-butoxikarbonilamino)

-3-(3,4-dimetoxifenil)-1-propanolaren sintesia 209

5.6.1.4. 41 (S)-(–)-1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)

-propan-2-aminaren sintesia 211

5.6.1.5. 43 (S)-(–)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)

-prop-2-il] sukzinimidaren sintesia 212

(42) Azido (S)-(–)-4-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)

-prop-2-ilamino]-4-oxobutan-2-oikoa 212

5.6.1.6. 44 (S)-(–)-N-[3-(4,5-dimetoxi-2-iodofenil)-1-hidroxiprop-2-il]

sukzinimidaren sintesia 214

5.6.2. 47a-b tetrahidropirroloisokinolonen sintesi asimetrikoa. 215

5.6.2.1. 45a (S)-(–)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)

-prop-2-il]-4-oxopentanamidaren sintesia 215

5.6.2.2. 47a (5S,10bS)-(–)-5-hidroximetil-10b-metil-8,9-dimetoxi-

1,5,6,10b-tetrahidropirrolo[2,1-a]isokinolin-3(2H)-onaren sintesia 216

5.6.2.3. 47b (5S,10bS)-(–)-5-hidroximetil-10b-butil-8,9-dimetoxi-

1,5,6,10b-tetrahidropirrolo[2,1-a]isokinolin-3(2H)-onaren sintesia 218

5.6.3. 49 (5S,10bR)-(+)-5-(hidroximetil)-8,9-dimetoxi-

1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isokinolin-3-onaren sintesia 220

ONDORIOAK 223

VI

1. Kapitulua Sarrera

1. KAPITULUA

SARRERA

1.1 JUSTIFIKAZIOA ETA HELBURUAK

1.1 JUSTIFIKAZIOA ETA HELBURUAK

Erreaktibo organolitikoak, kimika organiko sintetikoan dauden erabilera

anitzeko tartekariak dira.1 Hauek, elektroizale karbonatuekin erreakzionatzen dute

karbono-karbono loturak eratzeko, molekulan funtzionalitate berriak sartzea

ahalbidetzen dutelarik.

Erreaktibo organolitikoak prestatzeko metodo orokorrena, alkil haluroen eta litio

metalaren arteko erreakzioa da. Prozesu honetan elektroi bat askatzen da erradikal bat

eratzeko eta bigarren etapa batean, erredukzioa gertatu ondoren, eskuratu nahi den

anioia lortzen da. Litiazio erreduktiboa ere, erradikal aromatiko anionikoak eta karbono-

heteroatomo lotura egokia duten beste substratuak erabiliz egin daiteke. Haustura hau

1 a) Wakefield, B. J. The Chemistry of Organolithium Compounds; 2. ed., Pergamon Press, Nueva York, 1990. b) Gray, M.; Tinkl, M.; Snieckus, V. en Comprehensive Organometallic Chemistry II; Eds. Abel, E. W.; Stone, F. G. A.; Wilkinson, G.; Pergamon, Exeter, 1995, lib. 11, orr. 2. c) Wakefield, B. J. Organolithium Methods, 2. ed., Academic Press, London, 1994. d) Hegedus, L.; Lipshutz, B.; Marshall, J.; Nakamura, E.; Negishi, E.; Reetz, M.; Semmelhack, M.; Smith, K.; Yamamoto, H. en Organometallics

1

S. Arrasate Doktorego-Tesia

jasan dezaketen konposatuen artean, eterrak, sulfuroak, fosfinak eta haluroak aurki

ditzakegu. Prozesua eragiten duten erredukzio-eragileei dagokienez, 4,4’-di-tert-

butilbifeniloa2 (DBB) eta 1-dimetilaminonaftalenoa3 (DMAN) dira, erradikal anioniko

aromatikoen aitzindari erabilienak. Konposatu aromatiko hauek litio metalaz tratatu

ondoren, litio 4,4’-di-tert-butilbifeniluro (LDBB) eta litio 1-dimetilaminonaftalenuro

(LDMAN) erradikal-anioiak eratzen dute. Hauek, hautatutako substratua erreduzituz,

lortu nahi den eratorri organolitiko bihurtzen dute. Litiazio erreduktiboak dituen

abantailen artean garrantzitsuena da, molekulan beste funtzio-taldeak dituzten

substratuetan aplika daitekeela. Zentzu honetan aipatzekoa da, azkenengo urteotan Yus-

ek4 eta Cohen-ek5 garatutako lanak, non funtzionalizatutako konposatu organolitikoak

prestatzeko eta hauen erabilera sintetikoetarako bide egokia dela frogatzen den.

Haluro mota batzuen arteko akoplamendu-erreakzioak, aliliko eta bentziliko

bezalakoen arteko akoplamenduak, ez du ahalbidetzen konposatu organolitikoen lorpen

zuzena dagozkien haluroetatik abiatuta. Hau dela eta, orokorrean, era honetako

eratorriak, metal astunen (eztainu, merkurio, beruna etab.) eratorri organikoekin

burututako transmetalazio-erreakzioen6 bidez presta daitezke.

in Synthesis; Ed. Schlosser, M.; John Wiley & Sons, Chichester, 2002. e) Clayden, J. Organolithiums: Selectivity for Synthesis; Pergamon, Oxford, 2002. 2 a) Stork, G.; Rychnovsky, S. D. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 1565. b) Rychnovsky, S. D.; Daniel, E. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3011. c) Rychnovsky, S. D.; Plzak, K.; Pickering, D. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6799. d) Buckmelter, A. J.; Kim, A. I.; Rychnovsky, S. D. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9386. 3 a) Cohen, T.; Matz, J. R. Synth. Commun. 1980, 10, 311. b) Cohen, T.; Matz, J. R.; J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6900. c) Cohen, T.; Lin, M. T. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 1130. 4 Zenbait azterketa egiteko, ikusi: a) Yus, M.; Ramón, D. J. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 398. b) Yus, M. Chem. Soc. Rev. 1996, 155. c) Alonso, F.; Yus, M. Rec. Res. Develop. Org. Chem. 1999, 3 (Pt. 1), 9. d) Ramón, D. J.; Yus, M. Eur. J. Org. Chem. 2000, 225. e) Yus, M. Synlett 2001, 8, 1197. 5 a) Cohen, T.; Guo, B. S. Tetrahedron 1986, 42, 2803. b) Cohen, T.; Bhupathy, M. Acc. Chem. Res. 1989, 22, 152. c) Mudryk, B.; Cohen, T. J. Org. Chem. 1989, 54, 5657. d) Cohen, T.; Jeong, I. H.; Mudryk, B.; Bhupathy, M.; Awad, M. M. A. J. Org. Chem. 1990, 55, 1528. e) Mudryk, B.; Cohen, T. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 1866. f) Cohen, T.; Kreethadumrongdat, T.; Liu, X.; Kulkarni, V. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3478. 6 Zenbait azterketa egiteko, ikusi: a) 1b eta 1d erref. b) Snieckus, V. Pure Appl. Chem. 1994, 66, 2155. Geroko zenbait adibide kontsultatzeko, ikusi: c) Kiefl, C.; Mannschreck, A. Synthesis 1995, 1033. d) Klement, I.; Stadmüller, H.; Knochel, P.; Cahiez, G. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1927. e) Jensen, J.;

2

1. Kapitulua Sarrera

Bestalde, litio-halogeno edota litio-hidrogeno (metalazio zuzena) trukea

gertatzen direneko erreakzioak, konposatu aromatikoei dagozkien konposatu

organolitikoak sintetizatzeko erabilgarriak dira, alkil-litioetatik abiatuz. Izan ere, litio-

halogeno trukea gertatzen den erreakzioetan, oreka karga negatiboa hobeto egokitzen

duen konposatu organolitikorantz desplazatzen da. Litio-hidrogeno trukea gertatzen

denean aldiz, erreakzioan protoi transferentzia bat dagoenez, oreka azido ahulerantz

desplazatuta dago.

Izatez, Wittig-en7 eta Gilmann-en8 aurkikuntzak, hots, anisolaren litiazioa orto

gunean gertatzen dela, zuzendutako metalazioan1,9 oinarritzen den ordezkapen

aromatikozko kimika berriaren garapena ahalbidetu du. Prozedura hau ordezkapen

elektroizale aromatikoa burutzeko metodoen osagarria da, beste bide batzuetatik

abiatuta lortzeko zailak diren ordezkapen-patroien lorpena ahalbidetzen baitu.

Karboxilo, N,N-dialkilkarboxamida, epoxido eta aldimino bezalako talde elektroizaleak,

geldo mantentzen dira metalazio erreakzioen aurrean, baina geroko anelazio

prozesuetan parte hartzeko beste erreaktiboak dira. Honela, orto-litiazio–ziklazio izenaz

ezaguna den metodologia garatu da, zein karboziklo eta heteroziklo9,10 konposatuen

sintesirako hedatuta dagoen. Gainera, aipatzekoa da, litio-halogeno trukea, litio-

Skjærbæk, N.; VedsØ, P. Synthesis 2001, 128. f) Amat, M.; Seffar, F.; Llor, N.; Bosch, J. Synthesis 2001, 267. 7 Wittig, G.; Fuhrmann, G. Chem. Ber. 1940, 73, 1197. 8 Gilman, H.; Bebb, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 109. 9 a) Gschwend, H. W.; Rodríguez, H. R. Org. React. 1979, 26, 1. b) Beak, P.; Snieckus, V. Acc. Chem. Res. 1982, 15, 306. c) Narasimhan, N. S.; Mali, R. S. Synthesis 1983, 957. d) Beak, P.; Meyers, A. I. Acc. Chem. Res. 1986, 19, 356. e) Snieckus, V. Bull. Soc. Chim. France 1988, 67. f) Snieckus, V. Chem. Rev. 1990, 90, 879. g) ref. 6b. h) Schlosser, M. Eur. J. Org. Chem. 2001, 3975. 10 Adibide adierazgarrientzako, ikusi: karbozikloak: a) Sibi, M. P.; Dankwardt, J. W.; Snieckus, J. Org. Chem. 1986, 51, 273. b) Fu, J. M.; Zhao, B.; Sharp, M. J.; Snieckus, V. J. Org. Chem. 1991, 56, 1683. isokromanonak: c) Narasimhan, N. S.; Mali, R. S.; Kulkarni, B. K. Tetrahedron 1983, 39, 1975. tetrahidroisokinolinak: d) Lamas, C.; Castedo, L.; Domínguez, D. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3865. dioxoindolak: e) Smith, K.; Pritchard, G. J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1990, 29, 282. xantonak: f) Familoni, O. B.; Ionica, I.; Bower, J. F.; Snieckus, V. Synlett 1997, 1081. akridonak, oxindolak, dibentzo[b,f]azepinak: g) Mac Neil, S. L.; Gray, M.; Briggs, L. E.; Li, J. J.; Snieckus, Synlett 1998, 419. laktonak: h) Mongin, F.; Trécourt, F.; Quéguiner, G. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5483.

3

S. Arrasate Doktorego-Tesia

hidrogeno trukea baino askoz ere azkarragoa11 dela. Era honetan, zetona edo imida

bezalako talde erreaktiboen aurrean ere, litiazioak egin daitezke.12 Hori dela eta,

metalazio aromatikoari garrantzi handia eman zaio azkeneko urteotan, produktu natural

askoren sintesien etapa nagusia delarik.

Gure ikerkuntz-taldean erreaktibo organolitikoen prestakuntzan eta hauen

erabilera sintetikoetan oinarritutako ikerkuntz-ildoa aztertzen dugu. Zentzu honetan, N-

fenetilsukzinimiden litio-hidrogeno zein litio-halogeno trukearen bidezko metalazioa

aztertu dugu. Era honetan frogatu da, mota honetako substratuetan lehenago gertatzen

dela karboniloaren gaineko alkil-litioaren adizio nukleozalea, litio-hidrogeno edo litio-

bromo trukea baino, N-aziliminio ioien aitzindariak diren α-hidroxilaktamak eratuz.

Beraz, estrategia honek, 10b-alkil ordezkatutako pirroloisokinolonen sintesirako bide

berria garatzea ahalbidetu du. Hala eta guztiz ere, sukzinimida iodatuek litio-iodo trukea

jasaten dute imido taldearen aurrean eta sortutako aril-litioen molekulabarneko

zizklazioak ere, pirroloisokinolina hezurdura eratzea posible egiten du.

11 a) Beak, P.; Musick, T. J.; Chen, C.-W. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 3538. b) Gallager, D. J.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 7984. c) Narasimhan, N. S.; Sunder, N. M.; Ammanamanchi, R.; Bonde, B. D. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4431. d) Beak, P.; Liu, C. Tetrahedron 1994, 50, 5999. 12 Zenbait azterketa egiteko, ikusi: a) Collado, M. I.; Lete, E.; Sotomayor, N. Rec. Res. Devel. Org. Chem. 1999, 3 (Pt 2), 465. b) Ardeo, A.; Collado, M. I.; Osante, I.; Ruiz, J.; Sotomayor, N.; Lete, E. Targets in Heterocyclic Systems, Eds. Attanasi, O. A.; Spinelli, D.; Italian Society of Chemistry, Roma, 2001, 5. lib., orr. 393. c) Sotomayor, N.; Lete, E. Curr. Org. Chem. 2003, 7, 275.

4

1. Kapitulua Sarrera

N

X

CH3OH3CO OO

NCH3O

H3CO O

N

Li

CH3OH3CO OO

Bu

N O

Bu

H3CO

H3CO

N O

H3CO

H3CO

1. n-BuLi/-78oC2. TFA , i.t.

1. n-BuLi/-78oC2. H2O, i.t.

X = H, Br

X = I

1.1 Eskema

Beraz, metalazioaren eta karboniloaren gaineko adizio nukleozalearen arteko

lehia kontrolatzea lortu da. Era honetan, adizio nukleozalea−N-aziliminio ioien bidezko

ziklazioa eta litiazioa−ziklazioa (edo Parham motako ziklazioa) segidak, heteroziklo

nitrogenodun mota ezberdinen13 (bentzo[a]kinolizidonak eta hauen 2-oxa analogoak,

isoindoloisokinolonak, dibentzo[a,h]kinolizidonak, tiazolo- eta oxazolo[4,3-

a]isokinolonak) sintesirako egokitu dira. Hauek, berez konposatu garrantzitsuak izateaz

aparte, farmakologikoki interesgarriak diren produktu naturalen sintesirako tartekariak

izan daitezke (1.1 Irudia).

13 a) Lete, E.; Egiarte, A.; Sotomayor, N.; Vicente, T.; Villa, M. J. Synlett, 1993, 41. b) Collado, M. I.; Lete, E.; Sotomayor, N.; Villa, M. J. Tetrahedron 1995, 51, 4701. c) Collado, I.; Sotomayor, N.; Villa, M. J.; Lete, E. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6193. d) Collado, M. I.; Manteca, I.; Sotomayor, N.; Villa, M. J.; Lete, E. J. Org. Chem. 1997, 62, 2080.

5

S. Arrasate Doktorego-Tesia

O

N O

R

H3CO

H3CO

N O

R

H3CO

H3CON

H3CO

H3CO

O

O

NH3CO

H3CO

O

S

N O

R

H3CO

H3CON

H3CO

H3CO

OR

Bentzo[a]kinolizidona 2-oxabentzo[a]kinolizidona Isoindoloisokinolona

Dibentzo[a,h]kinolizidona Tiazolo[4,3-a]isokinolona Oxazolo[4,3-a]isokinolona

R R

R = alkiloa, OH

1.1 Irudia

Bestalde, litiazio erreduktiboan oinarritzen den metodologia, tioeterrei aplikatu

diegu, funtzionalizatutako erreaktibo organolitikoak prestatzeko; hala nola, 1,4-dianioi

baten baliokidea den 2-(3-litiopropil)-2-trimetilsilil-1,3-ditianoa.14 Erreaktibo honen

erabilerak, adizioa−N-aziliminio ioien bidezko ziklazioa segidan, C-10b gunean

funtzionalizatuta dauden eta Eritrina alkaloideen aitzindariak diren pirroloisokinolinona

α,β−asegabetuen prestaketa ahalbidetu du (1.2 Eskema).15

14 a) Manteca, I., Sotomayor, N.; Villa, M. J.; Lete, E. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7841. b) Manteca, I., Etxarri, B., Ardeo, A.; Arrasate, S., Osante, I.; Sotomayor, N., Lete, E. Tetrahedron 1998, 54, 12361. 15 a) Tsuda, Y.; Sano, T. en The Alkaloids. Chemistry and Pharmacology; Ed. Cordell, G. A.; Academic Press, San Diego, 1996, vol. 48, cap. 4, p. 249. b) Bentley, K. W. Nat. Prod. Rep. 1998, 15, 341. c) Bentley, K. W. Nat. Prod. Rep. 1999, 16, 367. d) Bentley, K. W. Nat. Prod. Rep. 2000, 17, 247. e) Bentley, K. W. Nat. Prod. Rep. 2001, 18, 341.

6

1. Kapitulua Sarrera

N O

H3CO

H3CO

S S

N O

H3CO

H3CO

S S

∆

N O

H3CO

H3CO O

HH

1. RLi, -78 oC

2. TBAF

RLi =S

SLiTMS

N

H3CO

H3CO O

HH S

SOH

TFA

, 1 mmHg

S

SSPhTMS

S

S TMSLi

SPhI

1.2 Eskema

Azkenaldian, konposatu mota hauen sintesi estereokontrolatuan jarri dugu

arreta. Zentzu honetan, hasierako imidan karbonil taldearekiko α posizioan gune

estereogeniko bat baldin badago, N-aziliminio ioien bidezko ziklazioak eta Parham

ziklazioak diastereoselektiboki gertatzen direla frogatu dugu. Honela, alde batetik,

1,10b-cis eta 1,10b-trans tiazoloisokinolinonak16 lortzeko diastereokonplementarioak

diren bi bide garatu dira. Bestalde, 5,6-dihidropirroloisokinolonen sintesi asimetrikoa

burutzeko metodoa egokitu da, non etapa nagusia N-aziliminio ioien bidezko ziklazio

bat den, 2-exo-hidroxi-10-bornilsulfinil taldea laguntzaile kiral bezala erabiltzen delarik

16 Osante, I., Collado, M. I.; Lete, E.; Sotomayor, N. Synlett 2000, 101. b) Osante, I.; Collado, M. I.; Lete, E.; Sotomayor, N. Eur. J. Org. Chem. 2001, 1267.

7

S. Arrasate Doktorego-Tesia

(1.3 Eskema).17 Nitrogenoarekiko α posizioan kokatuta dagoen gune estereogenikoak

ziklazio hauen estereoselektibitatean duen eragina aztertzeak, Doktorego-Tesi honen

atal bat osatzen du.

S

N O

H

H3CO

H3CO

R1 R2

S

N O

H

H3CO

H3CO

R1 R2

S

N OH3CO

R1 R2H3CO

X

O

X = H

X = I

1S*,10bR*

N OH3CO O

H3CO

SH O

N O

R2

H3CO

H3CO

1. R2Li

2. TFA3. SmI2

R1 = OH

1. NaBH42. BF3 Et2O

1. t-BuLi2. NaBH4, TFA

R1

R1 = Bn, R2 = CH3R1 = CH3, R2 = HR1 = Bn, R2 = H

R2 = Me, Bu

4.∆, 1 mm Hg

S

N O

H

H3CO

H3CO

R1 R2

S

N O

H

H3CO

H3CO

R1 R2

S

N OH3CO

R1 R2H3CO

X

O

X = H

X = I

N OH3CO O

H3CO

SH O

N O

R2

H3CO

H3CO

1. R2Li

2. TFA3. SmI2

R1 = OH

1. NaBH42. BF3 Et2O

1. t-BuLi2. NaBH4, TFA

R1

R1 = Bn, R2 = CH3R1 = CH3, R2 = HR1 = Bn, R2 = H

1S*,10bS*

es > %99

R2 = Me, Bu

4.∆, 1 mm Hg

1.3 Eskema

17 González-Temprano, I., Sotomayor, N., Lete, E. Synlett 2002, 593.

8

1. Kapitulua Sarrera

Horretaz aparte, erreaktibo organolitikoak tartekari garrantzitsuak izan daitezke

sintesi asimetrikoan eta horregatik hauen erabilerak zabalduz doaz. Izatez, estekatzaile

kiral bati konplexatutako erreaktibo organolitiko errazemikoaren adizioa iminen

gainean, nitrogenoarekiko α posizioan gune estereogeniko bat duten aminen sintesi

asimetrikoa burutzeko bide interesgarria da, ezaugarri hau, biologikoki eraginkorrak

diren konposatu ugarik erakusten duelarik. Era honetan, Doktorego-Tesi hau hasi

orduko, bihortzeko eta trihortzeko estekatzaile ezberdinak erabili ziren lotura bikoitzen

gaineko erreaktibo organolitikoen adizio enantioselektiboa eragiteko: O,O’-

dialkildihidrobentzoinak,18 fenilalanina eta fenilglizina18,19 edo (S)-prolina eta (S)-

valina20 bezalako aminoazido eratorrien β-aminoeterrak, (–)-esparteina21 eta

bis(oxazolidinak).21 Geroago, estekatzaile hauen erabilera zabaldu egin da22 eta beste

batzuen erabilera azaldu da, hala nola, bis(aziridinak)23 eta oxazolinen eratorriak.24

Erreakzioak estekatzaileen kantitate estekiometrikoak eta katalitikoak erabiliz egin dira,

iminen eta estekatzaileen egituren arabera enantioselektibitatearen aldaketak aztertu

direlarik. Era honetan, Tomioka-k eta Snieckus-ek prozedura honek sintesi asimetrikoan

duen garrantzia frogatu dute, β-laktamen25 eta tetrahidroisokinolinen,26 zein

18 a) Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K.; Tomioka, K. Tetrahedron 1994, 50, 4429. b) Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K.; Kanai, M.; Tomioka, K. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 2527. 19 a) Tomioka, K.; Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6681. b) Tomioka, K.; Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 3095. c) Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K.; Tomioka, K. Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 1603. 20 Jones, C. A.; Jones, I. G.; North, M.; Pool, C. R. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7885. 21 Denmark, S. E.; Nakajima, N.; Nicaise, O. J.-C. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 8797. 22 a) Jones, C. A.; Jones, I. G.; Mulla, M.; North, M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, 2891. b) Hasegawa, M.; Taniyama, D.; Tomioka, K. Tetrahedron 2000, 56, 10158. c) Denmark, S. E.; Stiff, C. M. J. Org. Chem. 2000, 65, 5875. 23 a) Anderson, P. G.; Guijarro, D.; Tanner, D. J. Org. Chem. 1997, 62, 7364. b) Anderson, P. G.; Johanson, F.; Tanner, D. Tetrahedron 1998, 54, 11549. 24 a) Brózola, D.; Chranowska, M.; Ghuszynska, A.; Rozwadowska, M. D. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 4791. b) Zhang, X.; Lin, W.; Gong, L.; Mi, A.; Cui, X.; Jiang, Y.; Choi, M. C. K.; Chan, A. S. C. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1535. 25 a) Fujieda, H.; Kanai, M.; Kambara, T.; Iida, A.; Tomioka, K. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 2060. b) Kambara, T.; Hussein, M. A.; Fujieda, H.; Iida, A.; Tomioka, K. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 9055. c) Hussein, M. A.; Iida, A.; Tomioka, K. Tetrahedron 1999, 55, 11219.

9

S. Arrasate Doktorego-Tesia

tetrahidroisokinolin-1-onen27 prestankuntzetan aplikatuz. β-Laktamen sintesia,

estekatzaile kiralen aurrean gauzatutako ester baten enolatoaren eta N-bentziliden-p-

anisidinaren arteko kondentsazio asimetrikoa dela medio egin da (1.4 Eskema).

OLiOL*

LDA

L*:

OMeMeO

PhPh

NPMP

Ph

NO

Ph

PMP

%80, %87 es

1.4 Eskema

Tomioka-k26 (+)-salsolidina prestatzeko metodoa deskribatu du. Metodo hau,

MeLi-aren N-bentziliden-p-metoxinaftilaminaren gaineko adizio zeharo selektiboan,

ziklazioan eta N-naftalenilo taldearen ezabapen oxidatiboan datza (1.5 Eskema).

Prozedura hau, beste tetrahidroisokinolinei eta erlazionatutako alkaloide naturalei aplika

dakieke.

26 a) Taniyama, D.; Hasegawa, M.; Tomioka, K. Tetrahedron: Asymmetry, 1999, 10, 221. b) Taniyama, D.; Hasegawa, M.; Tomioka, K. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 5533. 27 Derdan, V.; Snieckus, V. J. Org. Chem. 2001, 66, 1992.

10

1. Kapitulua Sarrera

L*:

H3CO

H3CON

L*H3CO

H3CON

MeH

H3CO

O

Ph

Me2N

NH

H3CO

H3COCH3

(+)-salsolidina

MeLi

OCH3 OCH3%99, es %93

1.5 Eskema

Snieckus-ek27 tetrahidroisokinolin-1-onen sintesia deskribatu du, albo-

metalazioa–(–)-esparteina aurrean gauzatutako iminen gaineko adizioa segidaz baliatuz,

non %81-ko soberakin enantiomerikoa erakusten duten 3-feniltetrahidroisokinolinonak

lortzen diren (1.6 Eskema).

CH3

N

OX

X = O, N-Me

n-BuLi/(-)-esparteina

NPh

Me

N

O

Ph

Me

%19-22, es %77-81

1.6 Eskema

Bestalde, (–)-esparteina oso erabilia izan da estekatzaile gisa alkil edo bentzil

anioien alkilazio edo azilazio asimetrikoa egiteko. Honela, (–)-esparteina

estekatzailearekin konplexatutako erreaktibo organolitikoak, β-aminoalkoholen

sintesietan erabili dira, desprotonazioa–ordezkapen asimetrikoa segida aplikatuz.

Hoppe-ek28 frogatu du, β edo γ posizioetan ordezkatzaile bezala heteroatomo bat duten

karbamato kiralak s-BuLi/TMEDA-z desprotonatzen direla, diastereotopikoak diren

11

S. Arrasate Doktorego-Tesia

protoi α-metilenikoen arteko selektibitatea handia delarik. s-BuLi/(–)-esparteina

erabiltzen bada, estereoselektibitate hau igo daiteke, horrela pro-S protoiak ateratzeko

lehentasuna erakusten baitu. Zentzu honetan, s-BuLi/(–)-esparteina-z burututako (R)-2-

(N,N-dibentzilamino)alkil karbamatoen desprotonazioa–ordezkapena segidak,

enantioselektibitate maila altuaz gertatzen da eta elektroizeleekin erreakzionatu

ondoren, dagozkien aminoalkoholak (es >%95) eratzen dira. Hidrolisiaren ondoren β-

aminoalkoholak eratzeko, erreaktibo organolitiko gisa, α−aminokarbanioiak ere erabil

daitezke aldehido edo zetona prokiralen gaineko adizio-erreakzioan. Honela, Beak-ek29

(–)-esparteinaren aurrean gauzatutako litiazioa–ordezkapen asimetrikoa segida aplikatu

du, β-aminoalkoholen sintesi asimetriko kontrolatua egiteko, N-Boc-N-(p-

metoxifenil)bentzilaminatik eta bentzaldehidotik hasita. Prozedura hau, elektroizale

bezala N-bentziliden-p-metoxianilina imina erabilita, diamina bizinalen sintesira

zabaldu da. Era berean, Martens-ek30 imina biziklikoen gaineko s-BuLi/(−)-esparteina

konplexuaz eratutako N-Boc-pirrolidin-2-litioaren erreakzioa aztertu du. Hala ere,

aipatzekoa da, imina prokiralen gaineko α-oxikarbanioien adizioaren bidezko β-

aminoalkoholen sintesi asimetrikoak deskribatzen dituen metodorik ez dagoela.

Batez ere, sintesi asimetrikorako bideak garatzea da Doktorego-Tesi honen

helburu orokorra, zeinetan, tartekari organolitikoak erabilita, karbono-karbono loturak

estereoselektibitate altuaz lor daitezkeen. Alde batetik, estekatzaile kiralen aurrean

gauzatutako iminen gaineko adizio asimetrikoetan oinarritzen diren aminen eta β-

aminoalkoholen sintesirako metodo berriak garatzea nahi da. Bestalde, N-aziliminio

ioien bidezko eta Parham ziklazio estereoselektiboetan oinarritzen diren heteroziklo

28 a) Schwerdtfeger, J.; Hoppe, D. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1992, 31, 1505. b) Guarnieri, W.; Grehl, M.; Hoppe, D. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1994, 33, 1734. c) Hense, T.; Hoppe, D. Synthesis 1997, 176. d) Hense, T.; Hoppe, D. Synthesis 1997, 1394. e) Hense, T.; Hoppe, D. Synthesis 1998, 1287. 29 Park, Y. S.; Boys, M. L.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 3757. 30 Keyserlingk, N. G. V.; Martens, J. Eur. J. Org. Chem. 2002, 301.

12

1. Kapitulua Sarrera

nitrogenodunak prestatzeko metodo berriak egokitzea nahi da. Honela, ikerkuntz-lan

honen helburu nagusiak ondoko hauek dira:

1. Estekatzaile kiralen bidez burututako iminen gaineko erreaktibo organolitikoen

adizio-erreakzioaren azterketa. Aminen sintesi asimetrikoa.

Azterketa honen bidez, enantiomerikoki aberastutako bentzilamina eta eratorriak

prestatzeko metodo berriak egokitzea nahi da. Hau, estekatzaile kiralen aurrean

gauzatutako imina prokiral ezberdinen gaineko erreaktibo organolitikoen adizio-

erreakzioetan oinarritutako metodoak erabiliz egingo da. Horretarako, imino taldearen

gaineko adizio prozesu hauetan, imina eta estekatzailearen egiturak erreaktibitatean eta

estereoselektibitatean duten eragina aztertzea beharrezkoa da (1.7 Eskema). Erreakzio

hauek, p-metoxifenil taldearen eliminazioa egin ondoren, nitrogenoarekiko α posizioan

gune estereogeniko bat edukiko zuketen aminak lortzeko baliagarriak izango litzateke.

R1 H

NR2

R3Li/L*

R1 R3

HNR2

R1 R3

HNR2

eta/edo

(R) (S)R1 = Ph, PhCH2CH2, 3,4-(OMe)2PhCH2R2 = 4-(OMe)Ph, 2-Me-4-(OMe)Ph, 1-naftil, Ts

L*: (−)-esparteina, bis(oxazolinak), efedrina eta eratorriak

R3 = Me, n-Bu, t-Bu

1.7 Eskema

13

S. Arrasate Doktorego-Tesia

2. O-Bentzilkarbamatoen litiazio asimetrikoa−iminen gaineko adizioa segidaren

azterketa. β-aminoalkoholen sintesi asimetrikoa.

Hurrengo helburua, imina prokiralen gaineko, O-bentzil karbamatoen

desprotonazio asimetrikoaren bidez eratutako α-oxikarbanioien adizio-erreakzioa

aztertzea da. Era honetan, β-aminoalkoholak lortzen dira, bi gune estereogenikoen

estereokimika kontrolatzen delarik. Horretarako, zenbait estekatzaileen aurrean, 1.8

eskeman azaltzen diren substratuen portaera aztertuko da, enantiomeria-soberakina eta

etekin altuak lortzeko erreakzio-baldintzak bilatuko direlarik.

O NR32R1

R2

OPhR1

R2

eta/edo

OCONR32

NHPMP

PhR1

R2

OCONR32

NHPMP

(1R,2R) (1S,2S)

a R1 = R2 = OCH3, R3 = iPrb R1 = R2 = H, R3 = iPrc R1 = OCH3, R2 = H, R3 = iPrd R1 = R2 = OCH3, R3 = Et

L*: (-)-esparteina, (1S,2S)-(+)-pseudoefedrina eta eratorriak

1. s-BuLi/L*

2.N

PMP

Ph H

1.8 Eskema

3. N-Aziliminio ioien bidezko ziklazioen eta Parham ziklazioen estereoselektibitatearen

azterketa. Enantiomerikoki puruak diren pirrolo[2,1-a]isokinolonen sintesia.

Azkenik, N-aziliminio ioien bidezko ziklazioen eta Parham ziklazioen

diastereoselektibitatearen azterketa egingo dugu, pirroloisokinolonaren hezurdura

eraikitzeko. Nitrogenoarekiko α posizioan kokaturiko gune estereogeniko batek sortzen

14

1. Kapitulua Sarrera

duen indukzio asimetrikoaren azterketa egingo dugu, aitzindari bezala L-DOPA amina

kirala aukeratu dugularik (1.9 Eskema).

NH2

HO

HO

CO2H

X = H

NH3CO

OTBDPS

OOOCH3

X

1. RLi2. H2O

1. RLi2. Azidoa

N

H3CO

H3CO

OH

OR

R = alkilo

N

H3CO

H3CO

OH

OHO

X = I

1.9 Eskema

15

2. Kapitulua Aminak

2. KAPITULUA

AMINEN SINTESI ASIMETRIKOA

2.1. ASPEKTU OROKORRAK

2.2. ESTEKATZAILE KIRALEN AURREAN GAUZATUTAKO IMINEN GAINEKO

ALKILAZIOAREN BIDEZKO BENTZILAMINEN SINTESI ASIMETRIKOA.

2.2.1. Organolitikoen N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizioa.

2.2.2. (−)-Esparteina aurrean gauzatutako erreaktibo organolitikoen N-bentziliden-p-

anisidinaren gaineko adizio asimetrikoa.

2.2.3. N-Bentziliden-arilen, -bentzilen eta -tosilaminen gaineko erreaktibo organolitikoen

adizioa.

2.2.4. (−)-Esparteina aurrean gauzatutako N-bentziliden-arilen, -bentzilen eta -tosilaminen

gaineko erreaktibo organolitikoen adizio asimetrikoa.

2.2.5. Bis(oxazolidina) kiralen eta aminoalkohol eratorri kiralen aurrean gauzatutako N-

bentziliden-p-anisidinaren gaineko erreaktibo organolitikoen adizio asimetrikoa.

2.3. ESTEKATZAILE KIRALEN AURREAN GAUZATUTAKO 3-FENILPROPILAMINEN SINTESI

ASIMETRIKOA IMINEN GAINEKO ALKILAZIOAREN BIDEZ.

2.3.1. Estekatzaile kiralen aurrean gauzatutako erreaktibo organolitikoen N-3-

fenilpropilideno-p-anisidinaren gaineko adizio asimetrikoa.

2.4. ESTEKATZAILE KIRALEN AURREAN GAUZATUTAKO IMINEN ALKILAZIOAREN

BIDEZKO FENETILAMINEN SINTESI ASIMETRIKOA.

2.4.1. (–)-Esparteinaren aurrean gauzatutako N-fenetilideno-p-anisidinaren gaineko adizio

asimetrikoa.

2.4.2. (–)-Esparteinaren aurrean gauzatutako N-bentziliden-p-anisidinaren eta N-(2,2-

dimetilpropilideno)-p-anisidinaren gaineko bentzil-litioaren adizioa.

2.4.2.1. Bentzil-litio eratorrien iminen gaineko adizioa.

2.4.2.2. Beltzil-litio eratorrien N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizio asimetrikoa.

2.5. AMINEN KONFIGURAZIO-ESLEIPENA

17

S. Arrasate Doktorego-Tesia

2.1. ASPEKTU OROKORRAK

Erreaktibo organolitikoen iminen gaineko 1,2 adizio asimetrikoa,1 metodorik

garrantzitsuenetarikoa da nitrogeno atomoarekiko α posizioan gune estereogeniko

berria duten eta optikoki aktiboak diren aminak prestatzeko. Ezaugarri hau biologikoki

eraginkorrak diren konposatu anitzek erakusten dute. Gainera, mota honetako aminak

garrantzi handiko konposatuak dira, bai sintesi organikoan erakusten duten

erabilerengatik (erresoluzio-eragileak, laguntzaile kiralak edo konposatu natural eta

sintetiko asko prestatzeko tartekariak) eta bai euren propietate farmakologikoengatik.2

Lotura bikoitz azometinikoen gaineko nukleozale karbonatuen adizioz

gauzatutako aminen sintesia, bereziki interesgarria da, karbono-karbono loturak eratzen

direlako. Gainera, aldi berean posible da molekula organikoetan funtzio-talde berriak

sartzea. Hala ere, C=N loturaren elektroizaletasun baxua eta iminek α posizioan

desprotonatzeko duten joera (azaenolatoak eratzen direlarik) edo iminen joera

dimerizazio erreduktibozko erreakzioak emateko, irtenbide zaileko arazoak izan

daitezke. Kasu batzuetan arazo hauek gainditzea lortu da, imino taldea nitrona edo

sulfonimina bezala aktibatuz edo selektiboagoak diren erreaktiboak erabiliz, hain zuzen

1 a) Klein, J. The Chemistry of Double-bonded Functional Groups: Supplement A; Ed. Patai, S.,Wiley, Chichester, 1989, 2. lib., 1. part, 10. kap. b) Volkmann, R. A. Comprehensive Organic Synthesis; Ed. Schreiber, S. L., Pergamon Press, Oxford, 1991, 1. lib., 1.12. kap. c) Kleinman, E. F.; Volkmann, R. A. Comprehensive Organic Synthesis; Ed. Heathcock, C. H., Pergamon Press, Oxford, 1991, 2. lib., 4.3. kap. d) Berrisford, D. J. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1995, 34, 178. e) Risch, N.; Arend, M. Methods of Organic Chemistry. Stereoselective Synthesis [Houben-Weyl]; Eds. Helmchen, G.; Hoffmann, R.W.; Mulzer, J.; Schanmann, E.; Thieme, Stuttgart, 1996, Workbench Edition E21, 3. lib., 1.4. kap. f) North, M. Contemp. Org. Synth. 1996, 3, 323. g) Denmark, S. E.; Nicaise, O. J.-C. Chem. Commun. 1996, 999. h) Enders, D.; Reinhold, U. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 1895. i) Bloch, R. Chem. Rev. 1998, 98, 1407. j) Denmark, S. E.; Nicaise, O. J.-C. Comprehensive Asymmetric Catalysis; Eds. Jacobsen, E. N.; Pfaltz, A.; Yamamoto, H., Springer-Verlag, Berlin, 1999, 2. lib., 26.2 kap. 2 a) Jacques, J.; Collet, A.; Wilen, S. H. Enantiomers, Racemates, and Resolution; Wiley, New York, 1981. b) Moser, H.; Rihs, G.; Santer, H. Z. Naturforsch. 1982, 37B, 451. c) Ariëns, E. J.; Soudijin, W.; Timmermans, P. B. M-W. M. Stereochemistry and Biological Activity of Drugs; Blackwell Scientific, Oxford, 1983. d) Eliel, E. L.; Wilen, S. H.; Mander, L. N. Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley, New York, 1994. e) Seyden-Penne, J. Chiral Auxiliaries and Ligands in Asymmetric Synthesis; Wiley, New York, 1995.

18

2. Kapitulua Aminak

ere. Talde aktibatzaile hauen erabilera ordea, ez da irtenbide egokiena iminen arazo

orokorrena gainditzeko, zenbait kasutan eliminatzeko zaila delako. Horregatik,

aktibazioa eragiteko, BF3.OEt2 bezalako Lewis azidoa, zein TMSOTf-z in situ eratutako

iminio gatzak erabili dira.1

Lotura azometinikoen gaineko adizio nukleozaleetan eratzen den produktuaren

estereokimika kontrola dezakeen metodo praktikoaren diseinua, oraindik aurkitzeke

dago. Zenbait metodo deskribatu da, informazio kirala eskaintzen duen gunearen

arabera, adizio nukleozale hauek selektiboki egiteko. Informazio hau, bai nukleozalean

bai substratuaren alde karbonilikoan edo alde aminikoan egon daiteke, kanpo-

estekatzaile kiralen bidez ere sar daitekeelarik.

R1 H

NR2

R1 R3

NH2R3ML

1,2-adizio asimetrikoa

*

R1 = R3 = alkil, aril, alil, binil, eta abar. R2 = alkil, aril, -SiR3, -NR2, POR2, -OR, -BR2, eta abar. M = Li, Mg, Ba, B, Sn, Si, Ce, Yb, Cd, Cu, Zn, Zr, eta abar. → = informazio kirala sartzeko aukera desberdinak.

2.1 Irudia

Optikoki eraginkorrak diren aminak prestatzeko metodo egokia, iminen edo

beren eratorrien gaineko adizio nukleozalea da, informazio kirala nitrogeno-atomoan

kokatzen delarik.3 Iminetan eta beren eratorrietan, nitrogenoak, ordezkatuta egoteko

aukera eskaintzen du. Honek, aldehido eta zetonetan posible ez den laguntzaile

kiraleetan oinarritutako estereokimikaren kontrola eskaintzen du. Hala eta guztiz ere,

iminetan E/Z isomerizazioa gerta daiteke, sarritan Lewis azidoen bidez katalizatuta.

3 a) Alvaro, G.; Savoia, D. Synlett 2002, 651. b) Ellman, J. A.; Owens, T. D.; Tang, T. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 984.

19

S. Arrasate Doktorego-Tesia

Askotan azido hauen erabilera beharrezkoa izaten da eraso nukleozalearen aurretik.

Horregatik zaila izaten da estereokimika aurresatea.

Erreakzio hauetan gehien erabiltzen diren laguntzaileak (2.2. Irudia), α-

aminoazidoen eratorriak dira, batez ere, β-aminoalkoholak,4,5 β-alkoxiaminak6 eta

prolinatik7 eratorritako hidrazinak. Hauek alkilazioetan erabiltzen diren moduan, α-

aminoesterrak8 eta α-ariletilaminak,9 Barbier motatako alilazioak egiteko erabili dira.

Azukre-eratorriek ere, arrakasta handia erakutsi dute erreakzio mota hauetan10.

4 Laguntzaile kiral bezala erabilitako 1,2-aminoalkoholeei eta hoien eratorriei buruzko berrikuspenak egiteko, ikusi: a) Enders, D.; Schankat, J. Helv. Chim. Acta 1993, 76, 402. b) Higashiyama, K.; Inoue, H.; Yamauchi, T.; Takahashi, H. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1995, 111. c) Enders, D.; Schankat, J. Helv. Chim. Acta 1995, 78, 970. d) Ager, D. J.; Prakash, I.; Schaad, D. R. Chem. Rev. 1996, 96, 835. e) Liao, L.-X.; Wang, Z.-M.; Zhou, W.-S. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 1951. f) Ager, D. J.; Prakash, I.; Schaad, D. R. Aldrichimica Acta 1997, 30, 3. g) Delorme, D.; Berthelette, C.; Lavoie, R.; Roberts, E. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 3963. h) Alvaro, G.; Martelli, G.; Savoia, D. J. Chem. Soc., Perkin 1 1998, 775. i) Yanada, R.; Negoro, N.; Okaniwa, M.; Ibuka, T. Tetrahedron 1999, 55, 13947. j) Agami, C.; Couty, F.; Evano, G. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 4639. k) Velázquez, F.; Oliva, H. F. Curr. Org. Chem. 2002, 6, 303. 5 Zenbait adibide adierazgarri kontsultatzeko, ikusi: a) Wu, M.-J.; Pridgen, L. N. Synlett 1990, 636. b) Wu, M.-J.; Pridgen, L. N. J. Org. Chem. 1991, 56, 1340. c) Pridgen, L. D.; Mokhallalati, M. K.; Wu, M.-J. J. Org. Chem. 1992, 57, 1237. d) Higashiyama, K.; Inoue, H.; Takahashi, H. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 235. e) Mokhallalati, M. K.; Pridgen, L. N. Synth. Commun. 1993, 23, 2055. f) Bocoum, A.; Savoia, D.; Umani-Ronchi, A. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 1542. g) Muralidharan, K. R.; Mokhallati, M. K.; Pridgen, L. N. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7489. h) Higashiyama, K.; Inoue, H.; Takahashi, H. Tetrahedron 1994, 50, 1083. i) Scialdone, M. A.; Meyers, A. I. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7533. j) Pridgen, L. D.; Mokhallalati, M. K.; McGuire, M. A. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1275. k) Carrillo, L.; Badía, D.; Domínguez, E.; Vicario, J. L.; Tellitu, I. J. Org. Chem. 1997, 62, 6716. l) Agami, C.; Comesse, S.; Kadouri-Puchot, C.; Lusinchi, M. Synlett 1999, 1094. m) Agami, C.; Comesse, S.; Kadouri-Puchot, C.; Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6059. 6 a) Ukaji, Y.; Watai, T.; Sumi, T.; Fujisawa, T. Chem. Lett. 1991, 1555. b) Betz, J.; Heuschmann, M. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 4043. c) Hashimoto, Y.; Takaoki, K.; Sudo, A.; Ogasawara, T.; Saigo, K. Chem. Lett. 1995, 235. d) Fukuda, T.; Takehara, A.; Haniu, N.; Iwao, M. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 4083. 7 a) Enders, D.; Schubert, H.; Nübling, C. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1986, 25, 1109. b) Weber, T.; Edwards, J. P.; Denmark, S. E. Synlett 1989, 20. c) Denmark, S. E.; Edwards, J. P.; Nicaise, O. J. Org. Chem. 1993, 58, 569. 8 a) Bocoum, A.; Basile, T.; Savoia, D.; Umani-Ronchi, A. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1367. b) Waldmann, H.; Braun, M. J. Org. Chem. 1992, 57, 4444. c) Dembélé, Y. A.; Belaud, C.; Hitchcock, P.; Villiéras, J. Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 351. d) Uno, H.; Okada, S.; Ono, T.; Shiraishi, Y.; Suzuki, H. J. Org. Chem. 1992, 57, 1504. e) Dembélé, Y. A.; Belaud, C.; Villiéras, J. Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 511. f) Bocoum, A.; Savoia, D.; Umani-Ronchi, A. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 1542. g) Giammaruco, M.; Taddei, M.; Ulivi, P. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3635. h) Basile, T.; Bocoum, A.;

20

2. Kapitulua Aminak

H2NOH

R1

H2NCO2R3

CH(CH3)2

H2NOR2

PhPh

NONH2

H2N

CH3

R4O

OPiv

PivOOPiv

NH2

OPiv

R1 = CH(CH3)2, Ph R2 = alkilH3CO

R3 = alkil R4 = H, OCH3

2.2 Irudia

Era honetan, laguntzaile erabilienetarikoak, enantiomerikoki puruak diren 1-

ariletilaminak dira. Alde batetik, bi enantiomeroak eskuragarri daudelako eta bestalde,

eliminazio erreduktiboaren bidez 1-ariletil taldea erraz ken daitekeelako.9m Alkil-litio Savoia, D.; Umani-Ronchi, A. J. Org. Chem. 1994, 59, 7766. i) Bellucci, C.; Cozzi, P. G.; Umani-Ronchi, A. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7289. j) Alvaro, G.; Savoia, T. Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 2083. k) Nyzam, V.; Belaud, B.; Zammattio, F.; Villiéras, J. Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 1835. l) Loh, T.-P.; Ho, D. S.-C.; Xu, K.-C.; Sim, K.-Y. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 865. m) Alvaro, G.; Pacioni, P.; Savoia, D. Chem.-Eur. J. 1997, 3, 726. n) El-Shehawy, A. A.; Omara, M. A.; Ito, K.; Itsuno, S. Synlett 1998, 367. o) Itsuno, S.; El-Shehawy, A. A.; Abdelaal, M. Y.; Ito, K. New J. Chem. 1998, 775. 9 a) Yamamoto, Y.; Nishii, S.; Maruyama, K.; Komatsu, T.; Ito, W. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7778. b) Boga, C.; Savoia, D.; Umani-Ronchi, A. Tetrahedron: Asymmetry 1990, 1, 291. c) Beresford, K. J. M.; Howe, G. P.; Procter, G. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 3355. d) Hashimoto, Y.; Kobayashi, N.; Kai, A.; Saigo, K. Synlett 1995, 961. e) Gao, Y.; Sato, F. J. Org. Chem. 1995, 60, 8136. f) Hallet, D. J.; Thomas, E. J. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995, 657. g) Wang, D.-K.; Dai, L.-X.; Hou, X.-L.; Zhang, Y. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4188. h) Alvaro, G.; Boga, C.; Savoia, D.; Umani-Ronchi, A. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1996, 875. i) Alvaro, G.; Savoia, D.; Valentinetti, M. R. Tetrahedron 1996, 52, 12571. j) Kawate, T.; Yamada, H.; Yamaguchi, K.; Nishida, A.; Nakagawa, M. Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 1776. k) Rijnberg, E.; Boersma, J.; Jastrzebski, J. T. B. H.; Lakin, M. T.; Spek, A. L.; van Koten, G. Organometallics 1997, 16, 3158. l) Park, J.-Y.; Park, C.-H.; Kadota, I.; Yamamoto, Y. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1791. m) Yamada, H.; Kawate, T.; Nishida, A.; Nakagawa, M. J. Org. Chem. 1999, 64, 8821. n) Kohara, T.; Hashimoto, Y.; Saigo, K. Tetrahedron 1999, 55, 6453. ñ) Roland, S.; Mangeney, P.; Alexakis, A. Synthesis 1999, 228. o) Bandini, M.; Cozzi, P. G.; Umani-Ronchi, A.; Villa, M. Tetrahedron 1999, 55, 8103. p) Saudan, L. A.; Bernardinelli, G.; Kündig, E. P. Synlett 2000, 483. q) Roland, S.; Mangeney, P. Eur. J. Org. Chem. 2000, 611. r) Alvaro, G.; Grepioni, F.; Grilli, S.; Maini, L.; Martelli, G.; Savoia, D. Synthesis 2000, 581. s) Martelli, G.; Morri, S.; Savoia, D. Tetrahedron 2000, 56, 8367.

21

S. Arrasate Doktorego-Tesia

eta alil-litio erreaktiboen iminen gaineko adizio-erreakzioan, Saigo-k9d lortutako

emaitzak 2.1 eskeman azaltzen dira. Imina hauek orto posizioan metoxi ordezkatzaile

bat duten 1-feniletilaminen eratorriak dira. Erasoa Si aurpegitik gertatzen da, sei

kideetako eraztun baten kelatoan oinarritzen den trantsizio-egoera zurruneko eredua

aplikatuz azal daitekeelarik. Kelato honetan, metoxi taldeak eta imino taldearen

nitrogenoak, zubi bat eratzen dute, metala erdian kokatzen delarik (2.1 Eskema).

R1 H

N CH3

OCH3

R1 R2

HN CH3

OCH3

(S)

R2Li (+LiBr), Et2O, 0 oC edoR2MgCl, THF, -78 oC

(S, S)

% 56-85, ds % 86-96R1 = Ph, 4-ClPh, 1-naftil, (E)-PhCH=CHR2 = Me, n-Bu, (CH3)2C=CHCH2, aliloa

2.1 Eskema

Bestalde, esan dugun moduan, informazio kirala, imina edo imina eratorrien alde

karbonilikoan ere aurki daiteke. Era honetan, hainbat prozedura garatu dira

enantiomerikoki puruak diren aminak lortzeko. Sintesi hauek zuzenean egin daitezke,

iminak alboko karbonoan gune estereogeniko bat baldin badauka. Bestela, laguntzaileak

ere erabil daitezke, substratuan dauden funtzio-talderen baten babesle modura joka

dezaketeelarik.

Zentzu honetan, aipatzekoa da, aldehidoen eta zetonen gaineko nukleozaleen

adizioa sakonki aztertu dela, konposatu karboniliko hauek gune estereogeniko bat

10 a) Laschat, S.; Kunz, H. Synlett 1990, 51. b) Laschat, S.; Kunz, H. J. Org. Chem. 1991, 56, 5883. c) Enders, D.; Schankat, J. Helv. Chim. Acta 1993, 76, 402. d) Enders, D.; Schankat, J. Helv. Chim. Acta 1995, 78, 970.

22

2. Kapitulua Aminak

alboan dutenean.11 Kasu hauetan bi estrategia dira nagusi produktuaren estereokimika

kontrolatzeko, aurkako selektibitate diastereofazialak erakusten dutelarik. Alde batetik,

kontrola faktore esterikoek edo/eta elektronikoek eragiten dute. Kasu hauetan,

selektibitatea, Cram eta Felkin-Ahn ereduez baliatuz aurresan daiteke. Beste aukera

kelazioaren bidezko kontrolean oinarritzen da. Kasu honetan, Lewis azidoek kelato

motatako tartekariak eratzen dituzte, eraso nukleozalea gerta dadin (Cram-en eredu

ziklikoa) karboniloaren alde bat libreago uzten dutelarik.

Eredu hauek ez dira ongi frogatu, nukleozaleen iminen gaineko edo egitura

antzekoak dituzten eratorri aziklikoen gaineko adizioetan. Alilorganometalikoen eta

enolatoen esterren gaineko adizioetan ez bezala,1c,12 kelatorik gabeko (Felkin-Ahn)

kontrola erakusten duten adibide gutxi argitaratu dira, erreaktibo organolitikoen

aldimina kiralen gaineko adizioetan.3a,13 Alboko karbonoan gune estereogenikoa duten

aldiminen edo hauen eratorrien gaineko karbanioi ezegonkorren adizioari buruzko

azterketak eskasak dira. Honen arrazoiak lehen aipatu dugun bezala, ondoko hauek dira:

imina aziklikoek isomerizatzeko duten joera, kelatoak era dezakeen beste heteroatomo

bat egotea (hidrazonetan adibidez) eta iminen erreaktibitate eskasa.

Estrainekoz, Solladié-Cavallo-k, aminen sintesi asimetrikoa burutzeko estrategia

interesgarria garatu zuen, optikoki aktiboa den trikarbonilkromozko konplexu bat

11 a) Evans, D. A.; Nelson, J. V.; Taber, T. R. Top. Stereochem. 1982, 13, 1. b) Roush, W. R. Comprehensive Organic Synthesis; Eds. Trost, B. M.; Fleming, I.; Heathcock, C. H.; Pergamon Press, Oxford, 1991, 2. lib., 1.1. kap., 1 orr. c) Gennari, C. Comprehensive Organic Synthesis; Eds. Trost, B. M.; Fleming, I.; Heathcock, C. H.; Pergamon Press, Oxford, 1991, 2. lib., 2.4. kap., 629 orr. d) Huryn, D. M. Comprehensive Organic Synthesis; Eds. Trost, B. M.; Fleming, I.; Schreiber, S. L.; Pergamon Press, Oxford, 1991, 1. lib., 1.2. kap., 49 orr. 12 Kleinman, E. Comprehensive Organic Synthesis; Eds. Trost, B. M.; Fleming, I.; Heathcock, C. H., Pergamon Press, Oxford, 1991, 2. lib., 4.1. kap. 893 orr.. 13 a) Yamamoto, Y.; Komatsu, T.; Maruyama, K. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 5031. b) Uno, H.; Shiraishi, Y.; Shimokawa, K.; Suzuki, H. Chem. Lett. 1988, 729.

23

S. Arrasate Doktorego-Tesia

erabiliz, geroxeago beste egile batzuek hasierako lan hori zabalduz dutelarik.14 Era

honetan, areno-trikarbonilkromo konplexuaren irradiazioak, kelato bat eratzen du eta

metil-litioaren adizioak dagokion amina sortzen du, enantiomeria-soberakina % 94-koa

izanik. Areno-trikarbonilkromo konplexua zuzenean alkil-litio erreaktiboekin tratatzen

bada, amina errazemikoa lortzen da. Horrek, indukzio asimetriko altua lortzeko, imino

taldearen kelazioak duen garrantzia erakusten du.

CH3CrCOCO

OCCH3Cr

COOC

PhN

PhCH3

N

Ph CH3

H

Phhυ, bentzenoa 1. MeLi, 20

oC

% 78, % 94 es

2. NH4Cl ur.Ph

N Ph

2.2 Eskema

Informazio kirala nukleozaleetan dagoeneko prozedurei dagokienez, aipatzekoa

da, α-sulfoxido kiral eratorrien karbanioien,15 iminen16 eta nitronen17 gaineko adizio-

erreakzioa. Erreakzio honen bidez hainbat produktu interesgarri prestatu dira, hala nola,

(R)-karnegina,16b (R)-tetrahidropalmatina16c edo (R)-salsolidina.17c Kagan-ek16b eta

Pyne-k18 frogatu dute amina aromatikoetatik eratorritako iminen gaineko (R)-p-

tolilsulfinilmetil-litioaren adizioak diastereoselektibitate ona erakusten duela baldintza

14 a) Solladié-Cavallo, A.; Suffert, J.; Haesslein, J.-L. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1980, 19, 1005. b) Maiorana, S.; Baldoli, C.; Del Buttero, P.; Licandro, E.; Papagni, A.; Lanfranchi, B.; Tiripicchio, A. J. Organomet. Chem. 2000, 593. 15 Sintesi organikoan erabiltzen diren sulfoxido kiralen erabilera berrikusteko, ikusi: a) Posner, G. H. en The Chemistry of Sulfones and Sulfoxides; Eds. Patai, S.; Rapoport, Z.; Sirling, C. J. M.; Wiley, New York, 1988, p. 828. b) Allin, S. M.; Shuttleworth, S. J.; Page, P. C. B. Organosulfur Chemistry 1998, 2, 97. 16 a) Pyne, S. G.; Chapman, S. L. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1986, 1688. b) Ronan, B.; Marchalin, S.; Samuel, O.; Kagan, H. B. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 6101. c) Pyne, S. G.; Dikic, B. J. Org. Chem. 1990, 55, 1932. 17 a) Annunziata, R.; Cinquini, M. Synthesis 1992, 929. b) Murahashi, S.-I.; Suda, J.; Tsuda, T. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2645. c) Murahashi, S.-I. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1995, 34, 2443. 18 a) Pyne, S. G.; Dikic, B. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989, 826. b) 16c erref.

24

2. Kapitulua Aminak

zinetikopetan. Egileek, erreakzioaren bide-estereokimikoa azaltzeko, 2.3 eskeman

agertzen den aulki erako trantsizio-egoera proposatzen dute.

R1 H

NR2

NH2C S

OLi

R2

R1H Tol

SO

LiCH2

CH3

SO

CH3

R1

NHR2

+

R1 = aril eta R2 = aril, alkiló R1 = aril, alkil eta R2 = aril

% 21-99, % 52-90 ds (% >98 es)aa kristaldu eta gero

2.3 Eskema

Beste nukleozale mota batzuk ere, erabili dira iminen edo imina eratorrien

gaineko adizio hauek egiteko. Hauen artean, gune estereogenikoa alde azetaliko batean

duten aril-litioak,19 enolato kiralak20 edo alilborano kiralak21 aurki daitezke.

Bestalde, erabat interesgarria da, estekatzaile kiralen erabileran oinarritzen den

aminen sintesi asimetrikoa, laguntzaile kirala lotzeko eta eliminatzeko pausuak ekiditen

baititu. Gainera, erabilitako estekatzaileak erraz berreskura daitezke eta

enantioselektibitatea galtzen ez denez berriro erabil daitezke. Estrategia honen beste

ezaugarri interesgarri bat da, gehigarri kiralen kantitate katalitikoak erabil daitezkeela.1

Erreaktibo organometalikoen iminen gaineko adizio asimetrikoa Tomioka-k

aztertu zuen 1990. urtean lehenengo aldiz, estekatzaile modura β-aminoeter eratorri

kiral baten kantitate estekeometrikoa erabiliz.22 Egile hauek p-anisidinatik eratorritako

N-arilimina enolizagaitzen gaineko zenbait konposatu organolitikoen RLi (R = Me, Bu, 19 Wünsch, B.; Nerdinger, S. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8003. 20 Ma, Z.; Zhao, Y.; Jiang, N.; Jin, X.; Wang, J. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3209. 21 a) Watanabe, K.; Ito, K.; Itsuno, S. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 1531. b) Itsuno, S.; Watanabe, K.; Ito, K.; El-Shehawy, A. A.; Sarhan, A. A. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 109. c) Chataigner, I.; Zammattio, F.; Lebreton, J.; Villieras, J. Synlett 1998, 275. d) Itsuno, S.; Watanabe, K.; El-Shehawy, A. A. Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 89.

25

S. Arrasate Doktorego-Tesia

Ph, vinilo) erreakzioa aztertu dute. Honela, % 42-77 tarteko enantiomeria-soberakina

erakusten duten 1,2 adizio-produktuak eratzen dira (2.4 Eskema). Enantioselektibitatea,

baldintza experimentalen (tenperaturaren, disolbatzailearen), iminaren egituraren eta

estekatzailearen egituraren menpekoa da. Emaitza onenak, aldehido aromatikoetatik (R1

= Ph, 1- y 2-naftiloa) eratorritako iminak erabiliz, disolbatzaile modura toluenoa erabiliz

eta –100 oC-ko tenperaturan lan eginez lortzen dira. Era berean, efektu esterikoek

enantioselektibitatean duten eragina aztertu dute. p-Anisidina eraztunaren 2 gunean

ordezkatzaile alkilikoak daudenean, enantiomeria-soberakin altuagoak lortzen dira

(%90).23 Hiruhortzeko aminoeter kiralen ordez bihortzeko estekatzaileak erabiltzen

direnean, kontrako efektua behatzen da.24

N

OCH3

R1 H

HN

OCH3

R1 R2

L*/R2Li, toluenoa edo Et2O -78 oC edo -100 oC

% 52-98, es % 42-77R1 = Ph, (E)-PhCH=CH, 1- y 2-naftilR2 = Me, n-Bu, Ph, binil

L*:

H3CO

OMe2N

PhCH2

2.4 Eskema

22 Tomioka, K.; Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6681. 23 Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K.; Tomioka, K. Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 1603. 24 a) Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K.; Tomioka, K. Tetrahedron 1994, 50, 4429. b) Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K.; Kanai, M.; Tomioka, K. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 2527.

26

2. Kapitulua Aminak

Tomioka-k24,25 frogatu du, estekatzaile kiralak ere katalizatzaile modura joka

dezaketeela, organolitikoen iminen gaineko adizio enantioselektiboetan oinarritutako

erreakzioan. Hala eta guztiz ere, estekatzaile kiralaren kantitate subestekiometrikoa

erabiltzen denean, aminak etekin altuaz lortzen dira, baina enantiomeria-soberakinak

jeitsiz doaz erabilitako estekatzailearen kantitatearekiko. Egileek 2.5 eskeman azaltzen

den ziklo katalitikoa proposatzen dute. Lortutako selektibitate baxuak azaltzeko,

katalizatutako eta katalizatu gabeko prozesuak batera gerta daitezkeela aipatzen dute.

OCH3

R = Ph, (E)-PhCH=CH, naftil

L*

H3CO

OMe2N

PhCH2

CH3NR

MeLi

OCH3

CH3NR

LiMe

konplexu ez hain erreaktiboa

OCH3

CH3NR

LiMe L*

konplexu erreaktiboena

LiMe

MeLi

OCH3

CH3NR

Li L*

CH3

MeLi

OCH3

CH3NR

Li

CH3H3O+OCH3

CH3NH

R

CH3

Errazematoa

Agregatu mistoa

MeLi

OCH3

CH3NR

Li

CH3MeLi

OCH3

CH3NH

R

CH3

OCH3

CH3NR

R

S

2.5 Eskema

25 Tomioka, K.; Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 3095.

27

S. Arrasate Doktorego-Tesia

Egile hauek, aurreko metodologia α posizioan tamaina handiko ordezkatzaileak

dituzten α-aminoazido eratorrien sintesi asimetrikoan aplikatu dute. Sintesi hauek

burutzeko hiru pausuez osatutako segida sintetikoa jarraitu dute. Segida honen etapa

klabea, anisidinatik eratorritako iminen gaineko fenil-litioaren adizio asimetrikoa da

(2.6 Eskema).26

N

R

PMP

PhLiH3CO OCH3

Ph Ph

toluenoa HNPMP

R Ph CAN

Ac2O HNAc

R Ph RuCl3

HIO4 HNAc

R CO2H

R = t-Bu, c-C5H9, c-C6H11, 1-adamantil

2.6 Eskema

Denmark-ek27, C2 simetria28 erakusten duten bihortzeko estekatzaileak, aldimina

aromatikoen, olefinikoen eta alifatikoen gaineko erreaktibo organolitikoen adizio

enantioselektibo bai estekiometrikoa eta bai katalitikoa burutzeko egokiak direla

deskribatu du. Denmark-ek bis(oxazolina)29 ezberdinak prestatu ditu, estekatzaile hauen

egiturak prozesu hauen aktibazioan eta estereoselekzioan garrantzia handia duela

frogatuz. Era berean, C-4 gunean kokatuta dagoen ordezkatzailea zenbat eta handiagoa

izan, estereoselektibitatea ere handiagoa dela ondorioztatu du (2.7. Eskema).30

26 Hasegawa, M.; Taniyama, D.; Tomioka, K. Tetrahedron 2000, 56, 10153. 27 Denmark, S. E.; Nakajima, N.; Nicaise, O. J.-C. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 8797. 28 a) Bolm, C. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1991, 30, 542. b) Pfaltz, A. Acc. Chem. Res. 1993, 26, 339. c) Reiser, O. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1993, 32, 547. d) Ghosh, A. K.; Mathivanan, P.; Cappiello, J. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 1. 29 Denmark, S. E.; Nakajima, N.; Nicaise, O. J.-C.; Faucher, A.-M; Edwards, J. P. J. Org. Chem. 1995, 60, 4884. 30 Denmark, S. E.; Stiff, C. M. J. Org. Chem. 2000, 65, 5875.

28

2. Kapitulua Aminak

R1 H

N

OCH3

R1 Me

N

OCH3

H

ON

R2 R2

NO

R3 R3

R1 = Ph, 1-naftil, (E)-PhCH=CH, PhCH2CH2

R2 = Et, i-Bu, Me, i-Pr

L* (0.1-1.0 bal.)

MeLi (2 bal.), toluenoa

4 4

% 71-99, es %39-91

L*:

R3 = CH2Ph, i-Pr, t-Bu, CMe2Ph, CMePh2, CPh3

bis(oxazolinak)

ON

t-Bu

4

(CH2)n-3

n = 3,4,5,6

espiro-bis(oxazolinak)

NO

t-Bu

2.7 Eskema

Erreaktibo organolitikoen N-ariliminen gaineko adizio asimetrikoa egiteko,

aminoazidoetatik eratorritako estekatzaile kiralak ere erabili dira, hala nola, (S)-balina

eta (S)-prolina.31Aurreko estekatzaileek dagozkien aminak enantiomeria-soberakin

baxuaz eratzen dituzten arren, bakoitzak aminen enantiomero bat lortzea ahalbidetzen

du. Biak hiruhortzeko estekatzaileak dira baina, estekatzaile biziklikoak, konformazio

mugatua dauka pirrolidina eraztunaren eraginez. Beraz, litio katioiaren inguruan era

ezberdinean antolatzen dira eta horregatik kontrako indukzio asimetrikoa erakusten dute

(2.8 Eskema).

31 a) Jones, C. A.; Jones, I. G.; North, M.; Pool, C. R. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7885. b) Jones, C. A.; Jones, I. G.; Mulla, M.; North, M. J. Chem. Soc., Perkin Trans.1 1997, 2891.

29

S. Arrasate Doktorego-Tesia

R2Li

L*

R1 = Ph, PhCH=CHR2 = Me, Bu, Ph.

%33-60, %10-25 es

L*:

H3CO

ON

Me

Me

CHMe2

H3CO

ONMe

R1 H

N

OCH3

R1

HN

OCH3

R2

2.8 Eskema

Horretaz gain, erreaktibo organolitikoen iminen gaineko adizio

enantioselektiboan, C2-simetria erakusten duten bis(aziridinak) ere estekatzaile gisa

erabili dira. Era honetan, binil-litioaren N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizio-

erreakzioan Tanner-ek,32 2.9 eskeman agertzen den bis(aziridina) erabiliz enantiomeria-

soberakin altuak lortzen direla frogatu du. Prozesu honen enantioselektibitateak faktore

anitzen menpekotasuna dauka. Hots, alkil-litioaren egituraren, estekiometriaren,

tenperaturaren eta substratuaren egituraren araberakoa da.

32 a) Andersson, P. G.; Guijarro, D.; Tanner D. J. Org. Chem. 1997, 62, 7364. b) Andersson, P. G.; Johansson, F.; Tanner D. Tetrahedron 1998, 54, 11549.

30

2. Kapitulua Aminak

OCH3

N

HPh

R = Me, Bu, biniloa

L*, RLi

OCH3

HN

RPh

% 44-90, es % 67-89

L*:

NN

Ph

Ph

Ph

Ph

2.9 Eskema

Bestalde, Rozwadowska-k,33 (+)-tiomikaminatik eratorritako oxazolina bat

erabili du estekatzaile kiral bezala, MeLi-aren imina ezberdinen gaineko adizio-

erreakzioan. Hala eta guztiz ere, kasu honetan, enantiomeria-soberakin baxuak lortzen

dira. Honen arrazoia, estekatzaile-molekulan, oxazolidina eta aminoeter zatiak batera

egotea izan liteke (2.10 Eskema).

R1, R2 =

L*, MeLi

%60-90, es %2-41

L*:

H3CO

H3CON

R1R2 H3CO

H3CONH

R1R2

CH3

CH2CH2R1 = H, R2 = CH2CH(OCH3)2, (p-OCH3)C6H5

H3CO

ON

OC6H4SCH3

Ph

2.10 Eskema

33 a) Brózda, D.; Chranowska, M.; Ghuszynska, A.; Rozwadowska, M. D. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 11549.

31

S. Arrasate Doktorego-Tesia

3-Fenilpropionaldehidotik eratorritako N-ariliminen gaineko n-BuLi-aren eta

PhLi-ren adizio-erreakzioa egiteko, (−)-esparteina da estekatzaile egokia. Erreakzio hau,

beste iminei zabaldu ez bada ere, baldintza estekiometrikoan zein katalitikoan frogatu

da (2.11 Eskema).27 Era berean, (−)-esparteina ere, bentzaldehidotik eratorritako N-

metaloiminen gaineko n-BuLi-ren adizioan erabili da. Kasu honetan, eratutako

aminaren konfigurazio absolutua disolbatzailearen eta erreaktiboen adizio-ordenaren

araberakoa da.34

H

N

OCH3

R

HN

OCH3

NN

H

H

(−)-esparteina

L* (0.1-1.0 bal.)

RLi (2 bal.)

R = n-Bu, %85-90, es %79-91L*:

Ph Ph

R = Ph, %97-99, es %39-82

2.11 Eskema

Erreaktibo organolitikoen iminen gaineko adizio asimetrikoa, optikoki aktiboak

diren aminak sintetizatzeko modu interesgarria bada ere, ikerlan honekin hasterakoan

(−)-esparteinaren eta bis(oxazolidinen) erabileran oinarritzen ziren azterketa gutxi

zeuden. Horregatik 1. kapituluan adierazi dugun moduan, imino taldearen gaineko

adizio-prozesu hauetan, estekatzaileek eragiten duten enantioselektibitatea aztertzea

erabaki genuen.

34 Itsuno, S.; Sasaki, M.; Kuroda, S.; Ito, K. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 1507.

32

2. Kapitulua Aminak

2.2. ESTEKATZAILE KIRALEN AURREAN GAUZATUTAKO IMINEN GAINEKO

ALKILAZIOAREN BIDEZKO BENTZILAMINEN SINTESI ASIMETRIKOA.

Erreaktibo organolitikoen iminen gaineko adizio asimetrikoak ikertzeko, N-

bentziliden-p-anisidina aukeratu genuen substratu modura. Printzipioz p-metoxifenil35

taldearen eliminazio oxidatiboa erraz egin daiteke, dagozkien amina primarioak

epimerizazio gabe lortzeko.

(−)-Esparteina alkaloide naturala eta merkea izateagatik, eta kantitate handietan

eskuragarri izateagatik, estekatzaile kiral egokia izan zitekeela pentsatu genuen.

Gainera, pare karbanionikoetan katioien kiralitatea aldatzeko bihortzeko estekatzaile

modura joka dezake.36 Hala ere, organolitikoen iminen gaineko adizio-erreakzioan,

estekatzaile kiral honen eragina aztertzen duten adibide gutxi aurki daitezke

bibliografian. Era honetan, (−)-esparteina emaitza onak eman ditu, 2.1 atalan azaldu

dugun bezala, 3-fenilpropionaldehidotik27 eratorritako N-ariliminen eta N-

(metalo)iminen37 gaineko erreaktibo organolitikoen adizio-erreakzioetan.

Hau dela eta, (−)-esparteinaren erabileraren azterketa sakona egitea pentsatu

genuen. Azterketa honetan, organolitikoen iminen gaineko adizioetara murriztuko gara.

Iminaren egitura zein erreakzio-baldintzak (disolbatzailea, estekatzaile kantitatea,

tenperatura, etab.) aztertuko ditugu, faktore hauek prozesu hauen estereoselektibitatea

baldintzatzen baitute.

35 a) 24b erref. b) Taniyama, D., Hasegawa, M.; Tomioka, K. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 221. c) Taniyama, D., Hasegawa, M.; Tomioka, K. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 5533. 36 Hoppe, D.; Hense, T. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 2282. 37 Itsuno, S.; Sasaki, M.; Kuroda, S.; Ito, K. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 1507.

33

S. Arrasate Doktorego-Tesia

2.2.1. Organolitikoen N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizioa.

Aminen sintesi enantioselektiboa burutu baino lehen, zenbait erreaktibo

organolitikoen aurrean 1 N-bentziliden-p-anisidinak erakusten zuen erreaktibitatea

aztertu genuen. Horretarako, metodoa egokitzearren baldintza-experimentalen ekorketa

zabala burutu genuen. 1 Iminari, erreaktibo organolitikoa (2.2 baliokide) –78 oC-tan

gehitu zitzaionean eta ondoren, erreakzio-nahastea ordubetez –42 oC-tan irabiatuz

mantendu zenean, emaitza onenak lortu ziren. Era honetan, kasu gehienetan 2a-e

aminen etekin kuantitatiboak eskuratu ziren (2.12 Eskema, 2.1 Taula).

s-BuLi erreaktibo organolitikoa erabili zenean, dagokion 2c amina bi

diastereoisomero-nahaste bezala lortu genuen, bi albo-gune estereogeniko eratzeagatik.

Erlazio diastereomerikoa erreakzioan erabilitako disolbatzailearen araberakoa da, Et2O-

tan erlazioa 2:1-ekoa eta toluenotan 1:1.2-koa izanik.

OCH3

N

Ph H

a

OCH3

HN

Ph R

1a 2a, R = Me2b, R = n-Bu2c, R = s-Bu2d, R = t-Bu2e, R = Ph

Erreaktiboak eta baldintzak: a) 2.2 bal. RLi, -78 oC, Ar; –78 oC→ -42 oC, 1 o; H2O,

-42 oC.

2.12 Eskema

34

2. Kapitulua Aminak

2.1. Taula Erreaktibo organolitikoen N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizioa.

Sarrera RLi Disolbatzailea Produktua Etek. (%)

1 MeLi Et2O 2a 97

2 MeLi toluenoa 2a 97

3 n-BuLi Et2O 2b 97

4 n-BuLi toluenoa 2b 99

5 s-BuLi Et2O 2c 97

6 s-BuLi toluenoa 2c 99

7 t-BuLi Et2O 2d 99

8 t-BuLi toluenoa 2d 98

9 PhLi toluenoa 2e 32

2.2.2. (−)-Esparteinaren aurrean gauzatutako erreaktibo organolitikoen N-

bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizio asimetrikoa.

Ondoren, (−)-esparteinaren aurrean egindako erreaktibo organolitikoen N-

bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizioa burutu genuen. Erreakzio hau, kantitate

estekiometrikoetan zein kantitate katalitikoetan egin genuen dagozkien amina

enantiomerikoki puruak lortzeko asmoz (2.13 Eskema, 2.2 Taula).

OCH3

N

Ph H

RLi

(-)-esparteina

OCH3

HN

Ph R

1a (R)-2a R = Me(R)-2b R = n-Bu(R)-2d R = t-Bu

2.13 Eskema

35

S. Arrasate Doktorego-Tesia

2.2. Taula (−)-Esparteinaren aurrean gauzatutako erreaktibo organolitikoen N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizioa.

# R Produktua Disolb. (−)-esparteina (bal.) Etek. (%) es (%)a

1 Me (R)-2a Et2O 0.5 97 11

2 Me (R)-2a Et2O 1 85 3

3 Meb (R)-2a Et2O 2.6 79 32

4 Meb (R)-2a Et2O 2.6 89 32

5 Meb (R)-2a toluenoa 2.6 80 31

6 Meb (R)-2a hexanoa 2.6 99 34

7 n-Bu (R)-2b Et2O 0.6 99 25

8 n-Bu (R)-2b Et2O 1 85 25

9 n-Bu (R)-2b Et2O 1 95 32

10 n-Bu (R)-2b i-Pr2O 2.6 85 29

11 n-Bu (R)-2b Et2O 2.6 99 29

12 n-Bu (R)-2b Et2O 2.6 86 28

13 t-Bu (R)-2d Et2O 2.6 90 19 aChiralcel OD zutabea eta hexano/i-PrOH %2-6-ko eluitzaile-nahasteak erabiliz, HPLC-tik ateratako tontorren integrazioz neurtuta daude. bImina eta estekatzailearen disoluzioari organolitikoa gehitu zitzaion –78 oC-tan, gero, –42 oC-tan mantenduz. cSaiakuntzak haluro portzentai oso txikia zuen MeLi-az egin ziren. dIminaren organolitiko/estekatzaile konplexuaren gaineko adizioa –78 oC-tan, gero –42 oC-tan mantenduz. eIminaren organolitiko/estekatzaile konplexuaren gaineko adizioa –94 oC-tan. fIminaren organolitiko/estekatzaile konplexuaren gaineko adizio oso geldoa –94 oC-tan. gImina eta estekatzaile disoluzioari organolitikoa gehitu zitzaion –78 oC-tan.

2.2 Taulan laburbilduz azaltzen diren emaitzetatik, erreaktibo organolitiko

ezberdinak (MeLi-a, n-BuLi-a eta t-BuLi-a) erabil daitezkeela ondoriozta daiteke,

emaitza onenak, MeLi-z eta n-BuLi-z lortzen direlarik. Adizio-erreakzio hauek egiteko,

koordinatzeko gaitasun baxua erakusten duten disolbatzaileak erabili genituen. Hauen

artean, toluenoa, dietil eterra, hexanoa eta diisopropil eterra aukeratu genituen,

erreaktibo organolitikoaren eta estekatzaile kiralaren arteko koordinazioa errazteko.

36

2. Kapitulua Aminak

Hala ere, disolbatzailea aldatuz, etekinetan eta enantiomeria-soberakinetan ez ziren

aldaketa handirik behatu (5, 9 eta 10 sarrerak).

Estekatzaile kiralari dagokionez, kantitate katalitikoak zein estekiometrikoak

erabili genituen. MeLi-a erabili genuenean, (−)-esparteinaren kantitate katalitikoak edo

baliokide bat erabiltzerakoan lortu ziren enantiomeria-soberakinak hobetzeko,

estekatzailearen 2.6 baliokide erabiltzea beharrezkoa izan zen (1-5 sarrerak). Bestalde,

iminaren organolitiko/(−)-esparteina konplexuaren gaineko adizioak (4, 8, 9, 10

sarrerak), zein organolitikoaren imina eta estekatzaile kiralaren gaineko adizioak (1-3,

5, 7, 11-13 sarrerak) antzeko emaitzak erakusten dituzte, lehenengo prozedura

bidezkoena dela pentsa daitekeen arren. Tenperatura aldatuz, ondorio berdinera hel

gaitezke. Adizioa, kasu guztietan –78 oC-tan egin zen, gero, ordubetez –42 oC-tan

irabiatzen mantendu zelarik; 8 eta 9 sarreretako saizkuntzak eta 12 sarrerako saiakuntza

izan ezik, hauek, –94 oC-tan eta –78 oC-tan mantendu baiziren, hurrenez hurren. Hala

ere, enantiomeria-soberakinean igoera txikia behatu genuen, iminaren adizio oso geldoa

burutu genuenean (9 sarrera). Saiakuntza guztietan, etekin kuantitatiboak, baina

enantiomeria-soberakin ertainak lortu genituen.

Zentzu honetan, Denmark-ek27 antzeko emaitzak lortu ditu (−)-esparteinaren

aurrean gauzatutako N-ariliminen gaineko erreaktibo organolitikoen adizioetan. Kasu

gehienetan, estekatzailearen kantitate estekiometrikoak edo katalitikoak erabilita, N-

arilamina kiralen enantiomeria-soberakinak antzekoak direla ondorioztatu du. Erreakzio

hauetan, oxoaminak24 edo (S)-prolinatik31 eratorritako eta etekin altuak erakusten

dituzten estekatzaile kiralak ere, erabili dira.

37

S. Arrasate Doktorego-Tesia

2.2.3. N-bentziliden-arilen, -bentzilen eta -tosilaminen gaineko erreaktibo

organolitikoen adizioa.

Egile batzuk frogatu dute, zelan iminaren nitrogeno atomoaren ordezkatzailearen

natura aldatuz, enantioselektibitatea asko aldatzen den. Horregatik, iminaren egiturak

enantioindukzioan duen eragina aztertzea erabaki genuen. Horretarako,

bentzaldehidoaren eta zenbait aminen arteko kondentsazioz, 1b-f iminak prestatu

genituen. Aukeratutako aminak, 4-metoxi-2-metilanilina, 1-aminonaftalenoa,

tosilamina, bentzilamina eta 1-naftalenometilamina izan ziren. Erreakzioa, dietil eter

disolbatzailea eta 3Å-ko bahe molekularra erabiliz, birfluxuan mantendu zen 12 orduz.

Kasu guztietan etekin kuantitatiboak lortu genituen.

PhCHO RNH2a

1b-f %98-99

R:CH3

OCH3

CH3SO2

Ph H

NR

b c d

e f

Erreaktiboak eta baldintzak: a) Et2O, birfluxua, 3Å-ko bahe molekularra.

2.14 Eskema

38

2. Kapitulua Aminak

Ondoren, erreaktibo organolitikoen 1b-f iminen gaineko adizio-erreakzioa

aztertu genuen (2.15 Eskema, 2.3 Taula).

Ph H

NR

Ph R1

HNR

1b-f 3a-e

a

Erreaktiboak eta baldintzak: a) 2.2 bal. RLi, -78 oC, Ar; –78 oC→ -42 oC, 1 o; H2O.

2.15 Eskema

2.3. Taula Erreaktibo organolitikoen 1b-f iminen gaineko adizioa.

# Substratua R R1 Disolb. Produktua Etek. (%)

1 1b 2-Me-4(OMe)Ph Me Et2O 3a 99

2 1c 1-naftiloa Me Et2O 3b 97

3 1d bentziloa Me Et2O - -

4 1e Ts Me Et2O 3c 96

5 1e Ts n-Bu Et2O 3d 89

6 1f 1-naftilmetilenoa Me Et2O 3e 8

Enolizatzeko gaitasuna duten iminen kasuan izan ezik (3, 6 sarrerak), beste kasu

guztietan, dagozkien aminen etekin kuantitatiboak lortu genituen. Horregatik, (−)-

esparteinaren aurrean, organolitikoekiko beste iminen portaera aztertzea erabaki genuen.

39

S. Arrasate Doktorego-Tesia

2.2.4. (−)-Esparteina aurrean gauzatutako N-bentziliden-arilen, -bentzilen eta

-tosilaminen gaineko erreaktibo organolitikoen adizio asimetrikoa.

Erreaktibo organolitikoen adizio asimetrikoan, nitrogenoan dagoen

ordezkatzailea duen eragina aztertzeko asmoz, 1b,c,e,f iminen gaineko MeLi-aren eta n-

BuLi-aren adizioak egin genituen (2.16 Eskema, 2.3 Taula).

Ph H

NR1 a

Ph R2

HNR1

1b, c, e, f (R)-3a-d

Erreaktiboak eta baldintzak: a) R2Li/estekatzailea, 20 min., -78 oC→-42 oC, 1o, H2O.

2.16 Eskema

2.4. Taula (−)-esparteina aurrean gauzatutako, 1b, c, e, f iminen gaineko erreaktibo organolitikoen adizioa.

# Substratua R R1 Disolb. Produktua Etek. (%) es (%)

1 1b 2-Me-4(OMe)Ph Me Et2Oa 3a 95 9

2 1c 1-naftiloa Me Et2Ob 3b 99 19

3 1c 1-naftiloa Me hexanoab 3b 92 23

4 1e Ts Me Et2O 3c 80 0

5 1e Ts n-Bu Et2O 3d 62 0

6 1f 1-naftilmetiloa Me Et2O 3e 7 _c aBehin RLi/L* konplexuari imina gehitu zitzaionean, 3 orduz mantendu zen –85 oC-tan. bBehin RLi/L* konplexuari imina gehitu zitzaionean, 2 orduz mantendu zen –42 oC-tan. cEz zen lortu enantiomeroak HPLC-z banatzea.

Tomioka-k, 1b imina MeLi–z alkilatzeko eta estekatzaile kiral bezala

aminoeterrak erabili zituenean, enantiomeria-soberakina handiagotzen zela (90 vs. 58%)

40

2. Kapitulua Aminak

ikusi zuen.24,23 (−)-Esparteina soberakinaren aurrean ordea, MeLi-aren, 1b iminaren

gaineko adizioak, kontrako portaera erakusten du, (R)-3a amina %9-ko enantiomeria-

soberakinaz lortu zelarik (1 sarrera). Era berean, 1c 1-aminonaftalenotik eratorritako

iminak, enantioselektibitate ertainak erakusten ditu (2,3 sarrerak). 1d Tosiliminaren

erabilerak nahaste errazemikoak eratzen ditu. Tamaina handiagoko edo

elektroizaleagoak diren iminen erabilerek, prozesuaren enantioselektibitatea jeisten

dute. Beraz, (−)-esparteina aurrean egiten diren 1 N-feniliminen gaineko organolitikoen

adizioak burutzeko, p-metoxifenil taldea dirudi zati aminikoaren ordezkatzailerik

egokiena.

2.2.5. Bis(oxazolidina) kiralen eta aminoalkohol eratorri kiralen aurrean

gauzatutako, N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko, erreaktibo organolitikoen adizio

asimetrikoa.

(−)-Esparteinaren aurrean gauzatutako erreaktibo organolitikoen iminen gaineko

adizio-erreakzioetan lortutako enantioselektibitatea hobetzeko asmoz, estekatzailearen

egituraren eragina aztertzea pentsatu genuen. Era honetan, kapitulu honen sarreran

azaldu dugun moduan, bis(oxazolinak) eta aminoeterrak gure helburua lortzeko

estekatzaile egokiak zirelakoan geunden.

Aldiminek, nagusiki E konfigurazioa erakusten dutenez, bis(oxazolina)-RLi

konplexuaren C2 simetriak erasoa aurpegi enantiotopiko batetik gertatzea eragin

dezake.28b Honela, bi oxazolidina eraztunen arteko egitura ezberdineko bis(oxazolina)

desberdinak aukeratu genituen. Hauek tamaina ezberdineko ordezkatzaileak dituzte (Ph,

t-Bu). Bestalde, erabilitako erreaktibo organolitikoak, base eta nukleozale sendoak

direnez, bi oxazolidina eraztunak diordezkatutako karbono bategatik elkartuta daude,

enolizazioa eta imino eter funtzioaren gaineko adizioa ekiditeko. Horretaz gain, 4 eta 6

41

S. Arrasate Doktorego-Tesia

estekatzaileak ere aztertu ziren, prozesuen enantioselektibitatean bite angle-aren eragina

ikertzeko.

Azterketa, MeLi-aren eta n-BuLi-aren N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko

adizioan oinarritu genuen (2.17 Eskema). Erreakzio hauetan, (−)-esparteinaren aurrean

gauzatutako adizioetan erabilitako baldintza antzekoak erabili genituen. Disolbatzaile

koordinatzaileak eta ez koordinatzaileak erabili genituen, erreaktiboen adizio-ordena,

tenperatura eta erreakzio-denbora aldatu genituelarik.

Aipatzekoa da, Denmark-ek,27 bis(oxazolina) kiralen aurrean gauzatutako MeLi-

aren iminen gaineko adizioari buruzko ikerketak kaleratu zituela, guk erreakzio hoien

azterketa egiten ari ginen bitartean. Ikerketa honen ondorioa ondokoa izan zen, alegia,

erreakzioaren enantioselektibitatean bite angle delakoak eragin handia ez duen arren,

zubiko ordezkatzaileen tamaina kontutan hartu behar dela.

Ph H

N

Ph R

HN

OCH3

L*

RLi

OCH3

Ph R

HN

OCH3

edo

(R)-2a R = Me(R)-2b R = n-Bu

(S)-2a R = Me(S)-2b R = n-Bu

L* :

N

O

N

O

Bn Bn

O

N N

OH3C CH3

Ph Ph

O

N N

OH3C CH3

R R

4 5a (4R) 5b R = t-Bu (4S)5c R = Ph (4S)

NO

N N

OPh CH3

HO NHCH3

Ph CH3

HO NHCH3

6 7 8

Ph CH3

H3CO N(CH3)2

9 2.17 Eskema

42

2. Kapitulua Aminak

Era honetan, ariliminen alkilazioak enantiomeria-soberakin hobeak