Download - Erreaktibo organolitikoak sintesi asimetrikoan, aminen … · 2015. 11. 9. · beste eratako antibiotikoak erabiliz, minbizi mota batzuen kimioterapian lortutako aurrerapena, diabetearen

Erreaktibo organolitikoak sintesi asimetrikoan, aminen aminoalkoholen eta pirroloisokinolonen sintesia

Jakintza-arloa: Kimika

Egilea: SONIA ARRASATE GIL Urtea: 2003 Zuzendariak: ESTHER LETE EXPOSITO, NURIA SOTOMAYOR ANDUIZA Unibertsitatea: UPV/EHU ISBN: 978-84-8438-102-0

Hitzaurrea Doktore-Tesi hau, kimikari organiko batek farmako berrien ikerkuntzan egin dezakeen ekarpena da. Osasun arloan, kimika, sendagaien bilakaerako oinarria da. Era horretan, industria farmazeutikoaren inguruko ikerkuntzan aurki ditzakegun garaipen aipagarrien artean honako hauek ditugu: infekzio-gaixotasun askoren kontrola hasieran sulfofarmakoak erabiliz eta geroxeago beste eratako antibiotikoak erabiliz, minbizi mota batzuen kimioterapian lortutako aurrerapena, diabetearen kontrola edo mina arintzeko analgesikoak eta abar. Hala, Kimika arloan gertatzen diren zientzia aurrerapenengatik, bizi-itxaropena gero eta altuagoa da. Naturak erraz sintetizatzen ditu azido nukleikoak, karbohidratoak, proteinak eta landareen bigarren mailako metabolismotik sortzen diren produktu naturalak. Gainera, bizidunetan zehaztasun miresgarriaz erabiltzen ditu. Naturak eskaintzen dizkigun eta laborategian egiten den molekulen sintesiari, sintesi totala deritzogu. Naturan dauden molekula gehienak bata bestearekiko ispilu-irudiak dira. Molekula horiek kiralak dira eta horiei enantiomeroak deritzegu. Orokorrean, biologikoki eraginkorrak diren molekulen, hala nola, botiken, perfumeen, feromonen, uxagarrien, elikadura-gehigarrien, esentzien, gozagarrien eta abarren, bi enantiomeroetatik, soilik bat da interesgarria. Beraz, funtsezkoa da enantiomero bakarra sintetizatzea edo enantiomeria-gaindikin altuak ematen dituzten sintesiak egitea, hots, sintesi asimetrikoa burutzea. Hori da, hain zuzen ere, Doktorego-Tesi honetan lortu dugun helburua: sintesi asimetrikoa burutzeko bideak garatu ditugu, tartekari organolitikoak erabiliz karbono-karbono loturak estereoselektibitate altuaz lortu baititugu.

ZIENTZI FAKULTATEA

KIMIKA ORGANIKOA II SAILA

Erreaktibo organolitikoak sintesi asimetrikoan. Aminen, aminoalkoholen eta pirroloisokinolonen

sintesia

izena duen Txostena Zientzi Kimikotan Doktore-Maila eskuratzeko

Sonia Arrasate Gil

Leioa, 2003

Aurkibidea

AURKIBIDEA

1. KAPITULUA. SARRERA 1

1.1 JUSTIFIKAZIOA ETA HELBURUAK 1

2. KAPITULUA. AMINEN SINTESI ASIMETRIKOA 17

2.1. ASPEKTU OROKORRAK 18

2.2. ESTEKATZAILE KIRALEN AURREAN GAUZATUTAKO IMINEN

GAINEKO ALKILAZIOAREN BIDEZKO BENTZILAMINEN SINTESI ASIMETRIKOA. 33

2.2.1. Organolitikoen N-bentzilideno-p-anisidinaren gaineko adizioa. 34

2.2.2. (−)-Esparteinaren aurrean gauzatutako erreaktibo organolitikoen

N-bentzilideno-p-anisidinaren gaineko adizio asimetrikoa. 35

2.2.3. N-bentzilideno-arilen, -bentzilen eta -tosilaminen gaineko erreaktibo

organolitikoen adizioa. 38

2.2.4. (−)-Esparteina aurrean gauzatutako N-bentzilideno-arilen, -bentzilen

eta -tosilaminen gaineko erreaktibo organolitikoen adizioa asimetrikoa. 40

2.2.5. Bis(oxazolidina) kiralen eta aminoalkohol eratorri kiralen aurrean

gauzatutako N-bentzilideno-p-anisidinaren gaineko erreaktibo

organolitikoen adizio asimetrikoa. 41

2.3. ESTEKATZAILE KIRALEN AURREAN GAUZATUTAKO 3-FENILPROPILAMINEN

SINTESI ASIMETRIKOA IMINEN GAINEKO ALKILAZIOAREN BIDEZ. 47

2.3.1. Estekatzaile kiralen aurrean gauzatutako erreaktibo

organolitikoen N-3-fenilpropilideno-p-anisidinaren gaineko adizio asimetrikoa. 47


ALKILAZIOAREN BIDEZKO FENETILAMINEN SINTESI ASIMETRIKOA. 49

2.4.1. (–)-Esparteinaren aurrean gauzatutako N-fenetilideno-p-anisidinaren

gaineko adizio asimetrikoa. 49

I

Aurkibidea

2.4.2. (–)-Esparteinaren aurrean gauzatutako N-bentzilideno-p-anisidinaren eta

N-(2,2-dimetilpropilideno)-p-anisidinaren gaineko bentzil-litioaren adizioa. 52

2.4.2.1. Bentzil-litio eratorrien iminen gaineko adizioa. 52

2.4.2.2. Bentzil-litio eratorrien N-bentzilideno-p-anisidinaren gaineko

adizio asimetrikoa. 57

2.5. AMINEN KONFIGURAZIO-ESLEIPENA 58

3. KAPITULUA. β-AMINOALKOHOL ERATORRIEN SINTESI

ASIMETRIKOA 65


3.2. (–)-ESPARTEINAREN AURREAN GAUZATUTAKO BENTZIL KARBAMATOEN

LITIAZIOAREN ETA IMINEN GAINEKO ADIZIOAREN BIDEZKO

β-AMINOALKOHOL ERATORRIEN SINTESI ASIMETRIKOA 83

3.2.1. O-bentzil karbamatoen N-bentzilideno-p-anisidinaren

gaineko adizio diastereoselektiboa. 84

3.2.2. O-bentzil karbamato litiodunen N-bentzilideno-p-anisidinaren

gaineko adizio enantioselektiboa 89

4. KAPITULUA. ENANTIOMERIKOKI PURUAK

DIREN TETRAHIDROPIRROLOISOKINOLONEN

SINTESI DIASTEREOSELEKTIBOA 99


4.1.1. N-aziliminio ioien bidezko ziklazioaren estereoselektibitatea 100

4.1.2. Parham ziklazio estereoselektiboa 116

4.2. ERREAKTIBO ORGANOLITIKOEN ADIZIO

NUKLEOZALEA–N-AZILIMINIO IOIEN BIDEZKO ZIKLAZIOA ETA

METALAZIOA–PARHAM ZIKLAZIOA. 129

II

Aurkibidea

4.2.1. 43 (S)-(–)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3- (3,4-dimetoxifenil)-prop-2-il]

sukzinimida eta 44 3-(2-iodo-4,5-dimetoxifenil)-prop-2-il]sukzinimidaren

sintesi enantioselektiboa. 130

4.2.2. N-aziliminio ioien bidezko ziklazioaren estereoselektibitatea

Enantiomerikoki puruak diren tetrahidropirroloisokinolonen sintesia 135

4.2.3. Parham ziklazioaren estereoselektibitatea

Enantiomerikoki puruak diren tetrahidropirroloisokinolonen sintesia 144

5. KAPITULUA. ATAL ESPERIMENTALA 151

5.1 TEKNIKA ESPERIMENTALAK 154

5.2. BENTZILAMINEN SINTESI ENANTIOSELEKTIBOA 156

5.2.1. Erreaktibo organolitikoen 1a N-bentzilideno-p-anisidinaren gaineko adizioa 156

5.2.1.1. 1a N-bentzilideno-p-anisidinaren sintesia 156

5.2.1.2. (R)-2a (+)-(R)-N-[(1-metil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia 157

5.2.1.3. (R)-2b (+)-(R)-N-[(1-butil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia 159

5.2.1.4. (R)-2d (+)-(R)-N-[(1-t-butil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia 160

5.2.1.5. 2c N-[(1-s-butil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia. 161

5.2.1.6. 2e N-[(1-fenil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia 162

5.2.2. Erreaktibo organolitikoen 1b-f iminen gaineko adizioa. 163

5.2.2.1. 1b N-bentzilideno-2-metil-p-anisidinaren sintesia 163

5.2.2.2. 1c N-bentzilideno-1-naftalenaminaren sintesia 164

5.2.2.3. 1d N-bentzilideno-bentzilaminaren sintesia 165

5.2.2.4. 1e N-bentzilideno-p-toluensulfonamidaren sintesia 166

5.2.2.5. 1f N-bentzilideno-1-naftalenmetilaminaren sintesia 167

5.2.2.6. (R)-3a (R)-(–)-N-[(1-metil)-bentzil]-2-metil-p-anisidinaren sintesia 168

5.2.2.7. (R)-3b (R)-(–)-N-[(1-metil)-bentzil]-1-naftalenaminaren sintesia 169

5.2.2.8. 3c N-[(1-metil)-bentzil]-p-toluensulfonamidaren sintesia 170

5.2.2.9. 3d N-[(1-butil)-bentzil]-p-toluensulfonamidaren sintesia 171

5.2.2.10. 3e N-[(1-metil)-bentzil]-1-naftalenmetilaminaren sintesia 173

III

Aurkibidea

5.2.3. Beste estakatzaile kiralen aurrean gauzatutako 1a iminaren

gaineko erreaktibo organolitikoen adizioa. 174

5.2.3.1. 9 (1R,2S)-(–)-N,O-dimetilefedrinaren sintesia 174

5.2.4. Erreaktibo organolitikoen 10 iminaren gaineko adizioa. 175

5.2.4.1. 10 N-(3-fenilpropilideno)-p-anisidinaren sintesia. 175

5.2.4.2. (R)-11 (R)-(–)-N-[(1-metil-3-fenil)propil]-p-anisidinaren sintesia. 175

5.2.5. Erreaktibo organolitikoen 12 iminaren gaineko adizioa. 177

5.2.5.1. 12 N-(3,4-dimetoxifenil-2-etilideno)-p-anisidinaren sintesia. 177

5.2.5.2. (R)-13a (R)-(–)-N-[1-butil-2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-p-

anisidinaren sintesia 178

5.2.5.3. (R)-13b N-[1-metil-2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-p-anisidinaren sintesia 179

5.3. FENETILAMINEN SINTESI ENANTIOSELEKTIBOA 180

5.3.1. Aitzindarien sintesia 180

5.3.1.1. 15 N-(2,2-dimetilpropilideno)-p-anisidinaren sintesia 180

5.3.1.2. 17 3,4-dimetoxibentzil kloruroaren sintesia 181

5.3.2. Bentzil-litioaren eraketa eta elektroizaleekiko erreakzioa 182

5.3.2.1. 18a 1,2-difenil-etanolaren sintesia 182

5.3.2.2. 18b N-(1-t-butil-2-fenil)etil-p-anisidinaren sintesia 183

5.3.2.3. 19a 1-fenil-2-[3,4-(dimetoxifenil)]-etanolaren sintesia 184

5.3.2.4. 19b N-[1-t-butil-2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-p-anisidinaren sintesia 185

5.3.3. 20 (R)-(–)-N-[1-fenil-2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-p-anisidinaren sintesia 186

5.4. p-METOXIFENIL TALDEAREN ELIMINAZIOA 187

5.4.1. (R)-21a (R)-(+)-N-(1-feniletil)-azetamidaren sintesia 187

5.4.2. 23 N-(1-fenilpentil)sukzinimidaren sintesia 188

5.5. β-AMINOALKOHOL ERATORRIEN SINTESIA. BENTZIL

KARBAMATOEN LITIAZIO ASIMETRIKOA ETA IMINEN GAINEKO ADIZIOA 189

5.5.1. 26a-c eta 33 karbamatoen sintesia 189

5.5.1.1. 26a 3,4-dimetoxibentzil N,N-diisopropilkarbamatoaren sintesia 189

5.5.1.2. 26b Bentzil-N,N-diisopropilkarbamatoaren sintesia 190

5.5.1.3. 26c 3-Metoxibentzil-N,N-diisopropilkarbamatoaren sintesia 191

5.5.1.4. 33 3,4-Dimetoxibentzil N,N-dietilkarbamatoaren sintesia 193

IV

Aurkibidea

5.5.2. TMEDA-ren aurrean gauzatutako 1a iminaren gaineko

α-oxibentzil-litioen adizioa 194

5.5.2.1. (1RS,2RS)-28a-ren eta (1RS,2SR)-29a-ren sintesia 194

28a (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-

N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanola 195

29a (1RS,2SR)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-

N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanola 196

5.5.2.2. (1RS,2RS)-28b –ren eta (1RS,2SR)-29b ren sintesia 196

28b (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-

N-(p-metoxifenil)-1,2-difenil-2-aminoetanola 197

29b (1RS,2SR)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-

N-(p-metoxifenil)-1,2-difenil-2-aminoetanola 198

5.5.2.3. (1RS,2RS)-28c-ren eta (1RS,2SR)-29c-ren sintesia 199

28c (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-

N-(p-metoxifenil)-1-(3-metoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanola 199

29c (1RS,2SR)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-

N-(p-metoxifenil)-1-(3-metoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanola 200

5.5.2.4. 35 (1RS,2RS)-O-(N,N-dietilkarbamoil-

N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia 201

5.5.3. (−)-Esparteinaren aurrean gauzatutako 1a iminaren gaineko

α-oxibentzil-litioen adizioa 202

5.5.3.1. 28a (1R,2R)-(−)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-


5.5.3.2. 28b (1R,2R)-(−)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-

N-(p-metoxifenil)-1,2-difenil-2-aminoetanolaren sintesia 203

5.5.3.3. 28c (1R,2R)-(−)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-

N-(p-metoxifenil)-1-(3-dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia 204

5.5.3.4. 35 (1R,2R)-(−)-O-(N,N-dietilkarbamoil)-


5.5.4. p-Metoxifenil taldearen eliminazioa 205

5.5.4.1. 30a (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-

V

Aurkibidea

N,N-(bentziloxikarbonil-p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)

-2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia 205

5.6. N-FENETILSUKZINIMIDEN ERREAKTIBO ORGANOLITIKOEN

ADIZIO NUKLEOZALEA−N-AZILIMINIO IOIEN BIDEZKO

ZIKLAZIOA ETA N-FENETILSUKZINIMIDEN METALAZIOA−ZIKLAZIOA 206

5.6.1. 43 (S)-(–)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-prop-2-il]

sukzinimidaren sintesi enantioselektiboa 206

5.6.1.1. 38 (S)-(+)-metil-(t-butoxikarbonilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)

propanoatoaren sintesia 206

5.6.1.2. 39 (S)-(–)-N-(t-butoxikarbonilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)

-1-propanolaren sintesia 208

5.6.1.3. 40 (S)-(–)-O-(t-butildifenilsilil)-N-(t-butoxikarbonilamino)

-3-(3,4-dimetoxifenil)-1-propanolaren sintesia 209

5.6.1.4. 41 (S)-(–)-1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)

-propan-2-aminaren sintesia 211

5.6.1.5. 43 (S)-(–)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)

-prop-2-il] sukzinimidaren sintesia 212

(42) Azido (S)-(–)-4-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)

-prop-2-ilamino]-4-oxobutan-2-oikoa 212

5.6.1.6. 44 (S)-(–)-N-[3-(4,5-dimetoxi-2-iodofenil)-1-hidroxiprop-2-il]

sukzinimidaren sintesia 214

5.6.2. 47a-b tetrahidropirroloisokinolonen sintesi asimetrikoa. 215

5.6.2.1. 45a (S)-(–)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)

-prop-2-il]-4-oxopentanamidaren sintesia 215

5.6.2.2. 47a (5S,10bS)-(–)-5-hidroximetil-10b-metil-8,9-dimetoxi-

1,5,6,10b-tetrahidropirrolo[2,1-a]isokinolin-3(2H)-onaren sintesia 216

5.6.2.3. 47b (5S,10bS)-(–)-5-hidroximetil-10b-butil-8,9-dimetoxi-

1,5,6,10b-tetrahidropirrolo[2,1-a]isokinolin-3(2H)-onaren sintesia 218

5.6.3. 49 (5S,10bR)-(+)-5-(hidroximetil)-8,9-dimetoxi-

1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isokinolin-3-onaren sintesia 220

ONDORIOAK 223

VI

1. Kapitulua Sarrera

1. KAPITULUA

SARRERA

1.1 JUSTIFIKAZIOA ETA HELBURUAK

1.1 JUSTIFIKAZIOA ETA HELBURUAK

Erreaktibo organolitikoak, kimika organiko sintetikoan dauden erabilera

anitzeko tartekariak dira.1 Hauek, elektroizale karbonatuekin erreakzionatzen dute

karbono-karbono loturak eratzeko, molekulan funtzionalitate berriak sartzea

ahalbidetzen dutelarik.

Erreaktibo organolitikoak prestatzeko metodo orokorrena, alkil haluroen eta litio

metalaren arteko erreakzioa da. Prozesu honetan elektroi bat askatzen da erradikal bat

eratzeko eta bigarren etapa batean, erredukzioa gertatu ondoren, eskuratu nahi den

anioia lortzen da. Litiazio erreduktiboa ere, erradikal aromatiko anionikoak eta karbono-

heteroatomo lotura egokia duten beste substratuak erabiliz egin daiteke. Haustura hau

1 a) Wakefield, B. J. The Chemistry of Organolithium Compounds; 2. ed., Pergamon Press, Nueva York, 1990. b) Gray, M.; Tinkl, M.; Snieckus, V. en Comprehensive Organometallic Chemistry II; Eds. Abel, E. W.; Stone, F. G. A.; Wilkinson, G.; Pergamon, Exeter, 1995, lib. 11, orr. 2. c) Wakefield, B. J. Organolithium Methods, 2. ed., Academic Press, London, 1994. d) Hegedus, L.; Lipshutz, B.; Marshall, J.; Nakamura, E.; Negishi, E.; Reetz, M.; Semmelhack, M.; Smith, K.; Yamamoto, H. en Organometallics

1

S. Arrasate Doktorego-Tesia

jasan dezaketen konposatuen artean, eterrak, sulfuroak, fosfinak eta haluroak aurki

ditzakegu. Prozesua eragiten duten erredukzio-eragileei dagokienez, 4,4’-di-tert-

butilbifeniloa2 (DBB) eta 1-dimetilaminonaftalenoa3 (DMAN) dira, erradikal anioniko

aromatikoen aitzindari erabilienak. Konposatu aromatiko hauek litio metalaz tratatu

ondoren, litio 4,4’-di-tert-butilbifeniluro (LDBB) eta litio 1-dimetilaminonaftalenuro

(LDMAN) erradikal-anioiak eratzen dute. Hauek, hautatutako substratua erreduzituz,

lortu nahi den eratorri organolitiko bihurtzen dute. Litiazio erreduktiboak dituen

abantailen artean garrantzitsuena da, molekulan beste funtzio-taldeak dituzten

substratuetan aplika daitekeela. Zentzu honetan aipatzekoa da, azkenengo urteotan Yus-

ek4 eta Cohen-ek5 garatutako lanak, non funtzionalizatutako konposatu organolitikoak

prestatzeko eta hauen erabilera sintetikoetarako bide egokia dela frogatzen den.

Haluro mota batzuen arteko akoplamendu-erreakzioak, aliliko eta bentziliko

bezalakoen arteko akoplamenduak, ez du ahalbidetzen konposatu organolitikoen lorpen

zuzena dagozkien haluroetatik abiatuta. Hau dela eta, orokorrean, era honetako

eratorriak, metal astunen (eztainu, merkurio, beruna etab.) eratorri organikoekin

burututako transmetalazio-erreakzioen6 bidez presta daitezke.

in Synthesis; Ed. Schlosser, M.; John Wiley & Sons, Chichester, 2002. e) Clayden, J. Organolithiums: Selectivity for Synthesis; Pergamon, Oxford, 2002. 2 a) Stork, G.; Rychnovsky, S. D. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 1565. b) Rychnovsky, S. D.; Daniel, E. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3011. c) Rychnovsky, S. D.; Plzak, K.; Pickering, D. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6799. d) Buckmelter, A. J.; Kim, A. I.; Rychnovsky, S. D. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9386. 3 a) Cohen, T.; Matz, J. R. Synth. Commun. 1980, 10, 311. b) Cohen, T.; Matz, J. R.; J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6900. c) Cohen, T.; Lin, M. T. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 1130. 4 Zenbait azterketa egiteko, ikusi: a) Yus, M.; Ramón, D. J. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 398. b) Yus, M. Chem. Soc. Rev. 1996, 155. c) Alonso, F.; Yus, M. Rec. Res. Develop. Org. Chem. 1999, 3 (Pt. 1), 9. d) Ramón, D. J.; Yus, M. Eur. J. Org. Chem. 2000, 225. e) Yus, M. Synlett 2001, 8, 1197. 5 a) Cohen, T.; Guo, B. S. Tetrahedron 1986, 42, 2803. b) Cohen, T.; Bhupathy, M. Acc. Chem. Res. 1989, 22, 152. c) Mudryk, B.; Cohen, T. J. Org. Chem. 1989, 54, 5657. d) Cohen, T.; Jeong, I. H.; Mudryk, B.; Bhupathy, M.; Awad, M. M. A. J. Org. Chem. 1990, 55, 1528. e) Mudryk, B.; Cohen, T. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 1866. f) Cohen, T.; Kreethadumrongdat, T.; Liu, X.; Kulkarni, V. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3478. 6 Zenbait azterketa egiteko, ikusi: a) 1b eta 1d erref. b) Snieckus, V. Pure Appl. Chem. 1994, 66, 2155. Geroko zenbait adibide kontsultatzeko, ikusi: c) Kiefl, C.; Mannschreck, A. Synthesis 1995, 1033. d) Klement, I.; Stadmüller, H.; Knochel, P.; Cahiez, G. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1927. e) Jensen, J.;

2


Bestalde, litio-halogeno edota litio-hidrogeno (metalazio zuzena) trukea

gertatzen direneko erreakzioak, konposatu aromatikoei dagozkien konposatu

organolitikoak sintetizatzeko erabilgarriak dira, alkil-litioetatik abiatuz. Izan ere, litio-

halogeno trukea gertatzen den erreakzioetan, oreka karga negatiboa hobeto egokitzen

duen konposatu organolitikorantz desplazatzen da. Litio-hidrogeno trukea gertatzen

denean aldiz, erreakzioan protoi transferentzia bat dagoenez, oreka azido ahulerantz

desplazatuta dago.

Izatez, Wittig-en7 eta Gilmann-en8 aurkikuntzak, hots, anisolaren litiazioa orto

gunean gertatzen dela, zuzendutako metalazioan1,9 oinarritzen den ordezkapen

aromatikozko kimika berriaren garapena ahalbidetu du. Prozedura hau ordezkapen

elektroizale aromatikoa burutzeko metodoen osagarria da, beste bide batzuetatik

abiatuta lortzeko zailak diren ordezkapen-patroien lorpena ahalbidetzen baitu.

Karboxilo, N,N-dialkilkarboxamida, epoxido eta aldimino bezalako talde elektroizaleak,

geldo mantentzen dira metalazio erreakzioen aurrean, baina geroko anelazio

prozesuetan parte hartzeko beste erreaktiboak dira. Honela, orto-litiazio–ziklazio izenaz

ezaguna den metodologia garatu da, zein karboziklo eta heteroziklo9,10 konposatuen

sintesirako hedatuta dagoen. Gainera, aipatzekoa da, litio-halogeno trukea, litio-

Skjærbæk, N.; VedsØ, P. Synthesis 2001, 128. f) Amat, M.; Seffar, F.; Llor, N.; Bosch, J. Synthesis 2001, 267. 7 Wittig, G.; Fuhrmann, G. Chem. Ber. 1940, 73, 1197. 8 Gilman, H.; Bebb, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 109. 9 a) Gschwend, H. W.; Rodríguez, H. R. Org. React. 1979, 26, 1. b) Beak, P.; Snieckus, V. Acc. Chem. Res. 1982, 15, 306. c) Narasimhan, N. S.; Mali, R. S. Synthesis 1983, 957. d) Beak, P.; Meyers, A. I. Acc. Chem. Res. 1986, 19, 356. e) Snieckus, V. Bull. Soc. Chim. France 1988, 67. f) Snieckus, V. Chem. Rev. 1990, 90, 879. g) ref. 6b. h) Schlosser, M. Eur. J. Org. Chem. 2001, 3975. 10 Adibide adierazgarrientzako, ikusi: karbozikloak: a) Sibi, M. P.; Dankwardt, J. W.; Snieckus, J. Org. Chem. 1986, 51, 273. b) Fu, J. M.; Zhao, B.; Sharp, M. J.; Snieckus, V. J. Org. Chem. 1991, 56, 1683. isokromanonak: c) Narasimhan, N. S.; Mali, R. S.; Kulkarni, B. K. Tetrahedron 1983, 39, 1975. tetrahidroisokinolinak: d) Lamas, C.; Castedo, L.; Domínguez, D. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3865. dioxoindolak: e) Smith, K.; Pritchard, G. J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1990, 29, 282. xantonak: f) Familoni, O. B.; Ionica, I.; Bower, J. F.; Snieckus, V. Synlett 1997, 1081. akridonak, oxindolak, dibentzo[b,f]azepinak: g) Mac Neil, S. L.; Gray, M.; Briggs, L. E.; Li, J. J.; Snieckus, Synlett 1998, 419. laktonak: h) Mongin, F.; Trécourt, F.; Quéguiner, G. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5483.

3


hidrogeno trukea baino askoz ere azkarragoa11 dela. Era honetan, zetona edo imida

bezalako talde erreaktiboen aurrean ere, litiazioak egin daitezke.12 Hori dela eta,

metalazio aromatikoari garrantzi handia eman zaio azkeneko urteotan, produktu natural

askoren sintesien etapa nagusia delarik.

Gure ikerkuntz-taldean erreaktibo organolitikoen prestakuntzan eta hauen

erabilera sintetikoetan oinarritutako ikerkuntz-ildoa aztertzen dugu. Zentzu honetan, N-

fenetilsukzinimiden litio-hidrogeno zein litio-halogeno trukearen bidezko metalazioa

aztertu dugu. Era honetan frogatu da, mota honetako substratuetan lehenago gertatzen

dela karboniloaren gaineko alkil-litioaren adizio nukleozalea, litio-hidrogeno edo litio-

bromo trukea baino, N-aziliminio ioien aitzindariak diren α-hidroxilaktamak eratuz.

Beraz, estrategia honek, 10b-alkil ordezkatutako pirroloisokinolonen sintesirako bide

berria garatzea ahalbidetu du. Hala eta guztiz ere, sukzinimida iodatuek litio-iodo trukea

jasaten dute imido taldearen aurrean eta sortutako aril-litioen molekulabarneko

zizklazioak ere, pirroloisokinolina hezurdura eratzea posible egiten du.

11 a) Beak, P.; Musick, T. J.; Chen, C.-W. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 3538. b) Gallager, D. J.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 7984. c) Narasimhan, N. S.; Sunder, N. M.; Ammanamanchi, R.; Bonde, B. D. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4431. d) Beak, P.; Liu, C. Tetrahedron 1994, 50, 5999. 12 Zenbait azterketa egiteko, ikusi: a) Collado, M. I.; Lete, E.; Sotomayor, N. Rec. Res. Devel. Org. Chem. 1999, 3 (Pt 2), 465. b) Ardeo, A.; Collado, M. I.; Osante, I.; Ruiz, J.; Sotomayor, N.; Lete, E. Targets in Heterocyclic Systems, Eds. Attanasi, O. A.; Spinelli, D.; Italian Society of Chemistry, Roma, 2001, 5. lib., orr. 393. c) Sotomayor, N.; Lete, E. Curr. Org. Chem. 2003, 7, 275.

4


N

X

CH3OH3CO OO

NCH3O

H3CO O

N

Li

CH3OH3CO OO

Bu

N O

Bu

H3CO

H3CO

N O

H3CO

H3CO

1. n-BuLi/-78oC2. TFA , i.t.

1. n-BuLi/-78oC2. H2O, i.t.

X = H, Br

X = I

1.1 Eskema

Beraz, metalazioaren eta karboniloaren gaineko adizio nukleozalearen arteko

lehia kontrolatzea lortu da. Era honetan, adizio nukleozalea−N-aziliminio ioien bidezko

ziklazioa eta litiazioa−ziklazioa (edo Parham motako ziklazioa) segidak, heteroziklo

nitrogenodun mota ezberdinen13 (bentzo[a]kinolizidonak eta hauen 2-oxa analogoak,

isoindoloisokinolonak, dibentzo[a,h]kinolizidonak, tiazolo- eta oxazolo[4,3-

a]isokinolonak) sintesirako egokitu dira. Hauek, berez konposatu garrantzitsuak izateaz

aparte, farmakologikoki interesgarriak diren produktu naturalen sintesirako tartekariak

izan daitezke (1.1 Irudia).

13 a) Lete, E.; Egiarte, A.; Sotomayor, N.; Vicente, T.; Villa, M. J. Synlett, 1993, 41. b) Collado, M. I.; Lete, E.; Sotomayor, N.; Villa, M. J. Tetrahedron 1995, 51, 4701. c) Collado, I.; Sotomayor, N.; Villa, M. J.; Lete, E. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6193. d) Collado, M. I.; Manteca, I.; Sotomayor, N.; Villa, M. J.; Lete, E. J. Org. Chem. 1997, 62, 2080.

5


O

N O

R

H3CO

H3CO

N O

R

H3CO

H3CON

H3CO

H3CO

O

O

NH3CO

H3CO

O

S

N O

R

H3CO

H3CON

H3CO

H3CO

OR

Bentzo[a]kinolizidona 2-oxabentzo[a]kinolizidona Isoindoloisokinolona

Dibentzo[a,h]kinolizidona Tiazolo[4,3-a]isokinolona Oxazolo[4,3-a]isokinolona

R R

R = alkiloa, OH

1.1 Irudia

Bestalde, litiazio erreduktiboan oinarritzen den metodologia, tioeterrei aplikatu

diegu, funtzionalizatutako erreaktibo organolitikoak prestatzeko; hala nola, 1,4-dianioi

baten baliokidea den 2-(3-litiopropil)-2-trimetilsilil-1,3-ditianoa.14 Erreaktibo honen

erabilerak, adizioa−N-aziliminio ioien bidezko ziklazioa segidan, C-10b gunean

funtzionalizatuta dauden eta Eritrina alkaloideen aitzindariak diren pirroloisokinolinona

α,β−asegabetuen prestaketa ahalbidetu du (1.2 Eskema).15

14 a) Manteca, I., Sotomayor, N.; Villa, M. J.; Lete, E. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7841. b) Manteca, I., Etxarri, B., Ardeo, A.; Arrasate, S., Osante, I.; Sotomayor, N., Lete, E. Tetrahedron 1998, 54, 12361. 15 a) Tsuda, Y.; Sano, T. en The Alkaloids. Chemistry and Pharmacology; Ed. Cordell, G. A.; Academic Press, San Diego, 1996, vol. 48, cap. 4, p. 249. b) Bentley, K. W. Nat. Prod. Rep. 1998, 15, 341. c) Bentley, K. W. Nat. Prod. Rep. 1999, 16, 367. d) Bentley, K. W. Nat. Prod. Rep. 2000, 17, 247. e) Bentley, K. W. Nat. Prod. Rep. 2001, 18, 341.

6


N O

H3CO

H3CO

S S

N O

H3CO

H3CO

S S

∆

N O

H3CO

H3CO O

HH

1. RLi, -78 oC

2. TBAF

RLi =S

SLiTMS

N

H3CO

H3CO O

HH S

SOH

TFA

, 1 mmHg

S

SSPhTMS

S

S TMSLi

SPhI

1.2 Eskema

Azkenaldian, konposatu mota hauen sintesi estereokontrolatuan jarri dugu

arreta. Zentzu honetan, hasierako imidan karbonil taldearekiko α posizioan gune

estereogeniko bat baldin badago, N-aziliminio ioien bidezko ziklazioak eta Parham

ziklazioak diastereoselektiboki gertatzen direla frogatu dugu. Honela, alde batetik,

1,10b-cis eta 1,10b-trans tiazoloisokinolinonak16 lortzeko diastereokonplementarioak

diren bi bide garatu dira. Bestalde, 5,6-dihidropirroloisokinolonen sintesi asimetrikoa

burutzeko metodoa egokitu da, non etapa nagusia N-aziliminio ioien bidezko ziklazio

bat den, 2-exo-hidroxi-10-bornilsulfinil taldea laguntzaile kiral bezala erabiltzen delarik

16 Osante, I., Collado, M. I.; Lete, E.; Sotomayor, N. Synlett 2000, 101. b) Osante, I.; Collado, M. I.; Lete, E.; Sotomayor, N. Eur. J. Org. Chem. 2001, 1267.

7


(1.3 Eskema).17 Nitrogenoarekiko α posizioan kokatuta dagoen gune estereogenikoak

ziklazio hauen estereoselektibitatean duen eragina aztertzeak, Doktorego-Tesi honen

atal bat osatzen du.

S

N O

H

H3CO

H3CO

R1 R2

S

N O

H

H3CO

H3CO

R1 R2

S

N OH3CO

R1 R2

H3CO

X

O

X = H

X = I

1S*,10bR*

N OH3CO O

H3CO

SH O

N O

R2

H3CO

H3CO

1. R2Li

2. TFA3. SmI2

R1 = OH

1. NaBH42. BF3 Et2O

1. t-BuLi2. NaBH4, TFA

R1

R1 = Bn, R2 = CH3R1 = CH3, R2 = HR1 = Bn, R2 = H

R2 = Me, Bu

4.∆, 1 mm Hg

S

N O

H

H3CO

H3CO

R1 R2

S

N O

H

H3CO

H3CO

R1 R2

S

N OH3CO

R1 R2

H3CO

X

O

X = H

X = I

N OH3CO O

H3CO

SH O

N O

R2

H3CO

H3CO

1. R2Li

2. TFA3. SmI2

R1 = OH

1. NaBH42. BF3 Et2O

1. t-BuLi2. NaBH4, TFA

R1

R1 = Bn, R2 = CH3R1 = CH3, R2 = HR1 = Bn, R2 = H

1S*,10bS*

es > %99

R2 = Me, Bu

4.∆, 1 mm Hg

1.3 Eskema

17 González-Temprano, I., Sotomayor, N., Lete, E. Synlett 2002, 593.

8


Horretaz aparte, erreaktibo organolitikoak tartekari garrantzitsuak izan daitezke

sintesi asimetrikoan eta horregatik hauen erabilerak zabalduz doaz. Izatez, estekatzaile

kiral bati konplexatutako erreaktibo organolitiko errazemikoaren adizioa iminen

gainean, nitrogenoarekiko α posizioan gune estereogeniko bat duten aminen sintesi

asimetrikoa burutzeko bide interesgarria da, ezaugarri hau, biologikoki eraginkorrak

diren konposatu ugarik erakusten duelarik. Era honetan, Doktorego-Tesi hau hasi

orduko, bihortzeko eta trihortzeko estekatzaile ezberdinak erabili ziren lotura bikoitzen

gaineko erreaktibo organolitikoen adizio enantioselektiboa eragiteko: O,O’-

dialkildihidrobentzoinak,18 fenilalanina eta fenilglizina18,19 edo (S)-prolina eta (S)-

valina20 bezalako aminoazido eratorrien β-aminoeterrak, (–)-esparteina21 eta

bis(oxazolidinak).21 Geroago, estekatzaile hauen erabilera zabaldu egin da22 eta beste

batzuen erabilera azaldu da, hala nola, bis(aziridinak)23 eta oxazolinen eratorriak.24

Erreakzioak estekatzaileen kantitate estekiometrikoak eta katalitikoak erabiliz egin dira,

iminen eta estekatzaileen egituren arabera enantioselektibitatearen aldaketak aztertu

direlarik. Era honetan, Tomioka-k eta Snieckus-ek prozedura honek sintesi asimetrikoan

duen garrantzia frogatu dute, β-laktamen25 eta tetrahidroisokinolinen,26 zein

18 a) Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K.; Tomioka, K. Tetrahedron 1994, 50, 4429. b) Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K.; Kanai, M.; Tomioka, K. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 2527. 19 a) Tomioka, K.; Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6681. b) Tomioka, K.; Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 3095. c) Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K.; Tomioka, K. Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 1603. 20 Jones, C. A.; Jones, I. G.; North, M.; Pool, C. R. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7885. 21 Denmark, S. E.; Nakajima, N.; Nicaise, O. J.-C. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 8797. 22 a) Jones, C. A.; Jones, I. G.; Mulla, M.; North, M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, 2891. b) Hasegawa, M.; Taniyama, D.; Tomioka, K. Tetrahedron 2000, 56, 10158. c) Denmark, S. E.; Stiff, C. M. J. Org. Chem. 2000, 65, 5875. 23 a) Anderson, P. G.; Guijarro, D.; Tanner, D. J. Org. Chem. 1997, 62, 7364. b) Anderson, P. G.; Johanson, F.; Tanner, D. Tetrahedron 1998, 54, 11549. 24 a) Brózola, D.; Chranowska, M.; Ghuszynska, A.; Rozwadowska, M. D. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 4791. b) Zhang, X.; Lin, W.; Gong, L.; Mi, A.; Cui, X.; Jiang, Y.; Choi, M. C. K.; Chan, A. S. C. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1535. 25 a) Fujieda, H.; Kanai, M.; Kambara, T.; Iida, A.; Tomioka, K. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 2060. b) Kambara, T.; Hussein, M. A.; Fujieda, H.; Iida, A.; Tomioka, K. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 9055. c) Hussein, M. A.; Iida, A.; Tomioka, K. Tetrahedron 1999, 55, 11219.

9


tetrahidroisokinolin-1-onen27 prestankuntzetan aplikatuz. β-Laktamen sintesia,

estekatzaile kiralen aurrean gauzatutako ester baten enolatoaren eta N-bentziliden-p-

anisidinaren arteko kondentsazio asimetrikoa dela medio egin da (1.4 Eskema).

OLiOL*

LDA

L*:

OMeMeO

PhPh

NPMP

Ph

NO

Ph

PMP

%80, %87 es

1.4 Eskema

Tomioka-k26 (+)-salsolidina prestatzeko metodoa deskribatu du. Metodo hau,

MeLi-aren N-bentziliden-p-metoxinaftilaminaren gaineko adizio zeharo selektiboan,

ziklazioan eta N-naftalenilo taldearen ezabapen oxidatiboan datza (1.5 Eskema).

Prozedura hau, beste tetrahidroisokinolinei eta erlazionatutako alkaloide naturalei aplika

dakieke.

26 a) Taniyama, D.; Hasegawa, M.; Tomioka, K. Tetrahedron: Asymmetry, 1999, 10, 221. b) Taniyama, D.; Hasegawa, M.; Tomioka, K. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 5533. 27 Derdan, V.; Snieckus, V. J. Org. Chem. 2001, 66, 1992.

10


L*:

H3CO

H3CON

L*H3CO

H3CON

MeH

H3CO

O

Ph

Me2N

NH

H3CO

H3COCH3

(+)-salsolidina

MeLi

OCH3 OCH3

%99, es %93

1.5 Eskema

Snieckus-ek27 tetrahidroisokinolin-1-onen sintesia deskribatu du, albo-

metalazioa–(–)-esparteina aurrean gauzatutako iminen gaineko adizioa segidaz baliatuz,

non %81-ko soberakin enantiomerikoa erakusten duten 3-feniltetrahidroisokinolinonak

lortzen diren (1.6 Eskema).

CH3

N

OX

X = O, N-Me

n-BuLi/(-)-esparteina

NPh

Me

N

O

Ph

Me

%19-22, es %77-81

1.6 Eskema

Bestalde, (–)-esparteina oso erabilia izan da estekatzaile gisa alkil edo bentzil

anioien alkilazio edo azilazio asimetrikoa egiteko. Honela, (–)-esparteina

estekatzailearekin konplexatutako erreaktibo organolitikoak, β-aminoalkoholen

sintesietan erabili dira, desprotonazioa–ordezkapen asimetrikoa segida aplikatuz.

Hoppe-ek28 frogatu du, β edo γ posizioetan ordezkatzaile bezala heteroatomo bat duten

karbamato kiralak s-BuLi/TMEDA-z desprotonatzen direla, diastereotopikoak diren

11


protoi α-metilenikoen arteko selektibitatea handia delarik. s-BuLi/(–)-esparteina

erabiltzen bada, estereoselektibitate hau igo daiteke, horrela pro-S protoiak ateratzeko

lehentasuna erakusten baitu. Zentzu honetan, s-BuLi/(–)-esparteina-z burututako (R)-2-

(N,N-dibentzilamino)alkil karbamatoen desprotonazioa–ordezkapena segidak,

enantioselektibitate maila altuaz gertatzen da eta elektroizeleekin erreakzionatu

ondoren, dagozkien aminoalkoholak (es >%95) eratzen dira. Hidrolisiaren ondoren β-

aminoalkoholak eratzeko, erreaktibo organolitiko gisa, α−aminokarbanioiak ere erabil

daitezke aldehido edo zetona prokiralen gaineko adizio-erreakzioan. Honela, Beak-ek29

(–)-esparteinaren aurrean gauzatutako litiazioa–ordezkapen asimetrikoa segida aplikatu

du, β-aminoalkoholen sintesi asimetriko kontrolatua egiteko, N-Boc-N-(p-

metoxifenil)bentzilaminatik eta bentzaldehidotik hasita. Prozedura hau, elektroizale

bezala N-bentziliden-p-metoxianilina imina erabilita, diamina bizinalen sintesira

zabaldu da. Era berean, Martens-ek30 imina biziklikoen gaineko s-BuLi/(−)-esparteina

konplexuaz eratutako N-Boc-pirrolidin-2-litioaren erreakzioa aztertu du. Hala ere,

aipatzekoa da, imina prokiralen gaineko α-oxikarbanioien adizioaren bidezko β-

aminoalkoholen sintesi asimetrikoak deskribatzen dituen metodorik ez dagoela.

Batez ere, sintesi asimetrikorako bideak garatzea da Doktorego-Tesi honen

helburu orokorra, zeinetan, tartekari organolitikoak erabilita, karbono-karbono loturak

estereoselektibitate altuaz lor daitezkeen. Alde batetik, estekatzaile kiralen aurrean

gauzatutako iminen gaineko adizio asimetrikoetan oinarritzen diren aminen eta β-

aminoalkoholen sintesirako metodo berriak garatzea nahi da. Bestalde, N-aziliminio

ioien bidezko eta Parham ziklazio estereoselektiboetan oinarritzen diren heteroziklo

28 a) Schwerdtfeger, J.; Hoppe, D. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1992, 31, 1505. b) Guarnieri, W.; Grehl, M.; Hoppe, D. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1994, 33, 1734. c) Hense, T.; Hoppe, D. Synthesis 1997, 176. d) Hense, T.; Hoppe, D. Synthesis 1997, 1394. e) Hense, T.; Hoppe, D. Synthesis 1998, 1287. 29 Park, Y. S.; Boys, M. L.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 3757. 30 Keyserlingk, N. G. V.; Martens, J. Eur. J. Org. Chem. 2002, 301.

12


nitrogenodunak prestatzeko metodo berriak egokitzea nahi da. Honela, ikerkuntz-lan

honen helburu nagusiak ondoko hauek dira:

1. Estekatzaile kiralen bidez burututako iminen gaineko erreaktibo organolitikoen

adizio-erreakzioaren azterketa. Aminen sintesi asimetrikoa.

Azterketa honen bidez, enantiomerikoki aberastutako bentzilamina eta eratorriak

prestatzeko metodo berriak egokitzea nahi da. Hau, estekatzaile kiralen aurrean

gauzatutako imina prokiral ezberdinen gaineko erreaktibo organolitikoen adizio-

erreakzioetan oinarritutako metodoak erabiliz egingo da. Horretarako, imino taldearen

gaineko adizio prozesu hauetan, imina eta estekatzailearen egiturak erreaktibitatean eta

estereoselektibitatean duten eragina aztertzea beharrezkoa da (1.7 Eskema). Erreakzio

hauek, p-metoxifenil taldearen eliminazioa egin ondoren, nitrogenoarekiko α posizioan

gune estereogeniko bat edukiko zuketen aminak lortzeko baliagarriak izango litzateke.

R1 H

NR2

R3Li/L*

R1 R3

HNR2

R1 R3

HNR2

eta/edo

(R) (S)R1 = Ph, PhCH2CH2, 3,4-(OMe)2PhCH2R2 = 4-(OMe)Ph, 2-Me-4-(OMe)Ph, 1-naftil, Ts

L*: (−)-esparteina, bis(oxazolinak), efedrina eta eratorriak

R3 = Me, n-Bu, t-Bu

1.7 Eskema

13


2. O-Bentzilkarbamatoen litiazio asimetrikoa−iminen gaineko adizioa segidaren

azterketa. β-aminoalkoholen sintesi asimetrikoa.

Hurrengo helburua, imina prokiralen gaineko, O-bentzil karbamatoen

desprotonazio asimetrikoaren bidez eratutako α-oxikarbanioien adizio-erreakzioa

aztertzea da. Era honetan, β-aminoalkoholak lortzen dira, bi gune estereogenikoen

estereokimika kontrolatzen delarik. Horretarako, zenbait estekatzaileen aurrean, 1.8

eskeman azaltzen diren substratuen portaera aztertuko da, enantiomeria-soberakina eta

etekin altuak lortzeko erreakzio-baldintzak bilatuko direlarik.

O NR32

R1

R2

OPhR1

R2

eta/edo

OCONR32

NHPMP

PhR1

R2

OCONR32

NHPMP

(1R,2R) (1S,2S)

a R1 = R2 = OCH3, R3 = iPrb R1 = R2 = H, R3 = iPrc R1 = OCH3, R2 = H, R3 = iPrd R1 = R2 = OCH3, R3 = Et

L*: (-)-esparteina, (1S,2S)-(+)-pseudoefedrina eta eratorriak

1. s-BuLi/L*

2.N

PMP

Ph H

1.8 Eskema

3. N-Aziliminio ioien bidezko ziklazioen eta Parham ziklazioen estereoselektibitatearen

azterketa. Enantiomerikoki puruak diren pirrolo[2,1-a]isokinolonen sintesia.

Azkenik, N-aziliminio ioien bidezko ziklazioen eta Parham ziklazioen

diastereoselektibitatearen azterketa egingo dugu, pirroloisokinolonaren hezurdura

eraikitzeko. Nitrogenoarekiko α posizioan kokaturiko gune estereogeniko batek sortzen

14


duen indukzio asimetrikoaren azterketa egingo dugu, aitzindari bezala L-DOPA amina

kirala aukeratu dugularik (1.9 Eskema).

NH2

HO

HO

CO2H

X = H

NH3CO

OTBDPS

OOOCH3

X

1. RLi2. H2O

1. RLi2. Azidoa

N

H3CO

H3CO

OH

OR

R = alkilo

N

H3CO

H3CO

OH

OHO

X = I

1.9 Eskema

15

2. Kapitulua Aminak

2. KAPITULUA

AMINEN SINTESI ASIMETRIKOA

2.1. ASPEKTU OROKORRAK

2.2. ESTEKATZAILE KIRALEN AURREAN GAUZATUTAKO IMINEN GAINEKO

ALKILAZIOAREN BIDEZKO BENTZILAMINEN SINTESI ASIMETRIKOA.

2.2.1. Organolitikoen N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizioa.

2.2.2. (−)-Esparteina aurrean gauzatutako erreaktibo organolitikoen N-bentziliden-p-

anisidinaren gaineko adizio asimetrikoa.

2.2.3. N-Bentziliden-arilen, -bentzilen eta -tosilaminen gaineko erreaktibo organolitikoen

adizioa.

2.2.4. (−)-Esparteina aurrean gauzatutako N-bentziliden-arilen, -bentzilen eta -tosilaminen

gaineko erreaktibo organolitikoen adizio asimetrikoa.

2.2.5. Bis(oxazolidina) kiralen eta aminoalkohol eratorri kiralen aurrean gauzatutako N-

bentziliden-p-anisidinaren gaineko erreaktibo organolitikoen adizio asimetrikoa.

2.3. ESTEKATZAILE KIRALEN AURREAN GAUZATUTAKO 3-FENILPROPILAMINEN SINTESI

ASIMETRIKOA IMINEN GAINEKO ALKILAZIOAREN BIDEZ.

2.3.1. Estekatzaile kiralen aurrean gauzatutako erreaktibo organolitikoen N-3-

fenilpropilideno-p-anisidinaren gaineko adizio asimetrikoa.

2.4. ESTEKATZAILE KIRALEN AURREAN GAUZATUTAKO IMINEN ALKILAZIOAREN

BIDEZKO FENETILAMINEN SINTESI ASIMETRIKOA.

2.4.1. (–)-Esparteinaren aurrean gauzatutako N-fenetilideno-p-anisidinaren gaineko adizio

asimetrikoa.

2.4.2. (–)-Esparteinaren aurrean gauzatutako N-bentziliden-p-anisidinaren eta N-(2,2-

dimetilpropilideno)-p-anisidinaren gaineko bentzil-litioaren adizioa.

2.4.2.1. Bentzil-litio eratorrien iminen gaineko adizioa.

2.4.2.2. Beltzil-litio eratorrien N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizio asimetrikoa.

2.5. AMINEN KONFIGURAZIO-ESLEIPENA

17



Erreaktibo organolitikoen iminen gaineko 1,2 adizio asimetrikoa,1 metodorik

garrantzitsuenetarikoa da nitrogeno atomoarekiko α posizioan gune estereogeniko

berria duten eta optikoki aktiboak diren aminak prestatzeko. Ezaugarri hau biologikoki

eraginkorrak diren konposatu anitzek erakusten dute. Gainera, mota honetako aminak

garrantzi handiko konposatuak dira, bai sintesi organikoan erakusten duten

erabilerengatik (erresoluzio-eragileak, laguntzaile kiralak edo konposatu natural eta

sintetiko asko prestatzeko tartekariak) eta bai euren propietate farmakologikoengatik.2

Lotura bikoitz azometinikoen gaineko nukleozale karbonatuen adizioz

gauzatutako aminen sintesia, bereziki interesgarria da, karbono-karbono loturak eratzen

direlako. Gainera, aldi berean posible da molekula organikoetan funtzio-talde berriak

sartzea. Hala ere, C=N loturaren elektroizaletasun baxua eta iminek α posizioan

desprotonatzeko duten joera (azaenolatoak eratzen direlarik) edo iminen joera

dimerizazio erreduktibozko erreakzioak emateko, irtenbide zaileko arazoak izan

daitezke. Kasu batzuetan arazo hauek gainditzea lortu da, imino taldea nitrona edo

sulfonimina bezala aktibatuz edo selektiboagoak diren erreaktiboak erabiliz, hain zuzen

1 a) Klein, J. The Chemistry of Double-bonded Functional Groups: Supplement A; Ed. Patai, S.,Wiley, Chichester, 1989, 2. lib., 1. part, 10. kap. b) Volkmann, R. A. Comprehensive Organic Synthesis; Ed. Schreiber, S. L., Pergamon Press, Oxford, 1991, 1. lib., 1.12. kap. c) Kleinman, E. F.; Volkmann, R. A. Comprehensive Organic Synthesis; Ed. Heathcock, C. H., Pergamon Press, Oxford, 1991, 2. lib., 4.3. kap. d) Berrisford, D. J. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1995, 34, 178. e) Risch, N.; Arend, M. Methods of Organic Chemistry. Stereoselective Synthesis [Houben-Weyl]; Eds. Helmchen, G.; Hoffmann, R.W.; Mulzer, J.; Schanmann, E.; Thieme, Stuttgart, 1996, Workbench Edition E21, 3. lib., 1.4. kap. f) North, M. Contemp. Org. Synth. 1996, 3, 323. g) Denmark, S. E.; Nicaise, O. J.-C. Chem. Commun. 1996, 999. h) Enders, D.; Reinhold, U. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 1895. i) Bloch, R. Chem. Rev. 1998, 98, 1407. j) Denmark, S. E.; Nicaise, O. J.-C. Comprehensive Asymmetric Catalysis; Eds. Jacobsen, E. N.; Pfaltz, A.; Yamamoto, H., Springer-Verlag, Berlin, 1999, 2. lib., 26.2 kap. 2 a) Jacques, J.; Collet, A.; Wilen, S. H. Enantiomers, Racemates, and Resolution; Wiley, New York, 1981. b) Moser, H.; Rihs, G.; Santer, H. Z. Naturforsch. 1982, 37B, 451. c) Ariëns, E. J.; Soudijin, W.; Timmermans, P. B. M-W. M. Stereochemistry and Biological Activity of Drugs; Blackwell Scientific, Oxford, 1983. d) Eliel, E. L.; Wilen, S. H.; Mander, L. N. Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley, New York, 1994. e) Seyden-Penne, J. Chiral Auxiliaries and Ligands in Asymmetric Synthesis; Wiley, New York, 1995.

18

2. Kapitulua Aminak

ere. Talde aktibatzaile hauen erabilera ordea, ez da irtenbide egokiena iminen arazo

orokorrena gainditzeko, zenbait kasutan eliminatzeko zaila delako. Horregatik,

aktibazioa eragiteko, BF3.OEt2 bezalako Lewis azidoa, zein TMSOTf-z in situ eratutako

iminio gatzak erabili dira.1

Lotura azometinikoen gaineko adizio nukleozaleetan eratzen den produktuaren

estereokimika kontrola dezakeen metodo praktikoaren diseinua, oraindik aurkitzeke

dago. Zenbait metodo deskribatu da, informazio kirala eskaintzen duen gunearen

arabera, adizio nukleozale hauek selektiboki egiteko. Informazio hau, bai nukleozalean

bai substratuaren alde karbonilikoan edo alde aminikoan egon daiteke, kanpo-

estekatzaile kiralen bidez ere sar daitekeelarik.

R1 H

NR2

R1 R3

NH2R3ML

1,2-adizio asimetrikoa

*

R1 = R3 = alkil, aril, alil, binil, eta abar. R2 = alkil, aril, -SiR3, -NR2, POR2, -OR, -BR2, eta abar. M = Li, Mg, Ba, B, Sn, Si, Ce, Yb, Cd, Cu, Zn, Zr, eta abar. → = informazio kirala sartzeko aukera desberdinak.

2.1 Irudia

Optikoki eraginkorrak diren aminak prestatzeko metodo egokia, iminen edo

beren eratorrien gaineko adizio nukleozalea da, informazio kirala nitrogeno-atomoan

kokatzen delarik.3 Iminetan eta beren eratorrietan, nitrogenoak, ordezkatuta egoteko

aukera eskaintzen du. Honek, aldehido eta zetonetan posible ez den laguntzaile

kiraleetan oinarritutako estereokimikaren kontrola eskaintzen du. Hala eta guztiz ere,

iminetan E/Z isomerizazioa gerta daiteke, sarritan Lewis azidoen bidez katalizatuta.

3 a) Alvaro, G.; Savoia, D. Synlett 2002, 651. b) Ellman, J. A.; Owens, T. D.; Tang, T. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 984.

19


Askotan azido hauen erabilera beharrezkoa izaten da eraso nukleozalearen aurretik.

Horregatik zaila izaten da estereokimika aurresatea.

Erreakzio hauetan gehien erabiltzen diren laguntzaileak (2.2. Irudia), α-

aminoazidoen eratorriak dira, batez ere, β-aminoalkoholak,4,5 β-alkoxiaminak6 eta

prolinatik7 eratorritako hidrazinak. Hauek alkilazioetan erabiltzen diren moduan, α-

aminoesterrak8 eta α-ariletilaminak,9 Barbier motatako alilazioak egiteko erabili dira.

Azukre-eratorriek ere, arrakasta handia erakutsi dute erreakzio mota hauetan10.

4 Laguntzaile kiral bezala erabilitako 1,2-aminoalkoholeei eta hoien eratorriei buruzko berrikuspenak egiteko, ikusi: a) Enders, D.; Schankat, J. Helv. Chim. Acta 1993, 76, 402. b) Higashiyama, K.; Inoue, H.; Yamauchi, T.; Takahashi, H. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1995, 111. c) Enders, D.; Schankat, J. Helv. Chim. Acta 1995, 78, 970. d) Ager, D. J.; Prakash, I.; Schaad, D. R. Chem. Rev. 1996, 96, 835. e) Liao, L.-X.; Wang, Z.-M.; Zhou, W.-S. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 1951. f) Ager, D. J.; Prakash, I.; Schaad, D. R. Aldrichimica Acta 1997, 30, 3. g) Delorme, D.; Berthelette, C.; Lavoie, R.; Roberts, E. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 3963. h) Alvaro, G.; Martelli, G.; Savoia, D. J. Chem. Soc., Perkin 1 1998, 775. i) Yanada, R.; Negoro, N.; Okaniwa, M.; Ibuka, T. Tetrahedron 1999, 55, 13947. j) Agami, C.; Couty, F.; Evano, G. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 4639. k) Velázquez, F.; Oliva, H. F. Curr. Org. Chem. 2002, 6, 303. 5 Zenbait adibide adierazgarri kontsultatzeko, ikusi: a) Wu, M.-J.; Pridgen, L. N. Synlett 1990, 636. b) Wu, M.-J.; Pridgen, L. N. J. Org. Chem. 1991, 56, 1340. c) Pridgen, L. D.; Mokhallalati, M. K.; Wu, M.-J. J. Org. Chem. 1992, 57, 1237. d) Higashiyama, K.; Inoue, H.; Takahashi, H. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 235. e) Mokhallalati, M. K.; Pridgen, L. N. Synth. Commun. 1993, 23, 2055. f) Bocoum, A.; Savoia, D.; Umani-Ronchi, A. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 1542. g) Muralidharan, K. R.; Mokhallati, M. K.; Pridgen, L. N. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7489. h) Higashiyama, K.; Inoue, H.; Takahashi, H. Tetrahedron 1994, 50, 1083. i) Scialdone, M. A.; Meyers, A. I. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7533. j) Pridgen, L. D.; Mokhallalati, M. K.; McGuire, M. A. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1275. k) Carrillo, L.; Badía, D.; Domínguez, E.; Vicario, J. L.; Tellitu, I. J. Org. Chem. 1997, 62, 6716. l) Agami, C.; Comesse, S.; Kadouri-Puchot, C.; Lusinchi, M. Synlett 1999, 1094. m) Agami, C.; Comesse, S.; Kadouri-Puchot, C.; Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6059. 6 a) Ukaji, Y.; Watai, T.; Sumi, T.; Fujisawa, T. Chem. Lett. 1991, 1555. b) Betz, J.; Heuschmann, M. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 4043. c) Hashimoto, Y.; Takaoki, K.; Sudo, A.; Ogasawara, T.; Saigo, K. Chem. Lett. 1995, 235. d) Fukuda, T.; Takehara, A.; Haniu, N.; Iwao, M. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 4083. 7 a) Enders, D.; Schubert, H.; Nübling, C. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1986, 25, 1109. b) Weber, T.; Edwards, J. P.; Denmark, S. E. Synlett 1989, 20. c) Denmark, S. E.; Edwards, J. P.; Nicaise, O. J. Org. Chem. 1993, 58, 569. 8 a) Bocoum, A.; Basile, T.; Savoia, D.; Umani-Ronchi, A. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1367. b) Waldmann, H.; Braun, M. J. Org. Chem. 1992, 57, 4444. c) Dembélé, Y. A.; Belaud, C.; Hitchcock, P.; Villiéras, J. Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 351. d) Uno, H.; Okada, S.; Ono, T.; Shiraishi, Y.; Suzuki, H. J. Org. Chem. 1992, 57, 1504. e) Dembélé, Y. A.; Belaud, C.; Villiéras, J. Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 511. f) Bocoum, A.; Savoia, D.; Umani-Ronchi, A. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 1542. g) Giammaruco, M.; Taddei, M.; Ulivi, P. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3635. h) Basile, T.; Bocoum, A.;

20

2. Kapitulua Aminak

H2NOH

R1

H2NCO2R3

CH(CH3)2

H2NOR2

PhPh

NONH2

H2N

CH3

R4

OOPiv

PivOOPiv

NH2

OPiv

R1 = CH(CH3)2, Ph R2 = alkilH3CO

R3 = alkil R4 = H, OCH3

2.2 Irudia

Era honetan, laguntzaile erabilienetarikoak, enantiomerikoki puruak diren 1-

ariletilaminak dira. Alde batetik, bi enantiomeroak eskuragarri daudelako eta bestalde,

eliminazio erreduktiboaren bidez 1-ariletil taldea erraz ken daitekeelako.9m Alkil-litio Savoia, D.; Umani-Ronchi, A. J. Org. Chem. 1994, 59, 7766. i) Bellucci, C.; Cozzi, P. G.; Umani-Ronchi, A. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7289. j) Alvaro, G.; Savoia, T. Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 2083. k) Nyzam, V.; Belaud, B.; Zammattio, F.; Villiéras, J. Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 1835. l) Loh, T.-P.; Ho, D. S.-C.; Xu, K.-C.; Sim, K.-Y. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 865. m) Alvaro, G.; Pacioni, P.; Savoia, D. Chem.-Eur. J. 1997, 3, 726. n) El-Shehawy, A. A.; Omara, M. A.; Ito, K.; Itsuno, S. Synlett 1998, 367. o) Itsuno, S.; El-Shehawy, A. A.; Abdelaal, M. Y.; Ito, K. New J. Chem. 1998, 775. 9 a) Yamamoto, Y.; Nishii, S.; Maruyama, K.; Komatsu, T.; Ito, W. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7778. b) Boga, C.; Savoia, D.; Umani-Ronchi, A. Tetrahedron: Asymmetry 1990, 1, 291. c) Beresford, K. J. M.; Howe, G. P.; Procter, G. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 3355. d) Hashimoto, Y.; Kobayashi, N.; Kai, A.; Saigo, K. Synlett 1995, 961. e) Gao, Y.; Sato, F. J. Org. Chem. 1995, 60, 8136. f) Hallet, D. J.; Thomas, E. J. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995, 657. g) Wang, D.-K.; Dai, L.-X.; Hou, X.-L.; Zhang, Y. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4188. h) Alvaro, G.; Boga, C.; Savoia, D.; Umani-Ronchi, A. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1996, 875. i) Alvaro, G.; Savoia, D.; Valentinetti, M. R. Tetrahedron 1996, 52, 12571. j) Kawate, T.; Yamada, H.; Yamaguchi, K.; Nishida, A.; Nakagawa, M. Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 1776. k) Rijnberg, E.; Boersma, J.; Jastrzebski, J. T. B. H.; Lakin, M. T.; Spek, A. L.; van Koten, G. Organometallics 1997, 16, 3158. l) Park, J.-Y.; Park, C.-H.; Kadota, I.; Yamamoto, Y. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1791. m) Yamada, H.; Kawate, T.; Nishida, A.; Nakagawa, M. J. Org. Chem. 1999, 64, 8821. n) Kohara, T.; Hashimoto, Y.; Saigo, K. Tetrahedron 1999, 55, 6453. ñ) Roland, S.; Mangeney, P.; Alexakis, A. Synthesis 1999, 228. o) Bandini, M.; Cozzi, P. G.; Umani-Ronchi, A.; Villa, M. Tetrahedron 1999, 55, 8103. p) Saudan, L. A.; Bernardinelli, G.; Kündig, E. P. Synlett 2000, 483. q) Roland, S.; Mangeney, P. Eur. J. Org. Chem. 2000, 611. r) Alvaro, G.; Grepioni, F.; Grilli, S.; Maini, L.; Martelli, G.; Savoia, D. Synthesis 2000, 581. s) Martelli, G.; Morri, S.; Savoia, D. Tetrahedron 2000, 56, 8367.

21


eta alil-litio erreaktiboen iminen gaineko adizio-erreakzioan, Saigo-k9d lortutako

emaitzak 2.1 eskeman azaltzen dira. Imina hauek orto posizioan metoxi ordezkatzaile

bat duten 1-feniletilaminen eratorriak dira. Erasoa Si aurpegitik gertatzen da, sei

kideetako eraztun baten kelatoan oinarritzen den trantsizio-egoera zurruneko eredua

aplikatuz azal daitekeelarik. Kelato honetan, metoxi taldeak eta imino taldearen

nitrogenoak, zubi bat eratzen dute, metala erdian kokatzen delarik (2.1 Eskema).

R1 H

N CH3

OCH3

R1 R2

HN CH3

OCH3

(S)

R2Li (+LiBr), Et2O, 0 oC edoR2MgCl, THF, -78 oC

(S, S)

% 56-85, ds % 86-96R1 = Ph, 4-ClPh, 1-naftil, (E)-PhCH=CHR2 = Me, n-Bu, (CH3)2C=CHCH2, aliloa

2.1 Eskema

Bestalde, esan dugun moduan, informazio kirala, imina edo imina eratorrien alde

karbonilikoan ere aurki daiteke. Era honetan, hainbat prozedura garatu dira

enantiomerikoki puruak diren aminak lortzeko. Sintesi hauek zuzenean egin daitezke,

iminak alboko karbonoan gune estereogeniko bat baldin badauka. Bestela, laguntzaileak

ere erabil daitezke, substratuan dauden funtzio-talderen baten babesle modura joka

dezaketeelarik.

Zentzu honetan, aipatzekoa da, aldehidoen eta zetonen gaineko nukleozaleen

adizioa sakonki aztertu dela, konposatu karboniliko hauek gune estereogeniko bat

10 a) Laschat, S.; Kunz, H. Synlett 1990, 51. b) Laschat, S.; Kunz, H. J. Org. Chem. 1991, 56, 5883. c) Enders, D.; Schankat, J. Helv. Chim. Acta 1993, 76, 402. d) Enders, D.; Schankat, J. Helv. Chim. Acta 1995, 78, 970.

22

2. Kapitulua Aminak

alboan dutenean.11 Kasu hauetan bi estrategia dira nagusi produktuaren estereokimika

kontrolatzeko, aurkako selektibitate diastereofazialak erakusten dutelarik. Alde batetik,

kontrola faktore esterikoek edo/eta elektronikoek eragiten dute. Kasu hauetan,

selektibitatea, Cram eta Felkin-Ahn ereduez baliatuz aurresan daiteke. Beste aukera

kelazioaren bidezko kontrolean oinarritzen da. Kasu honetan, Lewis azidoek kelato

motatako tartekariak eratzen dituzte, eraso nukleozalea gerta dadin (Cram-en eredu

ziklikoa) karboniloaren alde bat libreago uzten dutelarik.

Eredu hauek ez dira ongi frogatu, nukleozaleen iminen gaineko edo egitura

antzekoak dituzten eratorri aziklikoen gaineko adizioetan. Alilorganometalikoen eta

enolatoen esterren gaineko adizioetan ez bezala,1c,12 kelatorik gabeko (Felkin-Ahn)

kontrola erakusten duten adibide gutxi argitaratu dira, erreaktibo organolitikoen

aldimina kiralen gaineko adizioetan.3a,13 Alboko karbonoan gune estereogenikoa duten

aldiminen edo hauen eratorrien gaineko karbanioi ezegonkorren adizioari buruzko

azterketak eskasak dira. Honen arrazoiak lehen aipatu dugun bezala, ondoko hauek dira:

imina aziklikoek isomerizatzeko duten joera, kelatoak era dezakeen beste heteroatomo

bat egotea (hidrazonetan adibidez) eta iminen erreaktibitate eskasa.

Estrainekoz, Solladié-Cavallo-k, aminen sintesi asimetrikoa burutzeko estrategia

interesgarria garatu zuen, optikoki aktiboa den trikarbonilkromozko konplexu bat

11 a) Evans, D. A.; Nelson, J. V.; Taber, T. R. Top. Stereochem. 1982, 13, 1. b) Roush, W. R. Comprehensive Organic Synthesis; Eds. Trost, B. M.; Fleming, I.; Heathcock, C. H.; Pergamon Press, Oxford, 1991, 2. lib., 1.1. kap., 1 orr. c) Gennari, C. Comprehensive Organic Synthesis; Eds. Trost, B. M.; Fleming, I.; Heathcock, C. H.; Pergamon Press, Oxford, 1991, 2. lib., 2.4. kap., 629 orr. d) Huryn, D. M. Comprehensive Organic Synthesis; Eds. Trost, B. M.; Fleming, I.; Schreiber, S. L.; Pergamon Press, Oxford, 1991, 1. lib., 1.2. kap., 49 orr. 12 Kleinman, E. Comprehensive Organic Synthesis; Eds. Trost, B. M.; Fleming, I.; Heathcock, C. H., Pergamon Press, Oxford, 1991, 2. lib., 4.1. kap. 893 orr.. 13 a) Yamamoto, Y.; Komatsu, T.; Maruyama, K. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 5031. b) Uno, H.; Shiraishi, Y.; Shimokawa, K.; Suzuki, H. Chem. Lett. 1988, 729.

23


erabiliz, geroxeago beste egile batzuek hasierako lan hori zabalduz dutelarik.14 Era

honetan, areno-trikarbonilkromo konplexuaren irradiazioak, kelato bat eratzen du eta

metil-litioaren adizioak dagokion amina sortzen du, enantiomeria-soberakina % 94-koa

izanik. Areno-trikarbonilkromo konplexua zuzenean alkil-litio erreaktiboekin tratatzen

bada, amina errazemikoa lortzen da. Horrek, indukzio asimetriko altua lortzeko, imino

taldearen kelazioak duen garrantzia erakusten du.

CH3CrCOCO

OCCH3Cr

COOC

PhN

PhCH3

N

Ph CH3

H

Phhυ, bentzenoa 1. MeLi, 20oC

% 78, % 94 es

2. NH4Cl ur.Ph

N Ph

2.2 Eskema

Informazio kirala nukleozaleetan dagoeneko prozedurei dagokienez, aipatzekoa

da, α-sulfoxido kiral eratorrien karbanioien,15 iminen16 eta nitronen17 gaineko adizio-

erreakzioa. Erreakzio honen bidez hainbat produktu interesgarri prestatu dira, hala nola,

(R)-karnegina,16b (R)-tetrahidropalmatina16c edo (R)-salsolidina.17c Kagan-ek16b eta

Pyne-k18 frogatu dute amina aromatikoetatik eratorritako iminen gaineko (R)-p-

tolilsulfinilmetil-litioaren adizioak diastereoselektibitate ona erakusten duela baldintza

14 a) Solladié-Cavallo, A.; Suffert, J.; Haesslein, J.-L. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1980, 19, 1005. b) Maiorana, S.; Baldoli, C.; Del Buttero, P.; Licandro, E.; Papagni, A.; Lanfranchi, B.; Tiripicchio, A. J. Organomet. Chem. 2000, 593. 15 Sintesi organikoan erabiltzen diren sulfoxido kiralen erabilera berrikusteko, ikusi: a) Posner, G. H. en The Chemistry of Sulfones and Sulfoxides; Eds. Patai, S.; Rapoport, Z.; Sirling, C. J. M.; Wiley, New York, 1988, p. 828. b) Allin, S. M.; Shuttleworth, S. J.; Page, P. C. B. Organosulfur Chemistry 1998, 2, 97. 16 a) Pyne, S. G.; Chapman, S. L. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1986, 1688. b) Ronan, B.; Marchalin, S.; Samuel, O.; Kagan, H. B. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 6101. c) Pyne, S. G.; Dikic, B. J. Org. Chem. 1990, 55, 1932. 17 a) Annunziata, R.; Cinquini, M. Synthesis 1992, 929. b) Murahashi, S.-I.; Suda, J.; Tsuda, T. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2645. c) Murahashi, S.-I. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1995, 34, 2443. 18 a) Pyne, S. G.; Dikic, B. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989, 826. b) 16c erref.

24

2. Kapitulua Aminak

zinetikopetan. Egileek, erreakzioaren bide-estereokimikoa azaltzeko, 2.3 eskeman

agertzen den aulki erako trantsizio-egoera proposatzen dute.

R1 H

NR2

NH2C

S

OLi

R2

R1

H TolSO

LiCH2

CH3

SO

CH3

R1

NHR2

+

R1 = aril eta R2 = aril, alkiló R1 = aril, alkil eta R2 = aril

% 21-99, % 52-90 ds (% >98 es)a

a kristaldu eta gero

2.3 Eskema

Beste nukleozale mota batzuk ere, erabili dira iminen edo imina eratorrien

gaineko adizio hauek egiteko. Hauen artean, gune estereogenikoa alde azetaliko batean

duten aril-litioak,19 enolato kiralak20 edo alilborano kiralak21 aurki daitezke.

Bestalde, erabat interesgarria da, estekatzaile kiralen erabileran oinarritzen den

aminen sintesi asimetrikoa, laguntzaile kirala lotzeko eta eliminatzeko pausuak ekiditen

baititu. Gainera, erabilitako estekatzaileak erraz berreskura daitezke eta

enantioselektibitatea galtzen ez denez berriro erabil daitezke. Estrategia honen beste

ezaugarri interesgarri bat da, gehigarri kiralen kantitate katalitikoak erabil daitezkeela.1

Erreaktibo organometalikoen iminen gaineko adizio asimetrikoa Tomioka-k

aztertu zuen 1990. urtean lehenengo aldiz, estekatzaile modura β-aminoeter eratorri

kiral baten kantitate estekeometrikoa erabiliz.22 Egile hauek p-anisidinatik eratorritako

N-arilimina enolizagaitzen gaineko zenbait konposatu organolitikoen RLi (R = Me, Bu, 19 Wünsch, B.; Nerdinger, S. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8003. 20 Ma, Z.; Zhao, Y.; Jiang, N.; Jin, X.; Wang, J. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3209. 21 a) Watanabe, K.; Ito, K.; Itsuno, S. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 1531. b) Itsuno, S.; Watanabe, K.; Ito, K.; El-Shehawy, A. A.; Sarhan, A. A. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 109. c) Chataigner, I.; Zammattio, F.; Lebreton, J.; Villieras, J. Synlett 1998, 275. d) Itsuno, S.; Watanabe, K.; El-Shehawy, A. A. Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 89.

25


Ph, vinilo) erreakzioa aztertu dute. Honela, % 42-77 tarteko enantiomeria-soberakina

erakusten duten 1,2 adizio-produktuak eratzen dira (2.4 Eskema). Enantioselektibitatea,

baldintza experimentalen (tenperaturaren, disolbatzailearen), iminaren egituraren eta

estekatzailearen egituraren menpekoa da. Emaitza onenak, aldehido aromatikoetatik (R1

= Ph, 1- y 2-naftiloa) eratorritako iminak erabiliz, disolbatzaile modura toluenoa erabiliz

eta –100 oC-ko tenperaturan lan eginez lortzen dira. Era berean, efektu esterikoek

enantioselektibitatean duten eragina aztertu dute. p-Anisidina eraztunaren 2 gunean

ordezkatzaile alkilikoak daudenean, enantiomeria-soberakin altuagoak lortzen dira

(%90).23 Hiruhortzeko aminoeter kiralen ordez bihortzeko estekatzaileak erabiltzen

direnean, kontrako efektua behatzen da.24

N

OCH3

R1 H

HN

OCH3

R1 R2

L*/R2Li, toluenoa edo Et2O -78 oC edo -100 oC

% 52-98, es % 42-77R1 = Ph, (E)-PhCH=CH, 1- y 2-naftilR2 = Me, n-Bu, Ph, binil

L*:

H3CO

OMe2N

PhCH2

2.4 Eskema

22 Tomioka, K.; Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6681. 23 Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K.; Tomioka, K. Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 1603. 24 a) Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K.; Tomioka, K. Tetrahedron 1994, 50, 4429. b) Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K.; Kanai, M.; Tomioka, K. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 2527.

26

2. Kapitulua Aminak

Tomioka-k24,25 frogatu du, estekatzaile kiralak ere katalizatzaile modura joka

dezaketeela, organolitikoen iminen gaineko adizio enantioselektiboetan oinarritutako

erreakzioan. Hala eta guztiz ere, estekatzaile kiralaren kantitate subestekiometrikoa

erabiltzen denean, aminak etekin altuaz lortzen dira, baina enantiomeria-soberakinak

jeitsiz doaz erabilitako estekatzailearen kantitatearekiko. Egileek 2.5 eskeman azaltzen

den ziklo katalitikoa proposatzen dute. Lortutako selektibitate baxuak azaltzeko,

katalizatutako eta katalizatu gabeko prozesuak batera gerta daitezkeela aipatzen dute.

OCH3

R = Ph, (E)-PhCH=CH, naftil

L*

H3CO

OMe2N

PhCH2

CH3

NRMeLi

OCH3

CH3

NR

LiMe

konplexu ez hain erreaktiboa

OCH3

CH3

NR

LiMe L*

konplexu erreaktiboena

LiMe

MeLi

OCH3

CH3

NR

Li L*

CH3

MeLi

OCH3

CH3

NR

Li

CH3H3O+OCH3

CH3

NH

R

CH3

Errazematoa

Agregatu mistoa

MeLi

OCH3

CH3

NR

Li

CH3MeLi

OCH3

CH3

NH

R

CH3

OCH3

CH3

NR

R

S

2.5 Eskema

25 Tomioka, K.; Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 3095.

27


Egile hauek, aurreko metodologia α posizioan tamaina handiko ordezkatzaileak

dituzten α-aminoazido eratorrien sintesi asimetrikoan aplikatu dute. Sintesi hauek

burutzeko hiru pausuez osatutako segida sintetikoa jarraitu dute. Segida honen etapa

klabea, anisidinatik eratorritako iminen gaineko fenil-litioaren adizio asimetrikoa da

(2.6 Eskema).26

N

R

PMP

PhLiH3CO OCH3

Ph Ph

toluenoa HNPMP

R Ph CAN

Ac2O HNAc

R Ph RuCl3

HIO4 HNAc

R CO2H

R = t-Bu, c-C5H9, c-C6H11, 1-adamantil

2.6 Eskema

Denmark-ek27, C2 simetria28 erakusten duten bihortzeko estekatzaileak, aldimina

aromatikoen, olefinikoen eta alifatikoen gaineko erreaktibo organolitikoen adizio

enantioselektibo bai estekiometrikoa eta bai katalitikoa burutzeko egokiak direla

deskribatu du. Denmark-ek bis(oxazolina)29 ezberdinak prestatu ditu, estekatzaile hauen

egiturak prozesu hauen aktibazioan eta estereoselekzioan garrantzia handia duela

frogatuz. Era berean, C-4 gunean kokatuta dagoen ordezkatzailea zenbat eta handiagoa

izan, estereoselektibitatea ere handiagoa dela ondorioztatu du (2.7. Eskema).30

26 Hasegawa, M.; Taniyama, D.; Tomioka, K. Tetrahedron 2000, 56, 10153. 27 Denmark, S. E.; Nakajima, N.; Nicaise, O. J.-C. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 8797. 28 a) Bolm, C. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1991, 30, 542. b) Pfaltz, A. Acc. Chem. Res. 1993, 26, 339. c) Reiser, O. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1993, 32, 547. d) Ghosh, A. K.; Mathivanan, P.; Cappiello, J. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 1. 29 Denmark, S. E.; Nakajima, N.; Nicaise, O. J.-C.; Faucher, A.-M; Edwards, J. P. J. Org. Chem. 1995, 60, 4884. 30 Denmark, S. E.; Stiff, C. M. J. Org. Chem. 2000, 65, 5875.

28

2. Kapitulua Aminak

R1 H

N

OCH3

R1 Me

N

OCH3

H

ON

R2 R2

NO

R3 R3

R1 = Ph, 1-naftil, (E)-PhCH=CH, PhCH2CH2

R2 = Et, i-Bu, Me, i-Pr

L* (0.1-1.0 bal.)

MeLi (2 bal.), toluenoa

4 4

% 71-99, es %39-91

L*:

R3 = CH2Ph, i-Pr, t-Bu, CMe2Ph, CMePh2, CPh3

bis(oxazolinak)

ON

t-Bu

4

(CH2)n-3

n = 3,4,5,6

espiro-bis(oxazolinak)

NO

t-Bu

2.7 Eskema

Erreaktibo organolitikoen N-ariliminen gaineko adizio asimetrikoa egiteko,

aminoazidoetatik eratorritako estekatzaile kiralak ere erabili dira, hala nola, (S)-balina

eta (S)-prolina.31Aurreko estekatzaileek dagozkien aminak enantiomeria-soberakin

baxuaz eratzen dituzten arren, bakoitzak aminen enantiomero bat lortzea ahalbidetzen

du. Biak hiruhortzeko estekatzaileak dira baina, estekatzaile biziklikoak, konformazio

mugatua dauka pirrolidina eraztunaren eraginez. Beraz, litio katioiaren inguruan era

ezberdinean antolatzen dira eta horregatik kontrako indukzio asimetrikoa erakusten dute

(2.8 Eskema).

31 a) Jones, C. A.; Jones, I. G.; North, M.; Pool, C. R. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7885. b) Jones, C. A.; Jones, I. G.; Mulla, M.; North, M. J. Chem. Soc., Perkin Trans.1 1997, 2891.

29


R2Li

L*

R1 = Ph, PhCH=CHR2 = Me, Bu, Ph.

%33-60, %10-25 es

L*:

H3CO

ON

Me

Me

CHMe2

H3CO

ONMe

R1 H

N

OCH3

R1

HN

OCH3

R2

2.8 Eskema

Horretaz gain, erreaktibo organolitikoen iminen gaineko adizio

enantioselektiboan, C2-simetria erakusten duten bis(aziridinak) ere estekatzaile gisa

erabili dira. Era honetan, binil-litioaren N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizio-

erreakzioan Tanner-ek,32 2.9 eskeman agertzen den bis(aziridina) erabiliz enantiomeria-

soberakin altuak lortzen direla frogatu du. Prozesu honen enantioselektibitateak faktore

anitzen menpekotasuna dauka. Hots, alkil-litioaren egituraren, estekiometriaren,

tenperaturaren eta substratuaren egituraren araberakoa da.

32 a) Andersson, P. G.; Guijarro, D.; Tanner D. J. Org. Chem. 1997, 62, 7364. b) Andersson, P. G.; Johansson, F.; Tanner D. Tetrahedron 1998, 54, 11549.

30

2. Kapitulua Aminak

OCH3

N

HPh

R = Me, Bu, biniloa

L*, RLi

OCH3

HN

RPh

% 44-90, es % 67-89

L*:

NN

Ph

Ph

Ph

Ph

2.9 Eskema

Bestalde, Rozwadowska-k,33 (+)-tiomikaminatik eratorritako oxazolina bat

erabili du estekatzaile kiral bezala, MeLi-aren imina ezberdinen gaineko adizio-

erreakzioan. Hala eta guztiz ere, kasu honetan, enantiomeria-soberakin baxuak lortzen

dira. Honen arrazoia, estekatzaile-molekulan, oxazolidina eta aminoeter zatiak batera

egotea izan liteke (2.10 Eskema).

R1, R2 =

L*, MeLi

%60-90, es %2-41

L*:

H3CO

H3CON

R1R2 H3CO

H3CONH

R1R2

CH3

CH2CH2R1 = H, R2 = CH2CH(OCH3)2, (p-OCH3)C6H5

H3CO

ON

OC6H4SCH3

Ph

2.10 Eskema

33 a) Brózda, D.; Chranowska, M.; Ghuszynska, A.; Rozwadowska, M. D. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 11549.

31


3-Fenilpropionaldehidotik eratorritako N-ariliminen gaineko n-BuLi-aren eta

PhLi-ren adizio-erreakzioa egiteko, (−)-esparteina da estekatzaile egokia. Erreakzio hau,

beste iminei zabaldu ez bada ere, baldintza estekiometrikoan zein katalitikoan frogatu

da (2.11 Eskema).27 Era berean, (−)-esparteina ere, bentzaldehidotik eratorritako N-

metaloiminen gaineko n-BuLi-ren adizioan erabili da. Kasu honetan, eratutako

aminaren konfigurazio absolutua disolbatzailearen eta erreaktiboen adizio-ordenaren

araberakoa da.34

H

N

OCH3

R

HN

OCH3

NN

H

H

(−)-esparteina

L* (0.1-1.0 bal.)

RLi (2 bal.)

R = n-Bu, %85-90, es %79-91L*:

Ph Ph

R = Ph, %97-99, es %39-82

2.11 Eskema

Erreaktibo organolitikoen iminen gaineko adizio asimetrikoa, optikoki aktiboak

diren aminak sintetizatzeko modu interesgarria bada ere, ikerlan honekin hasterakoan

(−)-esparteinaren eta bis(oxazolidinen) erabileran oinarritzen ziren azterketa gutxi

zeuden. Horregatik 1. kapituluan adierazi dugun moduan, imino taldearen gaineko

adizio-prozesu hauetan, estekatzaileek eragiten duten enantioselektibitatea aztertzea

erabaki genuen.

34 Itsuno, S.; Sasaki, M.; Kuroda, S.; Ito, K. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 1507.

32

2. Kapitulua Aminak

2.2. ESTEKATZAILE KIRALEN AURREAN GAUZATUTAKO IMINEN GAINEKO

ALKILAZIOAREN BIDEZKO BENTZILAMINEN SINTESI ASIMETRIKOA.

Erreaktibo organolitikoen iminen gaineko adizio asimetrikoak ikertzeko, N-

bentziliden-p-anisidina aukeratu genuen substratu modura. Printzipioz p-metoxifenil35

taldearen eliminazio oxidatiboa erraz egin daiteke, dagozkien amina primarioak

epimerizazio gabe lortzeko.

(−)-Esparteina alkaloide naturala eta merkea izateagatik, eta kantitate handietan

eskuragarri izateagatik, estekatzaile kiral egokia izan zitekeela pentsatu genuen.

Gainera, pare karbanionikoetan katioien kiralitatea aldatzeko bihortzeko estekatzaile

modura joka dezake.36 Hala ere, organolitikoen iminen gaineko adizio-erreakzioan,

estekatzaile kiral honen eragina aztertzen duten adibide gutxi aurki daitezke

bibliografian. Era honetan, (−)-esparteina emaitza onak eman ditu, 2.1 atalan azaldu

dugun bezala, 3-fenilpropionaldehidotik27 eratorritako N-ariliminen eta N-

(metalo)iminen37 gaineko erreaktibo organolitikoen adizio-erreakzioetan.

Hau dela eta, (−)-esparteinaren erabileraren azterketa sakona egitea pentsatu

genuen. Azterketa honetan, organolitikoen iminen gaineko adizioetara murriztuko gara.

Iminaren egitura zein erreakzio-baldintzak (disolbatzailea, estekatzaile kantitatea,

tenperatura, etab.) aztertuko ditugu, faktore hauek prozesu hauen estereoselektibitatea

baldintzatzen baitute.

35 a) 24b erref. b) Taniyama, D., Hasegawa, M.; Tomioka, K. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 221. c) Taniyama, D., Hasegawa, M.; Tomioka, K. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 5533. 36 Hoppe, D.; Hense, T. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 2282. 37 Itsuno, S.; Sasaki, M.; Kuroda, S.; Ito, K. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 1507.

33


2.2.1. Organolitikoen N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizioa.

Aminen sintesi enantioselektiboa burutu baino lehen, zenbait erreaktibo

organolitikoen aurrean 1 N-bentziliden-p-anisidinak erakusten zuen erreaktibitatea

aztertu genuen. Horretarako, metodoa egokitzearren baldintza-experimentalen ekorketa

zabala burutu genuen. 1 Iminari, erreaktibo organolitikoa (2.2 baliokide) –78 oC-tan

gehitu zitzaionean eta ondoren, erreakzio-nahastea ordubetez –42 oC-tan irabiatuz

mantendu zenean, emaitza onenak lortu ziren. Era honetan, kasu gehienetan 2a-e

aminen etekin kuantitatiboak eskuratu ziren (2.12 Eskema, 2.1 Taula).

s-BuLi erreaktibo organolitikoa erabili zenean, dagokion 2c amina bi

diastereoisomero-nahaste bezala lortu genuen, bi albo-gune estereogeniko eratzeagatik.

Erlazio diastereomerikoa erreakzioan erabilitako disolbatzailearen araberakoa da, Et2O-

tan erlazioa 2:1-ekoa eta toluenotan 1:1.2-koa izanik.

OCH3

N

Ph H

a

OCH3

HN

Ph R

1a 2a, R = Me2b, R = n-Bu2c, R = s-Bu2d, R = t-Bu2e, R = Ph

Erreaktiboak eta baldintzak: a) 2.2 bal. RLi, -78 oC, Ar; –78 oC→ -42 oC, 1 o; H2O,

-42 oC.

2.12 Eskema

34

2. Kapitulua Aminak

2.1. Taula Erreaktibo organolitikoen N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizioa.

Sarrera RLi Disolbatzailea Produktua Etek. (%)

1 MeLi Et2O 2a 97

2 MeLi toluenoa 2a 97

3 n-BuLi Et2O 2b 97

4 n-BuLi toluenoa 2b 99

5 s-BuLi Et2O 2c 97

6 s-BuLi toluenoa 2c 99

7 t-BuLi Et2O 2d 99

8 t-BuLi toluenoa 2d 98

9 PhLi toluenoa 2e 32

2.2.2. (−)-Esparteinaren aurrean gauzatutako erreaktibo organolitikoen N-

bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizio asimetrikoa.

Ondoren, (−)-esparteinaren aurrean egindako erreaktibo organolitikoen N-

bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizioa burutu genuen. Erreakzio hau, kantitate

estekiometrikoetan zein kantitate katalitikoetan egin genuen dagozkien amina

enantiomerikoki puruak lortzeko asmoz (2.13 Eskema, 2.2 Taula).

OCH3

N

Ph H

RLi

(-)-esparteina

OCH3

HN

Ph R

1a (R)-2a R = Me(R)-2b R = n-Bu(R)-2d R = t-Bu

2.13 Eskema

35


2.2. Taula (−)-Esparteinaren aurrean gauzatutako erreaktibo organolitikoen N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizioa.

# R Produktua Disolb. (−)-esparteina (bal.) Etek. (%) es (%)a

1 Me (R)-2a Et2O 0.5 97 11

2 Me (R)-2a Et2O 1 85 3

3 Meb (R)-2a Et2O 2.6 79 32

4 Meb (R)-2a Et2O 2.6 89 32

5 Meb (R)-2a toluenoa 2.6 80 31

6 Meb (R)-2a hexanoa 2.6 99 34

7 n-Bu (R)-2b Et2O 0.6 99 25

8 n-Bu (R)-2b Et2O 1 85 25

9 n-Bu (R)-2b Et2O 1 95 32

10 n-Bu (R)-2b i-Pr2O 2.6 85 29

11 n-Bu (R)-2b Et2O 2.6 99 29

12 n-Bu (R)-2b Et2O 2.6 86 28

13 t-Bu (R)-2d Et2O 2.6 90 19 aChiralcel OD zutabea eta hexano/i-PrOH %2-6-ko eluitzaile-nahasteak erabiliz, HPLC-tik ateratako tontorren integrazioz neurtuta daude. bImina eta estekatzailearen disoluzioari organolitikoa gehitu zitzaion –78 oC-tan, gero, –42 oC-tan mantenduz. cSaiakuntzak haluro portzentai oso txikia zuen MeLi-az egin ziren. dIminaren organolitiko/estekatzaile konplexuaren gaineko adizioa –78 oC-tan, gero –42 oC-tan mantenduz. eIminaren organolitiko/estekatzaile konplexuaren gaineko adizioa –94 oC-tan. fIminaren organolitiko/estekatzaile konplexuaren gaineko adizio oso geldoa –94 oC-tan. gImina eta estekatzaile disoluzioari organolitikoa gehitu zitzaion –78 oC-tan.

2.2 Taulan laburbilduz azaltzen diren emaitzetatik, erreaktibo organolitiko

ezberdinak (MeLi-a, n-BuLi-a eta t-BuLi-a) erabil daitezkeela ondoriozta daiteke,

emaitza onenak, MeLi-z eta n-BuLi-z lortzen direlarik. Adizio-erreakzio hauek egiteko,

koordinatzeko gaitasun baxua erakusten duten disolbatzaileak erabili genituen. Hauen

artean, toluenoa, dietil eterra, hexanoa eta diisopropil eterra aukeratu genituen,

erreaktibo organolitikoaren eta estekatzaile kiralaren arteko koordinazioa errazteko.

36

2. Kapitulua Aminak

Hala ere, disolbatzailea aldatuz, etekinetan eta enantiomeria-soberakinetan ez ziren

aldaketa handirik behatu (5, 9 eta 10 sarrerak).

Estekatzaile kiralari dagokionez, kantitate katalitikoak zein estekiometrikoak

erabili genituen. MeLi-a erabili genuenean, (−)-esparteinaren kantitate katalitikoak edo

baliokide bat erabiltzerakoan lortu ziren enantiomeria-soberakinak hobetzeko,

estekatzailearen 2.6 baliokide erabiltzea beharrezkoa izan zen (1-5 sarrerak). Bestalde,

iminaren organolitiko/(−)-esparteina konplexuaren gaineko adizioak (4, 8, 9, 10

sarrerak), zein organolitikoaren imina eta estekatzaile kiralaren gaineko adizioak (1-3,

5, 7, 11-13 sarrerak) antzeko emaitzak erakusten dituzte, lehenengo prozedura

bidezkoena dela pentsa daitekeen arren. Tenperatura aldatuz, ondorio berdinera hel

gaitezke. Adizioa, kasu guztietan –78 oC-tan egin zen, gero, ordubetez –42 oC-tan

irabiatzen mantendu zelarik; 8 eta 9 sarreretako saizkuntzak eta 12 sarrerako saiakuntza

izan ezik, hauek, –94 oC-tan eta –78 oC-tan mantendu baiziren, hurrenez hurren. Hala

ere, enantiomeria-soberakinean igoera txikia behatu genuen, iminaren adizio oso geldoa

burutu genuenean (9 sarrera). Saiakuntza guztietan, etekin kuantitatiboak, baina

enantiomeria-soberakin ertainak lortu genituen.

Zentzu honetan, Denmark-ek27 antzeko emaitzak lortu ditu (−)-esparteinaren

aurrean gauzatutako N-ariliminen gaineko erreaktibo organolitikoen adizioetan. Kasu

gehienetan, estekatzailearen kantitate estekiometrikoak edo katalitikoak erabilita, N-

arilamina kiralen enantiomeria-soberakinak antzekoak direla ondorioztatu du. Erreakzio

hauetan, oxoaminak24 edo (S)-prolinatik31 eratorritako eta etekin altuak erakusten

dituzten estekatzaile kiralak ere, erabili dira.

37


2.2.3. N-bentziliden-arilen, -bentzilen eta -tosilaminen gaineko erreaktibo

organolitikoen adizioa.

Egile batzuk frogatu dute, zelan iminaren nitrogeno atomoaren ordezkatzailearen

natura aldatuz, enantioselektibitatea asko aldatzen den. Horregatik, iminaren egiturak

enantioindukzioan duen eragina aztertzea erabaki genuen. Horretarako,

bentzaldehidoaren eta zenbait aminen arteko kondentsazioz, 1b-f iminak prestatu

genituen. Aukeratutako aminak, 4-metoxi-2-metilanilina, 1-aminonaftalenoa,

tosilamina, bentzilamina eta 1-naftalenometilamina izan ziren. Erreakzioa, dietil eter

disolbatzailea eta 3Å-ko bahe molekularra erabiliz, birfluxuan mantendu zen 12 orduz.

Kasu guztietan etekin kuantitatiboak lortu genituen.

PhCHO RNH2

a

1b-f %98-99

R:CH3

OCH3

CH3SO2

Ph H

NR

b c d

e f

Erreaktiboak eta baldintzak: a) Et2O, birfluxua, 3Å-ko bahe molekularra.

2.14 Eskema

38

2. Kapitulua Aminak

Ondoren, erreaktibo organolitikoen 1b-f iminen gaineko adizio-erreakzioa

aztertu genuen (2.15 Eskema, 2.3 Taula).

Ph H

NR

Ph R1

HNR

1b-f 3a-e

a

Erreaktiboak eta baldintzak: a) 2.2 bal. RLi, -78 oC, Ar; –78 oC→ -42 oC, 1 o; H2O.

2.15 Eskema

2.3. Taula Erreaktibo organolitikoen 1b-f iminen gaineko adizioa.

# Substratua R R1 Disolb. Produktua Etek. (%)

1 1b 2-Me-4(OMe)Ph Me Et2O 3a 99

2 1c 1-naftiloa Me Et2O 3b 97

3 1d bentziloa Me Et2O - -

4 1e Ts Me Et2O 3c 96

5 1e Ts n-Bu Et2O 3d 89

6 1f 1-naftilmetilenoa Me Et2O 3e 8

Enolizatzeko gaitasuna duten iminen kasuan izan ezik (3, 6 sarrerak), beste kasu

guztietan, dagozkien aminen etekin kuantitatiboak lortu genituen. Horregatik, (−)-

esparteinaren aurrean, organolitikoekiko beste iminen portaera aztertzea erabaki genuen.

39


2.2.4. (−)-Esparteina aurrean gauzatutako N-bentziliden-arilen, -bentzilen eta

-tosilaminen gaineko erreaktibo organolitikoen adizio asimetrikoa.

Erreaktibo organolitikoen adizio asimetrikoan, nitrogenoan dagoen

ordezkatzailea duen eragina aztertzeko asmoz, 1b,c,e,f iminen gaineko MeLi-aren eta n-

BuLi-aren adizioak egin genituen (2.16 Eskema, 2.3 Taula).

Ph H

NR1

a

Ph R2

HNR1

1b, c, e, f (R)-3a-d

Erreaktiboak eta baldintzak: a) R2Li/estekatzailea, 20 min., -78 oC→-42 oC, 1o, H2O.

2.16 Eskema

2.4. Taula (−)-esparteina aurrean gauzatutako, 1b, c, e, f iminen gaineko erreaktibo organolitikoen adizioa.

# Substratua R R1 Disolb. Produktua Etek. (%) es (%)

1 1b 2-Me-4(OMe)Ph Me Et2Oa 3a 95 9

2 1c 1-naftiloa Me Et2Ob 3b 99 19

3 1c 1-naftiloa Me hexanoab 3b 92 23

4 1e Ts Me Et2O 3c 80 0

5 1e Ts n-Bu Et2O 3d 62 0

6 1f 1-naftilmetiloa Me Et2O 3e 7 _c aBehin RLi/L* konplexuari imina gehitu zitzaionean, 3 orduz mantendu zen –85 oC-tan. bBehin RLi/L* konplexuari imina gehitu zitzaionean, 2 orduz mantendu zen –42 oC-tan. cEz zen lortu enantiomeroak HPLC-z banatzea.

Tomioka-k, 1b imina MeLi–z alkilatzeko eta estekatzaile kiral bezala

aminoeterrak erabili zituenean, enantiomeria-soberakina handiagotzen zela (90 vs. 58%)

40

2. Kapitulua Aminak

ikusi zuen.24,23 (−)-Esparteina soberakinaren aurrean ordea, MeLi-aren, 1b iminaren

gaineko adizioak, kontrako portaera erakusten du, (R)-3a amina %9-ko enantiomeria-

soberakinaz lortu zelarik (1 sarrera). Era berean, 1c 1-aminonaftalenotik eratorritako

iminak, enantioselektibitate ertainak erakusten ditu (2,3 sarrerak). 1d Tosiliminaren

erabilerak nahaste errazemikoak eratzen ditu. Tamaina handiagoko edo

elektroizaleagoak diren iminen erabilerek, prozesuaren enantioselektibitatea jeisten

dute. Beraz, (−)-esparteina aurrean egiten diren 1 N-feniliminen gaineko organolitikoen

adizioak burutzeko, p-metoxifenil taldea dirudi zati aminikoaren ordezkatzailerik

egokiena.

2.2.5. Bis(oxazolidina) kiralen eta aminoalkohol eratorri kiralen aurrean

gauzatutako, N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko, erreaktibo organolitikoen adizio

asimetrikoa.

(−)-Esparteinaren aurrean gauzatutako erreaktibo organolitikoen iminen gaineko

adizio-erreakzioetan lortutako enantioselektibitatea hobetzeko asmoz, estekatzailearen

egituraren eragina aztertzea pentsatu genuen. Era honetan, kapitulu honen sarreran

azaldu dugun moduan, bis(oxazolinak) eta aminoeterrak gure helburua lortzeko

estekatzaile egokiak zirelakoan geunden.

Aldiminek, nagusiki E konfigurazioa erakusten dutenez, bis(oxazolina)-RLi

konplexuaren C2 simetriak erasoa aurpegi enantiotopiko batetik gertatzea eragin

dezake.28b Honela, bi oxazolidina eraztunen arteko egitura ezberdineko bis(oxazolina)

desberdinak aukeratu genituen. Hauek tamaina ezberdineko ordezkatzaileak dituzte (Ph,

t-Bu). Bestalde, erabilitako erreaktibo organolitikoak, base eta nukleozale sendoak

direnez, bi oxazolidina eraztunak diordezkatutako karbono bategatik elkartuta daude,

enolizazioa eta imino eter funtzioaren gaineko adizioa ekiditeko. Horretaz gain, 4 eta 6

41


estekatzaileak ere aztertu ziren, prozesuen enantioselektibitatean bite angle-aren eragina

ikertzeko.

Azterketa, MeLi-aren eta n-BuLi-aren N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko

adizioan oinarritu genuen (2.17 Eskema). Erreakzio hauetan, (−)-esparteinaren aurrean

gauzatutako adizioetan erabilitako baldintza antzekoak erabili genituen. Disolbatzaile

koordinatzaileak eta ez koordinatzaileak erabili genituen, erreaktiboen adizio-ordena,

tenperatura eta erreakzio-denbora aldatu genituelarik.

Aipatzekoa da, Denmark-ek,27 bis(oxazolina) kiralen aurrean gauzatutako MeLi-

aren iminen gaineko adizioari buruzko ikerketak kaleratu zituela, guk erreakzio hoien

azterketa egiten ari ginen bitartean. Ikerketa honen ondorioa ondokoa izan zen, alegia,

erreakzioaren enantioselektibitatean bite angle delakoak eragin handia ez duen arren,

zubiko ordezkatzaileen tamaina kontutan hartu behar dela.

Ph H

N

Ph R

HN

OCH3

L*

RLi

OCH3

Ph R

HN

OCH3

edo

(R)-2a R = Me(R)-2b R = n-Bu

(S)-2a R = Me(S)-2b R = n-Bu

L* :

N

O

N

O

Bn Bn

O

N N

OH3C CH3

Ph Ph

O

N N

OH3C CH3

R R

4 5a (4R) 5b R = t-Bu (4S)5c R = Ph (4S)

NO

N N

OPh CH3

HO NHCH3

Ph CH3

HO NHCH3

6 7 8

Ph CH3

H3CO N(CH3)2

9 2.17 Eskema

42

2. Kapitulua Aminak

Era honetan, ariliminen alkilazioak enantiomeria-soberakin hobeak sortzen ditu

tamaina handiko taldeak erabiltzen direnean.30 Datu hauek guk lortutako eta 2.5 Taulan

azaltzen diren emaitzekin bat datoz.

2.5. Taula Bis(oxazolidina) eta aminoeter kiralen aurrean gauzatutako, 1a iminaren gaineko organolitikoen adizioa.

# R T Disolb. L* Etek. (%) es (%) Konf.

1 n-Bu -80 ºCa Et2O 4 98 5 R

2 n-Bu -80 oCb toluenoa 4 95 3 R

3 n-Bu -94 oCb toluenoa 5a 95 14 S

4 n-Bu -80 oCa toluenoa 5b 96 29 R

5 n-Bu -80 oCa toluenoa 5c 74 5 R

6 n-Bu -80 oCc toluenoa 5c 76 1 R

7 n-Bu -80 oC→ -42 oCc toluenoa 6 78 3 R

8 Me -80 oCb toluenoa 4 39 1 R

9 Me -80 oC→ -42 oCc Et2O 5a 86 7 S

10 Me -80 oC→ -42 oCc toluenoa 5a 91 19 S

11 Me -80 oCb toluenoa 5b 93 74 R

12 Me -80 oCb toluenoa 5c 93 44 R

13 Me -80 oCa Et2O 6 92 2 R

14 Me -80 oC→ -42 oCb Et2O 7 96 0 -

15 Me -80 oCb Et2O 7d 72 0 -

16 Me -80 oCb Et2O 8 86 0 -

17 n-Bu -80 oC→ -42 oCb Et2O 8 99 6

18 Me -80 oC→ -42 oCb hexanoa 9 99 34 S

19 Me -80 oCa hexanoa 9 84 20 S aIminaren eta estekatzailearen gaineko organolitikoaren adizioa. bRLi/estekatzaile konplexuaren gaineko iminaren adizioa. cRLi/estekatzaile konplexuaren iminaren gaineko adizioa. dEstekatzailearen 2.6 baliokide erabili ziren.

43


2.5 Taulan laburbilduz azaltzen diren emaitzeetatik, aipatzekoa da,

organolitiko/estekatzaile konplexuaren iminaren gaineko adizioan konbertsioa ez zela

%100-koa izan erreakzio-abiadura txikiagoa izateagatik. Iminaren eta estekatzaile

kiralaren disoluzioari, organolitikoa gehitu zitzaionean aldiz, erabateko konbertsioa

lortu genuen.

C-4 karbonoan t-butil taldeak eta karbono zubian metil taldeak dituen 5b

bis(oxazolina), MeLi-arekin batera erabili genuenean, (R)-2a amina enantiomeria-

soberakin altuaz (74%) lortu genuen, n-BuLi-z egindako erreakzioan

enantioselektibitate baxuagoa (29%) lortu genuen arren (11, 4 sarrerak). C-4 guneko

ordezkatzailearen natura kontutan hartu behar dugu. C-4 gunean fenil taldeak dituen 5c

estekatzailea erabili genuenean, enantioselektibitate baxuagoak lortu genituen MeLi-

aren eta n-BuLi-aren adizioetan, 5b estekatzailearekin konparatuz (5, 12 sarrerak). 5a

estekatzailearen aurrean egindako MeLi-aren eta n-BuLi-aren adizioetan, enantiomeria-

soberakin baxuak, baina S konfigurazioko aminak erdietsi genituen (3, 9, 10 sarrerak).

Bi eraztunen artean zubirik ez duen 4 bis(oxazolina) erabiliz, produktu ia errazemikoak

lortu genituen MeLi-aren eta n-BuLi-aren adizioetan (1, 2, 8 sarrerak). Honen arrazoia

da, 4 estekatzaileko nitrogeno atomoak planokide izateko zailtasuna erakusten duela,

litioarekin konplexatzeko aukera ez duelarik. 6 Estekatzailea erabili genuenean antzeko

emaitzak lortu genituen, koplanaritate falta erakusteaz aparte, piridina eraztunak

nitrogeno atomoak bata bestearekiko urrunegi kokatzen dituelako (7, 13 sarrerak). Kasu

guztietan estekatzaile kiralak berreskura daitezke eta enantioselektibitatea galtzen ez

denez, berriro erabil daitezke. Honela, 1, 4, 9 sarrerei dagozkien saiakuntzetan,

estekatzailearen %80-a, %52-a eta %63-a berreskuratu zen hurrenez hurren.

Bestalde, aminoeterrak p-anisidinatik eratorritako iminen gaineko organolitikoen

adizio asimetrikoetan erabiltzen diren beste estekatzaile mota dira. Zentzu honetan,

Tomioka-k24,26 zenbait aminoeter aztertu du, emaitza onenak, hiruhortzeko

estekatzaileekin lortzen direla ondorioztatu duelarik. Arlo honetan prolinatik

44

2. Kapitulua Aminak

eratorritako estekatzaileak ere arrakasta handia izan dute, substratu gisa N-metaloiminak

erabili direnean.37 Horregatik, efedrina, pseudoefedrina eta 9 estekatzaile moduko

aminoalkoholen portaera ikertzea erabaki genuen. 9 Estekatzailea sintetizatzeko,

(1R,2S)-(-)-efedrinatik abiatu ginen eta base bezala K2CO3-a azetonitrilotan, NaH-a

THF-tan edo KOH-a DMSO-tan erabili genituen, MeI-a metilazioa burutzeko erreaktibo

modura aukeratu genuelarik. Baina egindako saikuntza batean ere, ez genuen lortu

produktu metilatua. Hau dela eta, substratutzat (1R,2S)-(–)-N-metilefedrina hartu

genuen. Hau, THF-tan NaH-z desprotonatu genuen 2 orduz eta segidan, MeI-a gehitu

genuen inguruneko tenperaturan 16 orduz mantenduz (2.18 Eskema). Honela, zutabe

kromatografiaz purifikatu ondoren, 9 aminoalkohola etekin altuaz lortu genuen (%93).

CH3Ph

HO N(CH3)2

CH3Ph

H3CO N(CH3)2

a, b

9 %93

Erreaktiboak eta baldintzak: a) NaH, THF, 2o; b) MeI, i.t., 16o.

2.18 Eskema

Hexanotan disolbatutako 9 estekatzaileaz eta MeLi-z osatutako disoluzioari, 1a

iminaren disoluzioa –78 oC-tan gehitu zitzaionean, (S)-2a amina lortu genuen.

Konfigurazioa oraingo honetan, (–)-esparteina edo bis(oxazolinak) erabiltzerakoan

lortzen denaren kontrakoa da, enantioselektibitateak ertainak izanik (%34-ko es, 2.5

Taula 18 sarrera). Alderantzizko adizioak, hots, iminaz eta estekatzaileaz osatutako

disoluzioaren gaineko organolitikoaren adizioak, enantiomeria-soberakin baxuagoa

eman zuen (19 sarrera).

2.3 Irudian azaltzen den moduan, dagozkien trantsizio-egoeren egituren arabera,

iminaren bi aurpegi enantiomerikoak ezberdintzen dira. Horretan oinarrituz, azal daiteke

9 estekatzaile kirala erabiltzen denean, aminaren konfigurazioa S izatea. Estekatzaile

45


kiralak bost kideetako kelatoa eratzen du erreaktibo organolitikoarekin. Kelato honetan,

metoxiloaren metilo taldea, kelatoaren goiko aldean kokatzen da, estekatzailearen fenilo

taldearekin eduki lezakeen aldarapen esterikoak ekiditeko. Erreakzioa gerta dadin,

iminaren nitrogenoa litioarekin koordinatu behar da. Posibleak diren trantsizio-egoerak

aztertuz, organolitikoaren erasoa Re aurpegitik errazago gertatuko dela ikus dezakegu, S

konfigurazioa duen amina eratuko delarik. Beste trantsizio-egoeran, R konfigurazioa

eratuko lukeena hain zuzen ere, aldarapen handiak sor daitezke iminaren fenilo taldea

eta estekatzaile kiralaren metoxilo taldearen artean (2.3. Irudia). Tomioka-k26 antzeko

hausnarketa erabili du, dimetoxifeniletano estekatzaile kiralaren aurrean gauzatutako eta

p-anisidinatik eratorritako iminen gaineko PhLi-aren adizioan gertatzen den aurpegi

enantiomerikoen ezberdinketa azaltzeko.

OLi

N

CH3Me

R

MePh

N

PMP

R Li

NPMP

PhN

OMe

Ph

Me

Me

LiN

OMe

Ph

Me

Me

N

R

Ph

PMP

OLi

N

MePhMe

R

MePh

N

PMP

OLi

N

CH3Me

R

Me

L*/RLi konplexua

erasoa Re aurpegitik

Me

MeMe

OCH3

HN

Ph R

(S)

MeMe

OCH3

HN

Ph R

(R)R = Me, n-BuLi

erasoa Si aurpegitik

Ph

Ph

2.3 Irudia

46

2. Kapitulua Aminak

Era berean, C-4 gunean R konfigurazioa erakusten duen 5a estekatzaile kirala

erabiltzen denean ere, erasoa Re aurpegitik gertatzen da. (−)-Esparteina eta 4, 5d,c eta 6

bis(oxazolidinak) erabiltzerakoan ordea, organolitikoaren erasoa iminaren Si aurpegitik

gertatzen da, R konfigurazioko aminak lortzen direlarik.

2.3. ESTEKATZAILE KIRALEN AURREAN GAUZATUTAKO, IMINEN

GAINEKO ALKILAZIOAREN BIDEZKO 3-FENILPROPILAMINEN SINTESI

ASIMETRIKOA.

2.3.1. Estekatzaile kiralen aurrean gauzatutako erreaktibo organolitikoen N-3-

fenilpropilideno-p-anisidinaren gaineko adizio asimetrikoa.

Estekatzaile kiral egokiak aukeratu ondoren, metodologia hau imina ezberdinei

aplikatzea erabaki genuen. Denmark-ek argitaratu du, hidrozinamaldehidotik

eratorritako 10 iminaren gaineko organolitikoen adizioan, enantioselektibitate altuenak

(–)-esparteina aurrean lortzen direla.27,1g Hala ere, oxazolidinek indukzio

enantioselektibo altua erakusten dute MeLi-aren adizioan.30

Hau ikusita, MeLi-ren 10 iminaren gaineko adizioa ikertzea erabaki genuen.

Hainbat saiakuntza egin ziren 3-fenilpropionaldehidoaren eta p-anisidinaren arteko

kondentsazioz, 10 imina prestatzeko. Lehenengo saiakuntzan, eter dietilikotan eta 3Å-

ko bahe molekularra erabiliz birfluxuan mantendu genuen, baina produktu-nahaste bat

lortu genuen. Hurrengo saiakuntzetan, erreakzio-nahastea berotu ez genuen arren eta

erreakzio-denbora murriztu genuen arren, antzeko emaitzak lortu genituen. Honela

egiaztatu genuen α posizioan protoiak dituzten imina enolizagarriak prestatzea, arras

zaila dela. Azkenean, erreakzioan eratzen den ura hartzen duen agentea aldatzea erabaki

genuen, bahe molekularra erabili beharrean sulfato sodikoa erabili genuelarik. Honela p-

anisidina eta 3-fenilpropionaldehidoaren arteko erreakzioa egin genuen sulfato

sodikoaren aurrean. Aldehidoaren adizioa bukatu bezain pronto, iragazi eta ondoren,

47


disolbatzailea lurrundu zen. 1H-RMN-ak imina etekin onez eratu zela erakutsi zuen,

baina espektrua nahiko garbia izan arren, denbora aurrera zihoan ahala produktuaren

deskonposaketa behatu zen. Beraz, 10 iminaren ezegonkortasuna dela eta,

organolitikoaren adizioa segituan burutzea erabaki genuen. Era honetan –80 oC-tan

egindako MeLi-aren N-3-fenilpropilideno-p-anisidinaren gaineko adizioak, 11 amina

sortu zuen %45-ko etekinaz. Amina era errazemikoan lortu ondoren, (-)-(1R, 2S)-N-O-

dimetilefedrina eta (–)-esparteinaren aurrean gauzatutako MeLi-aren adizioa aztertu

genuen. Honela, (R)-11 amina lortu genuen (2.19 Eskema).

PhCHO

NH2

OCH3

a b

10 (R)-11

L*

L*:

N

N

H

H

(−)-esparteina

H3CO N(CH3)2

Ph CH3

9

L*: 9: %52, es %23(−)-esparteina: %61, es %73

Ph H

N

OCH3

Ph CH3

HN

OCH3

Erreaktiboak eta baldintzak: a) Na2SO4, i. t. b) L*/MeLi, 20 min., -90 oC; Imina, -90 oC,

1 o; H2O.

2.19 Eskema

MeLi-aren 10 iminaren gaineko adizioa egiteko 9 (-)-(1R, 2S)-N-O-

dimetilefedrina estekatzailea erabili genuenean, (–)-esparteina erabiltzerakoan baino

enantiomeria-soberakin baxuagoa lortu genuen (%23 vs. %73).

48

2. Kapitulua Aminak


ALKILAZIOAREN BIDEZKO FENETILAMINEN SINTESI ASIMETRIKOA.

2.4.1. (–)-Esparteinaren aurrean gauzatutako N-fenetilideno-p-anisidinaren gaineko

adizio asimetrikoa.

Hurrengo helburua, enantiomerikoki aberastutako eta 1 posizioan ordezkatutako

fenetilaminen sintesia izan zen. Konposatu hauek, sintetikoki oso interesgarriak dira

aitzindari gisa erabil daitezkeelako, adibidez, alkaloide isokinoliniko fusionatuak

eratzeko.38 N-(3,4-dimetoxifenil-2-etiliden)-p-anisidina, homoberatraldehidoaren39 eta

p-anisidinaren arteko kondentsazioz prestatu genuen. Lehenengo saikuntza batean,

aldehidoa eta amina toluenotan berotu genituen, erreakzioan eratzen den ura kentzeko

3Å-eko bahe molekularra erabili genuelarik. Erreakzioa bukatu zenean, 1H-RMN-ko

espektruan azaltzen ziren protoi aromatiko eta metoxilikoen seinaleek, produktu-

nahastea zegoela adierazi ziguten. Beraz, aurreko saiakuntza inguruneko tenperaturan

eta 0 oC-tan errepikatzea erabaki genuen, antzeko emaitzak lortu genituelarik.

Hau dela eta, baldintza esperimentalak aldatzea eta imina enolizagarriak

prestatzeko bibliografian40 deskribatuta dagoen prozedura bat aplikatzea erabaki

genuen. Honela, eter dietilikotan disolbaturiko p-anisidinari homoberatraldehidozko

disoluzio bat gehitu zitzaion inguruneko tenperaturatan. 10 Minutu igaro ondoren,

polimerizazioak gertatzen zirela ondorioztatu genuen 1H-RMN-ko espektrua aztertuz.

Seguraski, polimerizazio hauek imina-enamina orekak eraginda sortzen dira, baina

erreakzioa aurreko kasuetan baino garbiagoa zen.

Azkenean, eter dietilikotan dagoen p-anisidinaren disoluzioari,

homoberatraldehidozko disoluzio bat gehitu eta berehala disolbatzailea lurrundu

38 a) García, E.; Arrasate, S.; Ardeo, A.; Lete, E.; Sotomayor, N. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1511. b) Allin, S. M.; James, S. L.; Martin, W. P.; Smith, T. A. D. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3943. 39 Stephen, G. D. Tetrahedron: Asymmetry 1990, 1, 33. 40 Takahasi, H.; Suzuki, Y.; Inagaki, H. Chem. Pharm. Bull. 1982, 30, 9, 3160.

49


genuenean, 12 imina lortu genuen. Lortutako produktua, berehala identifikatu genuen 1H-RMN-z baliatuz, zeharo ezegonkorra baitzen. Espektruko seinaleek, iminaren

eraketa garbia adierazi zuten. Seinale adierazgarriena protoi iminikoari dagokion 7.89

ppm-ko hirukotea izan zen.

Imina eratzeko baldintza egokiak bilatu ondoren, MeLi-arekiko eta n-BuLi-

arekiko portaera aztertzea erabaki genuen (2.20 Eskema, 2.6 Taula).

CHOH3CO

H3CO

NH2

OCH3

aH3CO

H3CON

OCH3

bH3CO

H3CONH

OCH3

R

12 13a R = n-Bu13b R = Me

Errektiboak eta baldintzak: a) Et2O, bahe molekularra, i. t. b) 2.2 bal. RLi, Et2O; H2O.

2.20 Eskema

Kasu guztietan, 12 imina, erreaktibo organolitikoaren erasoaren aurretik eratu

genuen. Hasieran, bentzilaminen kasuan erabilitako prozedura berdina erabili genuen.

Hots, –78 oC-tan dagoen organolitikoaren iminaren gaineko adizioa eta ordubetez –42 oC-tan irabiatzen mantentzea. Baina etekin baxuak lortu genituenez, kelatoak eratzeko

gai den N,N,N’,N’-tetrametiletilendiamina (TMEDA) erabiltzea pentsatu genuen,

erreaktibo organolitikoen erreaktibitatea handiagotzearren. Hala ere, antzeko emaitzak

lortu genituen. C=N Loturaren elektroizaletasuna handitzeko asmoz, BF3•OEt2-a

gehigarri moduan erabili genuen, enolizazio erreakzioa era honetan txikiagotuz, baina

ez genuen lortu etekina hobetzea.

50

2. Kapitulua Aminak

2.6. Taula Erreaktibo organolitikoen 12 N-(3,4-dimetoxifenil-2-etilideno)-p-anisidinaren gaineko adizioa.

# R Produktua T Gehigarria Etek. (%)

1 n-Bu 13a -78 oC→ -42 oC - 12

2 n-Bu 13a -78 oC - 5

3 n-Bu 13a -78 oC→ i.t. - 6

4 n-Bu 13a -78 oC→ -42 oC TMEDA 13

5 n-Bu 13a -100 oC→ -78 oC BF3•OEt2 5

6 n-Bu 13a -78 oC→ -42 oC TMEDA 15

7 Me 13b -78 oC→ -42 oC TMEDA 5

2.6 Taulan adierazitako etekinak baxuak izan arren, 12 imina, MeLi-z eta n-

BuLi-z alkilatzea erabaki genuen (–)-esparteina aurrean. Honela, 13a eta 13b aminak

%67-ko eta %66-ko enantiomeria-soberakinaz lortu ziren hurrenez hurren (2.21

Eskema). 12 Imina ezegonkorra da, erraz deskonposatzen da eta berehala, purifikatu

gabe, erabili behar da. Horregatik lortzen dira etekin hain baxuak.

N

OCH3

H3CO

H3CO

a HN

OCH3

H3CO

H3COR

12 (R)-13a R = n-Bu, %12, es %67 (R)-13b R = Me, %8, es %66

Erreaktiboak eta baldintzak: a) 2.6 bal. (–)-esparteina, -78 oC; 2.2 bal. RLi, -78 oC, 5

min. Adizioa;–78 oC→ -42 oC, 1 o; H2O.

2.21 Eskema

51


2.4.2. (–)-Esparteinaren aurrean gauzatutako N-bentziliden-p-anisidinaren eta N-

(2,2-dimetilpropilideno)-p-anisidinaren gaineko bentzil-litioaren adizioa.

Homoberatraldehidotik eratorritako imina enolizagarriaren gaineko alkil-litioen

adizioetan lortutako etekin baxuak ikusita, beste metodo bat aplikatzea erabaki genuen.

Honela, bentzil-litioaren, 14a-b imina enolizagaitzen gaineko adizioan pentsatu genuen,

N-fenetilaminak lortzeko. Era honetan, (–)-esparteinaren aurrean gauzatutako N-

fenetilaminen sintesi asimetrikoa egin daiteke (2.22 Eskema).

R

RNHR1

R2HLi

R

R NR1

R2

R = H, OMe; R1 = PMP; R2 = t-BuR = H, OMe; R1 = PMP; R2 = Ph

14a R = H14b R = OMe

15 R2 = t-Bu1a R2 = Ph

(-)-esparteina

2.22 Eskema

2.4.2.1. Bentzil-litio eratorrien iminen gaineko adizioa.

14 Bentzil-litioen prestaketa THF-tan, –78 oC-tan t-BuLi-z eta bentzil

haluroetatik abiatuz egiten bada, nagusiki, dagokion Wurtz akoplamendu konposatua

lortuko zen, (R = H) denean 1,2-difeniletanoa lortuko zelarik.41 Arazo hau sahiesteko

zenbait irtenbide dago: (a) toluenoa zuzenean desprotonatu. Kasu honetan, alkoxido edo

amina bezalako koerreaktiboak erabili behar dira, dagozkien karbanioi misto edo

organolitiko-amina konplexua hurrenez hurren eratzen direlarik;41,42 (b) merkurio-litio

41 Wakefield, B. J. Organolithium Methods; 2ª ed. Academic Press, London, 1994. 42 Akiyama, S.; Hooz, J. Tetrahedron Lett. 1973, 4115.

52

2. Kapitulua Aminak

transmetalazioa;43 (c) mesilato bentzilikoen litiazioa.44 Beste aukera bat, Barbier erako

prozedura45 da, kasu guztietan 1,2-difeniletanoa eratzen den arren.

Bestalde, lehenengo kapituluan adierazi dugun moduan, azkenengo urteotan

beste metodologia bat garatu da. Honetan, litiazio prozesuan areno bat erabiltzen da

[orokorrean naftalenoa edo 4,4’-di-terk-butilbifeniloa (DTBB)] katalizatzaile modura.46

Litiazio erreduktibozko prozedura hau egokia da beste bideetatik lortzeko zailak diren

anioiak prestatzeko. Zenbait karbono-heteroatomo loturak, haustura erreduktiboa

jasaten du, metal alkalinoen, disoluziotan dauden metalen edo erradikal aromatiko

anionikoen aurrean. Lehenengo etapa batean, elektroi bat askatzen da eta bigarren

etapan, erredukzioa gertatzen da, nahi den anioia lortzen delarik (3.1 Ekuazioa, 2.23

Eskema).

R1XR2 e-

(R1XR2) R1X- Re-

R1X- R-

3.1 Ekuazioa

43 Schlenk, W.; Holtz, J. J. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1917, 50, 262; Chem. Abstr. 1917, 11, 2796. 44 Guijarro, D.; Mancheño, B.; Yus. M. Tetrahedron 1992, 48, 4593. 45 Blonberg, C., The Barbier and Related One-Step Process; Springer-Verlag, Berlin, 1993. 46 Erreferentzi adierazgarriak kontsultatzeko, ikusi: a) Yus, M.; Ramón, D. J. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 398. b) Yus, M. Chem. Soc. Rev. 1996, 155. c) Warren, S.; Wyatt, M.; Mc Partlin, P.; Woodroffe, T. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 5609. d) Alonso, F.; Yus, M. Recents Research Developments in Organic Chemistry, 1999, 3 (Pt. 1), 9-59. e) Ramón, D. J.; Yus, M. Eur. J. Org. Chem. 2000, 225. f) Yus, M. Synlett 2001, 8 1197. g) Cohen, T.; Kreethadumrongdat, T.; Liu, X.; Kulkarni, V. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3478.

53


DBB

Li Li

LDBBRLi

RX

DBB

NLi

NLi RX

DMAN

DMAN LDMAN

2.23 Eskema

Prozedura hau aplikatuz, konposatu organolitikoak lortzeko era berriak garatu

dira, substratu halogenogabeetatik47 edo substratu heteroziklikoetatik abiatuz.48

Horretaz gain, oso erreaktiboak diren konposatu organolitiko funtzionalizatuak era

daitezke,49,50 bi etapetan (litiazioa eta ondoren elektroizalearekiko erreakzio eginez) edo

Barbier motatako baldintzak erabiliz (litiazioa elektroizalearen aurrean).51 Metodologia

hau erabiliz, posible da ere, polilitio-sintoiak52 eratzea eta beste metal batzuk

aktibatzea53, batez ere nikela.54

Hasteko eta erreakzio-baldintzak egokitzearren, 16 eta 17 kloruroetatik abiatuz,

bentzil-litio eratorrien prestaketa aztertzea erabaki genuen. Era berean, bentzaldehido, 47 a) Bachki, A.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 2997. b) Guijarro, D.; Yus, M. Recent Res. Devel. Org. Chem. 1998, 2, 713. c) Yus, M.; Foubelo, F.; Ferrández, J. V. Eur. J. Org. Chem. 2001, 2809. 48 a) Almeno, J.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron 1996, 52, 8545. b) Yus, M.; Foubelo, F.; Ferrández, J. V.; Bachki, A. Tetrahedron 2002, 58, 4907. 49 a) Nájera, C.; Yus, M. Trends Org. Chem. 1991, 2, 155. b) Nájera, C.; Yus, M. Recent Res. Devel. Org. Chem. 1997, 1, 67. c) Yus, M.; Foubelo, F. Rev. Heteroatom Chem. 1997, 17, 73. 50 a) Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron 1996, 52, 13739. b) Yus, M.; Soler, T.; Foubelo, F. J. Org. Chem. 2001, 66, 6207. 51 a) Gómez, C.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 687. b) Yus, M.; Ortiz, R.; Huerta, F. F. Tetrahedron Lett., 2002, 43, 2957. 52 a) Foubelo, F.; Yus, M. Trends Org. Chem. 1998, 7, 1. b) Yus, M.; Martínez, P.; Guijarro, D. Tetrahedron 2001, 57, 10119. 53 Guijarro, A.; Gómez, C.; Yus, M. Trends Org. Chem. 2000, 8, 65. 54 Radivoy, G.; Alonso, F.; Yus, M. Synthesis 2001, 427.

54

2. Kapitulua Aminak

N-(2,2-dimetilpropilideno)-p-anisidina eta N-bentziliden-p-anisidina bezalako

elektroizaleekiko erreaktibitatea ere aztertzea erabaki genuen (2.24 Eskema, 2.7 Taula).

Cl E

16 R = H 18a-b R = H 19a-c R = OCH3

Li, DTBB

E+

R

R

R

R

17 R = OCH3

2.24 Eskema

2.7. Taula Elektroizaleekiko bentzil-litioen erreakzioa. # Substratua T E+ Produktua Etek. (%)

1 16 -50 oC PhCHOa 18a 90

2 16 -50 oC PhCHOb 18a -c

3 16 t.a.→0 oC→-

95 oC→t.a.

PhCHOb

OHPh

18a 21

4 17 -78 oC PhCHOa OH

PhCH3O

CH3O 19a 34

5 16 -50 oC t-BuCHNHPMPa 18b 21

6 16 -50 oC t-BuCHNHPMPb NHPMP

t-Bu

18b -c

7 17 -50 oC t-BuCHNHPMPa 19b 22

8 17 -78 oC t-BuCHNHPMPa NHPMPt-BuCH3O

CH3O 19b 7

9 17 -50 oC PhCHNHPMPa 19c 52

10 17 -50 oC PhCHNHPMPb NHPMP

PhCH3O

CH3O 19c - aTHF-tan dagoen 16 edo 17 kloruroaren eta elektroizalearen disoluzioa, aurretik eratutako LiDTBB-zko disoluzio urdinari gehitu zitzaion –50 °C-tan. bLehenengo, THF-tan dagoen 16 edo 17 kloruroen disoluzioa eta gero, THF-tan dagoen elektroizalearen disoluzioa gehituz joan zitzaion, aurretik eratutako LiDTBB-zko disoluzio urdinari –50 °C-tan. c1,2-difeniletanoa nagusiki lortu zen.

55


LiDTBB-zko suspentsio urdina eratu eta segituan, suspentsio horri, THF-tan

dagoen kloruroaren eta elektroizalearen disoluzioa gehitu zitzaion –50 oC-tan.

Erreakzio-baldintza hoiek erabiliz, hau da, Barbier baldintzak erabiliz, non litiazioa

elektroizalearen aurrean gertatzen den (1, 4, 5, 7, 9 sarrerak), emaitza onenak lortu

ziren. Lehenengo kloruroa eta gero elektroizalea adizionatu genuenean ordea, dagokion

Wurtz akoplamendu-konposatua lortu genuen nagusiki (2, 6 sarrerak). Hala ere,

tenperaturak, kloruroaren adizio-abiadurak edo disolbatzaileak, akoplamendu

produktuaren eraketan eragiten dute. Honela, 16 kloruroaren kasuan, tenperatura

baxuagoetan (-78 oC edo –95 oC), bentzil kloruroaren LiDTBB-aren gaineko adizio

mantsoa eginez eta disolbatzaile bezala dietileter/THF/n-pentano (4:3:1) nahastea55

erabiliz, produktua lortu genuen, Barbier baldintzak erabili ez genituen arren (3 sarrera).

Kasu gehienetan dagozkien erredukzio-produktuak lortu genituen, erreakzioa ingurune

erreduzitzailean egiten baita. Beraz, kasu hauetan, imina erreduzitu ondoren amina, eta

bentzaldehidoa erreduzitu ondoren alkohola, lortu genituen.

Era berean, 17 3,4-dimetoxibentzil kloruroa56 erabili genuenean, emaitza onenak

lortu genituen, LiDTBB-ari –50 oC-tan THF-tan dauden 3,4-dimetoxibentzil kloruroa

eta elektroizalea gehitu zitzaionean, hots, Barbier baldintzak erabiliz (7,9 sarrerak).

Lehenengo kloruroa eta segituan elektroizalea gehitu zirenean, ez zen eratu dagokion

amina, baizik eta 1,2-bis(3,4-dimetoxifenil)etanoa (%39) (Wurtz akoplamendu

konposatua) eta hasierako imina (10 sarrera). Elektroizale gisa N-(2,2-

dimetilpropiliden)-p-anisidina erabili genuenean, dagokion erredukzio-produktua albo-

produktu bezala lortu genuen, N-(2-trimetiletilen)-p-anisidina, hain zuzen ere (7 sarrera,

%17; 8, %10).

55 Smith, K.; Duanjle, H. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1995, 185. 56 3,4-Dimetoxibentzil klorurotik abiatuta prestatu genuen, tionil kloruroz birfluxuan 4 orduz mantenduz.

56

2. Kapitulua Aminak

2.4.2.2. Bentzil-litio eratorrien N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizio

asimetrikoa.

Lortutako emaitzetan oinarrituz, (–)-esparteinaren aurrean gauzatutako N-

bentziliden-p-anisidinaren gaineko, 17 bentzil-litio eratorriaren adizioa egitea erabaki

genuen.

ClH3CO

H3CO

a, bH3CO

H3CONH

PhH

PMP17 20

%19, %14 es

Erreaktiboak eta baldintzak: a) Li (14 bal.)/DTBB (0.15 bal.), THF, -50 oC, Et2O, n-

pentanoa; b) 1a imina (1 bal.), (–)-esparteina (2.6 bal.), H2O, -50 oC → i.t.

2.25 Eskema

Lehenengo saikuntzan, LDTBB-a ordurarte prestatu genuen modura sintetizatu

genuen, baina ahalik eta THF kantitate minimoa erabili genuen, ondoren Et2O/n-

pentanotan diluitu genuelarik. Suspentsio urdin honi, –50 oC-tan eta ordubetez, 17

kloruroaren, N-bentziliden-p-anisidinaren eta (–)-esparteinaren disoluzioa gehitu

zitzaion. Erreakzio-nahastea 15 minutuz mantendu zen irabiatzen tenperatura horretan

eta urez hidrolizatu zen. 20 Amina, %19-ko etekinaz eta %14-ko enantiomeria-

soberakinaz lortu zen.

Erreakzioaren enantioselektibitatea hobetzeko asmoz, THF disolbatzaile modura

ez erabiltzea eta koordinatzeko gaitasun txikiagoa duten disolbatzaileak erabiltzea

pentsatu genuen. Baina ez genituen emaitza onak lortu, LiDTBB-a, toluenotan, DME-

tan edo Et2O-tan sintetizatzen saiatu genuenean.

57


Beraz, lehenengo etapa batean beharrezkoa zen THF-a erabiltzea LiDTBB-a

eratzeko. Baina, elektroizalea, kloruroa eta estekatzaile kirala parte hartzen duten

bigarren etapa batean, hain koordinatzailea ez den disolbatzaile bat erabiltzea

beharrezkoa da. Horregatik, LiDTBB-a THF-tan eratu genuen eta ondoren, Et2O-tan

diluitu genuen. Hala ere, baldintza hauetan hasierako 3,4-dimetoxibentzil kloruroa eta

N-bentziliden-p-anisidina errekuperatu genituen.

Beraz, frogatu dugu, posible dela fenetilaminak sintetizatzea, litiazio

erreduktiboaren bidez prestatutako bentzil-litioen iminen gaineko adizioan oinarrituz eta

Barbier baldintzak erabiliz. Hala ere, erreakzioa (–)-esparteinaren aurrean egiten

denean, lortzen den enantiomeria-soberakina baxua da (%14).

2.5. AMINEN KONFIGURAZIO-ESLEIPENA

Kasu guztietan, enantiomeria-soberakinak, Chiralcel OD zutabea, %2-10

hexano/iPrOH-ko eluitzaile nahastea eta 0.5-1 mL/min-ko fluxua erabiliz, HPLC-tik

ateratako tontorren integrazioz kalkulatu genituen.

2a,b,d aminen konfigurazio absolutua esleitzeko, Denmark-ek27 eta Tomioka-k24

deskribatutako errotazio espezifikozko datuekin konparatu genituen. Egile hauek, [α]20D

= +2.74 (c = 1.02, CHCl3) balio positiboa deskribatu dute R konfigurazioa duen 2a

aminarentzat (es %85). Hau, guk lortutako datuekin bat dator, [α]20D = +1.4 (c = 2.3,

CHCl3), %34 enantiomeria-soberakinarako. 2a eta 2b aminen S konfigurazioa, fase

kiralean egindako HPLC-ko kromatogramak eta errotazio espezifikozko datuak

aurrekoekin konparatuz ondorioztatu genuen (2.4 Irudia).

Denmark-ek27 [α]20D = -4.0 (c = 2.06, CHCl3) balio negatiboak deskribatu ditu R

konfigurazioa duen 11 aminarentzat (es %91). Datu hauek guk lortutakoekin bat datoz,

[α]20D = -4.1 (c = 1.34, CHCl3), %73 enantiomeria-soberakinarako. Era honetan, (−)-

58

2. Kapitulua Aminak

esparteinaren edo 9 estekatzailearen aurrean gauzatutako 10 iminaren gaineko MeLi-

aren adizioan eratutako aminen konfigurazioa, R dela ondorioztatu dugu.

Era berean, Tomioka-k23,24a errotazio espezifiko negatiboak deskribatu ditu R

konfigurazioa duen 3a aminarentzat, [α]20D = -45.5 (c = 1.23, CHCl3) %90-ko

enantiomeria-soberakina lortu zeneko kasuan. Balio hau ere, guk lortutakoarekin bat

dator, [α]20D = -3.7 (c = 2.9, CH2Cl2) %9-ko enantiomeria-soberakinarako.

Ph R

HN

OCH3

Ph R

HN

OCH3

(R)-2a R = Me(R)-2b R = n-Bu(R)-2d R = t-Bu

(S)-2a R = Me(S)-2b R = n-Bu

Ph Me

HN

OCH3H3C

(R)-3a (R)-3b

HN

CH3

PhHN

CH3 OCH3

(R)-11

HN

ROCH3

(R)-13a R = n-Bu(R)-13b R = Me

H3CO

H3CO

2.4 Irudia

Esleitutako konfigurazioak kimikoki berresteko asmoz eta nitrogeno

atomoarekiko α posizioan gune estereogenikoa duten amina primarioak sintetizatzeko

asmoz, p-metoxifenil taldearen eliminazioa egin genuen.

Tomioka-k,26 α posizioan tamaina handiko ordezkatzaileak dituzten eta optikoki

puruak diren aminoazido eratorrien sintesirako metodologia bat egokitu du. Sintesi

honetan, lehenengo, estekatzaile kiralen aurrean gauzatutako fenil-litioaren iminen

gaineko adizio asimetrikoa egiten du. Segidan, p-metoxifenil taldearen eliminazio

59


oxidatiboa eta azkenik, fenilo taldea karboxil talde bihurtzeko prozedura oxidatiboa

egiten dute (2.26 Eskema).

R

NPMP

PhLiMeO

Ph

OMe

Ph

toluenoa

R

HNPMP

Ph 1. CAN2. Ac2O R

HNAc

Ph RuCl3

HIO4

R

HNAc

CO2H

R = t-Bu, c-C5H9, c-C6H11, 1-adamantiloa

2.26 Eskema

p-Metoxifenil taldea eliminatzeko aminaren nitrogenoa azilatu beharra dago

bibliografiaren arabera. Era honetan, oxidazio produktu modura eratzen den kinonaren

eliminazio hidrolitikoa errazten da.24 Hala ere, geroko ikerketek frogatu dute, amina

zuzenean oxidatzen denean, hidrolizatzen denean eta azkenik, 1,4 adizio konjugatuzko

produktua eratuko zukeen aminaren kinonaren gaineko erasoa ekiditeko, azilatzen

denean, etekina handiagotzen dela (2.27 Eskema).

OCH3

N

R

Ac

PhCAN

O

N

R

Ac

Ph

OCH3

HN

R PhCAN

O

N

R Ph

NH

R

Ac

Ph

O

O

H3O

Ac2O

29%

78%

2.27 Eskema

60

2. Kapitulua Aminak

Ikerlari batzuk, Parkinson gaixotasunerako aktiboak diren tetrahidroisokinolinen

sintesia aztertu dute. Sintesi hau, estekatzaileen aurrean gauzatutako erreaktibo

organolitikoen iminen gaineko adizioaren bidez egin dute.57,58 Era honetan Tomioka-k

1-metil eta 1-fenil tetrahidroisokinolinen sintesi asimetrikoa ikertu du, estekatzaile

kiralen aurrean gauzatutako erreaktibo organolitikoen, N-p-metoxifenil iminen gaineko

adizio asimetrikoaren bidez.28a Hala eta guztiz ere, metodo hau salsolidina

sintetizatzeko aplikatzen denean, arazoak sortzen ditu p-metoxifenil taldea eliminatzeko

orduan.59 Hau dela eta, prozedura berri bat egokitu da p-metoxifenil taldearen

eliminazio oxidatiboa egiteko.35c Lehenengo, p-anisidinatik eratorritako amina

sekundarioak amonio zerio nitratoarekin (CAN-rekin) azetonitrilotan eta baldintza

estandarretan erreakzionatzen du.28ª Ondoren, sodio borohidruroarekin eta anhidrido

azetikoarekin erreakzionatuz, amina primarioz eta dagokion amidaz osatutako nahastea

%89-ko etekinaz eratzen da. Erreakzioan 1,4-bentzenodiol diazetatoa isolatzen da,

beraz, erreakzioan sodio borohidruroak, kinona 1,4-bentzenodiol emateko erreduzitzen

du. Ondoren, anhidrido azetikoz tratatuz, azetilatutako diola lortzen da, gerta ziteken

amina primarioaren eta bentzokinonaren arteko Michael adizioa ekidituz (2.28 Eskema).

HN

H3CO

MeOCH3

NHR

H3CO

Me

AcO

OAc

R = H %33R = Ac %56

%67

H3CO H3CO

a,b,c

Erreaktiboak eta baldintzak: a) CAN, CH3CN. b) NaBH4. c) Ac2O, Na2CO3.

2.28 Eskema 57 a) Nagatsu, T. Neurosci. Res. 1997, 29, 99. b) Sano, T. J. Synth. Org. Chem. Jpn. 1999, 57, 136. 58 a) Kohno, M.; Ohta, S.; Hirobe, M. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1986, 140, 448. b) Charifson, P. S.; Wyrick, S. D.; Hoffman, A. J.; Simmons, R. M. A.; Bowen, J. P.; McDougald, D. L.; Mailman, R. B. J. Med. Chem. 1988, 31, 1941. c) Gray, N. M.; Cheng, B. K.; Mick, S. J.; Lair, C. M.; Contreras, P. C. J. Med. Chem. 1989, 32, 1242. d) Thull, U.; Knenbühler, S.; Gaillard, P.; Carrupt, P.-A.; Testa, B.; Altomare, C.; Caroti, A.; Jenner, P.; McNaught, K. St. P. Biochem. Pharmacol. 1995, 50, 869. e) Yamakawa, T.; Ohta, S. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997, 236, 676.

61


Hau kontutan hartuz, (R)-2a konposatua, amonio zerio nitratoz tratatu genuen

azetonitrilo urtsuan, 0 oC-tan 30 minutuz eta gero, inguruneko tenperaturatan 2 orduz.

%10 NaOH urtsua den disoluzioa eta anhidrido azetikoa 0 oC-tan gehitu genion eta

tenperatura horretan ordubetez irabiatzen eduki ondoren, dagokion azetilamida %88-ko

etekinaz eta enantioselektibitatea mantenduz lortu genuen (2.29 Eskema).

21a azetamida hau, bibliografian deskribatuta dago60 eta R konfigurazio

absolutuak errotazio espezifikozko balio positiboari dagokio. Guk lortutako balioa,

enantiomeria-soberakina %32 deneko kasurako [α]19D = +33.2 (c= 0.3, CHCl3)-koa izan

zen. Beraz, 2a aminaren R konfigurazioa egiaztatu dugu.

NH

CH3OCH3

a NHCOCH3

CH3

(R)-2aes %32

(R)-21aes %32

Erreaktiboak eta baldintzak: a) CAN, CH3CN, H2O, 0 oC, 30 min; 2 o, i.t; NaOH

%10 ur., (CH3CO)2O, 0 oC, 1 o.

2.29 Eskema

22 Amina primarioa erdiesteko asmoz, 2b N-[(1-butil)-bentzil]-p-anisidina

azetonitrilotan disolbatutako CAN disoluzioarekin tratatu genuen 0 oC-tan. Gero

inguruneko tenperaturan irabiatzen mantendu zen ordubetez eta CAN-eko bigarren

59 Gittins, C. A.; North, M. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 3789. 60 a) Tang, W.; Zhang, X. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2002, 41, 1612. b) Dahmen, S.; Braese, S. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 5940. c) Lee, S.-G.; Zhang, Y.-J.; Song, C.-E.; Lee, J.-K.; Choi, J.-H. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2002, 41, 847. d) Al-Sehemi, A. G.; Atkinson, R. S.; Fawcett, J. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 2002, 2, 257. e) Choi, Y. K.; Kim, M. J.; Ahn, Y.; Kim, M.-J. Org. Letters 2001, 3, 4099. f) Maezaki, N.; Furusawa, A.; Uchida, S.; Tanaka, T. Tetrahedron 2001, 57, 9309.

62

2. Kapitulua Aminak

disoluzioa gehitu genuen. Azkenik, eratutako amina primarioaren eta bentzokinonaren

artean gerta litekeen Michael adizioa ekiditeko, sodio borohidruroa gehitu genuen.

Honela, 22 butil bentzilamina %90-ko etekinaz lortu genuen. Produktu hau, azido

azetikoz eta anhidrido sukzinikoz, birfluxuan gau osoan zehar mantenduz, 23 butil

bentzilsukzinimida lortu genuen %98-ko etekinaz. Lortutako enantiomeria-soberakina

hasierako aminaren antzekoa izan zen (2.30 Eskema).

NH

OCH3Bu

a NH2

Bu

b N

Bu O

O

(R)-2b es %29 22 23 es %29

Erreaktiboak eta baldintzak: a) CAN, CH3CN, 0 oC, 1 o, i.t; CAN, 1 o; NaBH4.

b) CH3COOH, anhidrido sukzinikoa, birfluxua, 16 o.

2.30 Eskema

Beraz, estekatzaile kiralen aurrean egindako bentzilaminen sintesia burutu dugu.

Sintesi hau, p-anisidinaren, 4-metoxi-2-metilanilinaren, 1-aminonaftalenoren edo

tosilaminaren eratorriak diren iminen gaineko erreaktibo organolitikoen adizioz burutu

dugu. Estekatzaile gisa, (−)-esparteinaren erabilerak, bentzilaminak erdiestea ahalbidetu

du, etekinak kuantitatiboak eta enantiomeria-soberakinak ertainak izanik.

3-Fenilpropilaminak ere sintetizatu ditugu, (−)-esparteina aurrean gauzatutako

MeLi-aren N-3-fenilpropilideno-p-anisidinaren gaineko adizioz, enantiomeria-soberakin

onak lortu ditugularik.

Azkenik, enantiomeria-soberakin altuak erakusten dituzten eta 1 posizioan

ordezkatuta dauden fenetilaminak sintetizatu ditugu, n-BuLi-aren eta MeLi-aren N-(3,4-

dimetoxifenil-2-etilideno)-p-anisidinaren gaineko adizioz. Era berean, (−)-esparteina

63


aurrean gauzatutako imina enolizagaitzen gaineko bentzil-litio eratorrien adizioa egin

dugu N-fenetilaminak erdiesteko.

64

3. Kapitulua β-aminoalkoholak

3. KAPITULUA

β-AMINOALKOHOLAK


3.2. (−)-ESPARTEINA AURREAN GAUZATUTAKO BENTZIL KARBAMATOEN LITIAZIOAREN

ETA IMINEN GAINEKO ADIZIOAREN BIDEZKO β-AMINOALKOHOL ERATORRIEN SINTESI

ASIMETRIKOA

3.2.1. O-bentzil karbamatoen N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizio diastereoselektiboa

3.2.2. O-bentzil karbamato litiodunen N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizio

enantioselektiboa


Optikoki aktiboak diren β-aminoalkoholak eta hoien eratorriak, garrantzia

handiko konposatuak dira kimikan duten erabilgarritasunagatik, adibidez, kimika

farmazeutikoan1 eta batez ere, sintesi estereoselektiboan,2 kasu honetan, bloke sintetiko,

katalizatzaile kiral eta auxiliar modura. Era honetan, konposatu hauek lortzeko bide

1 Zenbait azterketarako, ikusi: a) Rich, D. H. Comprehensive Medicinal Chemistry; Eds. Hansch, C.; Sammes, P. G.; Taylor, J. B., Pergamon Press, New York, 1990, orr. 391. b) Gante, J. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1994, 33, 1669. 2 Zenbait azterketarako, ikusi: a) Reetz, M. T. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1991, 30, 1531. b) Noyori, R. Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis, Wiley: New York, 1994. b) Seyden-Penne, J. Chiral Auxiliaries and Ligands in Asymmetric Synthesis, Wiley, Wiley: New York, 1995. c) Ager, D. J.; Prakash, I.; Schaad, D. R. Chem. Rev. 1996, 96, 835. d) Soai, K.; Shibata, T. Comprehensive Asymmetric Catalysis; Eds. Jacobsen, E. N.; Pealtz, A.; Yamamoto, H.; Springer, Berlin, 1999, 2. lib., 26.1 kap.

65


ezberdinak garatu dira.3 Zentzu honetan, interesgarriak dira, (–)-esparteina bezalako

estekatzaile kiralekin konplexatuta dauden erreaktibo organolitikoen bidez gertatzen

diren desprotonazio asimetrikoa−ordezkapena segidetan oinarritutako estrategiak.

Ondoren, desprotonazio asimetrikoan oinarritzen diren erreakzio hauen mekanismoaren

eta aplikazio sintetikoen ezaugarriak aztertuko ditugu.

Erreaktibo karbanionikoen erreaktibitatea eta selektibitatea, aurkako ioiaren

naturaren eta dagokion agregatuaren egituraren araberakoa da.4 Disolbatzaile ez

polarretan, karbanioien litio-gatzak, dimero, tetramero eta batzuetan agregatu

handiagoko eran dauden pare ionikoak eratzen dituzte.4,5 Litio katioia, normalean,

tetrakoordinatuta azaltzen da, posizio tetraedrikoan. Era honetan, katioia,

enantiomerikoki puruak diren estekatzaileekin koordina daiteke, substratu ez kiral

proestereogenikoak parte hartzen duten erreakzioetan, estereoselektibitatea eragiteko.

(–)-Esparteina,6 kantitate estekiometrikoetan erabili da estekatzaile kiral modura,

bai alkil anioien eta bai bentzil anioien alkilazio edo azilazio asimetrikoa egiteko. Alkil

anioi hauek, O-alkilkarbamatoen,7 S-alkiltiokarbamatoen8 edo N-Boc-pirrolidinen9

3 β-aminoalkoholei buruzko zenbait azterketa egiteko, ikusi: a) Bergmeier, S. C. Tetrahedron 2000, 56, 2561. Geroko zenbait adibideentzako, ikusi: b) Reddy, K. S.; Solá, L.; Moyano, A.; Pericás, M. A.; Riera, A. J. Org. Chem. 1999, 64, 3969. c) Cho, G. Y.; Ko, S. Y. J. Org. Chem. 1999, 64, 8745. d) List, B.; Pojarliev, P.; Biller, W. T.; Martín, H. J. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 827. 4 a) Seebach, D. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1990, 29, 1320. b) Seebach, D. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1988, 27, 1624. 5 Konposatu organilitikoen egiturei buruzko zenbait azterketa egiteko, ikusi: a) Schleyer, P. Von R. Pure Appl. Chem. 1984, 56, 151. b) Boche, G.; Haller, F.; Harms, K.; Hoppe, D.; Koch, W.; Lorenz, J.; Marsch, M.; Opel, A.; Tümmler, C.; Zschage, O. New Aspects of Organic Chemistry II; Eds. Yoshida, Z.; Ohshiro, Y.; Kodansha, Tokyo, 1992, orr. 159. c) Weiss, E. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1993, 32, 1501. d) Lambert, C.; Schleyer, P. Von R. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1994, 33, 1129. 6 Zenbait azterketarako, ikusi: a) Beak, P.; Basu, A.; Gallager, D. J.; Park, Y. S.; Thayimanaban, S. Acc. Chem. Res. 1996, 29, 552. b) Hoppe, D.; Hintze, F.; Tebben, P.; Paetow, M.; Ahrens, H.; Schwerdtfeger, J.; Sommerfeld, P.; Haller, J.; Guarnieri, W.; Kolczeswski, S.; Hense, T.; Hoppe, D. Pure & Appl. Chem. 1994, 66, 1479. c) Hoppe, D.; Guarnieri, W.; Helmke, H.; Kolczewski, S.; Hense, T.; Hoppe, I. Pure & Appl. Chem. 1996, 68, 613. d) Hoppe, D.; Hense, T. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 2282. 7 a) Hoppe, D.; Hintze, F.; Tebben, P. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1990, 29, 1422. b) Sommerfeld, P.; Hoppe, D. Synlett 1992, 764. c) Boie, C.; Hoppe, D. Synthesis 1997, 176. 8 Kaiser, B.; Hoppe, D. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1995, 34, 323. 9 Beak, P.; Kerrik, S. T.; Wu, S.; Chu, J. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3231.

66


desprotonazioz sor daitezke. Era berean, bentzil anioiak, N-metil-3-

fenilpropionamiden,10 N,N-diisopropil-2-etil-bentzamiden,11 N-Boc-bentzilaminen12 edo

N-pibaloil-o-etilanilinen13 desprotonazioz era daitezke.

Erreakzio hauen estereoselektibitateak hiru faktore hauekiko menpekotasuna du:

a) estekatzaile kiralarekin konplexatuta dauden tartekari organolitikoen

formazioaren selektibitatea;

b) tartekari hauen epimerizazio-abiadura, elektroizaleen erreakzio-abiadurarekiko;

c) ordezkapen elektroizalearen bide estereokimikoa (konfigurazioa mantenduz edo

aldatuz).

X Y

H H

X Y

H Li L*

X Y

H E

X Y

H Li L*

Desprotonazioasimetrikoa E

Ordezkapenasimetrikoa

EL* = estekatzaile kirala

X Y

H Li L*

3.1 Eskema

10 a) Beak, P.; Du, H. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 2516. b) Gallagher, D. J.; Du, H.; Long, S. A.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 11391. c) Lutz, G. P.; Du, H.; Gallagher, D. J.; Beak, P. J. Org. Chem. 1996, 61, 4542. 11 Thayumanavan, S.; Lee, S.; Lin, C.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 9755. 12 a) Voyer, N.; Roby, J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6627. b) Schlosser, M.; Limat, D. J. Am. Chem. Soc. 1995, 118, 12342. c) Park, I. S.; Boys, M. L.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 3757. d) Wu, S.; Lee, S.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 715. 13 a) Basu, A.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 1575. b) Basu, A.; Gallagher, D. J.; Beak, P. J. Org. Chem. 1996, 61, 5718.

67


Ezaugarri hauek kontuan izanda, litiazioa−ordezkapena segida erabiliz,

enantiomerikoki aberastutako produktuen formazioa azaltzeko, bi mekanismo proposa

daitezke (3.1. Eskema).6a,10b,14

a) Desprotonazio asimetrikoa: enantiomerikoki aberastutako eta konfigurazionalki

egonkorrak diren [(R)- edo (S)-RLi-L*] organolitikoen eraketa selektiboa da. Hauek

elektroizaleekin estereoespezifikoki erreakzionatzen dute, konfigurazioa mantenduz

edo alderanztuz.

b) Ordezkapen asimetrikoa: desprotonazioak bi tartekari organolitikoak eratzen ditu.

Hauek ez dira zertan konfigurazionalki egonkorrak izan behar. Beraz,

enantioselektibitatea desprotonazioa gertatu ondoren eragiten da. Elektroizalearekin

erreakzionatzeko abiadurarekin konparatuz, organolitikoaren epimerizazioa bizkor

edo motel gertatzen bada, bi egoera desberdin bereiz ditzakegu:

b.1) Emaitza dinamiko-termodinamikoa: kasu honetan, bi konplexuak eratzen

dira (R)- eta (S)-RLi-L*; hauen arteko oreka gerta daiteke, baina

elektroizalearekin erreakzionatzeko abiadurarekin konparatuz, konfigurazionalki

egonkorrak dira.15

b.2) Emaitza dinamiko-zinetikoa: bi konplexuak, (R)- y (S)-RLi-L*,

konfigurazionalki labilak dira, baina bietatik batak, elektroizalearen aurrean

erreakzionatzeko lehentasuna dauka.

Zentzu honetan, enantiomerikoki aberastutako zenbait konposatu α litiodunak,

hala nola, O-alkil karbamatoen,16,7a N-alkilkarbamatoen17 eta erlazionatutako

eratorrien,18 alkil aril sulfoxidoen19,20 edo alkil trifluorometil sulfonen,20,21

14 Beherens, K.; Frölich, R.; Meyer, O.; Hoppe, D. Eur. J. Org. Chem. 1998, 2397 15 Mekanismo hauek eztabaidatzeko, ikusi: a) 6a erref. b) Beak, P.; Anderson, D. R.; Curtis, M. D.; Laumer, J. M.; Pippel, D. J. Weisenburger, G. A. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 715. c) Basu, A.; Thayumanavan, S. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2002, 41, 716. 16 a) Cartens, A.; Hoppe, D. Tetrahedron 1994, 50, 6097. b) Helmke H.; Hoppe, D. Synlett 1995, 978. 17 Pearson, W. H.; Lindbeck, A. C. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 8546. 18 Pearson, W. H.; Lindbeck, A. C.; Kampf, J. W. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 2622.

68


desprotonaziozko eratorriak, sintetikoki erabat erabilgarriak dira, tenperatura baxuetan

eta eterretan disolbatuta daudenean konfigurazionalki egonkorrak direlako.

Ikerkuntz-talde askok erreakzio mota hauek garatu dituzten arren, Hoppe-n eta

Beak-en taldeen lanak aitzindariak izan dira arlo honetan. Honela, deskribatutako

aurrenetariko adibideen artean, Hoppe-k, dietil eterretan edo hidrokarburotan eta (–)-

esparteinaren aurrean gertatzen den alkil karbamato primario ez kiralen7ª

desprotonazioan, pro-S protoiak lehentasuna duela frogatu du. Honek, S konfigurazioko

konplexua sortzen du eta ondoren, konfigurazioa mantenduz, elektroizale

ezberdinengatik ordezkatzen da (3.2. Eskema).

NO OCH2R1

O

R1 = CH3, (CH2)2CH3, (CH2)5CH3

Cbx =NO

O

s-BuLi/L*Et2O, -78oC

L* = (-)-esparteina

NO O

O

R1

LiH

NN

1. CO22. HCl/H2OClSnMe3

CbxO R1 CbxO R1

Me3Sn HO2CH H

(+)-(S) (-)-(R)

es >%95

3.2. Eskema

19 Nakamura, K.; Higaki, M.; Adachi, S.; Oka, S.; Ohno, A. J. Org. Chem. 1987, 52, 1414. 20 Boche, G. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1989, 28, 277. 21 a) Gais, H.-J.; Hellmann, G.; Lindner, H. J. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1990, 29, 100. b) Gais, H.-J.; Hellmann, G. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 4439.

69


Halaber, N-(tert-butoxikarbonil)pirrolidinak eta piperidinak erraz desprotonatzen

direla frogatu du Beak-ek, dagozkien litiodun pare-ionikoak eratzeko.22,9 N-Boc-

pirrolidinak, s-BuLi/(–)-esparteina konplexuarekin erreakzionatzen duenean, hidrogeno

pro-S-a desprotonatzen da. Gero, zenbait elektroizaleekin erreakzionatzen du

konfigurazioa mantenduz, egonkorra den tartekaria eratzen delarik (3.3 Eskema).

NBOC

HRHS

s-BuLi/L*

Et2O, -78oCN Li/L*

L* = (-)-esparteina

EXNBOC

E

EX Etek. (%) es (%)

88 9455 8875 9083 96

SO4Me2CO2Ph2COBu3SnCl

BOC

3.3 Eskema

N-Metil-3-fenilpropionamidei buruzko ikerketetan aldiz, (–)-esparteinari

konplexatuta dauden bentzil anioiak ez direla konfigurazionalki egonkorrak eta

erreakzioaren enantioselektibitatea desprotonazio osteko etapan eragiten dela frogatu du

Beak-ek10 (3.4 Esquema).10c Tenperatura ezberdinetan egindako saiakuntzetan, bentzil

anioiaren epimerizazioa –100 oC-tan, –78 oC-tan baino motelagoa dela frogatu da.

Tenperatura honetan, errazemizazio-abiadura behar bezain motela da, elektroizaleekiko

abiadurarekin konparatuz. Egoera hau, emaitza dinamiko-termodinamikoa izango

litzateke.

22 a) Beak, P.; Zajdel, W. J. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 1010. b) Kerrick, S. T.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9708.

70


NH

CH3

O s-BuLi/L*, -78 oC N

CH3

OHLiNN

Li

EXH2O

NH

CH3

OH E

L* = (-)-esparteina

EX Etek. (%) es (%)

TMSCl 86 94MeI 84 78n-BuI 77 88PhCH2Br 78 80

84 7384 60Bu3SnCl

Ph2CO

THF/MTBE

3.4 Eskema

Hala ere, N,N-diisopropil-2-etil-bentzamideetatik eratorritako bentzil

anioiak,11,23 konfigurazionalki egonkorrak dira –78 °C-tan. Hauek tosilatoekin

erreakzionatu ondoren lortutako emaitzak adierazten duten legez, mekanismo hau,

emaitza dinamiko-zinetikoarekin bat dator. Tosilatoekin erreakzionatu ondoren lortzen

den produktuaren konfigurazioa, beste elektroizaleekin (alkil haluroekin)

erreakzionatzerakoan lortzen denaren kontrakoa da. Beraz, tosilatoek, sulfonilo taldeko

oxigenoaren eta litio katioiaren arteko koordinazioa dela medio, konfigurazioa

mantenduz erreakzionatzen dute; alkil haluroek ordea, konfigurazioa alderanztuz

erreakzionatzen dute (3.5 Eskema).

23 Thayumanavan, S.; Basu, A.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 8209.

71


iPr2N Os-BuLi/L*

iPr2N O

iPr2N O

iPr2N O

Li L*

R

R

ROTs

RCl

BuBnaliloa

522646

977788

R Etek. (%) es (%)

BuBnaliloa

955289

806892

R Etek. (%) es (%)

iPr2N OLi L*

-78 oC

L* = (-)esparteina

3.5 Eskema

Bibliografian, era honetako desprotonazio asimetrikozko aplikazio sintetikoei6

eta mekanismoaren ezaugarriei15 buruzko lan bilduma bikainak agertzen dira. Ikerlan

honetan karbamatoen α-oxianioi eratorrien erreakzioetara mugatuko garenez, eratorri

hauen aplikazio sintetikoetan jarriko dugu arreta.

Alkohol baten babespenak, karbamato eragotzi24,25 gisa, α posizioko protoien

azidotasuna handiagotzeaz aparte, litiodun eratorriak egonkortzen ditu, kelato bat

eratuz. Lehen adierazi dugun moduan, alkil alkohol primarioetatik eratorritako

karbamatoak, selektiboki desprotonatu egiten dira (–)-esparteinaren aurrean

organolitikoak erabiliz. Era honetan, konfigurazionalki egonkorrak diren eta

konfigurazioa mantenduz erreakzionatzen duten organolitikoak eratzen dira (3.27a eta

3.6 eskemak26).

24 a) Hoffmann, R. W.; Lanz, J.; Metternich, R.; Tarara, G.; Hoppe, D. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1987, 26, 1145. 25 a) Beak, P.; Mckinney, B. G. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 5213. b) Hoppe, D.; Brönneke, A. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 1687. c) Hoppe, D.; Brönneke, A. Synthesis 1982, 1045. 26 Hoppe, D.; Paetow, M.; Hintze, F. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993, 32, 394.

72


Desprotonazioak efektu isotopiko zinetiko handia erakusten du. Honek,

produktuaren bi enantiomeroak lortzea ahalbidetu du talde babesle modura deuterioa

erabiliz.

OCby

HH s-BuLi/L*Et2O, -78oC OCby

Li L*H

OCby

TMSH

OCby

DHOCby

DLi

OCby

DTMS

TMSCl

MeOD

s-BuLi

TMEDA

TMSClCby =

ON

O

es %95

es ≥%95

L* = (-)-esparteina

3.6 Eskema

α-Oxianioi aliliko primarioei dagokienez, s-BuLi/(–)-esparteina aurrean

gertatzen den (E)-2-butenil N,N-diisopropilkarbamatoaren27 desprotonazio-erreakzioan,

(R) eta (S) epimero litiodunak konfigurazionalki labilak dira eta disoluzioan orekan

agertzen dira. Hala ere, bi diastereoisomeroetatik batak, (S) epimeroak, kristalizatu

egiten du. Prosezu honetan, emaitza dinamiko-zinetikoa gertatzen da kristaltze

bilakabidean. Metodo hau, 3.7 eskeman azaltzen den (+)-eldanolida28 bezalako γ-

laktonen27 sintesi enantioselektiboan aplika daiteke. Adibide honetan, litio-titanio trukea

gertatu ondoren, enantioselektiboa den erreakzio homoaldolikoa gertatzen da.

27 a) Zschage, O.; Hoppe, D. Tetrahedron 1992, 48, 5657. b) Hoppe, D.; Zschage, O. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1989, 28, 69. 28 Paulsen, H.; Hoppe, D. Tetrahedron 1992, 48, 5667.

73


H3C

O

NiPr2

O

HRHS

s-BuLi/L*

pentanoa, ziklohexanoa

-70oC

L* = (-)-esparteina

H3C

OCb

LiHS

H3C

OCb

HR

NN

Li

NN

(R)

(S)

kristalizazioa

OCb

Ti(OiPr)3

OH

OCb

H

O

3 etapaO O

S

R

OCbTi(OiPr)4

(+)-eldanolida

3.7 Eskema

Hala ere, 3.1 Irudian adierazten diren α-oxianioi aliliko sekundarioak29

konfigurazionalki egonkorrak dira, dagozkien eratorri kiraleetatik eta TMEDA-zko

baliokide baten aurrean, –70oC-tik behera eratzen direnean.

29 a) Hoppe, D. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 160. b) Krämer, T.; Hoppe, D. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 5149. c) Hoppe, D.; Krämer, T.; Schwark, J.-R.; Zschge, O. Pure Appl. Chem. 1990, 62, 1999.

74


Me

O

NiPr2

O

LiR

N

NMe

O

NiPr2

O

HR s-BuLi/TMEDA

3.1 Irudia

Era berean, (–)-esparteina/n-BuLi-aren bidezko karbamato propargilikoen

desprotonazioak, konfigurazionalki labilak diren pare ionikoak eratzen ditu.

ClTi(OiPr)3-az gertatzen den transmetalazioak eta aldehidoekin gertatzen den

ondorengo ordezkapenak, enantiomerikoki aberastutako 4-hidroxialenil karbamatoak

sortzen dituzte.30 Kristalketa selektiboaren bidez gertatzen den litio/(–)-esparteina

konplexuen emaitza dinamiko-zinetikoak, erreakzioaren estereoselektibitatea ezartzen

du (3.8 Eskema).

OCONiPr2

HR HS

TMS

L* = (-)-esparteina

n-BuLi/L*

-78oC, pentanoaOCONiPr2

H Li/L*

TMS(S)

ClTi(OiPr)3inbertsioa

OCONiPr2

(iPrO)3Ti H

TMS

R2CHO•

HOCONiPr2

TMS

R2OH

(R,R) (R)

73-86%, ds >95:5, es >96:4

OCONiPr2

*L/Li H

TMS(R)

R2 = i-Pr, Me, Ph

3.8 Eskema

30 Schultz-Fademrecht, C.; Wibbeling, B.; Fröhlich, R.; Hoppe, D. Org. Lett. 2001, 3, 1221.

75


Eratorri alilikoak bezala, anioi propargiliko sekundarioak ere,31

konfigurazionalki egonkorrak dira. Hauek, 3.2 Irudian azaltzen den legez, dagozkien

aitzindari kiraleetatik abiatuz eratzen dira.

O

NiPr2

O

LiMe

N

N

O

NiPr2

O

HMe s-BuLi/TMEDA

3.2 Irudia

Karbanioiarekiko α posizioan fenil talde bat kokatzerakoan, karbanioia

erresonantziaz egonkortzen da. Honela, gune karbanionikoaren planaritatea32,33 eta

disolbatzailearen bidez banatutako pare ionikoak eratzeko joera ere handiagotzen da.

Faktore hauek, molekula arteko edo molekula barneko prozesuen bidez gerta daitekeen

litio katioiaren migrazioa aurpegi enantiotopiko batetik bestera erraz ditzakete,

ondorioz, errazemizazioa bultzatuko zelarik. Honela, bentzil N,N-dialkilkarbamato

primarioak, dagozkien ester alilikoak25b bezain erraz desprotonatzen dira,

konfigurazionalki labilak direlarik.34 Adibidez, 3.9 eskeman azaltzen den bentzil N,N-

diisopropilkarbamatoa s-BuLi/(–)-esparteinaren bidez desprotonatu zen eta pare

ionikoen nahaste epimerikoa karbono dioxidoz harrapatu zen. Diazometanoz

esterifikatu eta gero, azido mandelikoaren (+)-(S) eta (–)-(R) eratorriak isolatu ziren,

(S)-ren aldeko %14-ko enantiomeria-soberakinaz. Baldintza berdinak erabiliz, baina

31 Dreller, S.; Dyrbusch, M.; Hoppe, D. Synlett 1991, 397. 32 Zarges, W.; Marsch, M.; Harms, K.; Koch, W.; Freking, G. Boche, G. Chem. Ber. 1991, 124, 543. 33 a) Rein, K.; Goicoechea-Pappas, M.; Anklekar, T. V.; Hart, G. C.; Smith, G. A.; Gawley, R. E. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 2211. b) Meyers, A. I.; Guiles, J.; Warmus, J. S.; González, M. A. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5505. 34 a) Hoppe, D.; Hense, T. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 2282. b) Tomooka, K.; Shimizu, H.; Inoue, T.; Shibata, H.; Nakai, T. Chem. Lett. 1999, 759.

76


disolbatzaile gisa hexanoa hartuta, produktuaren kristalketa gertatu zen eta (+)-(S)-a

eratu zen %82-ko enantiomeria-soberakinaz. Hirugarren saiakuntza batean, disoluzioa

eta masa kristalinoa banandu ziren eta bakoitza bere aldetik aztertu ziren, %38 eta %90-

ko enantiomeria-soberakinak hurrenez hurren lortu zirelarik (3.9 Eskema).6d

Kasu hauetan, litekeena da, konplexu litiodunak –70oC-tan ere orekatzea eta

epimero baten kristalketak emaitza dinamiko termodinamikoa eragitea. Oraingoz,

ezinezkoa izan da ziur jakitea pare ioniko nagusiaren konfigurazioa zein den, baina

antzeko konplexuen karboxilazioa inbertsioz gertatzen denez,16ª,35 konfigurazioa (S)36

dela pentsa daiteke.

Ph O NiPr2

H H O s-BuLi/L*

-70oC Ph O NiPr2

H Li O

Ph O NiPr2

H Li ONN

S

NN

R

1. CO22. CH2N2

Ph O NiPr2

MeO2C H O

Ph O NiPr2

MeO2C H O

(S) (R)

Disolbatzailea Etek (%) es (%)

hexanoahexanoa (solidoa)hexanoa (disoluzioa)

91775018

14829038

Et2O

L* = (-)-esparteina

Konf.

(+)-S(+)-S(+)-S(+)-S

3.9 Eskema 35 Derwing, C.; Hoppe, D. Synthesis 1996, 149. 36 Zhang, P.; Gawley, R. E. J. Org. Chem. 1993, 58, 3223

77


Bentzil karbamato sekundarioetatik eratorritako anioiak ordea, konfigurazionalki

egonkorrak dira.16a Adibidez, disolbatzaile apolarretan (hexanotan edo dietil eterretan)

eta –78 oC-tan, s-BuLi/TMEDA-az gertatzen den (R)- edo (S)-1-fenetil N,N-

diisopropilkarbamatoen desprotonazioak, konfigurazionalki egonkorrak diren eta

elektroizale ezberdinengatik ordezkatzen diren pare ionikoak eratzen ditu (3.10

Eskema).

Ph H

OMeNiPr2

O

(R)

Ph H

MeO

(S)

Pr2N

O

i

Ph E

OMeNiPr2

O

(R)

óPh E

MeO

(S)

Pr2N

O

iEX

EX

Substratua EX Etek (%) es (%) Konf.

(R)(R)

(S)

(R)(R)(S)

MeOCO2MeMeOCOCl

CH3CH2CH2BrMeCOCNMeCO2Me

859084774360

948584859295

(-)-(R) Erret.

(-)-(R) Erret.

(+)-(S) Inber.(+)-(S) Inber.(-)-(S) Erret.

(-)-(S) Erret.

CO2

≥

3.10 Eskema

Erreakzio hauek aminoalkohol eratorrien sintesian duten aplikazioen artean

aipatzekoa da, 3-(N,N-dimetilamino)propil karbamatoaren desprotonazio-erreakzioa eta

ondorengo elektroizaleekiko ordezkapen-erreakzioa. Lehen adierazi dugun legez,

desprotonazio-erreakzioan estereoselektibitate altua erdiesteko, alkil karbamato baten s-

BuLi-aren eta (–)-esparteinaren arteko konplexu gogorra eratzea beharrezkoa da. Hala

78


eta guztiz ere, alkilo taldeak elektroi-emaile sendoa den ordezkatzaileren bat baldin

badauka, honek desprotonazio-erreakzioan parte har dezake, (–)-esparteinaren papera

baztertuz. Era honetan, 3-(N,N-dimetilamino)propil karbamatoaren desprotonazio-

erreakzioak, konfigurazionalki egonkorra den anioia era dezakeela pentsa daitekeen

arren, ia errazemikoa den produktua lortzen da, elektroizaleen aurrean erreakzionatu

ondoren (3.11 Eskema).7b,37 N,N-Dibentzilamino talde bezalako tamaina handiagoko38,39

taldeak sartzeak ordea, ez du erreakzio-bidean eragozten eta ordezkapen elektroizalea

egin ondoren, %95 baino enantiomeria-soberakin altuagoak lortzen dira (3.11

Eskema).7b,39

R2R1N O N

HSHR O

O

Cby

1. s-BuLi/L*

2. EXR2R1N O N

O

O

E

L* = (-)-esparteina EX Etek (%) es (%)CH3

CH3

PhCH2

CH3

PhCH2

PhCH2

CH3I 92 <10CO2

a 70 80CO2

a 94 97a Erreakzio-nahasteko azido karboxilikoa diazometanoz tratatu zen.

R1 R2

Bn2NOCby

1. s-BuLi/L*2. CO2 Bn2N

OCby

CO2Me

>%95

3. diazometanoa

%56, es

erref. 7b

erref. 41

3.11 Eskema

37 Konposatu organometalikoetan γ-Me2N taldeek konplexuak eratzeko joera dituzte. Horri buruzko azterketarako, ikusi: Klumpp, G. W.; Vos, M.; Kanter, F. J. J.; Slob, C.; Krabbendam, H.; Speck, A. L. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 8292. 38 Paetow, M.; Ahrens, H.; Hoppe, D. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 5323. 39 Schwerdtfeger, J.; Hoppe, D. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1992, 31, 1505.

79


Substratu kiraleetatik abiatuta eta enantiomerikoki aberastutako anioiak eratuz,

β-aminoalkohol eratorriak ere sintetiza daitezke. Honela, Hoppe-k,39 β-aminoalkoholen

sintesia deskribatu du, (S)-N,N-dibentzileuzinoletik eratorritako karbamatotik hasita.

Karbamato hau ezin da s-BuLi/(–)-esparteinaz desprotonatu eta konplexatzaile gisa

TMEDA erabiltzen bada, ordezkatzen den hidrogenoa pro-R-a da. Estekatzaile kiralaz

eratutako konplexua erabiltzekotan kontrako beste hidrogenoa ordezkatuko litzateke

(3.12 Eskema).

OCby

HS HR

NBn2s-BuLi/TMEDA OCby

H Li TMEDA

NBn2

CH3I

OCbyNBn2

CH3

HClCH3

NBn2

OH

3.12 Eskema

Era berean, TMEDA-ren aurrean, s-BuLi-az burututako 2-[N-

(difenilmetilenamino)]alkil karbamatoen7c desprotonazioak pare ioniko

diastereomerikoak eratzen ditu, gehien bat, anti β-aminoalkohol-eratorriak sortzen

direlarik (3.13 Eskema).

1. s-BuLi/TMEDA

O NN

Ph

Ph

O

O EN

Ph

PhE

N

Ph

Ph

OCby OCby

2. EX

ENH

O

PhE

NH

O

Ph

OH OH

nagusia1. HCl2. NaOH3. PhCOCl

80:20

3.13 Eskema

80


β-Aminoalkohol eratorriak sintetizatzeko beste aukera bat, α-amino

karbanioien40 erabilpenean eta hauen aldehido edo zetonen gaineko adizioan datza.

Jadanik, α-amino karbanioien zenbait adibide aipatu ditugu (3.3 Eskema).

Era honetan, Schlosser-ek eta Limat-ek12b frogatu dute, N-Boc-N-

metilbentzilamina erraz desprotonatzen dela s-BuLi/(–)-esparteinaren aurrean. Beak-

ek12c,41 mono eta diordezkatuta dauden N-Boc-bentzilaminen sintesi asimetrikoa

deskribatu du, N-Boc-N-(p-metilfenil)-bentzilaminatik abiatuta eta (–)-esparteinaren

aurrean gauzatutako litiazioa–ordezkapena segida jarraituz. Metil triflatoen eta alkil

triflato primarioen adizioak, ia guztiz aberastutako produktuak sortzen ditu. Gainera,

elektroizaletzat N-bentziliden-p-metoxianilina erabiltzen denean, hurbilketa hau, amina

bizinalen sintesian aplika daiteke.

N OtBu

HR HS

Ar

On-BuLi/L*

ROTf

L = (-)-esparteina

N OtBuAr

OR

R = CH3, C2H5, CH2=CHCH2, C6H5CH2

%69-81, es %93-96

N OtBu

HR HS O

n-BuLi/L*

NPhH

Ph

NN

Ph

Ph

H3CO

Ph

(R,R) %78, es %73

O

OCH3

3.14 Eskema

40 Weisenburger, G. A.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 12218. 41 Park, Y. S.; Beak, P. J. Org. Chem. 1997, 62, 1574.

81


α-Oxibentzil karbamatoak ez bezala, tartekari α-aminokarbanioi litiodun hauek,

konfigurazionalki egonkorrak dira (–)-esparteinaren aurrean eta labilak TMEDA-ren

aurrean edo diamina kelante bat aurrean ez dagoenean42,12c (3.14 Eskema).

α-Aminokarbanioi hauen aldehidoen edo zetona prokiralen gaineko adizioari

dagokionez, Beak-ek,12c N-Boc-N-(p-metoxifenil)bentzilamina eta bentzaldehidoaren

litiazio asimetrikoa−ordezkapena segida deskribatu du (–)-esparteinaren aurrean.

Erreakzioa metanol urtsuaz pausatzen denean, β-aminoalkoholaren eta oxazolidinonaren

3:1 erlazioko nahastea lortzen da, non, β-aminoalkohola (R,S) isomero bakarra den eta

oxazolidinona 6:1 erlazioko (R,R) eta (R,S) bi isomeroen nahastea den (3.15 Eskema).

NBoc

H3CO 1. n-BuLi/L*

2. C6H5CHO N

H3CO

Boc

H

Ph

HOPh

L* = (-)-esparteina (R,S) %73, es %93

ON

O

Ph Ph

(R,R) %18, es %83

H3CO

3.15 Eskema

Azkenik, duela gutxi, Martens-ek43 optikoki aktiboak diren imina biziklikoen

gaineko N-Boc-pirrolidin-2-litio kiralaren adizio diastereoselektiboa deskribatu du. s-

BuLi/(–)-esparteinaren aurrean gertatzen den N-Boc-pirrolidinaren desprotonazioak,

elektroizalearekin erreakzionatu ondoren, 2 posizioan ordezkatuta dauden N-Boc-

pirrolidinak eratzen ditu, enantiomeria-soberakinak altuak direlarik (%95). Eratutako

gune estereogeniko berriek, R konfigurazioa erakusten dute; horrek, C=N lotura

bikoitza erasotzen duen eta dipoloz egonkortuta dagoen α-aminokarbanioiaren

konfigurazioa, S izan behar duela adierazten du. Eraso nukleozale hau, molekula

biziklikoaren eragozpen gutxiagoko aldetik gertatzen da. Beraz, erasoa ez dirudi

42 Fabish, N. C.; Park, Y. S.; Lee, S.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11561. 43 Keyserlingk, N. G. V.; Martens, J. Eur. J. Org. Chem. 2002, 301.

82


zetimina biziklikoaren atzekaldetik gertatuko denik, bost kidetako bigarren eraztuna

gertuegi egongo baizen (3.16 Eskema).

N Ph

H

HNBoc

s-BuLi/L*

-78oC

L* = (-)-esparteina

N

H

H NO

Ph

3.16 Eskema

Aurreko ikerketak kontuan izanda, α-oxikarbanioien imina prokiralen gaineko

adizioa aztertzea erabaki genuen, hauxe bi gune estereogenikoak kontrolatuz β-

aminoalkoholak eratzeko bidea izan arren,44 ez baita bibliografian deskribatu.

3.2. (−)-ESPARTEINA AURREAN GAUZATUTAKO BENTZIL KARBAMATOEN

LITIAZIOAREN ETA IMINEN GAINEKO ADIZIOAREN BIDEZKO β-

AMINOALKOHOL ERATORRIEN SINTESI ASIMETRIKOA.

Bentzil karbamatoen desprotonazioa−iminen gaineko adizioa segidaren azterketa

egiteko, zenbait karbamato prestatu zen, bentzil alkoholak dagozkien karbamoil

kloruroekin tratatuz (3.17 Eskema). Karbamoil taldeak desprotonazioa laguntzen du,

44 Iminen gaineko alkil litio erreaktiboen adizioak aztertzeko, ikusi: a) Klein, J. The Chemistry of Double-bonded Functional Groups: Supplement A; Ed. Patai, S.; Wiley, Chichester, 1989, 2. lib., 1. Partea, 10. kap. b) Volkmann, R. A. Comprehensive Organic Synthesis; Ed. Schreiber, S. L.; Pergamon Press, Oxford, 1991, 1. lib., 1.12. kap. c) Kleinman, E. F.; Volkmann, R. A. Comprehensive Organic Synthesis; Ed. Hcathcock, C. H.; Pergamon Press, Oxford, 1991, 2. lib., 4.3. kap. d) Berrisford, D. J. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1995, 34, 178. e) Risch, N.; Arend, M. Methods of Organic Chemistry. Stereoselective Synthesis [Houben-Weyl]; Eds. Helmchen, G.; Hoffmann, R. W.; Mulzer, J.; Schaumann, E.; Thieme, Stuttgart, 1996, Workbench Edition E21, 3. lib., 1.4. kap. f) North, M. Contemp. Org. Synth. 1996, 3, 323. g) Denmark, S. E.; Nicaise, O. J.-C- Chem. Commun. 1996, 999. h) Enders, D.; Reinhold, U. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 1895. i) Bloch, R. Chem. Rev. 1998, 98, 1407. j) Kobayashi, S.; Ishitani, H. Chem. Rev. 1999, 99, 1069. k) Denmark, S. E.; Nicaise, O. J.-C. Comprehensive Asymmetric Catalysis; Jacobsen, E. N.; Pfaltz, A.; Yamamoto, H., Eds.; Springer-Verlag: Berlin, 1999, 26.2. lib.

83


talde honek TMEDA-ren aurrean α posizioan dauden protoien azidotasun zinetikoa

handitzeaz aparte, litio-eratorriak kelazioz egonkortzen baititu.7ª,45

OHR1

R2

25a-c

a OR1

R2

NR23

O

26a R1 = R2 = OMe, R3 = iPr %59 b R1 = R2 = H, R3 = iPr % 73

c R1 = OMe, R2 = H, R3 = iPr %77

Erreaktiboak eta baldintzak: a) ClCONR32, Et3N, 0 oC, CH2Cl; 0 oC→ i.t., 16 o.

3.17 Eskema

3.2.1. O-Bentzilkarbamato litiodunen N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizio

diastereoselektiboa.

Estrainekoz, bentzilkarbamato litiodunen iminen gaineko adizioaren

diastereoselektibitatea aztertu genuen. Era honetan, –78oC-tan eta 5 minututan s-BuLi-z

burututako 26a-c karbamatoen desprotonazioak, TMEDA-z konplexatuta dauden 27

organolitiko errazemikoak eratu zituen. Ondoren, N-bentziliden-p-anisidinaz egindako

alkilazio-erreakzioak, 28 eta 29 N,O-babesturiko treo eta eritro β-aminoalkoholen

nahastea sortu zuen (3.18 Eskema, 3.1 Taula).

45 Hoppe, D.; Carstens, A.; Krämer, T. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1990, 29, 1424.

84


O NiPr2R1

R2

O

26a-c

aR1

R2

Li

OO

NiPr2

NN

27 TMEDA

OCH3

N

Ph H

PhR1

R2

eta/edo

OCONiPr2

NHPMP

PhR1

R2

OCONiPr2

NHPMP

28a-c (treo) 29a-c (eritro)

(1RS,2RS) (1RS,2SR)

a R1 = R2 = OCH3, R3 = iPrb R1 = R2 = H, R3 = iPrc R1 = OCH3, R2 = H, R3 = iPr

3.18 Eskema

3.1. Taula α-oxibentzil litioen N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizioa.

# R1 R2 Bald. Etek (%) treo/eritro

1 OCH3 OCH3 Et2O, -78 oC, 2 o, -78 oC→i.t. 67 33:67

2 OCH3 OCH3 Et2O, -78 oC, 48 o 33 >95:5

3 OCH3 OCH3 Et2O, -78 oC, 72 o 64 >95:5

4 H H Et2O, -78 oC, 2 o, -78 oC→i.t. 97 27:73

5 H H Et2O, -78 oC, 48 o 41 59:41

6 OCH3 H Et2O, -78 oC, 2 o, -78 oC→i.t. 73 28:72

85


Erreakzioaren estereoselektibitateak alkilazio-baldintzen menpekotasun

nabarmena erakutsi zuen. Zentzu honetan, erreakzio-nahastea –78oC-tan 2 orduz

mantendu zenean eta ondoren, inguruneko tenperaturara ailegatzen utzi zenean, eritro

29b-c β-aminoalkohol-eratorriak lortu ziren, baina diastereoselektibitate baxuekin (3.1

Taula, 1, 4, 6 sarrerak).

Bestalde, 27a α-oxibentzil-litioa, –78oC –tan eta 2 egunez N-bentziliden-p-

anisidinaz tratatu zenean, kontrako estereokimika erdietsi zen. Kasu honetan, 28a treo

β-aminoalkohol-eratorria eratu zen, diastereoisomero bakar bat bezala eta erdi-mailako

etekinaz (2 sarrera). Erreakzio-denbora luzatuz, etekin altuagoa lortu zen (3 sarrera).

Estereoselektibitate alderanzketa hau 26b karbamatoaren erreakzioan ere azaldu zen,

non produktu nagusi bezala, 28b β-aminoalkohol eratorria eratu zen (5 sarrera).

Aipatzekoa da, N-(2,2-dimetilpropilideno)-p-anisidina eta N-tosilbentzilamina

ere elektroizaletzat hautatu zirela. Baina lehenengo kasuan, produktu-nahasteak lortu

ziren eta bigarrenean, desiratutako produktua etekin baxuan lortu zen (%21-36).

28 Eta 29 N,O-babestutako treo eta eritro β-aminoalkoholen estereokimika

erlatiboa, H1-H2 protoien akoplamendu-konstanteak aztertuz zehaztu zen,

erlazionaturiko konposatuetarako deskribatuta baitaude.46 Era honetan, 28a-c treo

konposatuen akoplamendu-konstanteak (9.5 Hz), dagozkien 29a-c eritro

konposatuarenak baino altuagoak dira (5.1-5.9 Hz). Hau, faboratuta dagoen

konformazioan, angelu diedro handiago batekin bat dator.47

Estereokimika erlatiboa baieztatzeko asmoz, 28 β-aminoalkohol-eratorriak

intramolekularki ziklatzeko aukeran pentsatu genuen. Honek, lortuko ziren produktu

ziklatuen NOE saioak burutzea ahalbidetuko zigun. Honela, hezurdura isokinolinikoa 46 Babestutako eta babestu gabeko erlazionaturiko 1,2-diaril-2-aminoetanolen sintesia eta datu fisiko eta espektroskopikoak berrikusteko, ikusi: a) Shimizu, M.; Tsukamoto, K.; Matsutani, T.; Fujisawa, T. Tetrahedron 1998, 54, 10265. b) Lou, R.; Mi, A.; Jiang, Y.; Qin, Y.; Li, Z.; Fu, F.; Chan, A. S. C. Tetrahedron 2000, 56, 5857. 47 Gunderson, K. G.; Shapiro, M. J.; Doti, R. A.; Skiles, J. W. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 3263.

86


eratzeko intentzioz, 28 β-aminoalkohol-eratorria, Pictet-Spengler ziklazio baldintzapean

jarri zen, hots, 1M HCl-z eta formaldehidoz 60 oC-tan 4 egunez, baina saiakuntza

guztietan hasierako produktua berreskuratu zen. Beste saiakuntza batean, formaldehidoa

gehitu zen eta metanoletan birfluxuan jarri zen ordubetez, segidan TiCl4-a gehitu zen

–83 oC-tan, baina oraingoan ere, ez zen lortu nahi genuen produktu ziklatua. Emaitza

hauek ikusita, karbamato taldea kentzea erabaki genuen, honela eratuko litzatekeen β-

aminoalkohola, formaldehidoarekin erreakzionatuz, oxazolidina bihur zitekeen. Era

honetan, 28a β-aminoalkohol-eratorria, diklorometanotan, inguruneko tenperaturatan

eta 5 egunez azido trifluoroazetikoz tratatu zenean, babesturik gabeko β-aminoalkohola

lortu zen. Erreakzioaren bilakaera geruza fineko kromatografiaren bidez jarraitu zen eta 1H-RMN-az baliatuz egiaztatu zen. Ondoren, diklorometanotan, inguruneko

tenperaturatan eta 6 egunetan zehar, formaldehidoz tratatu zen tamiz molekularraren

presentzian, baina ez zen eratu dagokion oxazolidina. Erreakzio honen lehenengo

pausua egokia zela kontuan izanda, baina bigarren pausuan ez zela ziklazioa gertatzen

ikusita, dibromoetanoa erabiltzea pentsatu genuen dagokion produktu zizklatua

lortzeko. Era honetan, babestuta ez dagoen β-aminoalkohola, potasio karbonatoz tratatu

zen eta jarraian dibromoetanoa gehitu zen, baina oraingoan ere, ez zen produktu ziklatua

azaldu.

Adizio-erreakzioarentzat faboratuta dagoen trantsizio-egoerak erreakzioaren

estereokimika ezartzen du. 27 α-Oxibentzilkarbanioia egonkortuta dago, litioa

karboniloaren oxigenoarekin koordinatuz. Beraz, imina 27 anioiari hurbiltzen bazaio eta

nitrogeno-atomoa litioarekin koordinatzen bada, Si aurpegitik hurbiltzea errezagoa

izango litzateke, trantsizio-egoeran bi feniloen arteko aldarapenak txikiagotzen direlarik

(3.19 Eskema). Bibliografian agertzen diren beste zenbait adibideetan ere, antzeko

87


diastereoselektibitatea behatu da, α-aminobentzil litioen N-bentziliden-p-anisidinaren

gaineko adizioan.48

O Li

OiPr2N H

R1

R2N N

O Li

OiPr2N H

R1

R2

NH

OCH3

NN

O Li

OiPr2N H

R1

R2

NN

N

Si Re

H

OCH3

TE-1 TE-2

PhR1

R2

OCONiPr2

NHPMP

PhR1

R2

OCONiPr2

NHPMP

28a-d (treo) 29a-c (eritro)(1RS,2RS) (1RS,2SR)

27 TMEDA

3.19 Eskema

27 α-Oxibentzilkarbanioiaren kasuan, imina Si aurpegitik hurbiltzea errezagoa

litzeteke, Re aurpegitik gerturatzekotan, TE-2-an bi feniloen arteko aldarapen handia

sortuko litzatekeelako. 26a Karbamatoa erabiltzen denean (R1 = R2 = OCH3),

48 Kise, N.; Kashiwagi, K.; Watanabe, M.;Yoshida, J. J. Org, Chem. 1996, 61, 428.

88


aldarapena beste kasuetan (R1 = R2 = H edo R1 = OCH3, R2 = H) baino handiagoa da.

Erreakzio-tenperatura jaisten denean, erreakzioa TE-1-etik pasatzen da, treo produktua

lortzen delarik, non imina Si aurpegitik hurbiltzen den. Hala eta guztiz ere, tenperatura

igotzen denean produktu egonkorrena lortzen da.

3.2.2. O-Bentzil karbamato litiodunen N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizio

enantioselectiva.

27 α-Litiodun karbamatoen p-anisidinatik eratorritako iminaren gaineko adizioa,

diastereoselektiboki gertatzen zela frogatu ondoren, erreakzioaren enantioselektibitatea

aztertzeari ekin genion.

O NiPr2R1

R2

O

L*

OCH3

N

Ph H

PhR1

R2

eta/edo

OCONiPr2

NHPMP

PhR1

R2

OCONiPr2

NHPMP

(1R,2R)-28a-c (1S,2S)-28a-c

26a R1 = R2 = OCH3b R1 = R2 = Hc R1 = OCH3, R2 = H

O NiPr2

H Li O

O NiPr2

H Li ONN

S

NN

RR1

R2

R1

R2

(S)-27 estekatzailea (R)-27 estekatzailea

L*:

N

NH

H

HH

(-)-esparteina

nagusia gutxiengoa

3.20 Eskema

89


Sarreran adierazi den moduan, bentzil N,N-dialkilkarbamato sekundarioak –70 oC-tan konfigurazionalki egonkorrak diren arren, ez da gauza bera gertatzen litiodun

bentzil karbamato primarioekin.34a 27b Karbamatoaren eratorri litioduna, Hoffmann-en

testa 49 aplikatuz, konfigurazionalki ez egonkorra dela frogatu den arren, Hoppe-k [(S)-

27b•(–)-esparteina eta (R)-27b•(–)-esparteina] litiodun konplexu epimerikoak, –70 oC-

tan ere oreka daitezkeela jakinarazi digu.

Aurrekoa kontuan izanda, 26a-c karbamatoen desprotonazioa egin genuen –78 oC-tan, 5 minutuz eta s-BuLi/(–)-esparteina erabiliz. Honela, dagozkien 27 bentzil

litiodun eratorriak lortu genituen eta hauek, N-bentziliden-p-anisidinarekin

erreakzionatu zuten baldintza experimental ezberdinenpean (3.20 Eskema, 3.2 Taula).

3.2 Taulan adierazitako emaitzen artean, aipatzekoa da, errakzioa 2 orduz –78 oC-tan egin zenean eta gero inguruneko tenperaturara ailegatzen utzi zenean, baldintza

berdinetan baina TMEDA erabiliz lortzen diren kontrako emaitzak lortu zirela. Kasu

guztietan 28a-c treo isomeroak lortu ziren (1, 6, 9 sarrerak), baina erdi mailako

emantiomeria-soberakinekin. Emaitza hau ez dator bat Nakai-k50 deskribatutakoarekin,

non, bis(oxazolina) kiralen aurrean gauzatutako α-bentziloxiorganolitikoen aldehidoen

gaineko adizioak, eritro edo anti isomeroak eratzen dituen.

Erreakzioa –78 oC-tan 6 orduz mantendu zenean, diastereoselektibitatea

nabarmenki hobetu zen, treo (R,R) eratorriak diastereoisomero bakar modura lortu

zirelarik. Oraingoan ere, erdi mailako enantiomeria-soberakinak lortu ziren (3, 11

sarrerak). Diastereoselektibitate eta enantioselektibitate onenak, s-BuLi/(−)-esparteina

konplexuaren soberakina erabiliz (2.2 baliokide) eta erreakzioa tenperatura baxuan

geldituz, lortu ziren (5, 12 sarrerak). Honela, 28a eta 28c treo konposatuak

diastereoisomero bakar modura erdietsi ziren, %56 y %76-ko enantiomeria-soberakinaz,

49 a) Hoffmann, R. V.; Rhül, T.; Harbach, J. Liebigs. Ann. Chem. 1992, 725. b) Ruhland, T.; Dress, R.; Hoffmann, W. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993, 32, 1467. 50 Tomooka, K.; Wang, L-F.; Komine, N.; Nakai, T. Tetrahedron Letters 1999, 40, 6813.

90


hurrenez hurren. Kasu bietan, produktuak kristalizatu ondoren (hexano/2-propanol)

enantioselektibitatea handitzea lortu genuen, %96 y %91-ko enantiomeria soberakinak

lortu zirelarik, hurrenez hurren. Koordinatzeko ahalmen baxuagoa duten disolbatzaileak

erabiliz, hala nola, toluenoa (2, 7, 10 sarrerak) eta hexanoa (4 sarrera), enantiomeria-

soberakin baxuagoak lortu ziren. Aipatzekoa da, 26b karbamatoa erabili zenean,

enantiomeria-soberakin nahiko baxuak eskuratu zirela erreakzio-baldintza guztietan (6-

8 sarrerak).51 Bibliografian azaldutako datuek, berresten dute konfigurazionalki labila

den 26b karbamatoarekin erdietsitako enantiomeria-soberakin baxuak.52

3.2. Taula α-Oxibentzil litiodunen N-bentziliden-p-anisidina gaineko adizioa (−)-esperteinaren aurrean.

# R1 R2 Disolbatzailea Tenperatura Etek (%) treo/eritro es

1 OCH3 OCH3 Et2O -78 oC→i.t. 38 72:28 46

2 OCH3 OCH3 Toluenoa -78 oC→i.t. 72 >95:5 46

3 OCH3 OCH3 Et2O -78 oC 79 >95:5 35

4 OCH3 OCH3 Hexanoa -78 oC 37 >95:5 8

5 OCH3 OCH3 Et2O -78 oCa 84 >95:5 56 (96)b

6 H H Et2O -78 oC→i.t. 56 77:23 9

7 H H Toluenoa -78 oC→i.t. 39 71:29 10

8 H H Et2O -78 oCa 13 >95:5 15

9 OCH3 H Et2O -78 oC→i.t. 31 >95:5 30

10 OCH3 H Toluenoa -78 oC→i.t. 32 67:33 7

11 OCH3 H Et2O -78 oC 45 >95:5 33

12 OCH3 H Et2O -78 oCa 67 >95:5 76 (91)b

aEstekatzaile-soberakina erabili zen (2.2 eq.). bKristaldu ondoren kalkulatutako enantiomeria-soberakina.

51 Konfigurazioa erlazionaturiko konposatuekin konparatuz determinatu genuen. a) 46. erref. b) Hussein, M. A.; Iida, A.; Tomioka, K. Tetrahedron 1999, 55, 11219. 52 a) 34. erref. b) Tomooka, K.; Shimizu, H.; Nakai, T. J. Organomet. Chem. 2001, 624, 364.

91


Kasu guztietan enantiomeria-soberakinak, Chiralcel OD zutabea, %8-10-eko

hexano/i-PrOH eluitzaile-nahastea eta 0.6-0.8 mL/min-ko fluxua erabiliz, HPLC-tik

lortutako tontorren integrazioz kalkulatu genituen.

(1R,2R)-28 treo Produktuen konfigurazioa egiaztatzeko asmoz, p-metoxifenil

taldea eliminatu ondoren lortuko liratekeen β-aminoalkoholak prestatzea erabaki

genuen. 2. kapituluan azaldu dugun moduan (2.5 atala), Tomioka-k, zenbait prozedura

egokitu ditu p-metoxilfenil taldearen eliminazio oxidatiboa egiteko. Kasu honetan, bi

pausutan gertatzen den sekuentzia aplikatu genuen.53 Lehenengo, 28a eta 29a-b β-

aminoalkohol eratorrien amino taldea, bentziloxikarbonil kloruroz azilatu genuen (3.21

Eskema, 3.3 Taula), segidan CAN erreaktiboz tratatzeko.

PhR1

R2

OCONiPr2

NHPMP

a,b PhR1

R2

OCONiPr2

NCOOCH2PhPMP

30a (treo) R1, R2 = OCH331a (eritro) R1, R2 = OCH331b (eritro) R1, R2 = H

28a (treo) R1, R2 = OCH329a (eritro) R1, R2 = OCH329b (eritro) R1, R2 = H

Erreaktiboak eta baldintzak: a) n-BuLi, THF, -78 oC, 10 min. b) PhCH2OCOCl, -78 oC,

1 o → i.t.; H2O, CH2Cl2, NaOH %10 ur.

3.21 Eskema

Era honetan, 28a eta 29a-b β-aminoalkohol eratorriak, THF-tan, n-BuLi-z eta –

78oC-tan, 10 minutuz desprotonatu genituen. Ondoren, tenperatura berdinean

bentziloxikarbonil kloruroa gehitu genuen eta 2 orduz irabiatzen mantenduz, dagozkien

30a eta 31a-b produktu N-azilatuak lortu genituen. 28a Eta 29a eratorrien isomeroek, 53 a) Tomioka, K.; Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6681. b) Tomioka, K.; Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 3095. c) Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K.; Tomioka, K. Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 1603. d) Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K.; Kanai, M.; Tomioka, K. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 2527.

92


bai treo eta bai eritro isomeroek, azilatutako eratorriak etekin kuantitatiboz eratu

zituzten (1,2 sarrerak). 29b Eratorria erabili genuenean ordea, babestutako produktuaren

etekin ertaina lortu genuen (3 sarrera).

3.3. Taula 28a eta 29a-b β-aminoalkohol eratorrien azilazioa.

# R1 R2 Substratua Produktua Etek. (%)

1 OCH3 OCH3 28a (treo) 30a 86

2 OCH3 OCH3 29a (eritro) 31a 74

3 H H 29b (eritro) 31b 28

Hurrengo pausua, azetonitrilo urtsuan eta amonio zerio nitratoz, (CAN)-z,

egindako p-metoxifenil taldearen eliminazioa izan zen (3.22 Eskema).

PhH3CO

H3CO

OCONiPr2

NCOOCH2PhPMP

30a

a PhH3CO

H3CO

OCONiPr2

NHCOOCH2Ph

32 %15-18

Erreaktiboak eta baldintzak: a) CAN, 0 oC, CH3CN; 1 o, i.t.; CAN, 1 o, i.t.; H2O

3.22 Eskema

30a β-Aminoalkohol eratorria, azetonitrilotan eta 0 oC-tan amonio zerio

nitratozko disoluzioarekin tratatu genuen. Gero, aurreko erreaktiboaren bigarren

disoluzio bat gehitu genuen inguruneko tenperaturan eta ordubetez irabiatzen mantendu

ondoren, produktu-nahaste bat lortu genuen. Zutabe-kromatografia egin eta gero,

dagokion eliminazio oxidatibozko produktua, etekin baxuaz (%18) lortu genuen.

Ondoren, dagokion β-aminoalkohola eratzen saiatu ginen. Saiakuntza hau, inguruneko

tenperaturatan, diklorometanotan eta azido trifluoroazetikoz egin genuen, karbamato

taldearen eta bentziloxikarbonil taldearen desbabespena lortzeko. Baina baldintza

93


hauetan, ez zen eratu nahi genuen produktua. Emaitza hauek ikusita, Tomioka-k, aminei

aplikatutako beste metodologia jarraitzea erabaki genuen.54 Era honetan, amina

zuzenean oxidatu, hidrolizatu eta azkenik, sortutako aminak eratutako kinonari eraso ez

ziezaion, azilatu genuen. Hala ere, metodo honek, ez zuen eratu nahi genuen produktua.

Sarreran laburki azaldu dugun legez, desprotonazio asimetrikoa−ordezkapena

segidan, estereoselektibitatearen erantzulea den etapan, ondoren adierazten diren hiru

mekanismo ezberdin parte har dezakete (3. 23 Eskema).

A B

HS HR s-BuLi/L*

kHS

kHR

A B

L* Li HR

A B

HS Li L*A

B

epi-B

E

EkSR

kSSA B

E HR

C

A B

HS E

ent-C

kepi

desprotonazioasimetrikoa oreka ordezkapen

estereoselektiboa

3.23 Eskema

a) Desprotonazio asimetrikoa. Alkilitio/(−)-esparteina base kiralak, HS eta HR

protoi enantiotopikoen artean ezberdintzen du eta suertatzen diren B eta epi-B pare

ionikoak, ez dira orekatzen erreakzio-baldintzetan. C eta ent-C enantiomeroen erlazioak

kHR/kHS erlazioa erakutsiko zuen.

b) Emaitza dinamiko termodinamikoa. Bigarren kasuan, bi konplexuak eratzen

dira, B eta epi-B, baina epimerizazioa astiro gertatzen da elektroizalearekiko erreakzio-

abiadurarekin konparatuz (kSS y kSR >> kepi). Hots, konplexu diastereomerikoak

konfigurazionalki egonkorrak dira elektroizalearen erreakzio-abiadurarekiko. Kasu

54 Hasegawa, M.; Taniyama, D.; Tomioka, K. Tetrahedron 2000, 56, 10158.

94


honetan, konplexu diastereomerikoen erlazioak enantioselektibitatea ezartzen du,

ordezkapen aurretik gertatzen delarik eta bien arteko ∆G adierazten duelarik (3.3a

Irudia).

c) Emaitza dinamiko zinetikoa.55,56 Hirugarren kasuan, bi konplexu

diastereomerikoak existitzen dira. Hauen oreka bizkorra da ordezkapen elektroizalearen

erreakzio-denborarekiko (kSS > kSR << kepi), baina batak arinago erreakzionatzen du.

Kasu honetan, enantioselektibitateak, bi konplexu diastereomerikoak elektroizalearekin

erreakzionatzerakoan eratzen diren trantsizio-egoeren arteko energia-ezberdintasuna

adieraziko zuen (3.3b Irudia).

epi-B∆∆G

ent-Cepi-B

∆∆G#

Bent-C B C

Kepi >> KSS, KRR KSS > KRR << Kepi

C

(a) Emaitza dinamiko termodinamikoa (b) Emaitza dinamico zinetikoa

3.3 Irudia

Hoppe-k 26b karbamatoarentzat frogatu duen legez, pare ioniko nagusia (S)-27

da eta iminarekin konfigurazioa mantenduz erreakzionatzen duela onartuz, (R,R)-28a-c

treo produktuen eraketa azal daiteke. Beraz, prozesu hau, emaitza dinamiko

termodinamikoa izango litzateke. Era honetan, bukaerako produktuaren konfigurazioa

55 Noyori, R.; Tokunaga, M.; Kitamura, M. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995, 68, 36. 56 a) Curtin, D. Y. Rec. Chem. Prog. 1954, 15, 111. b) Seeman. J. I. Chem. Rev. 1983, 83, 83.

95


(1R,2R) izango litzateke, 1,2-difenil-2-aminoetanoletatik eratorritako eta erlazionaturiko

konposatuekin konparatuz.57 Oraindik ez dago argi, kiralak diren bentzil litiodun

konposatuen ordezkapen elektroizalearen bilakaera estereokimikoa. Hala eta guztiz ere,

lehen adierazi dugunez, elektroizale batzuk estereoinbertsioz erreakzionatzen dute (alkil

eta azil haluroak, CO2-a, karbono disulfuroa, silil eta estanil kloruroa) eta beste batzuk

ordea, konfigurazioa mantenduz erreakzionatzen dute (alkoholez edo azidoz protonatuz,

aldehido edo esterrekin erreakzionatuz).34a Azkenengo kasuan, erreaktiboa eta katioia

aurretik elkartzen dira.16a Momentuz, imina prokiralen gaineko α-oxikarbanioi kiralen

adizioa argitaratu ez den arren, Beak-ek frogatu du, N-Boc-N-(p-

metoxifenil)bentzilaminatik sortutako α-amino bentzil litioak, konfigurazioa mantenduz

erreakzionatzen duela N-bentziliden-p-anisidinarekin.12c

Era berean, zenbait saiakuntza egin genituen, diisopropil taldea dietil taldeagatik

aldatuz. Honela, adizio-erreakzioan, iminen gaineko 26 o-bentzil karbamatoen

egituraren eragina aztertu genuen (3.24 Eskema).

Kasu honetan ere, treo β-aminoalkohol eratorria, diastereoisomero bakar bat

bezala lortu genuen. Etekina erdi-mailakoa izan zen, (−)-esparteina erabili genuenean,

etekina handitzea lortu genuen arren, enantiomeria-soberakina oso baxua izan zen.

57 a) 46. erref. b) 51. erref. c) Aoyagi, Y.; Agata, N.; Shibata, N.; Horiguchi, M.; Williams, R. M. Tetrehedron Lett. 2000, 41, 10159. d) Yaozhong, J.; Guilan, L.; Jingen, D. Synth. Comm. 1988, 18 1291. e) Davis, F. A.; Haque, S.; Przeslawski, R. M. J. Org. Chem. 1989, 54, 2021. f) Jackson, W. R.; Jacobs, A.; Matthews, B. R.; Jayatilake, G. S. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 1447. g) Chang, H. T.; Sharpless, B. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3219. h) Burton, R. D.; Bartberger, M. D.; Zhang, Y.; Eyler, J. R.; Schanze, K. S. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 5655. i) Shimizu, M.; Tsukamoto, K.; Fujisawa, T. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5193. j) Gunderson, K. G.; Shapiro, M. J.; Doti, R. A.; Skiles, J. W. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 3263. k) Cho, G. Y.; Ko, S. Y. J. Org. Chem. 1999, 64, 8745.

96


O NEt2H3CO

H3CO

O

H3CO

H3CO

Li

OO

NEt2

PhH3CO

H3CO

OCONEt2

NHPMP

35(1RS,2RS)

s-BuLi/L*

Ph H

NPMP

34 Gehigarria

gehigarria

L* Baldintzak Etek (%) de es

TMEDA -78 oC, 48o 37 ≥95:5 -(-)-esparteina -78 oC, 6o 57 ≥95:5 2

33

3.24 Eskema

Emaitza hauek kontuan izanda, isopropil karbamatoen azterketarekin jarraitzea

erabaki genuen, 8 (1S,2S)-(+)-pseudoefedrina eta 9 (1R,2S)-(-)-N,O-dimetilefedrina

bezalako β-aminoalkoholak estekatzaile gisa erabiliz (3.25 Eskema).

Saiakuntza hauetan, 8 estekatzailea erabili genuenean, (−)-esparteinarekin

lortutako kontrako enantiomeroa lortu genuen, enantiomeria-soberakina baxua izan

zelarik. Bestalde, 9 estekatzailea erabili genuenean eta erreakzioa tenperatura baxuetan

mantendu genuenean, diastereoselektibitate altua lortu genuen arren, ez zen posible izan

enantiomeria-soberakina kalkulatzea etekina baxuegia izateagatik.

97


O NiPr2R1

R2

O

26a R1 = R2 = OCH3

PhR1

R2

OCONiPr2

NHPMP

(1S,2S)-28a-c

L*:

HO NHCH3

Ph CH3

8

H3CO N(CH3)2

Ph CH3

9

a, b

26c R1 = OCH3, R2 = H

R1 R2 L* Etek (%) ed (%) es (%)

OCH3 OCH3

OCH3 H

8

9

-78 oC i.t. 64 63:37 10

-78 oC 5 ≥95:5 −a

T

aEtekin baxua edukitzeagatik ezin izan genuen kalkulatu

Erreaktiboak eta baldintzak: a) s-BuLi•estekatzailea, Et2O, -78 oC, 20 min; karbamatoa,

-78 oC, 5 min. b) PhCH=NPMP, -78 oC, 2-6 o.

3.25 Eskema

Beraz, N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko O-bentzil karbamatoetatik datozen

α-oxibentzil litio eratorrien adizioa, diastereoselektiboki gertatzen da –78 oC-tan

TMEDA-ren aurrean, erasoa Si aurpegitik gertatzen delarik. s-BuLi/(−)-esparteina

konplexua erabiliz, ez da aldatzen erreakzioaren diastereoselektibitatea, erreakzioa

enantioselektiboki ere bidera daitekeelarik. Honela, posible da treo β-aminoalkohol

eratorri enantiomerikoak erdiestea, enantiomeria-soberakinak erdi-mailakoak eta arras

onak izanik.

98

4. Kapitulua Tetrahidropirroloisokinolonak

99

4. KAPITULUA

ENANTIOMERIKOKI PURUAK DIREN

TETRAHIDROPIRROLOISOKINOLONEN SINTESI DIASTEREOSELEKTIBOA


4.1.1. N-aziliminio ioien bidezko ziklazioaren estereoselektibitatea.

4.1.2. Parham ziklazioaren estereoselektibitatea.

4.2. ERREAKTIBO ORGANOLITIKOEN ADIZIO NUKLEOZALEA−N-AZILIMINIO IOIEN

BIDEZKO ZIKLAZIOA ETA METALAZIOA−PARHAM ZIKLAZIOA.

4.2.1. 43 (S)-(–)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-prop-2-il]sukzinimidaren eta

44 3-(2-iodo-4,5-dimetoxifenil)-prop-2-il]sukzinimidaren sintesi enantioselektiboa.

4.2.2. N-aziliminio ioien bidezko ziklazioaren estereoselektibitatea. Enantiomerikoki puruak

diren tetrahidropirroloisokinolonen sintesia.

4.2.3. Parham ziklazioaren estereoselektibitatea. Enantiomerikoki puruak diren

tetrahidropirroloisokinolonen sintesia.


N-Aziliminio1 ioien bidezko ziklazioa eta Parham ziklazioa,2 substratu

heteroziklikoak lortzeko metodo egokiak dira. Produktu hauek erabat erabilgarriak dira

1 N-Aziliminio ioiei buruzko azterketa egiteko, ikusi: a) Speckamp, W. N.; Hiemstra, H. Tetrahedron 1985, 41, 4367.b) Hiemstra, H.; Speckamp, W. N. The Alkaloids, Academic Press, Nueva York, 1988, 32. lib., 271. orr. c) Hiemstra, H.; Speckamp, W. N. Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon Press, Oxford, 1991, vol.2, 1047. d) Speckamp, W.N.; Moolenaar, M. J. Tetrahedron 2000, 56, 3817.


100

produktu naturalen sintesian, horregatik interesgarria da euren estereoselektibitatea

aztertzea.

4.1.1. N-aziliminio ioien bidezko ziklazio estereoselektiboa.

N-aziliminio ioiak, sintesi organikoan erabilera asko dituzten tartekariak dira eta

hauen erabilgarritasuna aplikazio sintetiko askotan isladatzen da.1

Orokorrean, N-aziliminio ioiak in situ eratzen dira, egonkortasun txikia eta

erreaktibotasun handia baitute. Metodo asko daude N-aziliminio ioiak sortzeko, hauen

artean, iminen N-azilazioa, amiden N-protonazioa eta oxidazioa eta enamiden adizioak

aurki ditzakegu. Hala eta guztiz ere, gehien erabiltzen den prozedura, α posizioan

ordezkatuta dauden amiden heterolisia da, non kantitate katalitikoetan dagoen azido

gogorrekin erreakzionatuz, N-aziliminio tartekaria lortzen den. Jarraian, N-aziliminio

ioiak prozesu itzulezinan erreakzionatzen du π nukleozalearekin, hau, aromatikoa edo

ez aromatikoa izan daitekeelarik (enol eterrak, alkenilsilanoak, organometaliko-

eratorriak, alkenoak, alkinoak, binil kloruroak, alilsilanoak, alilestannanoak, tioazetal

zetenikoak, binilsilanoak, propargilsilanoak, etab.) (4.1 Eskema).

N

O OR katalisi azidoa

N

O Nu

N

O Nu

4.1 Eskema

2 Parham ziklazioei buruzko azterketa egiteko, ikusi: a) Parham, W. E.; Bradsher, C. K. Acc. Chem. Res. 1982, 15, 300. b) Gray, M.; Tinkl, M.; Snieckus, V. Comprehensive Organometallic Chemistry II; Eds. Abel, E. W.; Stone, F. G. A.; Wilkinson, G.; Pergamon Press, Oxford, 1995, 11. lib., 66. orr. c) Ardeo, A.; Osante, I.; Lete, E.; Sotomayor, N. Targets in Heterocyclic Systems; Eds. Attanasi, O. A.; Spinelli, D.; Italian Society of Chemistry, Roma, 2001, vol. 5, p. 393. d) Sotomayor, N.; Lete, E. Curr. Org. Chem. 2003, 7, 275.


101

N-aziliminio ioien bidezko erreakzioetan gertatzen den mekanismoa, SN1

ordezkapen nukleozalearen antzekoa da. Bi egoera zinetiko desberdin daitezke, segun

etapa mugatzailea N-aziliminio ioiaren eraketa edo nukleozalearekiko erreakzioa den.

Lehenengo kasuan, zenbat eta N-aziliminio ioia egonkorragoa izan, erreakzioa gero eta

bizkorragoa da. Bigarren kasuan ordea, kontrakoa gertatuko litzateke. Beraz,

mekanismo honek ez du estereokimikaren kontrola baimentzen, Speckamp-en3 lanetan

adierazten den moduan. Egile hauek, enantiomerikoki puruak diren α-

metoxiglizinamidak Lewis azidoekin erreakzionatuz, dagozkien N-aziliminio ioiak lortu

zituzten. Ioi hauek, nukleozale mota ezberdinekin erreakzionatu ondoren, dagozkien α-

aminoazido errazemikoen eratorriak eratzen dituzte kasu guztietan (4.2 Eskema).

H3CONH

O

OCH3

CO2R H3COHN

OR

O

O

TMSH3CO

ONH

*

(+)

BF3 OEt2

CO2R

H2C CPh

OTMSH3CO

Ph

ONHCO2R

O

(±)

(±)O

H3CO

ONHCO2R

(±)

OHC CH2H2CR =

4.2 Eskema

3 Roos, E. C.; Mooiweer, H. M.; Hiemstra, H.; Speckamp, W. N.; Kaptein, B.; Boesten, W. H. J.; Kamphuis, J. J. Org. Chem. 1992, 57, 6769.


102

N-aziliminio ioiak parte hartzen duten erreakzio gehienak, molekula arteko

erreakzioak dira, baina alkaloideen sintesian4 askoz ere interesgarriagoak dira molekula

barneko erreakzioak. Era honetan, N-aziliminio ioien bidezko ziklazioa metodo egokia

da heteroziklo nitrogenodunak sintetizatzeko.

Prazyquantel-aren sintesiak,5 metodologia honen aplikazio interesgarrienetariko

bat da, zenbait infekzioen tratamenduan adibidez zestodiasis gaixotasunean, farmako

honek duen garrantziagatik (4.3 Eskema).

HN

NH

OH2SO4

N

N

O

H

N

NH

O

ClO

Na2CO3CH2Cl2

N

N

O

O

H3COH3CO

Praziquantrel-a4.3 Eskema

Era berean, aipatzekoa da, N-aziliminio ioien ziklazioaren bidezko eta

ondorengo eraztun isokinolinikoaren hedapenaren bidezko, Lennoxamina eta Chilenina

bezalako alkaloide isoindolobentzazepinikoen sintesia6 (4.4 Eskema)

4 Zenbait adibide adierazgarri kontsultatzeko, ikusi: erref. 1. Berriki agertutako adibideak aztertzeko, ikusi: a) Heaney, H.; Shuhaibar, K. F. Synlett, 1995, 47. b) Lee, Y. S.; Kang, D. W.; Lee, S, J.; Park, H. J. Org. Chem. 1995, 60, 7149. c) Li, W. H.; Hanau, C. E.; Davignon, A.; Moeller, K. D. J. Org. Chem. 1995, 60, 8155 d) Logers, M.; Overman, L. E.; Welmalker, G. S. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 9139. e) Marson, C. M.; Pink, J. H.; Smith, C. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8107. f) Rigo, B.; Elghammarti, S.; Couturier, D. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 485. g) Yamada, H.; Aoyagi, S.; Kibayashi, C. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 1054. h) Othman, M.; Pigeon, P.; Decroix, B. Tetrahedron 1997, 53, 2495. i) Hucher, N.; Decroix, B.; Daïch, A. J. Org. Chem. 2001, 66, 4695. j) Klitzke, C. F.; Pilli, R. A. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5605. k) Peroche, S.; Remuson, R.; Gelas-Mialhe, Y.; Gramain, J.-C. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4617. 5 Kim, J. H.; Lee, Y. S.; Park, H.; Kim, C. S. Tetrahedron 1998, 54, 7395.


103

N O

OOCH3H3CO

O

HOOH

BF3 OEt2CH2Cl2

N O

OOCH3H3CO

O

OH

N

OCH3H3CO

O

O O

HO

N

OCH3H3CO

O

OO

X

YY

X = Y = H; LennoxaminaX = OH, Y-Y = O; Chilenina

4.4 Eskema

Erreakzio mota hauetan lortzen den estereoselektibitatea1,7 bi gauzen ondorio

izan daiteke: (a) diastereoselekzio bakuna, era daitezkeen bi diastereoisomeroetatik bat

eratzen denean (sin edo anti); (b) substratoak ezarritako kontrol esterikoa, non

nukleozalea eta nitrogeno atomoa elkartzen dituen katean zehar dauden gune

estereogenikoek, edo ioia ziklikoa den kasuetan eraztunean dauden gune

estereogenikoek kontrola ezartzen duten.

Gainera, frogatu da, ziklikoak diren N-aziliminio tartekariekin gertatzen den π

nukleozaleen ziklazio bidezko karbono-karbono loturak, estereoselektibitate altuagoz

6 a) Kosaki, Y.; Kusano, S.; Sakata, H.; Nagasaka, T. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2169. b) Koseki, Y.; Sato, H.; Watanabe, Y.; Nagasaka, T. Org. Lett. 2002, 4, 885. 7 Koning, H.; Speckamp, W. N. Methods of Organic Chemistry. Stereoselective Synthesis [Houben-Weyl], Eds. Helmchen, G.; Hoffmann, R. W.; Muzler, J.; Schaumann, E.; Thieme, Stuttgart, 1996, Workbench Edition E21, 3. lib., 1952. orr.


104

eratzen direla. Aziklikoen kasuan beraz, estereoselektibitate baxuagoa lortzen da,

trantsizio-egoera nagusian dauden eragozpen estereokimikoak direla eta. Beraz, N-

aziliminio ioien bidezko erreakzioak zeharo diastereoselektiboak izan daitezke eta

enantiomerikoki aberastutako heteroziklo nitrogenodunen sintesian aplikatu dira. Kasu

honetan, substratuan dauden gune estereogenikoak edo laguntzaile kiralen erabilera,

erreakzioaren enantioselektibitatearen erantzuleak dira.

Lochead-ek8 burututako endo-1-azetilpirrolo[2,1-a]isoindol eratorrien sintesia

erakusten duen adibide honetan, diastereoselekzio sinplez gertatzen den N-aziliminio

ioien bidezko ziklazioen selektibitatea adierazten da. Azidoen bidez katalizaturiko

ftalimidaren deribatuak diren hidroxilaktamen erreakzioa burutzeko, kloroalkenoak

erabili dituzte π nukleozaletzat (4.5 Eskema).

N

O

ClOHR

H2SO4, 0oC N

O

RAc

R = H R = CH3

4.5 Eskema

Era berean, alilestannanoak erabili dira barne-nukleozale bezala, molekula

barneko α-amidoalkilazio erreakzioak egiteko. Honela, binil taldea ordezkatzailetzat

duten pirrolizidina eratorriak eratu dira.9 Kasu honetan, hidroxilaktama, metanosulfonil

kloruroz eta trietilaminaz tratatuz, N-aziliminio ioia eratzen da. Honen ziklazioa bizkor

8 Lochead, A. W.; Proctor, G. R. J. Chem. Soc., Perkin Trans.1 1984, 2477. 9 Keck, G. E.; Cressman, E. N. K.; Enholm, E. J. J. Org. Chem. 1989, 54, 4345.


105

gertatzen da, estereoselektibitate oso altua erakusten duen trans konposatua eratzeko

(4.6 Eskema).

N

OH

O

SnBu3

CH3SO2Cl/Et3N

CH2Cl2, i.t.N

O

H

4.6 Eskema

Nitrogeno atomoa eta π nukleozalea elkartzen dituen katean dauden gune

estereogenikoak, molekula barneko N-aziliminio ioien ziklazioen

diastereoselektibitatean duten eragina aztertu da, barne-nukleozale ezberdinentzako10,11,

bereziki, Maryanoff-ek,12 aromatikoentzako aztertu du. Honela, etoxipirrolidin-2-

onetatik abiatuz, hexahidropirrolo[2,1-a]isokinolinak lortu dira, katean dagoen

ordezkatzailearen arabera diastereoselektibitatea aldatzen delarik.12d Emaitza hauek

trantsizio-egoeran sor daitezkeen syn-1,3-diaxial eta A(1,3) elkarekintzen arteko

balantzean oinarrituz azal daitezke (4.7 Eskema).

10 a) Speckamp, W. N. Rec. Trav. Chim. Payss-Bas 1981, 345. b) Kano, S.; Yuasa, Y.; Yokomatsu, T.; Shibuya, S. J. Org. Chem. 1983, 48, 3835. 11 Ent, H.; Koning, H.; Speckamp, W. N. Heterocycles 1988, 27, 237. 12 a) Maryanoff, B. E.; McComsey, D. F.; Duhl-Emswiler, B. A. J. Org. Chem. 1983, 48, 5062. b) Maryanoff, B. E.; McComsey, D. F.; Almond, Jr., H. R.; Mutter, M. S.; Bemis, G. W.; Whittle, R. R.; Olofson, R. A. J. Org. Chem. 1986, 51, 1341.


106

NO

O

R

H5C2PPA, 100oC

N

H

RO

N

H

RO

cis trans

R = CH3 72 28R = C(CH3)3 15 85R = C6H5 93 7

4.7 Eskema

Halaber, diastereoselektibitate altuak lortu dira C-3 edo C-4 posizioetan

ordezkatuta dauden tetrahidroisokinolinak eratzeko egin den N-fenetil-N-(1-

alkoxialkil)laktamen ziklazio erreakzioan. Ondoren, tetrahidroisokinolina hauek,

eritrina12a bezalako egiturak era ditzakete (4.8 Eskema).

PPA, H2ON

R2R1

H

NOOH NO

Ph Ph

a R1 = Ph; R2 = H

a:b = 95:5

b R1 = H; R2 = Ph

4.8 Eskema


107

Vernon-ek13 antzeko emaitzak lortu ditu, piridin-2,3-dikarboximiden eratorriak

diren hidroxi laktama aitzindarien N-aziliminio ioien bidezko ziklazioen

estereoselektibitatea aztertzerakoan. Erreakzio hauen bidez, pirido[2’,3’:3,4]pirrolo[2,1-

a]isoindolo, isokinolinak eta bentzo[c]azepinak lor daitezke (4.9 Eskema).

PPA, 100oC

n = 1 75n = 2 60

n = 0 X = N, Y = OMen = 0 X = CH, Y = OMen = 0 X = CH, Y = H

808080

X = N, Y = HX = N, Y = H

N

X

OYPh

HOn

Me

N

X

Me

OPh

n

Y N

X

Me

OPh

n

Y

cis trans

2540

202020

4.9 Eskema

Allin-ek,14 diastereoselektibitate altuak erakusten dituzten isoindoloisokinolinak

eratu ditu. Hau, (S)-fenilalaninolen eratorriak diren biziklo laktametatik eratzen diren N-

aziliminio ioien molekula barneko ziklazioaren bidez burutu du. SnCl4, TiCl4, BF3•OEt2

edo H2SO4 bezalako Lewis azidoak erabiliz lortzen den diastereoisomeroen erlazioa,

TMSOTf-a (≥49:1) erabiltzen denean baino txikiagoa da (4.10 Eskema).

Egile hauek, duela gutxi eta ikerkuntz-lan honen ostean, prozedura hau optikoki

puruak diren pirroloisokinolonen sintesira zabaldu dute.15

13 Bahajaj, A. A.; Vernon, J. M.; Wilson, G. D. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2001, 1446. 14 Allin, S. M.; Northfield, C. J.; Page, M. I.; Slawin, M. Z. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4905. 15 a) Allin, S. M.; James, S. L.; Martin, W. P.; Smith, A. D. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 2219. b) Allin, S. M.; James, S. L.; Martin, W. P.; Smith, A. D.; Elsegood, M. R. J. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2001, 3029.


108

N

O

O

H

H

Ph CH2Cl2, -10oCN

O

H

OHTMSOTf

rd 98:2

4.10 Eskema

Aurreko adibideetan adierazi den moduan, N-aziliminio ioien bidez gertatzen

diren molekula barneko endo ziklazioak, guztiz aplikagarriak dira konposatu

heteroziklikoen sintesian.

NHCO2Me

o

ClCl

1. DIBAL2. TiCl4

ClCl

HN OMe

O

NHCO2Me

ClCl

ClCl

HNMe

HCl

ClCl

HN OMe

O

2 : 1(±)-sertralina

4.11 Eskema


109

Orain dela gutxi, ziklazio hauen bidez baina era exozikliko batean, 1-

aminotetralinak sintetizatzeko metodo berria egokitu da. Era honetan, ez ziklikoak diren

N-azil karbamatoak, DIBAL-ez erreduzitzen direnean, dagozkien N-azilhemiaminalak

lortzen dira. Hauek, Lewis azidoen bidezko molekula barneko adizio erreakzioak paira

ditzakete. Aziliminio ioia eta nukleozalea elkartzen dituen katean kokaturiko

ordezkatzaileek, ziklazioa erdi-mailako diastereoselektibitateekin burutzea ahalbidetzen

dute.16 Metodologia hau, depresioaren kontrako tratamenduetan erabiltzen den (±)-

sertralina konposatuaren sintesian aplikatu da (4.11 eskema).

Imina karbonoaren ondoan ordezkatzaileak dituen N-aziliminio ioi ziklikoen

gaineko π nukleozale aromatikoen adizio estereokontrolatuei buruzko hamaika adibide

aurki daitezke.17 Molekula barneko amidoalkilazio mota hauek, sistema heterozikliko

ezberdinen sintesian erabili dira.18 Kasu hauetan, eratzen den lotura, oztopo gutxien

dagoen aldetik gertatzen da, hots, ordezkatzailea dagoen kontrako aldetik. Honela,

Hiemstra eta Speckamp bentzo[g]indol-2-onak sintetizatu dituzte, N-aziliminio

aitzindari gisa, 4 posizioan ordezkatutako 5-alkoxipirrolidin-2-onak erabiliz (4.12

Eskema).17a

16 DeNinno, M. P.; Eller, C.; Etienne, J. B. J. Org. Chem. 2001, 66, 6988. 17 a) Luker, T.; Koot, W-J.; Hiemstra, H.; Speckamp, W. N. J. Org. Chem. 1998, 63, 220. b) Padwa, A.; Heidelbaugh, T. M.; Kuete, J. T.; McClure, M. S. J. Org. Chem. 1998, 63, 6778. c) Lee, J. Y.; Kim, D. W.; Park, H. Tetrahedron 1999, 55, 4631. d) Lee, Y. S.; Cho, D. J.; Kim, S. N.; Choi, J. H. ; Park, H. J. Org. Chem. 1999, 64, 9727. e) Ducrot, P.; Thal, C. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 9037. 18 Zenbait adibide adierazgarri kontsultatzeko, ikusi: a) Oxazolo[4,3-a]isokinolin-3-onak: erref. 10b. b) Oxazolo[3,4-a]tieno[3,2-c]piridin-3-onak: Kano, S.; Yuasa, Y.; Yokomatsu, T.; Shibuya, S. Heterocycles 1984, 22, 1411. c) 4-Tiabentzo[g]indol-2-onak: Koot, W.-J.; Hiemstra, H.; Speckamp, W. N. Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 1941. d) Pirrolo[2,1-a]isokinolonak: erref. 17b. e) Indolo[2,3-a]kinolizidinak: erref. 17e. f) Azepino[5,4,3-cd]indolak: Lee, Y. S.; Min, B. J.; Park, Y. K.; Lee, S. J.; Park, H. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5569.


110

NH

OiPrO

TiCl4CH2Cl2 N

HO

H

H

CO2MeCO2Me

CO2MeMeO2C

ed ≥ 95:5

4.12 Eskema

Mono- eta di-oxigenatutako α-hidroxilaktama eratorrien ziklazioak, produktu

natural askoren sintesia burutzeko erabili dira. Bost kideetako laktametan, karbono

imidikoaren ondoan dagoen ordezkatzaile oxigenatuak, barne-nukleozalearen erasoa,

oztopo gutxien dagoen aldetik zuzentzen du, hau da, ordezkatzailea dagoen kontrako

aldetik9,19,20 (4.13 Eskema).

NO

SnBu3

AcOOH

CH3SO2Cl / Et3N

CH2Cl2, i.t. NO

HAcO

9. Erref.

NO

OHH3CO

H3COBr

TMS CF3COOH, birfluxuaN

O

H3CO HBr

H3CO 19. Erref.

NTMS

O

OAcO

O BF3 O(C2H5)2

CH2Cl2, i.t. NO

O

O

H

20. Erref.

4.13 Eskema

19 Flann, C. J.; Overman, L. E. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 6115. 20 Heitz, M.-P.; Overman, L. E. J. Org. Chem. 1989, 54, 2591.


111

Aurreko erreakzioan diastereoselektibitate altuak lortzen dira. Ordezkatu gabeko

buteno-eratorriaren kasuan ordea, diastereoselektibitate eskasa lortzen da (R = H). Hala

eta guztiz ere, alkenoan etilo talde bat kokatzerakoan (R = C2H5), isomero bakar bat

lortzen da. Hau, ziur aski, beste diastereoisomerora eroango zuen trantsizio-egoeran, C-

4 posizioan dagoen metoxilo ordezkatzaileagatik legokeen elkarrekintza esterikoagatik

gertatzen da.21 Metoxi taldeak bentziloxi taldeengatik22 edo bere azufre

analogoengatik18c ordezkatzerakoan, antzeko emaitzak lortzen dira (4.14 Eskema).

NR

O

OHH3CO

H3COHCOOH

18 h, t. a. NO

H3CO

H3CO

H

NO

H3CO

H3CO

HR

OCHOR

OCHO

R = H 2 : 1R = C2H5 100 : 0

4.14 Eskema

Padwa-k23 antzeko diastereoselektibitateak lortu zituen Eritrina motako

alkaloideak sintetizatu zituenean. Kasu honetan, eraztun aromatikoa aktibatuta badago

eta N-aziliminio ioiak, ordezkatzailetzat talde karbometoxi bat badauka, ioi horrek,

espiroziklazio estereoselektiboa pairatzen du. Era honetan, cis-3,4-bentzoeritrinanoen

edo homoeritrinanoen eratorriak, etekin altuaz erdiesten dira (4.15 Eskema).

21 Wijnberg, B. P.; Speckamp, W. N. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1987. 22 Ohwada, J.; Inouye, Y.; Kimura, M.; Kakisawa, H. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990, 63, 287. 23 Padwa, A.; Henning, R.; Kappe, C. O.; Reger, T. S. J. Org. Chem. 1998, 63, 1144.


112

H3CO

H3CO

N

O CO2Me

SEtO

MeO TFAA, Et3N

BF3 OEt2

H3CO

H3CO NO

O

CO2MeEtS

NH3CO

H3CO

EtSO

CO2Me

O

4.15 Eskema

Zentzu honetan, gure ikerkuntz-taldean, karboniloarekiko α posizioan

ordezkatzaile karbonatuak dituzten N-fenetiltiazolidindionetatik eratorritako N-

aziliminio ioien bidezko ziklazioen estereoselektibitatea aztertu dugu. Kasu honetan ere,

eraztun aromatikoak N-aziliminioaren oztopo gutxieneko aurpegitik erasotzen du.

0oC i.t.BF3 Et2O, CH2Cl2

R3Li, -78oC

NaBH4 CH2Cl2/MeOH-40oC -20oC

S

N

H3CO

H3CO O

R3

R1R2

S

N

H3CO

H3CO O

HR1

R2

TFA, CH2Cl2 birfluxua

R1 = Bn, R2 = CH3, R3 = Bu > 95:5R1 = Bn, R2 = CH3, R3 = CH3 60:40

R1 = Bn, R2 = CH3 ≥ 95:5 R1 = CH3, R2 = H ≥ 95:5 R1 = Bn, R2 = H ≥ 95:5

S

N

H3CO

H3CO OO

R1R2

S

N

H3CO

H3CO O

R1R2

OH

R3

S

N

H3CO

H3CO O

R1R2

OH

H

ed

ed

4.16 Eskema


113

Horrela, 1,10b-cis estereokimika erlatiboa duten 10b ordezkaturiko

tiazoloisokinolinak lor daitezke.24 10b posizioan butil ordezkatzailea duen

tiazoloisokinolinaren kasuan, ziklazioa guztiz estereoselektiboa izan zen, baina metil

ordezkatzailearen kasuan, estereoselektibitate baxuagoa lortu zen (4.16 Eskema).

Ziklazio hauek enantiomerikoki aberastutako produktuen sintesian ere aplikatu

dira.25,17c,d Adibidez, trans-1-aminoindolo[2,3-a]kinolizidinak eta trans-1-

aminobentzo[a]kinolizidinak sintetizatu dira, azido L-piroglutamiko bezalako

aminoazido naturaleetatik abiatuta lortzen diren substratu kiralak erabiliz.17d 3,4-

dimetoxifenil eraztunaren eraso diastereoselektiboa, libreago dagoen aurpegitik

gertatzen da; hots, NHCbz taldea dagoen aurkako aldetik, ziklazioak diatereoisomero

bakarra eratzen duelarik (4.17 Eskema).

H3CO

H3CO

DIBALHTHF, -78oC 0oC

H3CO

H3CO

BF3.Et2OCH2Cl2, -78oC

H3CO

H3CON O

CbzHNH

H3CO

H3CON O

H2NH

NH

H3CO

O

O

NHCbz

N O

CbzHNHO

es ≥ %95

4.17 Eskema

24 a) Osante, I.; Collado, M. I.; Lete, E.; Sotomayor, N. Synlett 2000, 101. b) Osante, I.; Collado, M. I.; Lete, E.; Sotomayor, N. Eur. J. Org. Chem. 2001, 1267.


114

Lee-k,17c azido L-malikotik eratorritako enamideetatik datozen N-aziliminio

ioien bidezko ziklazio estereoselektiboan oinarrituz, furoindolizinen sintesia burutu du.

Furanoindolizina hauek, tartekari moduan joka dezakete funtzionalizatutako indolizinen

sintesian (4.18 Eskema).

N

O

O

O

HCO2H

50oC N

O

O

O

OCHO

es ≥ %99

4.18 Eskema

Duela gutxi, hiru ziklodun lupina alkaloideetan agertzen den dekahidro-

1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazozina hezurdura sintetizatzeko metodologia egokitu

da.25c Muturreko alkinoekin edo binilsilanoekin gertatzen den N-aziliminio ioien

bidezko molekula barneko ziklazioak, 3,7-diazabiziklo[3.3.1]nonanoak eratzen ditu.

Honek, piperidino-kinolizidina eraztun-sistemaren sintesi guztiz estereoselektiboa

ahalbidetzen du (4.19 Eskema). Metodologia hau, neuronen endekapenezko

tratamenduetan erabil daitezkeen birgilidona moduko alkaloide kinolizidinikoen

sintesian aplika daiteke.25c

25 a)Yamada, H.; Aoyagi, S.; Kibayashi, C. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 1054. b) Ostendorf, M.; Van der Neut, S. Rutjes, F. P. J. T.; Hiemstra, H. Eur. J. Org. Chem. 2000, 1, 105. c) Consonni, A.; Danieli, B.; Lesma, G.; Passarella, D.; Piacenti, P.; Silvani, A. Eur. J. Org. Chem. 2001, 1377.


115

NCBz

HOH2C CH2OAcHH

4 etapa

4 etapa

N

N

Cbz

H H

OH

N

N

Cbz

H H

OH

O

N

N

Cbz

H H

O

TMS

OH

N

N

Cbz

H H

O OH

TFA, 0oC

HCO2H, 85oC

es ≥ %95

es ≥ %95

4.19 Eskema

Bestalde, laguntzaile kiralak erabiliz, posible da N-aziliminio ioien bidezko

ziklazioetan oinarritutako sintesi asimetrikoak burutzea.26 Era honetan, gure ikerkuntz-

taldean, C-10b posizioan ordezkaturiko 5,6-dihidropirrolo[2,1-a]isokinolinen sintesi

enantioselektiboa burutu dugu, enantiomerikoki purua den N-fenetilnorborn-5-en-endo-

2,3-dikarboximidatik abiatuz.27 Imida honetan, Arai-k28 antzeko erreakzioetan

erabilitako 2-exo-hidroxi-10-bornilsulfinil taldeak, laguntzaile kiraltzat jokatzen du.

Erreaktibo organometalikoen imidaren gaineko adizioak, dagozkien hidroxilaktamak

eratzen ditu. Hauek, N-aziliminio ioien bidezko ziklazioa diastereoselektibitate altuaz

jasaten dute. Ondorengo laguntzaile kiralaren ezabapenak eta retro-Diels-Alder

26 a) Miller, S. A.; Chamberlin, A. R. J. Org. Chem. 1989, 54, 2502. b) Chiesa, M. V.; Mazoni, L.; Scolastico, C. Synlett, 1996, 441. c) Wanner, K. T.; Beer, H.; Hoefner, G.; Ludwig, M. Eur. J. Org. Chem. 1998, 9, 2019. d) Christoffers, J. Helv. Chim. Acta 1998, 81, 845. 27 González-Temprano, I.; Sotomayor, N; Lete, E. Synlett 2002, 593. 28 a) Arai, Y.; Matsui, M.; Koizumi, T.; Shiro, M. J. Org. Chem. 1991, 56, 1983. b) Arai, Y.; Matsui, M.; Fujii, A.; Kontani, T.; Ohno, T.; Koizumi, T.; Shiro, M. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1994, 25. c) Aversa, M. C.; Barattucci, A.; Bonaccorsi, P.; Gianneto, P. J. Org. Chem. 1997, 62, 4376.


116

erreakzioak, isokinolina eratorriak eratzen ditu, etekinak eta enantiomeria-soberakinak

onak izanik (>%99)27 (4.20 Eskema).

H3CO

H3CO

N OO

SH O

R1

R2Li, -78oC

H3CO

H3CO

N O

SH O

R1R2HO

R2 = Me, Bu

TFA, CH2Cl2

i.t.

N O

H3CO

H3CO

H SO

R1R2N O

H3CO

H3CO

H SO

R3R2

R1 =OH

R3 = OCOCF3

SmI2, HMPA

t-BuOH, THF

N O

H3CO

H3CO

H HR2

560oC

1 mmHg N O

H3CO

H3COR2

THF

es ≥ %99

4.20 Eskema

4.1.2. Parham ziklazio estereoselektiboa.

Metalazio aromatikoa−ziklazioa segida, karbozikloak eta heterozikloak

erregioespezifikoki lortzeko metodo egokiak dira.2,29 Litiazio aromatikoa litio-halogeno

29 a) Gschwend, H. W.; Rodríguez, H. R. Org. React. 1979, 26, 1. b) Beak, P.; Snieckus, V. Acc. Chem. Res. 1982, 15, 306. c) Beak, P.; Meyers, A. I. Acc. Chem. Res. 1986, 19, 356. d) Snieckus, V. Bull. Soc.


117

trukearen bidez edo litio-hidrogeno trukearen bidez gerta daiteke. Azkenengo

prozeduran, eraztun aromatikoan dauden ordezkatzaileek, metalazioaren posizioa

zehazten dute (zuzendutako litiazioa edo orto-litiazioa). Era honetan, litiazio

aromatikoak, ordezkapen elektroizalearen bidez lortzeko zailak diren sistema

poliordezkaturiko eraztunen sintesi erregioselektiboa ahalbidetzen du. Bestalde, litio-

halogeno trukearen bidez gertatzen den erreakzioa, metodo egokiena da aktibatuta ez

dagoen posizio batean litio atomo bat kokatzeko. Litio-halogeno trukea, litio-hidrogeno

trukea baino bizkorragoa den arren, azkeneko hau, erregioselektiboki egin daiteke,

basetzat litiodun N,N-dialkilamiduroak erabiliz. Behin eratuta, aril litioak, ziklazio

erreakzioen bidez, kanpo eta barne elektroizaleekin erreakziona dezake. Litio-halogeno

trukearen bidez eratutako aril litioa parte hartzen duen molekula barneko ziklazioei,

Parham zikazioak deritze (4.21 Eskema).

RR1

RR1

RR1 R1

RR1

Li

E

X

R = DMG (metalazioaren talde zuzentzailea).

Li-H

Li-X

E

R = E

E = Elektroizalea

4.21 Eskema

Beste alde batetik, litiazio aromatikoak, molekulan funtzio-talde berria sartzea

ahalbidetzen duenez, produktu naturalen sintesian, arras garrantzitsua den prozedura da.

Azkeneko urteotan, litiodun konposatu aromatikoen aplikapen arloa zabaldu egin da,

Chim. France 1988, 67. e) Snieckus, V. Chem. Rev. 1990, 90, 879. f) Snieckus, V. Pure, Appl. Chem. 1994, 66, 2155. g) Schlosser, M. Eur. J. Org. Chem. 2001, 3975.


118

eratorri hauek, transmetalazio prozesuen bidez,30 beste organometaliko eratorrien

lorpenean eta beraz, trantsizio metalen bidez katalizaturiko gurutzatutako akoplamendu

erreakzioetan,31 parte har dezaketeelako.

N-aziliminio ioien bidezko molekula barneko erreakzioak, heteroziklo

nitrogenodunen sintesian asko erabili diren arren (ikusi 4.1.1. atala), aril-litioen

molekula barneko ziklazio estereoselektibozko prozedura gutxi agertu dira

bibliografian.

Litio-hidrogeno trukearen bidez gertatzen diren litiazio aromatiko erreakzioen

barnean, bentzofuranoen fusio diastereoselektiboa lortu da, epoxi zikloalkilazioaren

bidez emandako orto-metalazioa eginez (4.22 Eskema).32

Et2N O

O

Os-BuLi

H2O O

Et2N OOH

H

H

4.22 Eskema

30 Zenbait berrikuspen egiteko, ikusi: a) erref. 2b. b) Schlosser, M. Organometallics in Synthesis; Wiley, Chichester, 1994. Geroko zenbait adibideak kontsultatzearren, ikusi: c) Kiefl, C.; Mannschreck, A. Synthesis 1995, 1033. d) Klement, I.; Stadtmüller, H.; Knochel, P.; Cahiez, G. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1927. e) Jensen, J.; Skjærbæk, N.; VedsØ, P. Synthesis 2001, 128. f) Amat, M.; Seffar, F.; Llor, N.; Bosch, J. Synthesis 2001, 267. 31 Metalazio-gurutzatutako akoplamendu loturei buruzko berrikuspenak egiteko, ikusi: a) erref. 29f. b) Driederich, F.; Stang, P. J. Metal-Catalyzed Cross- Coupling Reactions; Wiley, Chichester, 1997. c) Chauder, B.; Green, L.; Snieckus, V. Pure Appl. Chem. 1999, 8, 1521. d) Li, J. J. ; Gribble, G. W. Palladium Heterocyclic Chemistry. A Guide for the Synthetic Chemist, Pergamon: Amsterdam, 2000. Adibide adierazgarriagoak kontsultatzeko, ikusi: e) Quesnelle, C. A.; Familoni, O. B.; Snieckus, V. Synlett 1994, 349. f) Guillier, F.; Nivoliers, F.; Godard, A.; Quéguiner, G. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6489. g) James, C. A.; Snieckus, V. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8149. h) Mohri, S.; Stefinovic, M.; Snieckus, V. J. Org. Chem. 1997, 62, 7072. i) Claridge, T. D. W.; Long, J. M.; Brown, J. M. Tetrahedron 1997, 53, 4035. j) Mac Neil, S. L.; Gray, M.; Briggs, L. E.; Li, J. J.; Snieckus, V. Synlett 1998, 419. k) Bower, J. F.; Guillaneux, D.; Nguyen, T.; Wong, P. L.; Snieckus, V. J. Org. Chem. 1998, 63, 1514. l)


119

Metalazio ziklazio erreakzioa dela medio, funtzionalizatutako

bentzo[e]isoindolinonen eratorriak ere sintetizatu dira, N-bentzilnaftamideetatik

abiatuta.33 Honela, N-bentzil-N-t-butil-1-naftamida, t-BuLi-z eta DMPU-z tratatuz,

elektroizale desberdinak estereoselektiboki atrapa dezaketen enolato triziklikoa eratzen

da (4.23 Eskema).

NO Ph

t-Bu

1. t-BuLi, -78oC

2. DMPU, -78oC

NLiO

PhH

t-BuNO

PhH

t-Bu

EE

E+ = MeI, EtI, TMSCl

4.23 Eskema

Bestalde, Durst-ek34 2-bromo-α-metilestirenoaren oxidoa, trans-2-

metilbentzoziklobutenol bihurtu du, erdi mailako etekinaz (%40) eta

diastereoselektibitate altuaz (ed > 80:20). Hala eta guztiz ere, prozedura hau ezin da

Parham ziklaziotzat hartu, hasieran litio-halogeno trukea, gero, MgBr2-z emandako

epoxidoaren transposizioa metaldun fenilazetaldehidoa eratzeko, eta azkenik,

arilmagnesio eratorriaren molekula barneko ziklazioa suposatzen baitu (4.24 Eskema).

Br

OH3C

1. n-BuLi, THF, -78oC

2. MgBr2 MgBr

CHO

CH3OH OH

CH3CH3ed 80 20

Chauder, B. A.; Kalinin, A. V.; Taylor, N. J.; Snieckus, V. Angew. Chem. Int., Ed. Engl. 1999, 38, 1435. m) Kalinin, A. V.; Bower, J. F.; Riebel, P.; Snieckus, V. J. Org. Chem. 1999, 64, 2986. 32 Shankaran, K.; Snieckus, V. J. Org. Chem. 1984, 49, 5022. 33 a) Ahmed, A.; Clayden, J.; Rowley, M. Chem. Commun. 1998, 297. b) Ahmed, A.; Clayden, J.; Rowley, M. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6103.


120

4.24 Eskema

Orain arte, Parham ziklazio diastereoselektiboari buruzko adibide gutxi

argitaratu dira. Kasu guztietan tartekari organolitikoaren erasoa, gutxien oztopatuta

dagoen elektroizalearen aurpegitik gertatzen da. Era honetan, Kihara-k35 frogatu du, N-

(2-iodobentzil)fenazilaminetan gertatzen den litio-halogeno trukearen bidezko aril litio

eratorrien molekula barneko ziklazioak, tetrahidroisoquinolin-4-ol trans-3,4-

diordezkatuak eratzen dituela (4.25 Eskema).

I

NPh

R

OCH3 1. n-BuLi, -78oC

2. H2O N

ROHPh

CH3

R = Me, Et, i-Pr, Phed > 95:5

4.25 Eskema

Zentzu honetan, gure ikerkuntz-taldean,24 C-5 gunean ordezkatzaile ezberdinak

dituzten N-fenetiltiazolidin-2,4-diona iodatuei, Parham ziklazioa aplikatu zaie. Honek,

(1RS, 10bSR) 1,10-cis tiazoloisokinolinak etekin altuaz lortzea ahalbidetu du (4.26

Eskema). Heterofusionatutako isokinolina hauek ez egonkorrak direnez, 10b-hidroxilo

taldearen erredukzioa burutu genuen NaBH4-TFA erreaktiboz36 tratatuz. Era honetan,

dagozkien 1,10b-trans tiazoloisokinolonak lortu genituen, etekin kuantitatiboa eta C-

34 Akgün, E.; Glinski, M. B.M Dhawan, K. L.; Durst, T. J. Org. Chem. 1981, 46, 2730. 35 Kihara, M.; Ikeuchi, M.; Jinno, K.; Kashimoto, M.; Kobayashi, Y.; Nago, Y. Tetrahedron 1993, 49, 1017. 36 Erreaktibo honekin egindako alkaloideen eta beste funtzio-taldeen erredukzioak berrikusteko, ikusi: Gribble, G. W. Chem. Soc. Rev. 1998, 27, 395. Alkoholak erreduzitzeko erabilitako beste erreaktiboak kontsultatzeko, ikusi: a) Bu3SnH/AIBN: Lee, Y. S.; Kang, D. W.; Lee, J. L.; Park, H. J. Org. Chem. 1995, 50, 7149. b) BH3/TFA: Sorgi, K. L.; Maryanoff, C. A.; McComsey, D. F.; Graden, D. W.; Maryanoff, B. E. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 3567. c) Et3SiH/TFA/NH4F: Olah, G. A.; Wang, Q.; Prakash, G. K. S. Synlett, 1992, 647.


121

10b gunean, konfigurazio aldaranzketa behatu genuelarik. Parham ziklazioa−hidroxilo

erredukzioa segidaren bidez burututako 1,10b-trans isokinolina heterofusionatuen

sintesi estereoselektiboa, erredukzioa−N-aziliminio ioien bidezko ziklazioa

tandemarekin konparatuz, diastereokonplementarioa da (ikusi 4.16 Eskema).

S

N

OCH3

H3CO

I

OO

t-BuLi

-78oC N

S

H3CO

H3CO O

R2R1HO

N

S

H3CO

H3CO O

R2R1H

NaBH4/TFA

0oC i.t.

R1 = Bn; R2 = CH3 > 95:5R1 = CH3; R2 = H > 95:5R1 = Bn; R2 = H > 95:5

ed

R1R2

> 95:5 88:12

> 95:5

ed

4.26 Eskema

Harrowven-ek,37 5-exo-trig molekula barneko karbolitiaziozko prozeduran

oinarritzen den ordezkatutako indanoen sintesia deskribatu du. Segida honetan, aril

bromuroaren eta 2-litio-2-binil-1,3-ditianoaren arteko erreakzioa gertatzen da,

bromatutako zetenoditioazetala lortzeko. Honek, bromo-litio trukearen bidez eratutako

aril-litioa sortu ondoren, indanoaren eratorria den organolitikoa eratzen du. Tartekari

honen ondorengo alkil bromuroz (metalazioaren ondorioz sortua) egindako alkilazioa,

dagozkien indanoak sortzen ditu etekin altuaz eta diastereoisomero bakar modura (4.27

Eskema).

37 Harrowven, D. C. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2879.


122

OH

BrSS

RLiOLi

LiS

S

OLi

RS

S

R = BuR = Meed > 95:5

4.27 Eskema

Pedrosak38 frogatu du, 2-(o-bromofenil) ordezkaturiko perhidro-1,3-

bentzoxazina kiraletan gertatzen den bromo-litio trukearen ondoren sortutako aril

litioek, 6-exo molekula barneko karbolitiazio erreakzioan parte hartzen dutela.

Erreakzio hau, heterozikloaren nitrogenozko ordezkatzailearekin lotuta dauden aktibatu

gabeko lotura bikoitzekin gertatzen da. Erreakzio-denbora luzatzen denean edo TMEDA

erabiltzen ez denean, litiodun tartekari ziklatuak, N,O-azetal sistemarekin molekula

barneko erreakzioa jasaten dute, 2-azabentzonorbornano eratorriak eratzen direlarik.

Erreakzio hau, zeharo estereoselektiboa da eta enantiomerikoki puruak diren, 4 gunean

ordezkatutako tetrahidroisokinolinak edo 7 gunean ordezkatutako 2-

azabentzonorbornanoak lortzea ahalbidetzen du (4.28 Eskema).

38 Pedrosa, R.; Andrés, C.; Iglesias, J. M.; Pérez-Encabo, A. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 1817.


123

ON

Br

R2 R1

R3 1. t-BuLi, Et2O, -90oC

2.TMEDA, -90oC i.t.O

N

R3R2

R1

R1 = R2 = R3 = HR1 = CH2OBn; R2 = R3 = H

1.LiAlH4

2.PCCO

N

H

KOH

HN

1. t-BuLi, Et2O, -90oC2. -90oC i.t.

R1 = Ph; R2 = Ph; R3 = H

OH

N

R3

R1

R2 1. PCC2. KOH3. TsCl

N

R3

R1

R2Ts es > %99

es > %99

4.28 Eskema

Bestalde, bibliografian, erreakzio diastereoselektiboak ez izan arren,

enantiomerikoki puruak diren konposatuen sintesira aplika daitezkeen Parham

ziklazioari buruzko beste adibideak biltzen dira. Honela, Parham zikloalkilazioa,

enantiomerikoki puruak diren kromano naturalen eta sintetikoen sintesian erabili da.39

Tephrosia Watsoniana-tik isolatu den Teprowastina E kromano naturala eta

rinobirusaren erreplikazioaren inhibitzailea den (R)-4,6-dikloroflavanoa, sintetizatu dira

(4.29 Eskema).

39 Hodgetts, K. J. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8655.


124

OCH3

H3CO

Br

O

Cl

Ph

n-BuLi, THF

-50oC i.t.

OCH3

H3CO O Ph

Teprowastina E

Br

O

Cln-BuLi, THF

-50oC i.t.Cl

Cl

O

Cl

Cl

(R)-4,6-dikloroflabanoa

es > %99

es > %99

4.29 Eskema

Prozedura hau beste bentzofuranoen sintesian aplikatu da, enantiomerikoki

puruak diren dagozkien aril bromuroetatik abiatuz. Hauek, erraz lor daitezke

komertzialak diren halopropanolekin emandako 2-bromofenolen Mitsunobu

erreakzioaren bidez edo zetona prokiralen erredukzio asimetrikoa dela medio (4.30

Eskema).40,39

R2

Br

O

X

R

n-BuLi, THF

-50oC i.t. O R

R1

R3 R3

R1

R2

R1 = H; R2 = H; R3 = H; R = Ph; X = ClR1 = H; R2 = H; R3 = H; R = Me; X = BrR1 = Me; R2 = H; R3 = H; R = Ph; X = ClR1 =Cl; R2 = H; R3 = H; R = Ph; X = Cl

es > %99

4. 30 Eskema


125

Trost-ek,41 (+)-pankratistatinaren sintesi total asimetrikoa deskribatu du,

zeinetan etapa klabea, Parham zikloazilazioaren bidez gertatzen den laktama

eraztunaren formazioa den. Hasierako azida, isotiozianato bihurtzen da eta ondoren,

organolitikoaz tratatuz metal-halogeno trukea gertatzen da. Sortutako aril-litioak, nahi

den laktama eratzeko esponteneoki gertatzen den molekula barneko adizioa pairatzen

du, isozianato bihurtuz (4.31 Eskema).

O

O

O

O

OCH3

BrN3

OTESTESO

(CH3)3P

COCl2, NEt3

O

O

O

O

OCH3

BrN

OTESTESO

CO

t-BuLi-78 oC

O

O

O

O

CH3O

NH

OTESTESO

O

O

O

OH

OH

HO

NH

OHHO

O(+)-pankratistatina es > %99

4.31 Eskema

Era berean, Quallich-ek,42 enantiomerikoki puruak diren azatetralonak

sintetizatu ditu, 3-bromopiridinen Parham zikloazilazioaren bidez. 3-bromopiridina

40 a) Bradsher, C. K.; Reames, D. C. J. Org. Chem. 1981, 46, 1384. b) Plotkin, M.; Chen, S.; Spoors, P. G. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 2269. 41 Trost, B. M.; Pulley, S. R. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 10143. 42 Quallich, G. J.; Fox, D. E.; Friedman, R. C.; Murtiashaw, C. W. J. Org. Chem. 1992, 57, 761.


126

hauek, C-2 gunean, N,N-dialkilaminokarbonilpropil ordezkatzaileak dituzte, non albo-

katean gune estereogeniko bat dagoen (4.32 Eskema).

N

Cl Br

NMe2

R O 1. t-BuLi, -70oC

2. HCl N

ClO

R

R = HR = CH3es > %99

4.32 Eskema

Friedel-Crafts erreakzioaren baliokide anioniko honen beste aplikazio sintetiko

interesgarria, Comins-ek burututako 8-oxoberbina baten sintesi enantioselektiboa da.

Hau, (–)-xilopinina alkaloide protoberberinikoaren sintesian, gertueneko aitzindaria

da.43 Bromobentzilisokinolina batetik abiatuta, litio-halogeno trukearen bidez eratutako

aril-litioaren molekula barneko ziklazioan, karbamato talde bat erabiltzen da barne

elektroizale gisa. Erreakzio mota hau ez da erraz gertatzen. –78 oC-tan THF-tan dagoen

t-BuLi-a gehitu zenean eta ondoren, potasio t-amilatoa 0 oC-tan gehitu zenean, emaitza

onenak lortu ziren (4.33 Eskema).

N

H3CO

H3COH3CO

H3CO Br

CO2R*1. t-BuLi, -78oC

2. 0oC, K t-amilatoN

H3CO

H3COO

OCH3

OCH3

R* =

Ph

es > %99

4.33 Eskema


127

Hala ere, estekatzaile kiralak erabiliz, substratu akiraleetatik abiatuta, optikoki

aktiboak diren heterozikloen edo karbozikloen lorpena interesgarriagoa da. Orain dela

gutxi, Bailey-ek, karbolitiazio erreakzioak aplikatu ditu estekatzaile kiralak erabiliz

egiten den indolinen sintesi enantioselektiboan.44 Honela, Parham ziklazio

enantioselektiboari buruzko ikerlana zabaltzea posible izan da. Era honetan, N,N-dialil-

2-bromoanilina, –78 oC-tan, n-pentano-dietil eterretan dagoen t-BuLi-z tratatuz, aril-

litioa eratu zen.Honek, –40 oC-tan eta (−)-esparteinaren aurrean, ziklazioa pairatu zuen.

Azkenik, (R)-(–)-1-alil-3-metilindolina, etekin eta enantiomeria-soberakin altuez eratu

zelarik. N-alil-N-metil-2-bromoanilinaren ziklazioan, enantioselektibitate baxuagoa

lortu zen konposatu alilikoarekin konparatuta (%79 vs. %86), prosezuaren

enantioselektibitatean, alilo talde baliokideek duten eragina adierazten duelarik (4.34

Eskema). Ziklazio anioniko hauen bilakabide estereokimikoa trantsizio-egoera zurrun

baten ondorioa da, non, litio atomoa urrutien dagoen π loturari koordinatzen zaion.45

Koordinatuta dagoen organolitikoari, lotzeko beste bi gune geratzen zaizkiola kontuan

izanda, erreakzioa (−)-esparteina bezalako estekatzaile kiral baten aurrean egiten bada,

organolitiko olefiniko akiralaren zikloisomerizazioa gerta daiteke.

Br

NR

t-BuLi

-78oC

Li

NR

(−)-esparteina -40oC

MeOH NR

CH3H

R = aliloaR = CH3

es %86es %70

4.34 Eskema

43 Comins, D. L.; Thakker, P. M.; Baevsky, M. F. Tetrahedron 1997, 53, 16327. 44 Bailey, W. F.; Mealy, M. J. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 6787. 45 Bailey, W. F.; Khanolkar, A. D.; Gavaskar, K.; Ovaska, T. V.; Rossi, K.; Thiel, Y.; Wiberg, K. B. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 5720.


128

Aldi berean, Groth-ek,46 t-BuLi –z, disolbatzaile bezala toluenoa erabiliz eta (−)-

esparteinaz baliatuz, N-bentzil-N-alil-2-bromoanilinen karbolitiazio enantioselektiboa

argitaratu du. Eratutako indolilmetilitio tartekariak, protonatzen dira edo dibromoetanoz

atrapatzen dira, dagozkien indolinak etekin eta enantiomeria-soberakin altuz lortzeko

(4.35 Eskema).

Br

NBn

NBn

H

R R

1. t-BuLi/(−)-esparteina toluenoa, -78oC

2. MeOH edo Br(CH2)2Br

R = H, 4-OBn, 5-OBn, 4-Me, 4-F E = H, Bres %82-90

E

4.35 Eskema

Aipatzekoa da, olefinaren estereokimikak ez duela inolako eragina

karbolitiazioaren enantioselektibitatean. 4.36 Eskeman adierazten den moduan, E eta Z

bromoanilinek, indolina berdina sortzen dute erdi mailako enantiomeria-soberakinaz.

Br

NBn


2. MeOH N

Ph

Bn


2. MeOH

Br

NBn

Ph

ZE es %60

4.36 Eskema

46 Sanz, G.; Groth, V. M. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 6789.


129

4.2. ERREAKTIBO ORGANOLITIKOEN ADIZIO NUKLEOZALEA−N-

AZILIMINIO IOIEN BIDEZKO ZIKLAZIOA ETA METALAZIOA−PARHAM

ZIKLAZIOA.

Lehenengo kapituluan adierazi den moduan, N-aziliminio ioien bidezko

ziklazioen eta Parham ziklazioaren estereoselektibitatearen azterketa egiteko, N-

fenetilsukzinimidak aukeratu ziren aitzindari gisa, non nitrogeno atomoaren α

posizioarekiko, gune estereogenikoa duten. Imiden sintesirako, gune estereogenikoaren

epimerizazioa gerta ez zedin, bide erretrosintetiko egokia diseinatu zen L-DOPA

aminoazidotik abiatuz eta talde-funtzionalen aldaketa estandarrak suposatzen duen

segidaz baliatuz (4.37 Eskema).

NH2

H3CO OTBDPSNH2

HO CO2H

X = H, I

NH3CO

OR

OON O

H3CO

H3CO

OH

R

R = H, OTBDPSR = H, alkiloa, OH

OCH3

X

HO H3CO

4.37 Eskema


130

4.2.1. 43 (S)-(–)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-prop-2-

il]sukzinimidaren eta 44 3-(2-iodo-4,5-dimetoxifenil)-prop-2-il]sukzinimidaren sintesi

enantioselektiboa.

Estrainekoz, L-DOPA-ko amino taldea babestu genuen, horretarako t-

butoxikarbonil (Boc) taldea aukeratu genuelarik. Talde hau, amino taldea babesteko

talde erabilgarriena da,47 tirosina edo fenilalanina bezalako aminoazidoen talde-babesle

moduan erabili delarik.48 Bestalde, talde hau erraz ken daiteke baldintza leunak erabiliz.

Honek, molekulan dauden beste talde-funtzionalen aurrean, selektiboki kentzea

ahalbidetzen du, geroko etapetan erabiliko diren baldintzetan egonkorra delarik.

L-DOPA trietilaminaz eta diterbutil dikarbonatoz %50 dioxano/ura den

disoluzio batekin tratatuz,49 37 N-azil L-DOPA lortu genuen. 37 imida purifikatu gabe,

fenol hidroxilo taldeen eta karboxiloaren metilazioa egin genuen.

Fenolak metilatzeko erabiltzen diren agenteen artean, aipatzekoak dira,

diazometanoa,50 MeI-a eta Me2SO4-a.51 Azkeneko biak erabiliz, emaitza bikainak lortu

dira alkil aril eterren sintesian.52 Aminoazidoaren karboxilo taldea esterifikatzea biekin

posible den arren, Me2SO4-a eraginkorragotzat hartzen da. Beraz, 37 amida, K2CO3-z

eta Me2SO4-z, 48 orduz,51 azetonatan birfluxuan mantendu genuenean, 38 (3,4-

dimetoxifenil)alaninaren ester metilikoa etekin global bikainez lortu genuen (%92)

(4.38 Eskema).

47 a) Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley, New York, 1981. b) Kocienski, P. J. Protecting Groups; Eds. Enders, D.; Noyori, R.; Trost, B. M. Thieme G.; Verlag Suttgart New York, 1994. 48 Jung, M. E.; Lazarova, T. I. J. Org. Chem. 1997, 62, 1553. 49 Jung, M. E.; Lazarova, T. I. J. Org. Chem. 1999, 64, 2976. 50 Sinda, J. F. J. Org. Chem. 1975, 40, 3611. 51 Fieser, L. F.; Fieser, M. Reagentes for Organic Synthesis; vol. 1, Wiley, New York 1967. 52 McKillop, A.; Fiand, J. C.; Hug, R. P. Tetrahedron 1974, 30, 1379.


131

NH2

HO

HO

COOH

36

a, b NHBoc

H3CO

H3CO

CO2CH3

38 %92, es %99

H3CO

H3CONHBoc

OH

39 R = H %87

eH3CO

H3CONH2

OTBDPS

41 %86

40 R = TBDPS %95, es %99d

c

Erreaktiboak eta baldintzak: a) %50 Dioxano/H2O, Et3N, 0 oC; (Boc)2O, 0 oC, 30 min; 0 oC→ i.t., 18 o. b) Azetona, K2CO3, Me2SO4, birfluxua, 48 o. c) LiAlH4, %50 Et2O/THF,

birfluxua, 30 min; i. t.→ -10 oC, NaOH. d) Imidazola, CH2Cl2, TBDPSCl, i. t., 18 o. e)

TFA, CH2Cl2, i. t., 1 o.

4.38 Eskema

Ondoren, 41 aminaren sintesia burutu genuen hiru etapaz osoturiko segida baten

bidez: ester metilikoaren erredukzioa, eratutako hidroxilo taldearen babespena eta

amino taldearen babeslearen ezabapena.

Ester baten karbonilo taldea erreduzitzeko gai diren hainbat erreaktibo existitzen

dira53, hala nola, litio eta aluminiozko hidruroa, litio eta borozko hidruroa,54 litio trietil

borohidruroa, BH3-SMe2-a eta HSi(OEt)3-a.55 Borohidruro sodikoa, esterrak56

53 Brown, H. C.; Krishnamurthy, S. Tetrahedron 1979, 35, 567. 54 a) Brown, H. C.; Narashiman, S. J. Org. Chem. 1982, 47, 1604. b) Brown, H. C.; Choi, Y. M.; Narashiman, S. J. Org. Chem. 1982, 47, 3153. 55 Boyer, J.; Corrin, R. J. P.; Perz, R.; Poirier, M.; Reye, C. Synthesis 1981, 558. 56 Brown, H. C.; Rapaport, H. J. Org. Chem. 1963, 28, 3261.


132

erreduzitzeko gai da, baina soilik Lewis azidoen aurrean.57 Guk, LiAlH4-a aukeratu

genuen. Honela, 38 esterra %50 THF/eter58 disoluziotan LiAlH4-z tratatuz, 39 alaninola

etekin altuaz lortu genuen (%87).

Alkoholak babesteko ere, hainbat talde-babesle daude,47 geroko erreakzio-

baldintzak jasateko gai omen den TBDPS59 talde-babeslea, aukeratu genuelarik. Era

honetan, 39 alkohola, diklorometanotan eta inguruneko tenperaturatan 16 orduz

imidazolaz eta TBDPSCl-z tratatuz, 40 alkohol O-sililatua sortu zen etekin altuaz

(95%). TFA-z egindako amino taldearen talde-babeslearen ezabapenak, 41 amina eman

zuen %86-ko etekinaz, eter sililatuaren hidrolisia gertatu ez zelarik (4.38 Eskema).

Amidak eratzeko prozedura erabilgarriena, amoniakoz edo amina primarioekin

burututako diazido edo haluro azidoen erreakzioan datza. Azilazioa emateko agente

modura anhidrido zikliko bat erabiltzen denean, hasieran azido amikoa eratzen da,

zeinek, amidaren nitrogenoaren karbono karboxilikoaren gaineko molekula barneko

erasoa pairatzen duen. Ziklazioa termikoa edo katalitikoa izan daiteke, katalizatzaile

arruntenak, azetil kloruroa, fosforo pentoxidoa edo anhidrido azetikoa izanik.60

Gure kasuan, 43 konposatuaren sintesia bi pausutan egin genuen. Lehenengo, 41

amina eterretan dagoen anhidrido sukzinikoz birfluxuan berotu ondoren, dagokion 42

azido amikoa lortu genuen. Jarraian, purifikatu gabe, azido horren molekula barneko

ziklazioa NaAcO-z eta Ac2O-z egin genuen, 43 imida (%90) lortu genuelarik (4.39

Eskema).

57 a) Santaniello, E.; Ferraboshi, P.; Sozzani, P. J. Org. Chem. 1981, 46, 3153. b) Brown, H. C.; Narashiman, S.; Choi, Y. M. J. Org. Chem. 1982, 47, 4702. 58 Malcom, X.; Berry, B.; Donald, H. Synlett 1992, 41. 59 a) Hanessian, S.; Lavalle, P. Can. J. Chem. 1975, 53, 2975. b) Hanessian, S.; Lavalle, P. Can. J. Chem. 1977, 55, 562. 60 Barton, D.; Ollis, W. D. Comprehensive Organic Chemistry 2 lib., Sutherland, I. O. Eds, Pergamon Press, Oxford, 1979.


133

H3CO

H3CONH2

OTBDPS

41

aH3CO

H3CONH

42 %79

43 %90, es %99

N

H3CO

H3CO

OTBDPS

OO

OTBDPS

OHO

O

c

44 %75, es %99

NH3CO

OH

OO

I

OCH3

b

Erreaktiboak eta baldintzak: a) anhidrido sukzinikoa, Et2O, birfluxua, 17 o. b)

Ac2O/NaAcO, 85oC, 45 min. a) ICl, CHCl3, i. t., 15 o.

4.39 Eskema

Azkenik, Parham ziklaziorako aitzindari egokia lortzeko asmoz, 43 imidaren

iodazioa burutu genuen.

Konposatu aromatiko iodatuak lortzeko hamaika metodo daude, horien artean

aipatzekoak dira: (a) iodoz egindako iodazio zuzena, termodinamikoki ez faboratuta

dagoen eta itzulgarria den erreakzioa, zeinek oxidatzaile baten, metal-gatz baten edo

aluminaren laguntza behar duen,61 (b) ioduroz eta oxidatzaile batez egindako iodazioa,62

(c) iododesmerkurazioa63 eta iododestalazioa.64 Erreakzio elektrokimikoak,65

61 Bachki, A.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron 1994, 50, 5139, eta hor adierazitako erreferentziak. 62 a) Sugiyama, T. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1981, 54, 2847. (C.A. 1981, 95, 219816r.). b) Suzuki, H.; Kondo, A.; Inouye, M.; Ogawa, T. Synthesis 1986, 121. 63 a) Hart, H.; Shamouilian, S.; Takehira, Y. J. Org. Chem. 1981, 46, 4427. b) Hine, J.; Soonkap, H.; Miles, D. E.; Ahn, K. J. Org. Chem. 1985, 50, 5092. 64 a) Taylor, E. C.; Kienzle, F.; Robey, R. L.; Mckillop, A.; Hunt, J. D. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 4845. b) Carruthers, W.; Pooranamoorthy, R. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1974, 2405.


134

iodoamidak,66 transiodazioa67 eta iodonio gatzak erabiliz, emaitza bikainak lortu dira

konposatu aromatikoen iodazio erreakzioetan. Iodonio gatzen barnean, Barluenga-k68

bis(piridinia)iodonio tetrafluoroboratoa (Ipy2BF4), iodazio aromatikorako erabilera

anitzeko erreaktiboa dela adierazi du.

Bentzeno eratorrien69 iodazio erreakzioan, iodo monokloruroa, gehien erabiltzen

den erreaktiboa da. Erreaktibo hau, bakarrik70 edo ZnCl2-ren,71 bentziltrimetilamonio

kloruroaren,72 edo piridinaren73 aurrean erabili da. Erreaktibo hau erabiliz,

(poli)metilbentzenoak,74 anilinak,69,75 fenolak, haloaromatikoak eta

polimetoxibentzenoak76 bezalako konposatu aromatikoak iodatu dira. Hala eta guztiz

ere, konposatu polizikliko aromatuei aplikatzen zaienean, klorazio erreakzioa da

nagusi.77

Mota hauetako erreakzio gehienetan, azido azetikoa bezalako disolbatzaile

polarrak erabiltzen dira. Proposatutako mekanismoa, iodo monokloruroaren hauste

heterolitikoan eta ondorengo iodonio katioiaren substratu aromatikoaren gaineko eraso

65 a) Miller, L. L.; Watkins, B. F. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 1515. b) Shono, T.; Matsumura, Y.; Katoh, S.; Ikeda, K.; Kamada, T. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1649. 66 Fish, R. W.; Rosenblum, M. J. Org. Chem. 1965, 30, 1253. 67 a) Tashiro, M.; Yamato, T. J. Org. Chem. 1979, 44, 3037. b) Tashiro, M.; Makishima, T.; Horie, S. J. Chem. Res. (S) 1987, 342. 68 a) Barluenga, J.; González, J. M.; García Martín, M. A.; Campos, P. J.; Asensio, G. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1992, 1016. b) Barluenga, J.; González, J. M.; García Martín, M. A.; Campos, P. J.; Asensio, G. J. Org. Chem. 1993, 58, 2058. c) Barluenga, J.; González, J. M.; García Martín, M. A.; Campos, P. J.; Asensio, G. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3893. 69 Berliner, E. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 3632, eta hor adierazitako erreferentziak. 70 Woollet, G. H.; Johnson, W. W. Org. Synth. 1943, Collect. Vol. II, 343. 71 Keefer, R. M.; Andrews, L. J. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 5623. 72 Kajigaeshi, S.; Kakinami, T.; Yamasaki, H.; Fujisaki, S.; Okamoto, T. Bull, Chem. Soc. Jpn. 1988, 61, 600. 73 Muathen, H. A. J. Chem. Res (S) 1994, 405. 74 a) Lambourne, L. J.; Robertson, P. W. J. Chem. Soc. 1947, 1167. b) Keefer, R. M.; Andrews, L. J. J. Chem. Soc. 1950, 72, 5170. c) Andrews, L. J.; Keefer, R. M. J. Chem. Soc. 1957, 79, 1412. 75 Sandin, R. B.; Drake, W. V.; Leger, F. Org. Synth. 1943, Collet. Vol. 2, 196. 76 Jones, B.; Richardson, E. N. J. Chem. Soc. 1953, 713. 77 Turner, D. E.; O’Malley, R. F.; Sardella, D. J.; Barinelli, L. S.; Kaul, P. J. Org. Chem. 1994, 59, 7335.


135

elektroizalean oinarritzen da.78 Hain polarrak ez diren disolbatzaileak erabiltzen

direnean, produktu kloratua albo-produktu bezala agertzen da.79

Beste alde batetik, eraztun aromatikoan dauden oxigenodun edo nitrogenodun

ordezkatzaileek, erasoaren erregiokimika para gunerantz bideratzen dute. Gune hori

okupatuta badago, orto-iodazioa80 gerta daiteke. Sarritan poliiodatutako konposatuak

eratzen dira, batzuetan erregiokimika ez baitago hain zehaztuta.68b,81

Imidaren iodazioa egiteko, iodo monokloruroa erabiltzea erabaki genuen, gure

ikerkuntz-taldean emaitza bikainak lortu baiziren. Era honetan, 43 sukzinimida, CHCl3-

tan disolbatutako ICl-ko 2 baliokideekin inguruneko tenperaturatan eta 15 orduz

tratatuz, 44 iodatutako produktua lortu zen (%75), aldi berean, eter sililatuaren

ezabapena gertatu zelarik.

Era honetan, enantiomerikoki puruak diren 43 eta 44 N-fenetilsukzinimidak

prestatu genituen. Enantiomeria-soberakinak, fase kiralean egindako HPLC-z baliatuz

(Chiralcel OD/OJ, %5-10 hexano/i-PrOH, 0.8-1 mL/min) kalkulatu genituen. Gune

estereogenikoaren epimerizazioa ez zela gertatu baieztatu genuen. Beraz, lortutako

enantiomeria-soberakinak hasierako L-DOPA-ren parekoa izan ziren (%99).

4.2.2. N-Aziliminio ioien bidezko ziklazioaren estereoselektibitatea. Enantiomerikoki

puruak diren tetrahidropirroloisokinolonen sintesia.

Behin 43 N-fenetilimida sintetizatuta, N-aziliminio ioien bidezko ziklazioaren

estereoselektibitatearen azterketa egin genuen. Lehenengo, N-aziliminio ioien aitzindari

gertuenak diren hidroxilaktamak eratzea beharrezkoa zen. Horretarako, gure ikerkuntz-

78 Bennett, F. W.; Sharpe, A. G. J. Chem. Soc. 1950, 1383. 79 Hubig, S. M.; Jung, W.; Kochi, J. K. J. Org. Chem. 1994, 59, 6233. 80 Bachki, A.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron 1994, 50, 5139. 81 Orito, K.; Hatakeyama, T.; Takeo, M.; Suginome, H. Synthesis 1995, 1273.


136

taldean82 erabili den imiden gaineko erreaktibo organolitikoen adizioan oinarritzen den

metodologia jarraitu genuen.

Aurrekoa kontuan izanda, erreaktibo organolitikoen 43 N-fenetilsukzinimidaren

gaineko adizio nukleozalearen erreakzioa aztertu genuen.83 Lehendik egokitutako

baldintzak aplikatu ziren (RLi 2 baliokide, THF, -78 oC, 6 o), baina 43 imidak,

dagozkien 45 oxoamidak etekin baxuaz eman zituen. Hau dela eta, hainbat saikuntza

egin ziren baldintza ezberdinetan, emaitza onenak organolitikoaren 4 baliokideekin, –78 oC-tan eta 6 ordutan zehar lortu zirelarik (4.40 Eskema). Argitaratutako ikerlanen

arabera, era honetako erreakzioetan etekina hobetzen dela adierazi da, bai Grignard bai

organolitikoaren,84 oro har, erreaktibo organometalikoaren soberakina erabiliz. Hala ere,

ez da aurkitu erreaktibo organometalikoaren soberakina erabiltzearen beharra argitzen

duen azalpenik.

N

H3CO

H3CO

OTBDPS

OOa, b

HN

H3CO

H3COR

O

O

OTBDPS

43 45a R = Me %76R = n-Bu %5445b

Erreaktiboak eta baldintzak: a) RLi (4 bal.), -78 oC, THF, 6 o. b) H2O, -78 oC→ i. t.

4.40 Eskema

Gure kasuan, ikus daitekeenez, dagozkien tautomero ziklikoak, hots,

hidroxilaktamak lortu beharrean, 45a eta 45b oxoamidak lortu genituen.

82 a) Collado, M. I.; Sotomayor, N.; Villa, M. J.; Lete, E. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6193. b) Collado, M. I.; Manteca, I.; Sotomayor, N.; Villa, M. J.; Lete, E. J. Org. Chem. 1997, 62, 2080. 83 García, E.; Ardeo, A.; Arrasate, S.; Lete, E.; Sotomayor, N. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1511.


137

Chiron-ek eta Graff-ek frogatu dute,85 α-hidroxilaktama-oxoamida oreka

tautomerikoa, nitrogeno atomoaren R1 ordezkatzailearen naturaren, gune kuaternarioan

dagoen R2-ren, heterozikloan dagoen ordezkapenaren eta karbonilo taldeen arteko

karbono atomo kopuruaren, araberakoa dela (4.1 Irudia). Ordezkatzaileek tautomero

ziklikoaren eraketa errazten dute, katea luzatzen den heinean isomero linealaren eraketa

nagusitzen delarik.

R1HN

R2

O

On

N

(CH2)n

R1

HOR2

O

4.1. Irudia Oxoamida-α-hidroxilaktama tautomeria.

Hala eta guztiz ere, tautomero ziklikoen eraketa erreza da, oreka, ingurune

azidoan α-hidroxilaktamarantz desplazatzen baita.

Ondoren, pirroloisokinolina hezurdura lortzeko eta prozeduraren

estereoselektibitatea aztertzeko asmoz, 45a-b oxoamiden gaineko N-aziliminio ioien

bidezko molekula barneko ziklazio erreakzioa burutu genuen.

Orokorrean, N-aziliminio ioien eraketak katalizatzaile azido baten beharra

dauka. Ioi hauen eraketan, Brönsted azidoak (azido sulfurikoa, azido 4-

metilbentzenosulfonikoa, azido metanosulfonikoa, azido trifluoroazetikoa, azido

dikloroazetikoa, azido formikoa, azido azetikoa, azido polifosforikoa edo hidrogeno

haluroak) zein Lewis azidoak (zink haluroak, aluminio trikloruroa, boro trifluoruroa,

eztainu tetrakloruroa edo titanio tetrakloruroa) erabili dira.1 Azido hauek hidroxilo

taldearen irteera eragiten dute, honek, oxoamida eta/edo hidroxilaktama tautomeroen

84 Dijkink, J.; Speckamp, W. N. Heterocycles 1979, 12, 1147. 85 Chiron. R.; Graff, Y. Bull. Soc. Chem. Fr. 1971, 2145.


138

arteko oreka, N-aziliminio ioirantz desplazatzen du. Ioi honek, eratuz doan heinean

eraztun aromatikoaren eraso nukleozalea pairatzen du.

Gure ikerkuntz-taldean, hainbat isokinolonen sintesietan azido trifluoroazetikoa

erabiliz emaitza onak lortu diren arren,82,86 45a-b oxoamidak TFA-z tratatuz, produktu

anitzez osoturiko nahasteak lortu genituen. Emaitza hauek kontuan izanda, boro

trifluoruro dietil eterato konplexua bezalako azido bigunagoa erabiltzea erabaki genuen,

tiazolo[4,3-a]isokinolinonen sintesian erabili ondoren emaitza bikainak lortu baitugu.24

Era honetan, purifikatu gabeko 45a-b oxoamidak, BF3•OEt2-z tratatuz eta

CH2Cl2-tan birfluxuan 5 eta 7 egunetan berotuz, enantiomerikoki puruak diren 47

tetrahidropirroloisokinolonen 5,10b-trans diastereoisomeroak soilik isolatu genituen

zutabe-kromatografia egin ostean. Erreakzio honetan tert-butildifenilsililoximetilo talde

babeslearen hidrolisia gertatu zen. Lortutako pirroloisokinolonen etekinak erdi

mailakoak izan ziren (36%, 34% hurrenez hurren), ziur aski talde babeslearen

hidrolisiagatik sor daitzkeen albo-erreakzioak direla eta (4.41 Eskema).

HN

H3CO

H3COR

O

O

OTBDPS

45a R = Me

R = n-Bu

N

H3CO

H3CO

OTBDPS

OR

46

N

H3CO

H3COR

O

OH

47a R = Me %36, es %9947b R = n-Bu %14, es %9945b

a

Erreaktiboak eta baldintzak: a) BF3•OEt2, CH2Cl2, 0 oC; 0 oC→ i. t., birfluxua, 5-7 e.

4.41. Eskema

86 a) Manteca, I.; Etxarri, B.; Ardeo, A.; Arrasate, S.; Osante, I.; Sotomayor, N.; Lete, E. Tetrahedron 1998, 54, 12361. b) Collado, M. I.; Lete, E.; Sotomayor, N. Recent Res. Devel. Org. Chem. 1999, 3, 465.


139

Fase kiralean egindako 47a eta 47b isokinolonen HPLC-ak (Chiralcel OJ, %10

hexano/iPrOH) %99-ko enantiomeria-soberakina adierazi zigun, hasierako L-DOPA-ren

parekoa hain zuzen ere.

Adizio nukleozalea−N-aziliminio ioien bidezko ziklazioa segidaren bidez

lortutako 47a-b tetrahidropirroloisokinolonen estereokimikaren esleipena, 1H-RMN

espektroskopiaz baliatuz determinatu genuen. 47a-b tetrahidropirroloisokinolonen H6

protoi metilenikoak eta H5 protoi metinikoa osatzen duten ABX sistemaren

akoplamendu-konstanteak aztertuz, H5 protoiaren antolamendua jakin genuen. Honela,

47a tetrahidropirroloisokinolonaren kasuan, H6 protoiak bikote bikoitz modura agertzen

ziren δ 2.59 ppm-tara (JAX = 3.6 Hz eta JAB = 16.2 Hz) eta δ 3.02 ppm-tara (JBX = 11.2

Hz eta JAB = 16.2 Hz) hurrez hurren. Era berean, 47b tetrahidropirroloisokinolonaren

kasuan, H6 protoiak bikote bikoitz modura agertzen ziren δ 2.61 ppm-tara (JAX = 4.0 Hz

eta JAB = 16.3 Hz) eta δ 3.10 ppm-tara (JBX = 11.5 Hz eta JAB = 16.3 Hz). Beraz, kasu

bietan, ondoan dauden protoien akoplamendu-konstanteen balioak, H5 protoi

metinikoaren pseudo-axial posizioarekin bat datoz.

C5 posizioko gune esteregenikoaren konfigurazio absolutua ezagutzen genuenez,

(S), hurrengo pausua, NOE kendura esperimentuen bidez, ziklazioan eratutako gune

estereogeniko berriaren konfigurazioa determinatzea zen (ikusi 4.1 Taula).87 Emaitza

aipagarrienak dira, H-5ax protoiaren eta C-10b guneko ordezkatzaileko protoi metilikoen

arteko NOE-a azaltzen zela eta protoi metiliko hauen eta C-5 guneko hidroximetil

taldearen protoi metilenikoen arteko NOE-a azaltzen ez zela. Beraz, 47a-b

tetrahidropirroloisokinolonetan, C-10b eta C-5 posizioetan dauden ordezkatzaileak

trans antolamendu erlatiboan kokatzen dira, C-10b guneko konfigurazioa S izanik (4.2

Irudia).

87 Hall, D. L.; Sanders, J. K. M. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5703.


140

H3CO OCH3

N

O

CH3

H

HH

OH

H3CO OCH3

N

OH

HH

OH

Jgem = 16.2 HzJax-ax = 11.2 HzJax-ec = 3.6 Hz

47aJgem = 16.3 HzJax-ax = 11.5 HzJax-ec = 4.0 Hz

47b

7 10

1

2

10b

6 52

10b

156

7 10noe noe

noe-rik ez noe-rik ez

noe noe

4.2 Irudia

4.1 Taula 47a-b tetrahidropirroloisokinolonen NOE kendura saioak.

Irradiatutako protoia δ (ppm) Behatutako NOE-a

47a

H-5

CH3

CH2OH

3.55-3.67 (m)

1.55 (s)

3.98-4.03 (m)

CH3, H-6ek, CH2OH

H-5, H-10, H-1a, H-2a, OH (negatiboa)

H-5, H-6ax, H-6ek, OH

47b

H-5

CH2

CH2OH

3.59-3.64 (m)

1.70-1.93 (m)

3.92-4.09 (m)

CH2, H-6ek, CH2OH

H-5, H-10, H-1a, H-2a, OH (negatiboa)

H-5, H-6ax, H-6ek, OH

Adizio nukleozalea−N-aziliminio ioien bidezko ziklazioa segidaren bilakaera

estereokimikoa, trantsizio-egoeran agertzen diren konformazio kontuetan oinarrituz azal

daiteke. Erreakzioaren etapa mugatzailea N-aziliminioaren gaineko eraztun

aromatikoaren erasoa dela onartzen delarik (4.42 Eskema).


141

46a-b

OCH3H3CO

N

O

R1

OR2

TE-1

OCH3H3CO

N

O

R1

OR2H

arenio ioia

OCH3H3CO

OH

N

O

R1

47a (5S, 10bS) R1= Me47b (5S, 10bS)

N

H3CO

H3CO

OR2

OR1

R2 = TBDPS ó HR1 = n-Bu

4.42 Eskema

Lortutako emaitza estereokimikoak, berandu gertatzen den semiaulki erako

trantsizio-egoera batekin bat datoz, non C-5 guneko ordezkatzailea posizio pseudo-

ekuatorialan kokatzen den. N-aziliminio ioiaren Re aurpegitik gertatzen den eraztun

aromatikoaren erasoak, behatutako estereokimikara eramango zuen, non 10b gunean

kokatuta dagoen Me-a edo n-Bu-a posizio pseudo-axialan kokatuko zen (4.3 Irudia).

Emaitza hau ez dator bat argitaratutako zenbait adibidekin. Hart88 ereduaren arabera,

eratuko litzatekeen trantsizio-egoera faboratuena, A1,3 tentsio minimoak dituen

trantsizio-egoera izango litzateke. Beraz, nitrogeno atomoaren ondoan ordezkatzaileak

dituzten N-aziliminio ioien gaineko π nukleozaleen molekula barneko ziklazioetan,

ordezkatzaile hauek, ardatz eran kokatu behar dira, ordezkatzailearen eta laktonaren

karboniloaren arteko A1,3 tentsioa ekiditeko.89 5-feniltetrahidro[2,1-a]isokinolonen,10ª 5-

88 Hart, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 397. 89 Mooiweer, H. H.; Hiemstra, H.; Speckamp, W. N. Tetrahedron 1989, 45, 4627.


142

aril-10b-butiltetrahidro[2,1-a]isokinolonen,90 indolizidinen,91 β-karbolina eratorrien92

edo isoindolinona polizikliko eratorrien14ª kasuetan, cis diastereoisomeroa lortzen da.

Gure kasuan ordea, A1,3 tentsioen eta cis diastereisomerora eramango zuen TE-2-an

egongo liratekeen 1,3 syn-axial elkarrekintza sendoen arteko balatzea dela eta, TE-1-

ean, C-5 guneko ordezkatzailea posizio pseudo-ekuatorialean kokatzen da, 47a-b

konposatuak eratzen direlarik (4.3 Irudia).

47a,b (5S, 10bS)

TE-1 (Re erasoa)

47a,b (5S, 10bR)

TE-2 (Si erasoa)

N+

OR

R1O

H3COH3CO N+RO

R1

O

OCH3

OCH3

4.3 Irudia

Emaitza hauek, Allin-ek14b duela gutxi argitaratutako fenilalanina eratorrien N–

aziliminio ioien bidezko antzeko ziklazioetan lortutako emaitzekin bat datoz (4.43

Eskema).

90 Collado, M. I.; Lete, E.; Sotomayor, N.; Villa, M. J. Tetrahedron 1995, 51, 4701. 91 Chalard, P.; Remuson, R.; Gelas-Mialhe, Y.; Gramain, J.-C.; Canet, I. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1661. 92 Heaney, H.; Taha, M. O. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1993.


143

NOR

Ph

O

N

OH

O

N

OH

OR

N

OH

Me

O

Lewis azidoa

CH2Cl2/-10oC

HH

R = H, Me

4.43 Eskema

Metilo ordezkatzailea duen eratorriaren kasuan, diastereoselektibitate baxuagoak

lortu dira, lortzen den diastereoisomero nagusiena, ordezkatu gabeko eratorriarekin

lortzen denaren kontrakoa izanik.

N

OH

O

H

NH

R

O

O AL O

PhR

H

O

AL

A

óN

OH

O

Me

N

OH

O

HH

R

O

B

óN

OH

O

Me

Ph

O AL

4.4 Irudia


144

Ziklazio hauen bilakaera estereokimikoa azaltzeko, Allin, konformazio-

ereduetaz93 baliatzen da, non substratua, hots, Lewis azidoaren bidez aktibatutako

laktama biziklikoa, N-aziliminio tartekarira eramaten duen.

R = H denean, produktu nagusira eroaten duen A konformazioan, karbonil taldea

aminoalkoholaren gune estereogenikoaren hidrogeno atomoagatik eklipsatuta dago.

Iminio ondoko karbonoaren hidrogeno-atomo angularrak (R = H), ez du oztopo esteriko

handirik jartzen bentziloarekin edo Lewis azidoarekin konplexatuta dauden metiloxi

taldeekin elkarrekintza izateko. Eredu honetan Lewis azidoarekin konplexatuta dagoen

metiloxi taldea ordezkatzaile handitzat hartzen da. Nagusia ez den diastereoisomerora

eroango zuen B konformazioan, bentzil taldea da ordezkatzaile handiena. Kasu honetan,

karbonil taldearen eta Lewis azidoarekin konplexatuta dagoen metiloxi taldearen artean

1,3 elkarrekintza sortuko litzateke.

R = Me denean, A konformazioan dagoen metilo ordezkatzaile angularraren (R

= Me) eraginagatik, kontrako estereokimika erlatiboa duen diastereoisomeroa da nagusi.

C-N loturaren biraketa eginez, txandakatutako B konformazioa eratuko litzateke, non

iminio karbonoko ordezkatzailearen elkarrekintza esterikoa txikiagotuko zen. Era

honetan, estereokimika mantenduz diastereoisomero nagusia lortuko zen, hots, trans

diastereoisomeroa.

4.2.3. Parham ziklazioaren estereoselektibitatea. Enantiomerikoki puruak diren

tetrahidropirroloisokinolonen sintesia.

Adizio nukleozalea−N-aziliminio ioien bidezko ziklazioa, tetrahidropirrolo[2,1-

a]isokinolonen sintesi asimetrikoei aplika dakiekeela frogatu ondoren, planteatu genuen

93 a) Eliel, E. L.; Wilen, S. H. Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley, NewYork, 1994, p. 876. b) Cherest, M.; Felkin, H.; Prudent, N. Tetrahedron Lett. 1968, 2199. c) Ahn, N. T.; Eisenstein, O. Nouv. J. Chim. 1977, 1, 61.


145

hurrengo helburua, Parham ziklazioaren estereoselektibitatea aztertzea zen. Iodatutako

N-fenetilimidaren sintesian eter sililatuaren hidrolisia gertatu zenez, 44 imida iodatuaren

Parham ziklazioa egin genuen, metalazio−ziklazio prozesuan, hidroxilo taldearen

eraginik ez baizen espero.

Lehenengo saiakuntzan, 44 imida, prozedura orokorraren arabera (2 bal., -78 oC,

6 ordu), t-BuLi-z tratatu genuen. Erreakzio-nahastearen 1H-RMN-ak, ziklazio produktua

eratu zela adierazi zigun. Hala ere, ez genuen lortu konposatua purifikatzea

kromatografia-tekniken bidez, erabat ezegonkorra baizen. Erreakzio-nahastea

deskonposatuz zihoan heinean, kolore urdin bizia agertuz zihoan. Gure ikerkuntz-

taldean egindako aurreko ikerlanetan emaitza antzekoak lortu genituen.90 Parham

ziklazio hauen produktuak, hots, α-hidroxilaktamak, ura erraz gal dezakete dagozkien

enamidak eratzeko. Enamida hauek, erradikalen bidezko prozesuaren bidez auto

oxidazioa paira dezakete, dimero-egitura duten pigmentu urdinak eratzen direlarik.94

Horregatik, α-hidroxilaktamaren deshidratazioa ekiditeko, Parham ziklazioaren ostean

hidroxilo taldea erreduzitzea pentsatu genuen. Metodo hau, emaitza bikainak eskeini

ditu antzeko substratuei aplikatu zaienean.24

Zentzu honetan, borohidruro sodikoa azido karboxiliko bati lotzen zaionean,

aziloxiborohidrurozko espezieak eratzen dira, zeintzuk, beste konposatuak

erreduzitzeko ahalmena duten. Aziloxiborohidruro sodikoaren eraketan, azido

karboxilikoaren hiru baliokide edo gehiago erabiliz, hain erreaktiboa ez den

triaziloxiborohidruro sodiko espeziea sortzen da. Erreaktiboagoa den aziloxiborohidruro

sodikoa, azido karboxilikoaren baliokide bat erabiliz eratzen da (4.44 Eskema).95

94 Irikawa, H.; Ooe, S.; Okumura, Y. Bull. Chem. Soc. Jpn 1988, 61, 3365. 95 a) Aziloxiborohidruroei buruzko azterketarako, ikusi: Gribble, G. W.; Nutaitis, C. F. Org. Prep.. Int. 1985, 17, 317. Berriki argitaratutako aziloxiborohidruroen erabilgarritasunari buruzko berrikuspenak egiteko, ikusi: b) Gribble, G. W. ACS Symp. Ser. 1996, 641, 167. c) Gribble, G. W. Chemtech. 1996, 26, 26.


146

NaBH4 3RCO2H NaBH(OCOR)3 3H2

NaBH4 NaBH3OCOR H2RCO2H

4.44 Eskema

Aziloxiborohidruroak, indolak, kinolinak, isokinolinak eta erlazionaturiko

heterozikloak, iminak, enaminak, oximak, enamidak eta antzeko funtzio-taldeak

erreduzitzeko gai dira. Era berean, amidak eta nitriloak, aril alkoholak eta zetonak,

aldehidoak zetonen aurrean eta β-hidroxizetonak 1,3-dioletara, estereoselektiboki

erreduzi ditzakete.

Hurrengo adibidean, alkoholak hidrokarburoetara erreduzitzeko,

NaBH4−CF3CO2H sistema erabil daitekeela adierazten da. Ikus daitekeenez, metodo

hau gainera, guztiz diastereoselektiboa da (4.45 Eskema).

N

Ph OHNaBH4

CF3CO2H N

Ph

4.45 Eskema

Aurreko emaitzetan oinarrituz, 44 iodatutako N-fenetilsukzinimidaren Parham

ziklazioa eta ondorengo hidroxilo taldearen erredukzioa NaBH4−CF3CO2H sistema

erabiliz, egin genuen (4.46 Eskema).


147

N

OCH3

H3CO

I

OO

OH aN O

H3CO

H3CO

OH

HO

bN O

H3CO

H3CO

OH

H

50 54 55 (%98)

Erreaktiboak eta baldintzak: a) t-BuLi, THF, -78 oC, 2 o. b) TFA, NaBH4, 0 oC; 0 oC→

i. t., 15 o.

4.46 Eskema

Parham ziklaziorako baldintzak egokitzearren, saikuntza ezberdinak egin ziren

erreaktibo organolitikoaren estekiometria, erreakzio-denbora eta erreakzio- tenperatura

aldatuz. Emaitza onenak jarraian adierazten direnak dira. Lehenengo, 44 sukzinimida t-

BuLi-ko 2.5 baliokideekin tratatu zen –78 oC-tan eta 2 ordutan zehar. Erreakzioa oso

arin elaboratu ondoren, 0 oC-tan NaBH4–CF3CO2H-z tratatu zen erredukzioa gerta

zedin. Azkenik, erreakzio-nahastea, 15 orduz inguruneko tenperaturatan irabiatuz

mantendu zen, 55 tetrahidropirroloisokinolona etekin bikainaz (%98) eta %99-ko

enantiomeria-soberakinaz lortu zelarik.

49 tetrahidropirroloisokinolonaren estereokimika, NOE kendura saioen eta 1H-1H nukleo-desakoplamendu saioen bidez baieztatu genuen. Emaitza aipagarrienak

ondoko hauek dira: H-10b protoiaren eta C-5 guneko talde hidroxiloaren metilen

protoien arteko NOE-a ikusten zela eta H-5 protoiaren eta H-10b protoiaren arteko

NOE-a ez zela existitzen. Datu hauetan oinarrituz esan dezakegu, 6 kideetako eraztunak

semiaulki moduko konformazioa duela, non C-5 guneko ordezkatzailea pseudoaxial

posizioan dagoen. Beraz, H-5 eta H-10b protoien trans antolamendu erlatiboa dela eta,

C-10b guneko konfigurazioa R dela esan dezakegu (4.5 Irudia).


148

H3CO OCH3

NH5

H6

H6

H

noe

OH

49

O

4.5 Irudia

Konposatu honen datu espektroskopikoak, Allin-ek14b konposatu

berdinarentzako argitaratutako datuekin bat datoz, Allin-ek, erredukzioa eta ondorengo

N-aziliminio ioien bidezko ziklazioa jarraituz lortu duen arren.

Estereokimika aldetik, litio-iodo trukearen ondorioz eratzen den aril-litio

tartekariak, karbonilo imidikoari, Si aurpegitik erasotzen diola kontuan hartuta, aurreko

emaitzak azal daitezke. Honela, dagokion α-hidroxilaktama, 5,10b-trans estereokimika

erlatiboa duen diastereoisomero bakar bat moduan eratzen da. Jarraian, NaBH4−TFA

sistema erabiliz egindako hidroxilo taldearen erredukzioa, konfigurazioa aldaranztuz

gertatuko litzateke, sistema ezberdinetarako frogatu den legez.96

Emaitza hauetan oinarrituz, printzipioz, SN2 motako mekanismoa proposatuko

genukeen arren, kasu askotan tartekari karbokationikoa eratzen dela frogatu da. Hala eta

guztiz ere, mekanismoa SN1 motakoa izan arren, nukleozalearen erasoak oso bizkorra

izan beharko du, ioien arteko banaketa eman aurretik gertatu behar delarik. Honek,

konfigurazio aldaranzketa azalduko luke. Gure kasuan gainera, C-10b guneko

hidroxiloa galtzerakoan sortzen den tartekari kationikoa, N-aziliminio ioi biziklikoa


149

izango litzateke. Hau, alkil karbokatioiekin konparatuz, oso egonkorra izango litzateke,

erredukzio hori faboratuta egongo litzatekeelarik, C-5 guneko hidroxilo taldearen

erredukzioarekin konparatuz (4.47 Eskema).

N OO

OH

44

OCH3H3CO

N

OOH

LiO

OCH3H3CO

OH

NO

48

49

OH

CH3O

I

H3CO

H3CO OCH3

N

H

H3CO OCH3

N

OHOH

O

O

Parham

ziklazioa

erredukzioa

4.47 Eskema

Bestalde, tiazoisokinolina batzuen erredukzio erreakzioetan gertatzen diren

transposizioek, teoria hau indartzen dute.24b

Beraz, Parham ziklazioa−erredukzioa segidan oinarritzen den prozedura,

tetrahidropirroloisokinolonen sintesirako egokitu dugu. Allin-ek15 deskribatutako

metodoarekin konparatuz, aurreko bide sintetikoak, zenbait abantaila erakusten du era

honetako alkaloideak prestatzeko. Metodo biek, etapa kopuru berdina suposatzen dute,

etekin orokorrak antzekoak izanik. Hala ere, guk aplikatutako metodologiak, C-10b

96 Gribble, G. W.; Leese, R. M.; Evans, B. E. Synthesis 1977, 172.


150

guneko ordezkatzailea aldatzea baimentzen du. Hau, bigarren etapan erabilitako

nukleozalea soilik aldatuz lor daiteke, antzeko substratuentzako frogatu den legez.97

97 Osante, I. The 12th European Symposium on Organic Chemistry, Commun., Groningen, 2001.

5. Kapitulua Atal Esperimentala

5. KAPITULUA

ATAL ESPERIMENTALA

5.1 TEKNIKA ESPERIMENTALAK.

5.2. BENTZILAMINEN SINTESI ENANTIOSELEKTIBOA.

5.2.1. Erreaktibo organolitikoen 1a N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizioa.

5.2.1.1. 1a N-bentziliden-p-anisidinaren sintesia.

5.2.1.2. (R)-2a (R)-(+)-N-[(1-metil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia.

5.2.1.3. (R)-2b (R)-(+)-N-[(1-butil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia.

5.2.1.4. (R)-2d (R)-(+)-N-[(1-t-butil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia.

5.2.1.5. 2c N-[(1-s-butil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia.

5.2.1.6. 2e N-[(1-fenil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia.

5.2.2. Erreaktibo organolitikoen 1b-f iminen gaineko adizioa.

5.2.2.1. 1b N-bentziliden-2-metil-p-anisidinaren sintesia

5.2.2.2. 1c N-bentziliden-1-naftalenaminaren sintesia

5.2.2.3. 1d N-bentziliden-bentzilaminaren sintesia

5.2.2.4. 1e N-bentziliden-p-toluensulfonamidaren sintesia

5.2.2.5. 1f N-bentziliden-1-naftalenmetilaminaren sintesia

5.2.2.6. (R)-3a (R)-(–)-N-[(1-metil)-bentzil]-2-metil-p-anisidinaren sintesia

5.2.2.7. (R)-3b (R)-(–)-N-[(1-metil)-bentzil]-1-naftalenaminaren sintesia

5.2.2.8. 3c N-[(1-metil)-bentzil]-p-toluensulfonamidaren sintesia

5.2.2.9. 3d N-[(1-butil)-bentzil]-p-toluensulfonamidaren sintesia

5.2.2.10. 3e N-[(1-metil)-bentzil]-1-naftalenmetilaminaren sintesia

5.2.3. Beste estakatzaile kiralen aurrean gauzatutako 1a iminaren gaineko erreaktibo


5.2.3.1. 9 (1R,2S)-(–)-N,O-dimetilefedrinaren sintesia

5.2.4. Erreaktibo organolitikoen 10 iminaren gaineko adizioa.

5.2.4.1. 10 N-(3-fenilpropiliden)-p-anisidinaren sintesia.

5.2.4.2. (R)-11 (R)-(–)-N-[(1-metil-3-fenil)propil]-p-anisidinaren sintesia.

151



5.2.5.1. 12 N-(3,4-dimetoxifenil-2-etiliden)-p-anisidinaren sintesia.

5.2.5.2. (R)-13a (R)-(–)-N-[1-butil-2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-p-anisidinaren sintesia.

5.2.5.3. (R)-13b N-[1-metil-2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-p-anisidinaren sintesia.

5.3. FENETILAMINEN SINTESI ENANTIOSELEKTIBOA.

5.3.1. Aitzindarien sintesia.

5.3.1.1. 15 N-(2,2-dimetilpropiliden)-p-anisidinaren sintesia.

5.3.1.2. 17 3,4-Dimetoxibentzil kloruroaren sintesia.

5.3.2. Bentzil-litioaren eraketa eta elektroizaleekiko erreakzioa.

5.3.2.1. 18a 1,2-Difenil-etanolaren sintesia.

5.3.2.2. 18b N-(1-t-butil-2-fenil)etil-p-anisidinaren sintesia.

5.3.2.3. 19a 1-Fenil-2-[3,4-(dimetoxifenil)]-etanolaren sintesia.

5.3.2.4. 19b N-[1-t-butil-2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-p-anisidinaren sintesia.

5.3.3. 20 (R)-(–)-N-[1-fenil-2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-p-anisidinaren sintesia.

5.4. p-METOXIFENIL TALDEAREN ELIMINAZIOA.

5.4.1. (R)-21a (R)-(+)-N-(1-feniletil)-azetamidaren sintesia

5.4.2. 23 N-(1-fenilpentil)sukzinimidaren sintesia

5.5. β-AMINOALKOHOL ERATORRIEN SINTESIA. BENTZIL KARBAMATOEN LITIAZIO

ASIMETRIKOA ETA IMINEN GAINEKO ADIZIOA.

5.5.1. 26a-c eta 33 karbamatoen sintesia.

5.5.1.1. 26a 3,4-Dimetoxibentzil N,N-diisopropilkarbamatoaren sintesia.

5.5.1.2. 26b Bentzil-N,N-diisopropilkarbamatoaren sintesia.

5.5.1.3. 26c 3-Metoxibentzil-N,N-diisopropilkarbamatoaren sintesia.

5.5.1.4. 33 3,4-Dimetoxibentzil N,N-dietilkarbamatoaren sintesia.

5.5.2. TMEDA-ren aurrean gauzatutako 1a iminaren gaineko α-oxibentzil-litioen adizioa.

5.5.2.1. (1RS,2RS)-28a-ren eta (1RS,2SR)-29a-ren sintesia

28a (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-

dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanola.

29a (1RS,2SR)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-

dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanola.

152


5.5.2.2. (1RS,2RS)-28b –ren eta (1RS,2SR)-29b ren sintesia.

28b (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1,2-difenil-2-

aminoetanola.

29b (1RS,2SR)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1,2-difenil-2-

aminoetanola.

5.5.2.3. (1RS,2RS)-28c-ren eta (1RS,2SR)-29c-ren sintesia

28c (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3-

metoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanola.

29c (1RS,2SR)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3-

metoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanola.

5.5.2.4. 35 (1RS,2RS)-O-(N,N-dietilkarbamoil-N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-

2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia.

5.5.3. (−)-Esparteinaren aurrean gauzatutako 1a iminaren gaineko α-oxibentzil-litioen

adizioa.

5.5.3.1. 28a (1R,2R)-(−)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-

dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia.

5.5.3.2. 28b (1R,2R)-(−)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1,2-difenil-2-

aminoetanolaren sintesia.

5.5.3.3. 28c (1R,2R)-(−)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3-


5.5.3.4. 35 (1R,2R)-(−)-O-(N,N-dietilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-


5.5.4. p-Metoxifenil taldearen eliminazioa.

5.5.4.1. 30a (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N,N-(bentziloxikarbonil-p-

metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia.

5.6. N-FENETILSUKZINIMIDEN ERREAKTIBO ORGANOLITIKOEN ADIZIO

NUKLEOZALEA−N-AZILIMINIO IOIEN BIDEZKO ZIKLAZIOA ETA N-

FENETILSUKZINIMIDEN METALAZIOA−ZIKLAZIOA.

5.6.1. 43 (S)-(–)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-prop-2-il]su kzinimidaren

sintesi enantioselektiboa.

5.6.1.1. 38 (S)-(+)-Metil-(t-butoxikarbonilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propanoatoaren

sintesia.

153


5.6.1.2. 39 (S)-(–)-N-(t-butoxikarbonilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1-propanolaren

sintesia.

5.6.1.3. 40 (S)-(–)-O-(t-butildifenilsilil)-N-(t-butoxikarbonilamino)-3-(3,4-

dimetoxifenil)-1-propanolaren sintesia.

5.6.1.4. 41 (S)-(–)-1-(t-Butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-propan-2-aminaren

sintesia.

5.6.1.5. 43 (S)-(–)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-prop-2-il]

sukzinimidaren sintesia.

(42) Azido (S)-(–)-4-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-prop-2-

ilamino]-4-oxobutan-2-oikoa.

5.6.1.6. 44 (S)-(–)-N-[3-(4,5-Dimetoxi-2-iodofenil)-1-hidroxiprop-2-il]sukzinimidaren

sintesia.

5.6.2. 47a-b Tetrahipirroloisokinolonen sintesi asimetrikoa.

5.6.2.1. 45a (S)-(–)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-prop-2-il]-4-

oxopentanamidaren sintesia.

5.6.2.2. 47a (5S,10bS)-(–)-5-hidroximetil-10b-metil-8,9-dimetoxi-1,5,6,10b-

tetrahidropirrolo[2,1-a]isokinolin-3(2H)-onaren sintesia.

5.6.2.3. 47b (5S,10bS)-(–)-5-hidroximetil-10b-butil-8,9-dimetoxi-1,5,6,10b-


5.6.3. 49 (5S,10bR)-(+)-5-(hidroximetil)-8,9-dimetoxi-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-

a]isokinolin-3-onaren sintesia.

5.1 TEKNIKA ESPERIMENTALAK.

Erresonantzi magnetiko nuklearreko espektruak (1H-NMR eta 13C-NMR) Bruker

AC-250 espektrometroan burutu dira 20-25oC-tan (1H-rako 250 MHz-tan eta 13C-rako

62.8 MHz-tan) eta disolbatzaile eta barne-patroia bezala, kloroformo deuteratua erabili

da: CDCl3, δ = 7.26 (1H) eta 77.0 ppm (13C). Lerrakuntza kimikoak δ (ppm)-tan

154


adierazita daude eta akoplamendu-konstanteak (J) Hertzioetan (Hz). 1H-NMR-zko

espektruen seinaleak esleitzeko, beharrezkoa den kasuetan, 1H-1H-ko desakoplamendu

homonuklearrezko esperimentuak burutu dira. NOE diferentzia-esperimentuak

multiplete baten lerro guztiak irradiatuz egin dira.1 13C-NMR-zko espektruak protoizko

desakoplamenduaz burutu dira, eta karbono mota bakoitza desberdintzeko, DEPT

(Distortionless Enhancement by Polarization Transfer) esperimentuak erabili dira.

Infragorri-espektruak, Perkin Elmer 1600 espektrometroan burutu dira, KBr-zko

pastiletan (solidoak) edo KBr-zko lehioetan kloroformotan disolbatuta (olioak). Kasu

bakoitzean absortzio-banda esanguratsuenak adierazten dira.

Masa espektruak, 70 eV-tako elektroi-talkako baldintzetan (IE) edo ionizazio

kimikoa erabiliz (IQ) (metanoa erreaktibo-gasa izanda), Hewlett Packard 5989B

aparatuan neurtu dira. GC-MS analisiak, Hewlett Packard 5890II kromatografoan

neurtu dira, TRB-1 (%100 metil polisiloxanoa, 30 m x 0.25 mm x 0.25 µm) zutabea

erabiliz. Lorturiko datuak m/z ran adierazi dira eta parentesien arteko balioak oinarrizko

pikuaren (%100) araberako intentsitateei dagozkie.

Mikroanilisiak Perkin-Elmer 2400 CHN analizadore elementalean egin dira.

Fusio-puntuak zabalik dauden kapilare-hodietan neurtu dira Gallenkamp

aparatuan eta ez daude zuzenduta.

Erreakzioak geruza fineko kromatografiaren bidez jarraitu dira, Merck 60 F254

silize-gelezko kromatofolioak erabiliz, errebelatzaile gisa UV argia (λ=254 nm eta 360

nm) edo Draggendorff2 erreaktiboa erabiliz. Flash presiopeko zutabe-kromatografiarako

60 silize-gela 230-400 mesh ATMS erabili dira.3 Erresoluzio altuko kromatografia

likidoa (HPLC), R401 errefrakzio indizea duen detektorea duen Waters 600A aparatuan

neurtu da, LiChrosorb Si60 (7mm) zutabea erabili delarik. Fase kiralezko erresoluzio 1 Kinss, M.; J. K. M. J. Mag. Res. 1984, 56, 518. 2 Stahl, E. Thin Layer Chromatography; Springer-Verlag, Berlín, 1969. 3 Still, W.C.; Kann, H. , Mitra, A.J. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923.

155


altuko kromatografia likidoa (HPLC), fotodiodozko detektorea (Waters 996) duen

Waters 600A kromatografoan egin da, 0.46 cm × 25 cm-ko Chiralcel OD eta 0.46 cm ×

25 cm-ko OJ zutabeak erabiliz.

Disolbatzaileak, erabili aurretik purifikatu eta lehortu egin dira bibliografian

deskribatutako prozedurak jarraituz. 4

Erreaktibo organolitikoak azido difenilazetikoz baloratu dira erabili aurretik.

Atmosfera geldoan burututako esperimentuetan erabilitako argona aurretik

lehortu da P2O5-ko aurrezutabe batetik eta KOH-ko eta CaCl2-ko zutabetik pasatuz.

Beirazko materiala 120 oC-tara dagoen labean lehortu da 12 orduz eta atmosfera

geldoan hotzitu egin da. Erreakzionatzaile likido edo disoluzioen gehiketak xiringez edo

kanulez egin dira.5

Errotazio-optiko balioak, Perkin-Elmer 241 polarimetroan neurtu dira 20 oC-tan,

589 nm-tan sodiozko lanpara erabiliz, 1 dm-tako gelaxkan eta lagina kasu bakoitzean

adierazten den disolbatzailean eta kontzentrazioan.

5.2. BENTZILAMINEN SINTESI ENANTIOSELEKTIBOA.

5.2.1. 1a N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko erreaktibo organolitikoen adizioa.

5.2.1.1. 1a N-bentziliden-p-anisidinaren sintesia.

p-Anisidina (8.5 g, 69 mmol) eta bentzaldehidozko (6.4 mL, 63 mmol) disoluzio

nahastea 1 orduz irabiatu zen 40°C-tan. Eter dietilikoz diluitu zen (123 mL) eta

disoluzioa %5 uretan den AcOH-z (3 × 10 mL) eta NaCl aseaz (3 × 10 mL) garbitu zen .

4 Perrin, D.D.; Armarego, W.L.F. Purification of Laboratory Chemicals; Pergamon Press, Oxford, 1997. 5 Kramer, G. W.; Levy, A. B.; Midland, M. M. Organic Synthesis vía Boranes, John Wiley & Sons: Nueva York, 1975.

156


Fase organikoa Na2SO4 anhidroz lehortu zen, iragazi egin zen eta hutsean kontzentratu

zen, etanoletan kristaldu zen 1a (12.9 g. 61.1 mmol) solido marroi moduan lortu zelarik.

Etekina: %97 OCH

U.p.: 69-71 oC (EtOH). N

Bib.6: 71-72 oC (EtOH).

3

1H-NMR (δ, ppm): 3.84 (s, 3H, OCH3), 6.94 (d, 2H, J = 8.9 Hz, H3, H5), 7.25 (d, 2H, J

= 8.9 Hz, H2, H6), 7.45-7.48 (m, 3H, H3’, H4’, H5’), 7.87-7.91 (m, 2H, H2’, H6’), 8.48 ( s,

1H, HC=N). 13C-NMR (δ, ppm): 55.4 (OCH3), 114.4 (C3, C5), 122.1 (C2, C6), 128.5, 128.6 (C2’, C6’,

C3’, C5’), 130.9 (C4’), 136.5 (C1), 144.9 (C1’), 158.1 (C=N), 158.3 (C4).

IR (CHCl3):1625 (C=N) cm-1.

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 211 (M+, 87), 196 (100), 167 (22), 141 (10), 115

(7).

Analisi elementala: C14H13NO

Kalkulatua: %C: 79.60 %H: 6.20 %N: 6.63

Lortutakoa: %C: 79.59 %H: 6.22 %N: 6.59

5.2.1.2. (R)-2a (R)-(+)-N-[(1-metil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia.

(–)-Esparteinaren (0.3 mL, 1.3 mmol) disoluzioari MeLi-a (0.96M-eko disoluzio

baten 1.2 mL, 1.1 mmol) gehitu zitzaion –78 °C-tan, 30 minutu irabiatuz mantendu

zelarik. Hexanotan (10 mL) disolbatuta dagoen 1a N-bentziliden-p-anisidina (106.5 mg,

0.5 mmol) atmosfera geldopean gehitu zitzaion eta erreakzio-nahastea –42 °C-tan

ordubete mantendu zen irabiatuz. Erreakzioa ura gehituz (20 mL) gelditu zen eta

157

6 Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K.; Tomioka, K. Tetrahedron, 1994, 50, 4429.


nahastea inguruneko tenperaturara heltzen utzi zen. Ondoren, NaCl-ko disoluzio aseaz

(3 × 10 mL) garbitu zen eta fase organikoa Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta

kontzentratu zen, solido marroi bat bezala 2a lortu zelarik. Produktu hau Flash

kromatografia dela medio purifikatu zen (silize-gela, hexano/AcOEt %20) 2a (115 mg,

0.5 mmol) lortu zelarik.

Etekina: %99.

[α]D20: +9.7 (c = 1.1, EtOH). OCH

Bib.6 [α]D20: +27.1 (c = 1.2, EtOH).

es: %34. HN

U.p.: 64-65 oC (hexano). MePh

3

Bib.7 61-62 oC

es: %34 (Chiralcel OD, hexano/2-propanol %2, 0.5 mL/min, tr (R) = 21.8 min (%67.1);

tr (S) = 24.3 (%32.9). 1H-NMR (δ, ppm): 1.65 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.98 (s, 1H,

NH), 4.59 (q, J = 6.7 Hz, 1H, -CH-NH), 6.66 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H2, H6), 6.89 (d, J =

8.9 Hz, 2H, H3, H5), 7.41-7.54 (m, 5H, Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 24.8 (CH3), 53.9 (CH-NH), 55.3 (OCH3), 114.3 (C2, C6), 114.5

(C3,C5), 125.7 (C2’, C6’), 126.6 (C4’), 128.4 (C3’, C5’), 141.4 (C1), 145.3 (C1’), 151.6

(C4).

IR (CHCl3): 3389 (N-H), 1513 (C=C), 1237 (C-N) cm-1.


(66), 105 (100), 77 (32).


Kalkulatua: %C: 79.26 %H: 7.54 %N: 6.16

Lortutakoa: %C: 79.22 %H: 7.60 %N: 6.15

158

7 Denmark. S. E.; Nakajima, N.; Nicaise, O. J.-C. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 8797.


5.2.1.3. (R)-2b (R)-(+)-N-[(1-butil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia.

(–)-Esparteinazko (0.57 mL, 2.46 mmol) eta 1a N-bentziliden-p-anisidinazko

(204.5 mg, 0.95 mmol) dietil eterran (20 mL) egindako disoluzioari, n-BuLi -a (0.62 M-

eko disoluzio baten 3.5 mL, 2.46 mmol) gehitu zitzaion –78 °C-tan, 30 minutu irabiatuz

mantendu zelarik. Erreakzio-nahastea –42 °C-tan ordubete mantendu zen irabiatuz.

Erreakzioa ura gehituz (20 mL) gelditu zen eta nahastea inguruneko tenperaturara

heltzen utzi zen eta eter etilikoz erauzi zen. Ondoren, NaCl-ko disoluzio aseaz (3 × 10

mL) garbitu zen eta fase organikoa Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta kontzentratu

zen, olio marroi bat bezala lortu zelarik. Produktu hau Flash kromatografiaren bitartez

purifikatu zen (silize-gela, hexano/AcOEt %40) 2a (254 mg, 0.94 mmol) lortu zelarik.

Etekina: %99.

[α]D20: +6.2 (c = 0.87, CHCl3).

U.p.: olioa. HN

OCH3

Ph

es: %29 (Chiralcel OD, hexano/2-propanol %6, 0.6 mL/min, tr (R) = 8.7 min (%64.4); tr

(S) = 9.3 (%35.6). 1H-NMR (δ, ppm): 1.05-1.11 (m, 3H, CH3), 1.43-1.53 (m, 4H, CH2-CH2-CH2-CH3),

1.93-1.96 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-CH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 4.08 (s, 1H, NH), 4.42 (t, J

= 6.7 Hz, 1H, CH=N), 6.67 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H2, H6), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H3, H5),

7.3-7.5 (m, 5H, Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 13.8 (CH3), 22.4 (CH2-CH2-CH2-CH3), 28.3 (CH2-CH2-CH2-CH3),

38.4 (CH2-CH2-CH2-CH3), 55.4 (OCH3), 58.9 (CH-NH), 114.4 (C2, C6). 114.6 (C3, C5),

126.3 (C2’, C6’), 126.6 (C4’), 128.3 (C3’, C5’), 141.6 (C1), 144.4 (C1’), 151.7 (C4).

IR (CHCl3): 3405 (N-H), 1520 (C=C), 1237 (C-N) cm-1.

159



(7), 108 (8), 91 (23).


Kalkulatua: %C: 80.25 %H: 8.61 %N: 5.20

Lortutakoa: %C: 80.03 %H: 8.63 %N: 5.29

5.2.1.4. (R)-2d (R)-(+)-N-[(1-t-butil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia.

(–)-Esparteinazko (0.04 mL, 0.17 mmol) eta 1a N-bentziliden-p-anisidinazko

(70.6 mg, 0.33 mmol) dietil eterretan (10 mL) egindako disoluzioari, t-BuLi -a (1.17 M-

eko disoluzio baten 0.57 mL, 0.67 mmol) gehitu zitzaion –78 °C-tan atmosfera

geldopean, 30 minutu irabiatuz mantendu zelarik. Erreakzio-nahastea –42 °C-tan

ordubete mantendu zen irabiatuz. Erreakzioa ura gehituz (20 mL) gelditu zen eta

nahastea inguruneko tenperaturara heltzen utzi zen eta eter etilikoz erauzi zen. Ondoren,

NaCl-ko disoluzio aseaz (3 × 10 mL) garbitu zen eta fase organikoa Na2SO4 anhidroz

lehortu, iragazi eta kontzentratu zen, olio marroi bat bezala 2d lortu zelarik. Produktu

hau Flash kromatografiaren bitartez purifikatu zen (silize-gela, hexano/AcOEt %10) 2d

(85.6 mg, 0.31 mmol) lortu zelarik.

Etekina: %95.

[α]D20: +1.9 º (c = 1, CH2Cl2).

U.p.: olioa. HN

OCH3

tBuPh


tr (S) = 11.1 (%35.8).

160


1H-NMR (δ, ppm): 1.18 [s, 9H, C(CH3)3], 3.79 (s, 3H, OCH3), 4.18 (s, 1H, CH-NH),

4.22 (sa, 1H, -NH), 6.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H2, H6), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H3, H5),

7.35-7.52 (m, 5H, Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 21.3 [C(CH3)3], 26.9 [C(CH3)3], 55.4 (OCH3), 67.4 (CH-NH),

114.2 (C2, C6), 114.5 (C3, C5), 126.6 (C3’, C5’), 127.5 (C4’), 128.3 (C2’, C6’), 141.2 (C1),

141.9 (C1’), 151.5 (C4).

IR (CHCl3): 3412 (NH), 1507 (C=C), 1231 (C-N) cm-1.

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 269 (M+, 5), 212 (100), 213 (13), 168 (8).

5.2.1.5. 2c N-[(1-s-butil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia.

Dietil eterretan (10 mL) disolbatuta dagoen 1a N-bentziliden-p-anisidinari (500

mg, 2.37 mmol), s-BuLi -a (0.5M-eko disoluzio baten 9 mL, 4.7 mmol) tantaz-tanta

gehitu zitzaion –78 °C-tan atmosfera geldopean, 30 minutu irabiatuz mantendu zelarik.

Erreakzio-nahastea –42 °C-tan ordubete mantendu zen irabiatuz. Erreakzioa ura gehituz

(30 mL) gelditu zen eta nahastea inguruneko tenperaturara heltzen utzi zen eta eter

etilikoz erauzi zen. Ondoren, NaCl-ko disoluzio aseaz (3 × 10 mL) garbitu zen eta fase

organikoa Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta kontzentratu zen, olio marroi bat bezala

2c lortu zelarik. Produktu hau Flash kromatografia erabiliz purifikatu zen (silize-gela,

hexano/AcOEt %10) eta 2:1 erlazioko diastereoisomero nahaste modura 2c (615 mg,

2.28 mmol) lortu zen, HPLC-ren bitartez isomero nagusia isolatu zelarik.

Etekina: %97. CH

U.p.: olioa. NH

OCH3H3C CH2CH3

1H-NMR (δ, ppm): 0.83-0.95 (m, 6H, CH3CHCH2CH3), 1.13-1.25 (m, 1H,

CHCHaHbCH3), 1.42-1.57 (m, 1H, CHCHaHbCH3), 1.77-1.79 (m, 1H, CH3CHCH2CH3),

161


3.68 (s, 3H, OCH3), 3.86 (sz, 1H, CHNH), 4.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H, CHNH), 6.45 (d, J =

8.7 Hz, 2H, H2, H6), 6.67 (d, J = 8.7, 2H, H3, H5), 7.19-7.29 (m, 5H, CHarom). 13C-NMR (δ, ppm): 11.8 (CH3CHCH2CH3), 14.3 (CH3CHCH2CH3), 26.6

(CH3CHCH2CH3), 41.7 (CH3CHCH2CH3), 55.4 (OCH3), 62.3 (CHNH), 114.1 (C2, C6),

126.4 (C2’, C6’), 126.9 (C4’,), 128.0 (C3’, C5’), 141.9 (C1), 143.1 (C1’), 151.6 (C4).

IR (CHCl3): 3412 (NH), 1514 (C=C), 1237 (CN) cm-1.


(8), 91 (10), 77 (5).

5.2.1.6. 2e N-[(1-fenil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia.

THF-tan disolbatuta dagoen bromobentzenozko (0.1 mL, 0.95 mmol) disoluzio

bati, t-BuLi (0.86 M-eko disoluzio baten 2.4 mL, 2 mmol) tantaz-tanta gehitu zitzaion

atmosfera geldopean eta –78 °C-tan, erreakzioa 2 orduz irabiatuz. Disoluzio honen

gainean, toluenotan disolbatutako 1a N-bentziliden -p-anisidina (110 mg, 0.52 mmol)

gehitu zen –78 °C-tan, ondorengo irabiaketa ordubetez mantendu zelarik –42 °C-tan.

Erreakzioa ura gehituz (20 mL) gelditu zen, nahastea inguruneko tenperaturara heltzen

utzi zen eta eter etilikoz erauzi zen. Ondoren, NaCl-ko disoluzio aseaz (3 × 10 mL)

garbitu zen eta fase organikoa Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta kontzentratu zen.

Produktua Flash kromatografia erabiliz purifikatu zen (silize-gela,

hexano/AcOEt %10) 2e (88 mg, 0.30 mmol) olio modura lortu zelarik.

Etekina: %32. Ph

U.p.: olioa. NH

OCH3

162


1H-NMR (δ, ppm): δ 3.72 (s, 3H, OCH3), 4.01 (sz, 1H, NH), 5.43 (s, 1H, CHNH), 6.51

(dd, J = 6.7, 2.2 Hz, 2H, H2, H6), 6.71 (dd, J = 6.7, 2.2 Hz, 2H, H3, H5), 7.25-7.40 (m,

10H, Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 55.7 (OCH3), 63.8 (CHNH), 114.6, 114.7 (Carom-H), 127.3 (Carom-

H), 127.4 (Carom-H), 128.7 (Carom-H), 141.6 (C-Carom), 143.2 (C1), 152.1 (C4).

IR (CHCl3): 3425 (N-H), 1508 (C=C), 1244 (C-N) cm-1.


(18), 122 (4), 77 (4).

5.2.2. 1b-f Iminen gaineko erreaktibo organolitikoen adizioa.

5.2.2.1. 1b N-Bentziliden-2-metil-p-anisidinaren sintesia.

Bentzaldehidoa (1 mL, 10 mmol) gehitu zitzaion dietil eter lehorretan

disolbaturiko 4-metoxi-2-metilanilinaren (1.2 mL, 9 mmol) disoluzioari. Erreakzio-

matrazean bahe molekularra jarri zen eta erreakzio-nahastea 16 orduz birfluxuan

mantendu zen. Ondoren iragazi zen eta iragazia presiopean lurrundu zen 1b N-

bentziliden-2-metil-p-anisidina (2 g, 8.88 mmol) lortu zelarik.

Etekina: %99. OCHH

U.p.: olioa.8 N

33C

1H-NMR (δ, ppm): 2.42 (s, 3H, CH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 6.74-6.82 (m, 2H, H3, H5),

6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H6), 7.47-7.49 (m, 3H, CHarom), 7.91-7.95 (m, 2H, CHarom), 8.39

(s, 1H, CH=N).

163

8 Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K.; Tomioka, K. Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 1603.


13C-NMR (δ, ppm): 18.1 (CH3), 55.4 (OCH3), 111.6 (C5), 115.7 (C3), 118.1 (C6), 128.5,

128.7 (4 × CaromH), 130.9 (CaromH), 134.2 (C2), 136.7 (C1), 144.0 (C1’), 157.7 (CH=N),

157.9 (CaromOCH3).

IR (CH2Cl2): 2929 (CaromH), 1623 (C=N), 1491 (Carom-C) cm-1.

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 226 (M+1, 17), 225 (M+, 100), 224 (15), 211

(13), 210 (74), 193 (8), 167 (13), 165 (17), 148 (17), 91 (10), 78 (10), 77 (14), 51 (8).


Kalkulatua: %C: 79.97 %H: 6.71 %N: 6.22.

Lortutakoa: %C: 79.64 %H: 6.52 %N: 6.18.

5.2.2.2. 1c N-Bentziliden-1-naftalenaminaren sintesia.

Bentzaldehidoa (1 mL, 10 mmol) gehitu zitzaion dietil eter lehorretan

disolbaturiko 1-aminonaftalenoaren (143 mg, 10 mmol) disoluzioari. Erreakzio-

matrazean bahe molekularra jarri zen eta erreakzio-nahastea 16 orduz birfluxuan

mantendu zen. Ondoren iragazi zen eta iragazia presiopean lurrundu zen 1c N-

bentziliden-1-naftalenamina (2.26 g, 9.78 mmol) lortu zelarik.

Etekina: %98. N

U.p.: olioa.

1H-NMR (δ, ppm): 7.16 (d, J = 7.1 Hz, 1H, C-Harom), 7.55-7.69 (m, 6H, C-Harom), 7.86

(d, J = 8.3 Hz, 1H, C-Harom), 7.96-8.01 (m, 1H, C-Harom), 8.12-8.16 (m, 2H, C-Harom),

8.55-8.59 (m, 1H, C-Harom), 8.61 (s, 1H, CH=N). 13C-NMR (δ, ppm): 112.7 (C2), 123.9, 125.7, 125.8, 126.0, 126.4, 127.6, 128.8, 128.9,

131.4 (9 × CaromH), 128.8 (C10), 133.8 (C1’), 136.3 (C5), 149.3 (C1), 160.4 (CH=N).

IR (CH2Cl2): 3048 (Carom-H), 1625 (C=N), 1572 (Carom-C), 767 (Carom-H) cm-1.

164


E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 232 (M+1, 19), 231 (M+, 100), 230 (66), 154

(19), 143 (11), 128 (14), 127 (47), 123 (13), 115 (11), 101 (9), 85 (26), 83 (39), 77 (18),

51 (11).

Analisi elementala: C17H13N

Kalkulatua: %C: 88.28 %H: 5.66 %N: 6.05.

Lortutakoa: %C: 87.96 %H: 5.51 %N: 5.92.

5.2.2.3. 1d N-Bentziliden-bentzilaminaren sintesia

Bentzaldehidoa (0.4 ml, 3.6 mmol) gehitu zitzaion dietil eter lehorretan (80 mL)

disolbaturiko bentzilaminaren (0.4 mL, 3.6 mmol) disoluzioari. Erreakzio-matrazean

bahe molekularra (3Å) jarri zen eta erreakzio-nahastea 12 orduz birfluxuan mantendu

zen. Ondoren iragazi zen eta iragazia presiopean lurrundu zen N-bentziliden-

bentzilamina (688 mg, 3.5 mmol) lortu zelarik.

Etekina: 98%. N U.p.: olioa.

1H-RMN (δ, ppm): 4.89 (s, 2H, CH2Ph), 7.33-7.50 (m, 8H, Carom-H), 7.86-7.89 (m, 2H,

H2’, H6’), 8.45 (s, 1H, CH=N). 13C-NMR (δ, ppm): 64.9 (CH2Ph), 126.9, 127.8, 128.1, 128.4, 128.5, 130.6 (10 × Carom-

H), 136.0 (C1’), 139.1 (Carom-C), 161.8 (CH=N).

IR (CH2Cl2): 3061 (C-H), 1643 (C=N), 1449 (Carom-C), 750 (Carom-H), 691 (Carom-H)

cm-1.

EM (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 195 (M+, 22), 194 (25), 117 (9), 106 (10), 105

(34), 92 (38), 91 (100), 89 (11), 84 (12), 83 (18), 77 (33), 65 (29), 51 (22).

165



Kalkulatua: %C: 86.12 %H: 6.71 %N: 7.17.

Lortutakoa: %C: 85.96 %H: 6.32 %N: 6.92.

5.2.2.4. 1e N-Bentziliden-p-toluensulfonamidaren sintesia.

Bentzaldehidoa (204 mg, 2 mmol) gehitu zitzaion tolueno lehorretan (20 mL)

disolbaturiko p-toluensulfonamidaren (445 mg, 2.6 mmol) disoluzioari azido p-

toluensulfonikoa katalizatzaile modura erabiliz. Erreakzio-matrazean bahe molekularra

(3Å) jarri zen eta erreakzio-nahastea 12 orduz birfluxuan mantendu zen. Ondoren

grabitatez iragazi zen eta iragazia presiopean lurrundu zen 1e produktua (514 mg, 1.98

mmol) solido zuri bezala lortu zelarik.

Etekina: %76 NSO2 CH3 U.p.: 104-106 oC (dietil eterra).

1H-NMR (δ, ppm): 2.43 (s, 3H, CH3), 7.28-7.36 (m, 2H, H2, H6), 7.45-7.51 (m, 2H, H3,

H5), 7.58-7.62 (m, 1H, H4’), 7.87-7.94 (m, 4H, 2 × Carom-H), 9.03 (s, 1H, CH=NSO2). 13C-NMR (δ, ppm): 21.6 (CH3), 128.1, 129.1, 129.6, 129.8 (C2’, C6’, C3’, C5’, C4’, C2,

C6), 131.3, 132.2, 134.9 (C1’, C1, C3, C5), 144.6 (C4), 170.1 (CH=NSO2).

IR (CH2Cl2): 1597 (C=N), 1574 (Carom-C), 1321 (S=O) 1157 (S=O) cm-1.

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 260 (M+1, 4), 259 (M+, 14), 195 (8), 155 (56),

104 (17), 92 (14), 91 (100), 77 (17), 65 (30), 51 (17).

166


5.2.2.5. 1f N-Bentziliden-1-naftalenmetilaminaren sintesia.

Bentzaldehidoa (1 ml, 10 mmol) gehitu zitzaion dietil eter lehorretan (100 mL)

eta bahe molekularraren (3Å) aurrean, disolbaturiko 1-naftalenometilaminaren (1.5 mg,

10 mmol) disoluzioari. Erreakzio-nahastea 16 orduz birfluxuan mantendu zen. Ondoren

grabitatez iragazi zen eta iragazia presiopean lurrundu zen, N-bentziliden-1-

naftalenamina (2.4 g, 9.8 mmol) lortu zelarik.

Etekina: %99 N

U.p.: 56-58 oC (etanola).

1H-RMN (δ, ppm): 5.32 (s, 2H, CH2N), 7.44-7.62 (m, 7H, Harom), 7.81-7.85 (m, 3H, H4,

2 × Harom), 7.91-7.94 (m, 1H, H6), 8.17-8.21 (m, 1H, H9), 8.44 (s, 1H, CH=N). 13C-NMR (δ, ppm): 62.0 (CH2N), 123.8 (C9), 125.5, 125.6, 125.8, 126.0, 127.7, 128.2,

128.5, 128.6 (8 × Carom-H), 130.7 (Carom-C), 131.5 (C10), 133.6 (C5), 135.2 (CaromCH2),

136.1 (CaromCH=N), 162.0 (CH=N).

IR (CH2Cl2): 3049 (CaromH), 2838 (CH2), 1643 (C=N), 1508 (Carom-C), 791, 756, 694

(Carom-H) cm-1.

EM (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 245 (M+, 27), 244 (M-1, 22), 168 (23), 142 (22),

141 (100), 138 (8), 117 (8), 115 (28), 89 (7), 51 (6).


Kalkulatua: %C: 88.13 %H: 6.16 %N: 5.71.

Lortutakoa: %C: 87.28 %H: 5.87 %N: 5.53.

167


5.2.2.6. (R)-3a (R)-(–)-N-[(1-metil)-bentzil]-(2-metil)-p-anisidinaren sintesia.

MeLi-a (0.96 M-ko disoluzio baten 1.5 mL, 1.39 mmol), dietil eter lehorretan

(13 mL) dagoen (–)-esparteinaren (0.4 mL, 1.65 mmol) disoluzioari gehitu zitzaion –78 oC-tan, irabiaketa 30 minutuz mantendu zelarik. Jarraian dietil eter lehorretan (13 mL)

disolbaturiko N-bentziliden-2-metil-p-anisidina (143 mg, 0.34 mmol) gehitu zen –78 oC-tan. Erreakzio-nahastea –85 oC-tan 3 orduz irabiatu ondoren, ura gehitu zen eta fase

organikoa NaCl-ko disoluzio aseaz (3 × 10 mL) garbitu zen. Disoluzio organiko batuak

Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta disolbatzailea hutsean kontzentratu zen.

Flash zutabe-kromatografiaren bidez purifikatu ondoren (silize-gela,

hexano/AcOEt %30) 3a N-[(1-metil)-bentzil]-(2-metoxi)-p-anisidina (165 mg, 0.68

mmol) n-pentanotan kristaltzen den solido zuri bezala lortu zen.

Etekina: %99.

[α]D20: -3.7 (c = 2.9, CH2Cl2). OCHMe

Bib.8 [α]D20: -45.5 (c = 1.2, CHCl3).

U.p.: 84-86 oC (n-pentanotan). HN

3Me

Bib.8 87-88 oC (hexanotan).

es: %9 (Chiralcel OD, hexano/2-propanol %2, 0.5 mL/min, tr (S) = 19.7 min (%45.5); tr

(R) = 21.7 min (%54.5). 1H-NMR (δ, ppm): 1.66 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CHCH3), 2.35 (s, 3H, Carom-CH3), 3.72 (s

ancho, 1H, NH), 3.79 (s, 3H, OCH3), 4.59 (q, J = 6.7 Hz, 1H, CHCH3), 6.44 (d, J = 8.7

Hz, 1H, H6), 6.64-6.69 (m, 1H, H5), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H, H3), 7.34-7.51 (m, 5H,

Carom-H). 13C-NMR (δ, ppm): 17.9 (CaromCH3), 25.3 (CHCH3), 53.8 (CHCH3), 55.6 (OCH3),

111.3 (C5), 112.0 (C6), 116.7 (C3), 123.3 (C2), 125.7 (C2’, C6’), 126.7 (C3’, C5’), 128.5

(C4’), 139.4 (C1), 145.5 (C1’), 151.3 (C4).

168


IR (CH2Cl2): 2920 (CaromH), 2849 (OCH3), 1501 (C=C), 1226 (C-N) cm-1.

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 242 (M+1, 18), 241 (M+, 96), 227 (15), 226 (71),

167 (17), 149 (38), 141 (19), 137 (71), 136 (80), 122 (61), 105 (100), 93 (26), 91 (18),

85 (42), 83 (69), 79 (34), 77 (43), 57 (48), 55 (28), 51 (20).


Kalkulatua: %C: 79.63 %H: 7.93 %N: 5.80.

Lortutakoa: %C: 79.67 %H: 8.41 %N: 5.54.

5.2.2.7. (R)-3b (R)-(–)-N-[(1-metil)-bentzil]-1-naftalenaminaren sintesia.9

MeLi-a (0.96 M-ko disoluzio baten 1.4 mL, 1.3 mmol), dietil eter lehorretan (12

mL) dagoen (–)-esparteinaren (0.36 mL, 1.65 mmol) disoluzioari gehitu zitzaion –78 oC-tan, irabiaketa 30 minutuz mantendu zelarik. Jarraian dietil eter lehorretan (12 mL)

disolbaturiko N-bentziliden-1-naftalenamina (137 mg, 0.59 mmol) gehitu zen –78 oC-

tan. Erreakzio-nahastea –42 oC-tan 2 orduz irabiatu ondoren, ura gehitu zen eta fase


Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta disolbatzailea hutsean kontzentratu zen. Flash

zutabe-kromatografiaren bidez purifikatu ondoren (silize-gela, hexano/AcOEt %15) 3b

N-[(1-metil)-bentzil]-1-naftalenamina (143 mg, 0.58 mmol), hexanotan kristaltzen den

solido zuri bezala lortu zen.

Etekina: %98. CH [α]D

20: -3.3 º (c = 2.8, CH2Cl2). HN U.p.: 94-96 oC (hexanotan).

3

169

9 Kawatsura, M.; Hartwing, J. F. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9546.


es: %19 (Chiralcel OD, hexano/2-propanol %3, 0.5 mL/min, tr (S) = 18.1 min (%40.7);

tr (R) = 29.1 min (%59.3). 1H-NMR (δ, ppm): 1.71 (d, J = 6.3 Hz, 3H, CH3), 4.68-4.76 (m, 2H, NH, CHCH3),

6.42-6.45 (m, 1H, C-Harom), 7.24-7.54 (m, 9H, C-Harom), 7.83-7.86 (m, 1H, C-Harom),

7.97-8.00 (m, 1H, C-Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 25.2 (CH3), 53.5 (CHCH3), 105.9, 117.2, 119.7 (3 × Carom-H),

123.1 (C10), 124.7, 125.6, 125.7, 126.5, 126.9, 128.3, 128.6, 128.7, 129.1 (9 × Carom-H),

134.2 (C5), 141.9 (C1), 144.8 (C1’).

IR (CH2Cl2): 2923 (CaromH), 1575 (Carom-C), 1526 (Carom-C) cm-1.

EM (IE) [m/z (abundancia relativa)]: 247 (M+, 44), 232 (16), 144 (12), 143 (100), 127

(15), 115 (22), 106 (10), 105 (93), 103 (12), 97 (10), 85 (38), 83 (54), 81 (12), 79 (26),

77 (27), 71 (28), 69 (25), 57 (55), 56 (12), 55 (29), 51 (11).


Kalkulatua: %C: 87.41 %H: 6.93 %N: 5.66.

Lortutakoa: %C: 87.29 %H: 6.84 %N: 5.54.

5.2.2.8. 3c N-[(1-metil)-bentzil]-p-toluensulfonamidaren sintesia.


mL) dagoen (–)-esparteinaren (0.14 mL, 0.61 mmol) disoluzioari gehitu zitzaion –78 oC-tan, irabiaketa 30 minutuz mantendu zelarik. Jarraian dietil eter lehorretan (5 mL)

disolbaturiko N-bentziliden-p-toluensulfonamida (61 mg, 0.24 mmol) gehitu zen –78 oC-tan. Erreakzio-nahastea –78 oC-tan 2 orduz irabiatu ondoren, ura gehitu zen eta fase


Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta disolbatzailea hutsean kontzentratu zen. Flash

zutabe-kromatografiaren bidez purifikatu ondoren (silize-gela, hexano/AcOEt %30) 3c

N-[(1-metil)-bentzil]-p-toluensulfonamida (52 mg, 0.18 mmol), hexanotan kristaltzen

den solido zuri bezala lortu zen.

170


Etekina: %80. CH

U.p.: 79-81 oC (hexanotan). NH SO CH

3

2 3


tr (R) = 17.9 min (%50.2). 1H-NMR (δ, ppm): 1.40 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CHCH3NH), 2.37 (s, 3H, CH3), 4.45 (dc, J

= 7.1, 6.7 Hz, 1H, CHCH3NH), 5.38 (d, J = 7.1 Hz, 1H, NH), 7.08-7.17 (m, 7H, Harom),

7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H, H2, H6). 13C-NMR (δ, ppm): 21.4 (Carom-CH3), 23.5 (CHCH3), 53.6 (CHNH), 126.1, 127.0,

127.3, 128.4, 129.3 (Carom-H), 137.5 (C1), 142.0 (C1’), 142.9 (C4).

IR (CH2Cl2): 3269 (NH), 2914 (C-H), 1452 (CH3) 1153 (SO2) cm-1.

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 276 (M+1, 5), 261 (11), 260 (64), 166 (7), 155

(55), 143 (8), 120 (55), 111 (10), 105 (33), 104 (14), 99 (9), 97 (19), 95 (9) 92 (12), 91

(100), 85 (26), 83 (33), 82 (11), 77 (26), 69 (28), 65 (31), 57 (66), 55 (41).

Analisi elementala: C15H17NO2S

Kalkulatua: %C: 65.43 %H: 6.22 %N: 5.08.

Lortutakoa: %C: 65.53 %H: 6.39 %N: 5.00.

5.2.2.9. 3d N-[(1-butil)-bentzil]-p-toluensulfonamidaren sintesia.

n-BuLi-a (1.4 M-ko disoluzio baten 0.4 mL, 0.58 mmol), dietil eter lehorretan (5

mL) dagoen (−)-esparteinaren (0.14 mL, 0.58 mmol) disoluzioari gehitu zitzaion –78 oC-tan, irabiaketa 20 minutuz mantendu zelarik. Jarraian dietil eter lehorretan (5 mL)

disolbaturiko N-bentziliden-p-toluensulfonamida (69 mg, 0.27 mmol) kanulaz gehitu

zen –78 oC-tan. Erreakzio-nahastea –42 oC-tan ordubetez irabiatu ondoren, ura gehitu

zen eta fase organikoa NaCl-ko disoluzio aseaz (3 × 10 mL) garbitu zen. Disoluzio

171


organiko batuak Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta disolbatzailea hutsean

kontzentratu zen. Flash zutabe-kromatografiaren bidez purifikatu ondoren (silize-gela,

hexano/AcOEt %30) 3d N-[(1-butil)-bentzil]-p-toluensulfonamida (54 mg, 0.16 mmol),

hexanotan kristaltzen den solido zuri bezala lortu zen.

Etekina: %62. Bu

U.p.: 74-76 oC (hexano). NH S CHO2 3

es: %0 (Chiralcel OD, hexano/2-propanol %3, 0.7 mL/min, tr (S) = 18.5 min (%49.9); tr

(R) = 28.9 min (%50.1). 1H-NMR (δ, ppm): 0.78 (t, J = 6.7 Hz, 3H, CH2CH2CH2CH3), 1.21-1.25 (m, 4H,

CH2CH2CH2CH3), 1.69-1.72 (m, 2H, CH2CH2CH2CH3), 2.34 (s, 3H, SO2PhCH3), 4.24

(dt, J = 7.14, 14.67 Hz, 1H, CHNH), 5.37 (d, J = 7.1 Hz, 1H, NH), 7.01-7.11 (m, 7H,

Harom), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 2H, H2, H6). 13C-NMR (δ, ppm): 13.8 (CH2CH2CH2CH3) 21.4 (CH3), 22.1 (CH2CH2CH2CH3), 27.9

(CH2CH2CH2CH3), 37.3 (CH2CH2CH2CH3), 58.3 (CHNH), 126.4, 127.0, 127.1, 128.3,

129.2 (9 × Carom-H), 137.6 (C1), 141.0 (C1’), 142.8 (CaromCH3).

IR (CH2Cl2): 3269 (NH), 2919 (C-H), 1595 (NH), 1454 (CH3) 1155 (SO2) cm-1.

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 262 (9), 261 (11), 261 (21), 260 (100), 155 (45),

104 (11), 91 (60), 65 (12).

Analisi elementala: C18H23NO2S

Kalkulatua: %C: 68.10 %H: 7.30 %N: 4.41.

Lortutakoa: %C: 68.17 %H: 7.83 %N: 3.91.

172


5.2.2.10. 3e N-[(1-metil)-bentzil]-1-naftalenmetilaminaren sintesia

MeLi-a (1.3 mL, 1.25 mmol) dietil eter lehorretan (11 mL) dagoen (−)-

esparteinaren (0.3 mL, 1.48 mmol) disoluzioari gehitu zitzaion –78 oC-tan. Tenperatura

horretan 20 minutuz irabiatzen mantendu ondoren, N-fenilmetileno-1-naftilmetilamina

(139.5 mg, 0.57 mmol) gehitu zitzaion –78 oC-tan. Erreakzio nahastea –42 oC-tan

irabiatzen mantendu zen ordubetez. Ura gehitu zen eta fase organikoa NaCl-ko

disoluzio aseaz (3 × 10 mL) garbitu zen. Segidan, Na2SO4-z lehortu, iragazi eta

disolbatzailea hutsean kontzentratu zen. Zutabe-kromatografiaren bidez purifikatu

ondoren (silize-gela, hexano/ AcOEt %10), N-[(1-metil)-bentzil-1-naftalenmetilamina

(10.4 mg, 0.04 mmol) olio modura lortu zen.

Etekina: 7%. HN

U.p.: olioa. CH3

1H-RMN (δ, ppm): 1.41 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CH3), 3.94 (q, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H,

CHCH3), 3.99-4.14 (m, 2H, CH2NH), 7.30-7.53 (m, 9H, Harom), 7.75-7.77 (m, 1H, H4),

7.79-7.87 (m, 1H, H6), 7.98-8.02 (m, 1H, H9). 13C-NMR (δ, ppm): 24.5 (CH3), 49.5 (CH2), 58.4 (CHCH3), 123.7 (C9), 125.4, 125.5,

125.9, 126.1, 126.8, 127.0, 127.7, 128.5, 128.6 (11 × Carom-H), 131.7 (C10), 133.8 (C5),

136.0 (CaromCH2), 135.2 (CaromCH2), 145.4 (CaromCHCH3), 162.0 (CH=N).

IR (CH2Cl2): 2917 (CaromH), 2849 (CH2), 1508 (Carom-C), 1452 (CH3), 1373 (CH3),

1261 (C-N), 775, 736, 702 (Carom-H) cm-1.


(27), 154 (15), 149 (24), 142 (22), 141 (62), 139 (10), 129 (10), 128 (10), 127 (23), 115

173


(19), 111 (13), 106 (11), 105 (69), 97 (20), 95 (15), 91 (13), 85 (49), 83 (61), 79 (23), 77

(27), 71 (48), 70 (14), 69 (39), 67 (16), 57 (100), 56 (21), 55 (50), 51 (15).

5.2.3. Beste estekatzaile liralen aurrean gauzatutako 1a Iminaren gaineko erreaktibo


5.2.3.1. 9 (1R,2S)-(–)-N,O-dimetilefedrinaren sintesia.

THF (60 mL) lehorretan dagoen NaH (468 mg, 18.7 mmol) suspentsioari

(1R,2S)-(–)-N-metilefedrina (841 mg, 4.7 mmol) gehitu zitzaion eta 2 orduz irabiatu zen

inguruneko tenperaturara. Jarraian MeI-a (0.3 mL, 5.2 mmol) gehitu zen eta erreakzio-

nahastea 4 egunez irabiatu zen inguruneko tenperaturara. Ondoren ura gehitu zen eta

fase organikoa dietil eterraz (3 × 20 mL) erauzi zen. Disoluzio organiko batuak Na2SO4

anhidroz lehortu, iragazi eta disolbatzailea hutsean kontzentratu zen. Zutabe-

kromatografiaren bidez purifikatu ondoren (silize-gela, AcOEt %100) 9 produktua (844

mg, 4.37 mmol), olio bezala lortu zen.

Etekina: %93. OCH3CH3

N(CH3)2

[α]D20: -60.0 (c = 7.7, CH2Cl2).

U.p.: olioa.

1H-NMR (δ, ppm): 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CHCH3), 2.29 [s, 6H, N(CH3)2], 2.55-2.65

(m, 1H, CHCH3), 3.17 (s, 3H, OCH3), 4.33 (d, J = 3.2 Hz, 1H, CHOCH3), 7.13-7.29 (m,

5H, Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 7.5 (CHCH3), 41.4 [N(CH3)2], 56.3 (OCH3), 64.8 (CHCH3), 83.9

(CHOCH3), 126.3, 126.7, 127.8 (5 × Carom-H), 140.7 (Carom-C).

174


IR (CH2Cl2): 2919 (CaromH), 2849 (OCH3), 1449 (CH3), 1372 (CH3), 1267 (Carom-H),

1090 (C-N) cm-1.

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 149 (13), 97 (6), 91 (12), 87 (11), 85 (63), 83

(100), 72 (47), 71 (12), 69 (12), 58 (9), 57 (9), 56 (9), 55 (17).


5.2.4.1. 10 N-(3-fenilpropiliden)-p-anisidinaren sintesia.

Dietil eterretan (11 mL) disolbaturiko p-anisidinaz (207 mg, 1.6 mmol) eta

sulfato sodiko lehorraz osoturiko disoluzioari, 3-fenilpropionaldehidoa (0.2 mL, 1.6

mmol) gehitu zitzaion. Grabitatez iragazi zen eta disolbatzailea hutsean lurrundu zen,

desiratutako produktua (375 mg, 1.57 mmol) olio bezala lortu zelarik. Produktu hau

ezegonkorra da eta denbora aurrera doan heinean deskonposatu egiten da.10,7

Etekina: %98.

U.p.: olioa. N

OCH3

1H-NMR (δ, ppm): 2.68-2.83 (m, 2H, -CH2CH=N), 2.92-3.05 (m, 2H,-CH2CH2CH=N),

3.78 (s, 3H, OCH3), 6.91 (d, J = 8.7 Hz 2H, H2, H6), 7.08 (d, J = 8.7 Hz 2H, H3, H5),

7.19-7.39 (m, 5H, Harom), 7.91 (t, J = 4.7 Hz 1H, CH=N).

5.2.4.2. (R)-11 (R)-(–)-N-[(1-metil-3-fenil)propil]-p-anisidinaren sintesia.


mL) dagoen (–)-esparteina (0.4 mL, 1.6 mmol) ren gehitu zitzaion –90 oC -tan,

irabiaketa 20 minutuz mantendu zelarik. Jarraian dietil eter lehorretan (10 mL) 3-

175

10 Denmark, S. E.; Nicaise, O. J.-C. Chem. Commun. 1996, 999.


fenilpropionaldehido (0.2 mL, 1.6 mmol) eta p-anisidina (209 mg, 1.6 mmol)

erreaktiboetatik abiatuta momentuan sintetizaturiko imina kanulaz gehitu zen –90 oC-

tan. Erreakzio-nahastea 2 orduz irabiatu ondoren, ura gehitu zen –90 oC-tan eta fase


Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta disolbatzailea hutsean kontzentratu zen. Zutabe-

kromatografiaren bidez purifikatu ondoren (silize-gela, hexano/AcOEt %20) 11

produktua (251 mg, 0.98 mmol) sirupo bezala lortu zen.

Etekina: %61. OCH [α]D

20: -4.1 (c = 1.3, CH2Cl2). CH

Bib.7,10 [α]D20: -4.0 (c = 2.0, CHCl3). H

N

33

U.p.: olioa.


tr (R) = 27.5 min (%13.6). 1H-NMR (δ, ppm): 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H, CH3), 1.75-1.89 (m, 1H, -CHaHbCHNH),

1.92-2.03 (m, 1H, -CHaHbCHNH), 2.82 (t, J = 7.7 Hz, 2H, CH2CH2CHNH), 3.18 (s,

1H, NH), 3.45-3.53 (m, 1H, CHCH3NH), 3.83 (s, 3H, OCH3), 6.61 (d, J = 9.1 Hz, 2H,

H2, H6), 6.87 (d, J = 9.1 Hz, 2H, H3, H5), 7.27-7.38 (m, 5H, Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 20.7 (CH3), 32.4 (CH2CHCH3NH), 38.7 (CH2CH2CHCH3NH),

48.7 (CHCH3), 55.6 (OCH3), 114.6 (C2, C6), 114.8 (C3, C5) 125.7 (Carom-H), 128.2 (C2’,

C6’), 128.3 (C3’, C5’), 141.6 (Carom-C), 141.9 (CaromNH), 151.7 (CaromOCH3).

IR (CH2Cl2): 1511 (CaromC), 1451 (CH2), 1234 (C-O-C), 1033 (CaromH), 816

(CaromH),746 (CH2) cm-1.

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 257 (5), 256 (33), 255 (M+, 76), 240 (11), 150

(100), 134 (5), 122 (6), 108 (7), 104 (28), 91 (25), 89 (8), 73 (59), 65 (5), 59 (48).

176



Kalkulatua: %C: 79.96 %H: 8.29 %N: 5.48.

Lortutakoa: %C: 80.07 %H: 8.21 %N: 5.53.


5.2.5.1. 12 N-(3,4-dimetoxifenil-2-etiliden)-p-anisidinaren sintesia.

Homoberatraldehidoa (117 mg, 0.65 mmol) inguruneko tenperaturara eta

atmosfera geldopean gehitu zitzaion, dietil eter lehorretan (4 mL) disolbaturiko p-

anisidinaren (87 mg, 0.7 mmol) disoluzioari. Erreakzio-matrazean bahe molekularra

jarri zen eta behin adizioa bukatuta, grabitatez iragazi zen eta iragazia presiopean

lurrundu zen 12 imina lortu zelarik. Produktu hau berehala karakterizatu zen NMR-ren

bidez, erabat ezegonkorra baizen.

Etekina: kuantitatiboa. HN

U.p.: olioa.

H3CO

3CO

OCH3

1H-NMR (δ, ppm): 3.71 (d, J = 5.2 Hz, 2H, CH2CHN), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 6H,

OCH3), 6.79-7.07 (m, 7H, Harom), 7.89 (t, J = 5.2 Hz, CH2CHN). 13C-NMR (δ, ppm): 42.7 (CH2CHN), 55.3 (OCH3), 55.8 (OCH3), 111.4, 112.2 (C2’,

C5’), 114.1, 114.7 (C3, C5, C2, C6), 121.8 (C6’), 128.4 (C1’), 144.5 (C1), 147.9, 149.1 (C4’,

C3’), 157.9 (C4), 162.3 (CH2CHN).

177


5.2.5.2. (R)-13a (R)-(–)-N-[1-butil-2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-p-anisidinaren sintesia.

Dietil eter lehorretan (4 mL) dagoen p-anisidina (71.9 mg, 0.58 mmol)

dioluzioari homoveratraldehidoa (104 mg, 0.58 mmol) gehitu zitzaion atmosfera

geldopean eta bahe molekularraren presentzian. Momentuan eratutako 12 iminari (–)-

esparteina (0.33 mL, 1.44 mmol) gehitu zitzaion –78 oC-tan eta disoluzio horren

gainean n-BuLi (1.07 M-ko disoluzio baten 1.19 mL, 1.27 mmol) tantaz-tanta

adizionatu zen –78 oC-tan 5 minutuetan zehar. Erreakzio-nahastea ordubete mantendu

zen irabiatuz –42 oC-tan. Ura (20 mL) gehitu zen eta nahastea inguruneko tenperaturara

hel zedin utzi zen. Fase organikoa banatu zen eta NaCl-ko disoluzio aseaz (3 × 10 mL)

garbitu zen. Disoluzio organiko batuak Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta

disolbatzailea hutsean kontzentratu zen. Zutabe-kromatografiaren bidez purifikatu

ondoren (silize-gela, hexano/AcOEt %70), 13a amina (24 mg, 0.07 mmol) olio bezala

lortu zen.

Etekina: %12. H CH

[α]D20: -23.2 (c = 0.27, CHCl3). H

NH

U.p.: olioa.

3CO

3CO

OCH3

2CH2CH2CH3


tr (R) = 18.4 min (%16.7). 1H-NMR (δ, ppm): 0.88 (t, J = 6.9Hz, 3H, CH2CH2CH2CH3), 1.26-1.54 (m, 6H,

CH2CH2CH2CH3), 2.75-2.78 (m, 2H, CH2CHN), 3.21 (sa, 1H, NH), 3.51-3.57 (m, 1H,

CH2CHN), 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 6.54-6.59 (m,

2H, H2, H6), 6.64-6.67 (m, 2H, H3, H5), 6.71-6.80 (m, 3H, Harom).

178


13C-NMR (δ, ppm): 14.1 (CH2CH2CH2CH3), 22.7 (CH2CH2CH2CH3), 28.3

(CH2CH2CH2CH3), 33.8 (CH2CH2CH2CH3), 39.3 (CH2CHN), 54.4 (CH2CHN), 55.8,

55.8 ( 3 × OCH3), 111.0, 112.9 (C2’, C5’), 114.6 (C2, C6), 115.0 (C3, C5), 121.5 (C6’),

131.1 (C1’), 141.9 (C1), 147.4, 148.6 (C4’, C3’), 151.7 (C4).

IR (CHCl3): 3407 (N-H), 1510 (C=C), 1238 (C-N) cm-1.

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 343 (M+), 344 (M++1), 193 (13), 192 (100), 149

(8), 136 (11).

5.2.5.3. (R)-13b (R)-(–)-N-[1-metil-2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-p-anisidinaren sintesia.

Dietil eter lehorretan (16 mL) dagoen p-anisidina (70 mg, 0.57 mmol)

dioluzioari homoveratraldehidoa (90 mg, 0.55 mmol) gehitu zitzaion atmosfera

geldopean eta bahe molekularraren presentzian. Momentuan eratutako 12 imina, (−)-

esparteinaz (0.94 mL, 4.1 mmol) eta MeLi-az (1.3 M-tako disoluzio baten 2.7 mL, 3.5

mmol) osotutako disoluzioari tantaz-tanta gehitu zitzaion –80 oC-tan. Erreakzio-

nahastea 2 ordu mantendu zen irabiatuz –80 oC-tan. Ura (20 mL) gehitu zen eta

nahastea inguruneko tenperaturara hel zedin utzi zen. Fase organikoa banatu zen eta

NaCl-ko disoluzio aseaz (3 × 10 mL) garbitu zen. Disoluzio organiko batuak Na2SO4

anhidroz lehortu, iragazi eta disolbatzailea hutsean kontzentratu zen. Flash zutabe-

kromatografiaren bidez purifikatu ondoren (silize-gela, hexano/AcOEt %60) 13b amina

(12 mg, 0.04 mmol), produktu-nahasketa konplexutik banatzea lortu zen.

Etekina: %8, %34-ko konbertsioa. H CH

[α]D20: -3.5 (c = 0.35, CHCl3) NH

U.p.: olioa. H

3CO

3CO

OCH3

3

179


es: %66 (Chiralcel OD, hexano/2-propanol %4, 1 mL/min, tr (R) = 24.8 min (%83.1); tr

(R) = 26.7 min (%16.9). 1H-NMR (δ, ppm): 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H, CH3), 2.71 (dd, J = 9.2, 13 Hz, 1H,

CHaHbCHN), 3.14 (dd, J = 6.6, 13 Hz, 1H, CHaHbCHN), 3.61-3.68 (m, 1H, CH2CHN),

3.76 (s, 3H, OCH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3). 6.65-6.84 (m, 7H, Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 20.3 (CH3), 41.7 (CH2CHCH3N), 50.4 (CH2CHCH3N), 55.8, 55.9

(3 × OCH3), 111.1, 112.8 (C2’, C5’ ), 114.9 (C2, C6), 115.2 (C3, C5), 121.5 (C6’), 131.0

(C1’), 141.3 (C1), 147.5, 148.7 (C4’, C3’), 152.1 (C4).

IR (CHCl3): 3406 (N-H), 1510 (C=C), 1261 (C-N) cm-1.

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 301 (M+, 2), 302 (M+1, 1), 151 (14), 150 (100),

135 (5), 119 (3), 108 (4), 77 (4).

5.3. FENETILAMINEN SINTESI ENANTIOSELEKTIBOA.

5.3.1. Aitzindarien sintesia.

5.3.1.1. 15 N-(2,2-dimetilpropiliden)-p-anisidinaren sintesia.

Dietil eterretan dagoen p-anisidinaren (1.23 g, 10 mmol) disoluzioari,

trimetilazetaldehidoa (0.98 mL, 9.1 mmol) gehitu zitzaion bahe molekularraren

presentzian. Erreakzio-nahastea birfluxuan mantendu zen 16 orduz. Adierazitako

denbora iragan ondoren, iragazi zen eta disolbatzailea hutsean lurrundu zen, 15 imina

(1.82 mg, 9.5 mmol), n-pentanotan kristaldu zuen solido marroi bezala lortu zelarik.

Etekina: %95.

U.p.: 51-53 oC (n-pentanotan).

Bib.6 50-52 oC. OCH3

NCH C(CH3)3

180


1H-NMR (δ, ppm): 1.18 (s, 9H, CH3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H, H3,

H5), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H, H2, H 6), 7.69 (s, 1H, N=CH). 13C-NMR (δ, ppm): 26.7 (CH3), 36.6 [C(CH3)3], 55.4 (OCH3), 114.0 (C3, C5), 121.6

(C2, C6), 145.5 (C1), 157.5 (C4), 171.8 (C=N).

IR (CHCl3): 2955 (CH), 2837 (OCH3), 1649 (C=N), 1508 (Carom-C), 1360 (CH3), 1243

(CH) cm-1.


(24), 77 (24), 148 (16).


Kalkulatua: %C: 75.36 %H: 8.96 %N: 7.32.

Lortutakoa: %C: 75.25 %H: 8.93 %N: 7.41.

5.3.1.2. 17 3,4-Dimetoxibentzil kloruroaren sintesia.

3,4-dimetoxibentzil alkoholez (13.45 g, 80 mmol) osoturiko disoluzio bat tionil

kloruroz (6.6 mL, 90 mmol) tratatu zen eta 4 orduz birfluxuan mantendu zen.

Disolbatzailea presiopean eliminatu zen eta eratutako olioari ura gehitu zitzaion (20

mL). Nahastea CH2Cl2-z (3 × 30 mL) erauzi zen eta erauzkin organikoak Na2SO4

anhidroz lehortu eta iragazi ziren, disolbatzailea presiopean lurrundu zelarik. 17

kloruroa hexanotan kristaldu ondoren solido zuri modura lortu zen (12.7 g, 68.3 mmol).

Etekina: %85. HCl

U.p. (n-pentano): 85-87 oC.11

3CO

H3CO

181

11 Carrillo, M. L. Doktorego-Tesia, UPV/EHU, 1998.


1H-NMR (δ, ppm): 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.56 (s, 2H, CH2), 6.80-

6.95 (m, 3H, Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 41.8 (CH2), 53.2 (OCH3), 61.5 (OCH3), 112.3, 121.2, 124.5 (Carom-

H), 131.7 (Carom-C), 149.1, 151.3 (Carom-O).

5.3.2. Bentzil-litioen eraketa eta elektroizaleekiko erreakzioa.

5.3.2.1. 18a 1,2-Difenil-1-etanolaren sintesia.

THF-tan (20 mL) dagoen bentzil kloruroa (0.115 mL, 1 mmol) eta

bentzaldehidoa (0.4 mL, 4 mmol), –50 oC-tan eta ordubetez gehitu zitzaizkion kolore

berde bizia duen Li-z (200 mg, 28.6 mmol) eta DTBB-z (80 mg, 0.3 mmol) osotutako

THF-tan (15 mL) eta atmosfera geldopean dagoen suspentsioari. Erreakzio-nahastea

tenperatura horretan mantendu zen ordubetez irabiatzen. Ura (10 mL) gehitu zen eta

fase organikoa banatu zen. Fase urtsua etil azetatoz (3 × 10 mL) erauzi zen. Erauzkin

organikoak Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta lurrundu ziren. Zutabe-kromatografia

egin ondoren (silize-gela, hexano/AcOEt %30) 18a (56 mg, 0.28 mmol) lortu zen solido

zuri modura.

Etekina: %28.

U.p. (hexanoa): 64-66 oC OH

1H-NMR (δ, ppm): 2.09 (s, 1H, OH), 3.01-3.05 (m, 2H, CH2), 4.90 (dd, J = 5.5, 7.9 Hz,

1H, CH), 7.20-7.38 (m, 10H, CHarom). 13C-NMR (δ, ppm): 46.0 (CH2), 75.3 (CH), 125.8 (C2, C6), 126.5 (C4’), 127.5 (C4),

128.3, 128.5 (C3’, C5’, C2’, C6’), 129.5 (C3, C5), 137.9 (C1’), 143.7 (C1).

182


IR(CHCl3): 3378 (OH), 1450 (Carom-C), 764 (CH2) cm-1.

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 181 (M+-OH, 1), 178 (2), 107 (71), 92 (100), 91

(32), 79 (55), 77 (32), 65 (11), 51 (10).

5.3.2.2. 18b N-(1-t-butil-2-fenil)etil-p-anisidinaren sintesia.

THF-tan (20 mL) dagoen bentzil kloruroa (0.12 mL, 1 mmol) eta N-(2,2-

dimetilpropiliden)-p-anisidina 15 (380 mg, 2 mmol), –50 oC-tan eta ordubetez gehitu

zitzaizkion kolore berde bizia duen Li-z (200 mg, 28.6 mmol) eta DTBB-z (80 mg, 0.3

mmol) osotutako THF-tan (15 mL) eta atmosfera geldopean dagoen suspentsioari.

Erreakzio-nahastea tenperatura horretan mantendu zen 3 orduz irabiatzen. Nahastea

inguruneko tenperaturara heltzen utzi zen eta ura (10 mL) gehitu zen, fase organikoa

banatu zelarik. Fase urtsua etil azetatoz (3 × 10 mL) erauzi zen. Erauzkin organikoak

Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta lurrundu ziren. Flash zutabe-kromatografia egin

ondoren (silize-gela, hexano/AcOEt %5) 18b (60 mg, 0.21 mmol) lortu zen.

Etekina: %21. NH

U.p.: olioa.

OCH3

t-Bu

1H-NMR (δ, ppm): 1.01 [s, 9H, C(CH3)3], 2.50 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1H, CHaCHb),

2.85 (s, 1H, NH), 3.06 (d, J = 13.1 Hz, 1H, CHaCHb), 3.24 (d, J = 9.1 Hz, 1H,

CH2CHNH), 3.75 (s, 3H, OCH3), 6.57 (d, J = 9.0 Hz, H2, H 6), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, H3, H

5), 7.09-7.18 (m, 5H, Harom).

183


13C-NMR (δ, ppm): 27.0 [C(CH3)3], 36.5 [C(CH3)3], 38.2 (CH2CH), 55.6 (OCH3), 65.8

(CH2CHNH), 113.9 (C2, C 6), 114.5 (C3, C 5), 125.8 (C4’), 128.1 (C2’, C 6’), 129.14 (C3’, C

5’), 140.4 (C1), 143.6 (C1’), 151.1 (C4).

IR (CHCl3): 3425 (NH), 2943 (CH3), 1508 (Carom-C) cm-1.


(24), 77 (12), 65 (11).

5.3.2.3. 19a 1-Fenil-2-[3,4-(dimetoxifenil)]-etanolaren sintesia.

THF-tan (10 mL) dagoen 17 3,4-dimetoxibentzil kloruroa (180 mg, 1 mmol) eta

bentzaldehidoa (0.1 mL, 1 mmol), –78 oC-tan eta 2 orduz gehitu zitzaizkion kolore

berde bizia duen Li-z (100 mg, 14 mmol) eta DTBB-z (40 mg, 0.15 mmol) osotutako

THF-tan (15 mL) eta atmosfera geldopean dagoen suspentsioari. Erreakzio-nahastea

tenperatura horretan mantendu zen 10 minutuz irabiatzen. Ura (10 mL) gehitu zen eta

fase organikoa banatu zen. Fase urtsua etil azetatoz (3 × 10 mL) erauzi zen. Erauzkin

organikoak Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta lurrundu ziren. Flash zutabe-

kromatografia egin ondoren (silize-gela, hexano/AcOEt %20) 19a (88 mg, 0.34 mmol)

sirupo hori modura lortu zen.

Etekina: %34. H

U.p.: olioa. OH

3CO

H3CO

1H-NMR (δ, ppm): 2.22 (sz, 1H, OH), 2.90-2.97 (m, 2H, CH2), 3.78 (s, 3H, OCH3),

3.84 (s, 3H, OCH3), 4.84 (dd, J = 5.5, 7.5 Hz, 1H, CH), 6.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H, H2’),

6.71-6.81 (m, 2H, H5’, H6’), 7.19-7.40 (m, 5H, Harom).

184


13C-NMR (δ, ppm): 45.5 (CH2), 55.6, 55.7 (2 × OCH3), 75.2 (CH2CHOH), 111.0 112.5

(C2’, C5’), 121.3 (C6’), 125.8 (C2, C6), 127.4 (C4), 128.2 (C3, C5), 130.2 (C1’), 143.7 (C1),

147.6 (C4’), 148.6 (C3’).

IR (CHCl3): 3472 (OH), 2919 (CH2), 2837 (OCH3), 1513 (Carom-C) cm-1.


(38), 79 (41), 77 (36), 51 (16).

5.3.2.4. 19b N-[1-t-butil-2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-p-anisidinaren sintesia.

THF-tan (10 mL) dagoen 3,4-dimetoxibentzil kloruroa (93 mg, 0.5 mmol) eta N-

(2,2-dimetilpropiliden)-p-anisidina 15 (382 mg, 2 mmol), –50 oC-tan eta ordubetez

gehitu zitzaizkion kolore berde bizia duen Li-z (110 mg, 14 mmol) eta DTBB-z (40 mg,

0.15 mmol) osotutako THF-tan (6 mL) eta atmosfera geldopean dagoen suspentsioari.

Erreakzio-nahastea tenperatura horretan mantendu zen ordubetez irabiatzen. Nahastea

inguruneko tenperaturara heltzen utzi zen eta ura (10 mL) gehitu zen, fase organikoa

banatu zelarik. Fase urtsua etil azetatoz (3 × 10 mL) erauzi zen. Erauzkin organikoak

Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta lurrundu ziren. Flash zutabe-kromatografiaren

bidez purifikatu ondoren (silize-gela, hexano/AcOEt %30) 19b (37 mg, 0.11 mmol)

lortu zen olio marroi modura.

Etekina: %22. H

U.p.: olioa.

H3CO

3CONH

OCH3

t-Bu

185


1H-NMR (δ, ppm): 1.01 (s, 9H, CH3), 2.43 (dd, J = 9.9, 14.3 Hz, 1H, CHaHb), 3.02 (dd,

J = 2.9, 14.3 Hz, 1H, CHaHb), 3.23 (dd, J = 2.9, 9.9 Hz, 1H, CHNH), 3.65 (s, 3H,

OCH3), 3.67 (s, 3H, OCH3), 3.74 (s, 1H, NH), 3.81 (s, 3H, OCH3), 6.30 (d, J = 9.0 Hz,

2H, H2, H6), 6.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H, H3, H5), 6.67-6.89 (m, 3H, Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 26.9 [C(CH3)3], 36.4 [C(CH3)3], 37.6 (CH2CH), 55.6 (2 × OCH3),

55.8 (OCH3), 65.2 (CH2CHNH), 110.8 (C2’), 112.2 (C2, C6), 113.8 (C3, C5), 114.6 (C5’),

121.1 (C6’), 132.9 (C1’), 143.9 (C1), 147.1 (C4’), 148.5 (C3’), 151.0 (C4).

IR (CHCl3): 3400 (NH), 2955 (CH3), 2838 (OCH3), 1514 (Carom-C) cm-1.

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 343 (M+, 2), 286 (8), 192 (100), 151 (39), 77 (7).

5.3.3. 20 (R)-(–)-N-[1-Fenil-2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-p-anisidinaren sintesia.

THF-tan (3 mL) dietil eterretan (4 mL) eta n-pentanotan (1 mL) disolbatuta

dagoen 17 3,4-dimetoxibentzil kloruroa (186 mg, 1 mmol), 1a N-bentziliden-p-anisidina

(211 mg, 1 mmol), eta (−)-esparteina (0.6 mL, 2.6 mmol) –50 oC-tan eta ordubetez

gehitu zitzaizkion kolore berde bizia duen Li-z (97 mg, 14 mmol) eta DTBB-z (40 mg,

0.15 mmol) osotutako THF-tan (3 mL), dietil eterretan (4 mL) eta n-pentanotan (1 mL)

atmosfera geldopean dagoen suspentsioari. Erreakzio-nahastea tenperatura horretan

mantendu zen 15 minutuz irabiatzen. Ura (10 mL) gehitu zen eta nahastea inguruneko

tenperaturara heltzen utzi zen, fase organikoa banatu zelarik. Fase urtsua etil azetatoz (3

× 10 mL) erauzi zen. Erauzkin organikoak Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta

lurrundu ziren. Zutabe-kromatografia egin ondoren (silize-gela, hexano/AcOEt %15) 20

(37 mg, 0.11 mmol) lortu zen sirupo modura.

Etekina: %19, %64-ko konbertsioa. H

[α]D20: -3.2 (c = 0.8, CHCl3) NH

U.p. : olioa.

3CO

H3CO

OCH3 186


es: %14 (Chiralcel OD, hexano/2-propanol %15, 1 mL/min, tr (R) = 13.5 min (%56.6); tr

(S) = 14.5 min (%43.4). 1H-NMR (δ, ppm): 2.90-3.15 (m, 2H, CH2), 3.68 (s, 3H, OCH3), 3.75 (s, 3H, OCH3),

3.88 (s, 3H, OCH3), 4.50 (t, J = 6.7 Hz, 1H, CH2CHNH), 6.43-6.48 (m, 3H, H2, H6, H5’),

6.66-6.82 (m, 4H, H2’, H6’, H 3, H5 ), 7.25-7.35 (m, 5H, Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 44.6 (CH2), 55.5, 55.7 (3 × OCH3), 59.9 (CH2CHNH), 110.9 (C2,

C6), 112.3 (C2’), 114.8 (C3, C5), 114.8 (C5’), 121.2 (C6’), 126.6 (C2’’, C6’’), 126.9 (C4’’),

128.4 (C3’’, C5’’), 129.9 (C1’), 141.1 (C1), 143.5 (C1’’), 147.6 (C3’), 148.6 (C4’), 151.9

(C4).

IR (CHCl3): 3387 (NH), 2934 (Carom-H), 2824 (OCH3), 1513 (Carom-C) cm-1.

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 363 (M+, 1), 213 (19), 212 (100), 134 (7), 77 (7).

5.4. p-METOXIFENIL TALDEAREN EZABAPENA.

5.4.1. (R)-21a (R)-(+)-N-(1-fenil-etil)-azetamidaren sintesia.

Azetonitrilotan (1 mL) eta uretan (1 mL) dagoen (R)-2a N-[1-metil)-bentzil]-p-

anisidinaren (63 mg, 0.27 mmol) disoluzio bati nitrato amoniko zerikoa (CAN) (304

mg, 0.55 mmol) gehitu zitzaion 0 oC-tan. Erreakzio-nahastea irabiatzen mantendu zen 0 oC-tan 30 minutuz eta inguruneko tenperaturatan 2 orduz. %10 Urtsua den NaOH (1

mL) eta anhidrido azetikoa (0.3 mL, 2.7 mmol) elkarren segidan gehitu ziren 0 oC-tan

eta ordubetez tenperatura horretan irabiatzen mantendu zen. Denbora hori igarota

nahastea zelita bidez iragazi zen. Fase urtsua AcOEt-z (3 × 10 mL) erauzi zen eta fase

organikoa NaHCO3-z (3 × 10 mL), %10 urtsua den Na2SO3-z (3 × 10 mL) eta NaCl-z (3

× 10 mL) garbitu zen. Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta disolbatzailea hutsean

lurrundu zen. Flash zutabe-kromatografia egin ondoren (silize-gela hexano/AcOEt %50-

100) 21a produktua (40 mg, 0.24 mmol) lortu zen olio modura.

187


Etekina: %88. CH O

[α]D20: +33.2 (c = 0.3, CHCl3)12 N

HCH

P.f.: olioa.

3

3


tr (R) = 7.7 min (%66.2). 1H-NMR (δ, ppm): 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CHCH3), 1.98 (s, 3H,COCH3), 5.09-5.15

(m, 1H, CHCH3), 5.76 (sa, 1H, NH), 7.27-7.32 (m, 5H, Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 21.6 (COCH3), 23.5 (CHCH3), 48.7 (CHCH3), 126.1, 127.4, 128.6

(Carom-H), 143.0, (CaromC), 169.0 (CO).

IR (CHCl3): 3280 (N-H), 1639 (C=O), 1278 (C-N) cm-1.

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 164 (M+1, 6), 163 (M+,55), 149 (7), 148 (27),

120 (24), 107 (10), 106 (100), 105 (18), 104 (36), 103 (8), 83 (9), 79 (15), 78 (7), 77

(14).

5.4.2. 23 N-(1-fenilpentil)sukzinimidaren sintesia.

Azido azetikotan (10 mL) egindako butilbentzilaminaren (167 mg, 1.0 mmol)

disoluzioari [(R)-2b-ren hidrolisitik datorrena], anhidrido sukzinikoa (184 mg 1.8

mmol) gehitu zitzaion, erreakzio-nahastea 16 orduz birfluxuan mantendu zelarik.

Ondoren disolbatzailea hutsean lurrundu zen 23 produktua olio modura lortu zelarik

(240 mg, 0.98 mmol).

188

12 a) Tang, W.; Zhang, X. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2002, 41, 1612. b) Dahmen, S.; Braese, S. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 5940. c) Lee, S.-G.; Zhang, Y.-J.; Song, C.-E.; Lee, J.-K.; Choi, J.-H. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2002, 41, 847. d) Al-Sehemi, A. G.; Atkinson, R. S.; Fawcett, J. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 2002, 2, 257. e) Choi, Y. K.; Kim, M. J.; Ahn, Y.; Kim, M.-J. Org. Letters 2001, 3, 4099. f) Maezaki, N.; Furusawa, A.; Uchida, S.; Tanaka, T. Tetrahedron 2001, 57, 9309.


Etekina: %98. O U.p.: olioa.

N

O

1H-NMR (δ, ppm): 0.85-0.91 (m, 3H, CH2CH3), 1.27-1.35 (m, 4H,CH2CH2CH3), 1.74-

1.99 (m, 2H, CH2CH2CH2CH3), 2.07 (s, 4H, COCH2CH2CO), 5.71-5.76 (m, 1H, CHN),

7.28-7.49 (m, 5H, Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 13.9 (CH3), 22.4 (CH2CH3), 27.6 (CH2CH2CH3, 2 × COH2), 35.9

(CH2CH2CH2CH3), 76.1 (CHN), 126.5, 127.7, 128.3 (Carom-H), 140.8, (CaromC), 170.3

(CO).

IR (CHCl3): 1733 (C=O), 1278 (C-N) cm-1.

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 164 (M, 6), 149 (12), 125, (14), 123 (8), 117 (8),

111 (22), 109 (14), 107 (25), 105 (8), 99 (13), 97 (35), 96 (10), 95 (23), 91 (14), 85 (43),

83 (54), 82 (12), 81 (29), 79 (10), 71 (56), 70 (16), 69 (50), 67 (19), 57 (100), 56 (20),

55 (58).

5.5. β-AMINOALKOHOL ERATORRIEN SINTESIA. BENTZIL KARBAMATOEN

LITIAZIO ASIMETRIKOA ETA IMINEN GAINEKO ADIZIOA.

5.5.1. 26a-c eta 31 karbamatoen sintesia.

5.5.1.1. 26a 3,4-Dimetoxibentzil N,N-diisopropilkarbamatoaren sintesia.

Diklorometanotan (60 mL) disolbatuta dagoen 25a 3,4-dimetoxibentzil

alkoholaz (1.45 mL, 10 mmol), trietilaminaz (1.67 mL, 12 mmol) eta katalizatzaile

moduan erabilitako 4-dimetilaminopiridinaz osotutako disoluzioari, 0 oC-tan

diklorometanotan (60 mL) disolbatutako diisopropilkarbamil kloruroa gehitu zitzaion

189


(1.64 g, 10 mmol). Erreakzio-nahastea inguruneko tenperaturan irabiatuz mantendu zen

24 orduz. Izotza gehitu zen eta fase organikoa diklorometanoz (3 × 10 mL) erauzi zen.

Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta hutsean kontzentratu zen. Lortutako olioarekin

Flash zutabe-kromatografia egin zen (silize-gela, hexano/AcOEt %30) eta 26a 3,4-

dimetoxibentzil N,N-diisopropilkarbamatoa (1.74 g, 5.9 mmol) olio bezala lortu zen.

Etekina: %59. H U.p.: olioa.

O N3CO

H3CO

iPr2

O

1H-NMR (δ, ppm): 1.07 [d, J = 6.7 Hz, 12H, NCH(CH3)2], 3.72 (s, 3H, OCH3),3.73 (s,

3H, OCH3), 3.90-4.02 [m, 2H, NCH(CH3)2], 4.94 (s, 2H, CH2O), 6.68-6.80 (m, 3H,

Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 20.7 [2 × CH(CH3)2], 45.3 [2 × CH(CH3)2], 55.2 (2 × OCH3), 65.9

(CH2O), 110.4 (C2), 110.8 (C5), 120.1 (C6), 129.2 (C1), 148.1 (C4), 148.3 (C3), 154.9

(CO).

IR (CH2Cl2): 2929 (CH3), 1654 (NHCOO) cm-1.

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 295 (M+, 8), 152 (13), 151 (100), 107 (6), 78 (3),

65 (3).

Analisi elementala: C16H25NO4

Kalkulatua: %C: 65.06 %H: 8.53 %N: 4.74.

Lortutakoa: %C: 64.52 %H: 8.74 %N: 4.77.

5.5.1.2. 26b Bentzil-N,N-diisopropilkarbamatoaren sintesia.

Diklorometanotan (12 mL) disolbatuta dagoen 25b bentzil alkoholaz (0.2 mL, 2

mmol), trietilaminaz (0.4 mL, 2.4 mmol) eta katalizatzaile moduan erabilitako 4-

dimetilaminopiridinaz osotutako disoluzioari, 0 oC-tan diklorometanotan (12 mL)

190


disolbatutako diisopropilkarbamil kloruroa gehitu zitzaion (0.33 g, 2 mmol). Erreakzio-

nahastea inguruneko tenperaturan irabiatuz mantendu zen 24 orduz. Izotza gehitu zen

eta fase organikoa diklorometanoz (3 × 10 mL) erauzi zen. Na2SO4 anhidroz lehortu,

iragazi eta hutsean kontzentratu zen. Lortutako olioarekin Flash zutabe-kromatografia

egin zen (silize-gela, hexano/AcOEt %10) eta 26b bentzil N,N-diisopropilkarbamatoa

(343 mg, 1.46 mmol) olio bezala lortu zen.

Etekina: %73. O

U.p.: olioa.13 O N

iPr2

1H-NMR (δ, ppm): 1.18 [d, J = 7.1 Hz, 12H, NCH(CH3)2], 3.75-4.10 [m, 2H,

NCH(CH3)2], 5.11 (s, 2H, CH2O), 7.23-7.35 (m, 5H, Harom) 13C-NMR (δ, ppm): 20.5 [2 × CH(CH3)2], 45.7 [2 × CH(CH3)2], 66.1 (CH2O), 127.4,

127.5, 127.7, 127.8, 128.1 (Carom-H), 136.7 (Carom-C), 155.1 (CO).

IR (CH2Cl2): 2966 (CH3), 1690 (NCOO) cm-1.

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 235 (M+, 1), 176 (5), 144 (8), 92 (8), 91(100), 65

(9).


Kalkulatua: %C: 71.46 %H: 8.99 %N: 5.95.

Lortutakoa: %C: 70.94 %H: 9.29 %N: 6.0.

5.5.1.3. 26c 3-Metoxibentzil-N,N-diisopropilkarbamato sintesia.

Diklorometanotan (60 mL) disolbatuta dagoen 25c 3-metoxibentzil alkoholaz

(1.24 mL, 10 mmol), trietilaminaz (1.67 mL, 12 mmol) eta katalizatzaile moduan

191

13 a) Alonso, E.; Guijarro, D.; Martínez, P.; Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron 1999, 55, 11027. b) Tomooka, K.; Shimizu, H.; Inoue, T.; Shibata, H.; Nakai, T. Chem. Lett. 1999, 8, 759. c) Grana, P.; Paleo, M. R.; Sardina, F. J. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12511.


erabilitako 4-dimetilaminopiridinaz osotutako disoluzioari, 0 oC-tan diklorometanotan

(60 mL) disolbatutako diisopropilkarbamil kloruroa gehitu zitzaion (1.64 g, 10 mmol).

Erreakzio-nahastea inguruneko tenperaturan irabiatuz mantendu zen 24 orduz. Izotza

gehitu zen eta fase organikoa diklorometanoz (3 × 10 mL) erauzi zen. Na2SO4 anhidroz

lehortu, iragazi eta hutsean kontzentratu zen. Lortutako olioarekin Flash zutabe-

kromatografia egin zen (silize-gela, hexano/AcOEt %40) eta 26c 3-metoxibentzil N,N-

diisopropilkarbamatoa (2.03 g, 7.6 mmol) olio bezala lortu zen.

Etekina: %77. H

U.p.: olioa. 3CO O NiPr2

O

1H-NMR (δ, ppm): 1.21 [d, J = 6.7 Hz, 12H, NCH(CH3)2], 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.95-

4.07 [m, 2H, NCH(CH3)2], 5.10 (s, 2H, CH2O), 6.80-6.95 (m, 3H, H4, H5, H6), 7.22-

7.28 (m, 1H, H2). 13C-NMR (δ, ppm): 20.7 [2 × CH(CH3)2], 45.4 [2 × CH(CH3)2], 55.0 (OCH3), 66.2

(CH2O), 113.0 113.1 (C2,C4), 119.9 (C6), 129.3 (C5), 138.6 (C1), 155.3 (C3), 159.5

(CO).

IR (CH2Cl2): 2945 (CH3), 1686 (NHCOO) cm-1.

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 265 (M+, 1), 121 (13), 87 (11), 85 (65), 83 (100),

57 (2).


Kalkulatua: %C: 67.89 %H: 8.74 %N: 5.28.

Lortutakoa: %C: 67.62 %H: 9.08 %N: 5.22.

192


5.5.1.4. 33 3,4-Dimetoxibentzil N,N-dietilkarbamatoaren sintesia.

Diklorometanotan (60 mL) disolbatuta dagoen 25a 3,4-dimetoxibentzil

alkoholaz (1.45 mL, 10 mmol), trietilaminaz (1.67 mL, 12 mmol) eta katalizatzaile

moduan erabilitako 4-dimetilaminopiridinaz osotutako disoluzioari, 0 oC-tan

diklorometanotan (60 mL) disolbatutako dietilkarbamil kloruroa gehitu zitzaion (1.3

mL, 10 mmol). Erreakzio-nahastea inguruneko tenperaturan irabiatuz mantendu zen 24

orduz. Izotza gehitu zen eta fase organikoa diklorometanoz (3 × 10 mL) erauzi zen.

Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta hutsean kontzentratu zen. Lortutako olioa Flash

zutabe-kromatografiaren bidez purifikatu zen (silize-gela, hexano/AcOEt %30) eta 33

3,4-dimetoxibentzil N,N-dietilkarbamatoa (1.44 g, 5.4 mmol) olio bezala lortu zen.

Etekina: %54. H

U.p.: olioa.14 3CO

H3CO

O NEt2

O

1H-NMR (δ, ppm): 1.05-1.14 [m, 12H, N(CH2CH3)2], 3.24-3.39 [m, 4H, N(CH2CH3)2],

3.75 (s, 3H, OCH3),3.77 (s, 3H, OCH3), 4.46 (s, 2H, CH2O), 6.69-6.83 (m, 3H, Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 13.5 (2 × CH2CH3), 39.0 (2 × CH2CH3), 55.4 (2 × OCH3), 66.4

(CH2O), 110.5 (C2), 110.9 (C5), 120.3 (C6), 129.3 (C1), 148.3, 148.5 (C3, C4), 155.5

(CO).

IR (CH2Cl2): 2930 (CH3), 1691 (NCOO), 1511 (Carom-C) cm-1.

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 268 (M++1, 2), 267 (M+, 13), 152 (11), 151

(100), 107 (4) 72 (4).


Kalkulatua: %C: 62.90 %H: 7.92 %N: 5.24.

Lortutakoa: %C: 62.77 %H: 7.88 %N: 4.71.

193

14 Zhang, P.; Gawley, R. E. J. Org. Chem. 1993, 58, 3223.


5.5.2. TMEDA-ren aurrean gauzatutako 1a iminaren gaineko α-oxibentzil-litioen

adizioa.

Prozedura orokorra:

Dietil eterretan (10 mL) disolbatuta dagoen TMEDA-z (0.16 mL, 1.1 mmol) eta

26a-c karbamatoz (1 mmol) osaturiko disoluzioari s-BuLi-a (1.1 mmol) gehitu zitzaion,

nahastea –78 oC-tan 5 minutuz irabiatzen mantendu zelarik. Jarraian, eterretan

disolbaturiko 1a iminaren (1 mmol) disoluzioa aurreko disoluazioari gehitu zitzaion eta

erreakzio-nahastea –78 oC-tan 2 orduz irabiatzen mantendu zen. Ondoren inguruneko

tenperaturara heltzen utzi zen eta HCl 2M (10 mL) gehitu zen. Faseak banandu ziren eta

fase urtsua Et2O-z (3 × 10 mL) erauzi egin zen. Erauzkin organikoak batu, NaHCO3-z

garbitu eta Na2SO4 anhidroz lehortu ziren. Disolbatzailea hutsean kontzentratu ondoren

eta zutabe-kromatografiaz (silize-gela) purifikatu ondoren treo 28a-c eta eritro 29a-c

konposatuen nahastea lortu zen.

5.5.2.1. (1RS,2RS)-28a-ren eta (1RS,2SR)-29a-ren sintesia.

Prozedura orokorraren arabera, dietil eterretan disolbatutako 26a karbamatoz

(417 mg, 1.38 mmol) eta TMEDA-z (0.23 mL, 1.53 mmol) osatutako disoluzioari s-

BuLi-a gehitu zitzaion (hexanotan dagoen 1.27 M-ko disoluzio baten 1.2 mL, 1.53

mmol) –78 oC-tan. Erreakzio-nahastea 5 minutuz irabiatzen mantendu zen eta 1a N-

bentziliden-p-anisidina (324 mg, 1.53 mmol) gehitu zen, –78 oC-tan 2 orduz eta 30

minutuz mantendu zelarik. Elaborazio-prozedura burutu ondoren lortutako olioa Flash

zutabe-kromatografiaz (silize-gela, hexano/AcOEt %35) purifikatu zen. Era honetan

(1RS,2RS)-28a-ren eta (1RS,2SR)-29a-ren (468 mg, 0.92 mmol, %67) nahastea 33:67-

ko erlazioan lortu zen, nahastearen 1H-RMN espektruak azaldutako seinale

adierazgarrien integrazioz kalkulatu zelarik. Diastereoisomero biak zutabe-

kromatografiaz banandu eta eterretan kristaldu ziren.

194


28a (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-

2-fenil-2-aminoetanola.

OCONH3CO

H3CO

Ph

iPr2

NH

OCH3

Etekina: %35.

U.p.: 130-132 oC (Et2O).

1H-NMR (δ, ppm): 0.85 (d, J = 5.5 Hz, 6H, 2 × CH3), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 6H, 2 ×

CH3), 3.48-3.59 [m, 2H, 2 × CH(CH3)2], 3.72 (s, 3H, OCH3), 3.74 (s, 3H, OCH3), 3.75

(s, 3H, OCH3), 4.94 (dd, J = 5.5, 9.5 Hz, 1H, H2), 5.35 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H1), 6.56-

6.61 (m, 2H, Harom), 6.71-6.77 (m, 5H, Harom), 7.06-7.16 (m, 5H, Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 19.8 [2 × CH(CH3)2], 21.2 [2 × CH(CH3)2], 55.2 (OCH3), 55.6 (2 ×

OCH3), 69.1 (C2), 73.6 (C1), 110.2 110.4, 113.7, 119.5, 127.2, 127.7, 129.6, 129.8 (12 ×

Carom-H), 135.1, 135.2, 138.7 (2 × Carom-C, Carom-N), 147.6, 148.2, 157.6 (3 × Carom-O),

163.6 (CO).

IR (CH2Cl2): 3236 (NH), 2966 (CH3), 2931 (OCH3), 1608 (NCOO), 1508 (NH) 1437

(CH3) cm-1.


105 (20), 91 (22), 87 (15), 86 (72), 85 (73), 84 (10), 83 (100), 82 (8), 77 (15), 73 (9), 71

(18), 70 (10), 69 (16), 58 (10), 57 (35), 55 (20).

Analisi elementala: C30H38N2O5

Kalkulatua: %C: 71.12 %H: 7.56 %N: 5.53.

Lortutakoa: %C: 70.95 %H: 7.75 %N: 5.23.

195


29a (1RS,2SR)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-

2-fenil-2-aminoetanola.

H PhOCON

3CO

H3CO

iPr2

NH

OCH3

Etekina: %23.

U.p.: 69-71 oC (Et2O).



(s, 3H, OCH3), 4.87 (sz, 1H NH), 5.09 (d, J = 5.9 Hz, 1H, H2), 5.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H,

H1), 6.72-6.79 (m, 3H, Harom), 6.86-6.94 (m, 4H, Harom), 7.17-7.23 (m, 3H, Harom), 7.43-

7.47 (m, 2H, Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 19.2 [2 × CH(CH3)2], 21.1 [2 × CH(CH3)2], 55.3, 55.6, 55.7 (3 ×

OCH3), 71.5 (C2), 73.6 (C1), 109.9 110.5, 114.3, 119.2, 127.1, 127.4, 127.6, 129.7

(Carom-H), 134.6, 137.4, 138.2 (Carom-C, Carom-NH), 147.9, 148.6, 156.8 (Carom-O3),

160.8 (CO).

IR (CH2Cl2): 3236 (NH), 1608 (NHCOO), 1508 (NH), 1437 (CH3) cm-1.


139 (6), 129 (9), 128 (100), 91 (16), 86 (89), 58 (9).

5.5.2.2. (1RS,2RS)-28b-ren eta (1RS,2SR)-29b ren sintesia.

Prozedura orokorraren arabera, dietil eterretan disolbatutako 26b karbamatoz


BuLi-a gehitu zitzaion (hexanotan dagoen 0.71 M-eko disoluzio baten 0.7 mL, 0.51

196




minutuz mantendu zelarik. Elaborazio-prozedura burutu ondoren, lortutako olioa Flash


(1RS,2RS)-28b-ren eta (1RS,2SR)-29b-ren (200 mg, 0.45 mmol) nahastea 27:73-ko

erlazioan lortu zen, nahastearen 1H-RMN espektruak azaldutako seinale adierazgarrien

integrazioz kalkulatu zelarik. Diastereoisomero biak zutabe-kromatografiaz banandu eta

eterretan kristaldu ziren.

28b (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1,2-difenil-2-

aminoetanola.

Etekina: %24. NH

PhOCONiPr2

OCH3

U.p.: 117-119 oC (Et2O).


CH3), 3.46-3.53 [m, 2H, 2 × CH(CH3)2], 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.99 (dd, J = 6.3, 9.5 Hz,

1H, H2), 5.41 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H1), 6.67-6.72 (m, 4H, Harom), 7.03-7.29 (m, 10H,

Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 19.7 [2 × CH(CH3)2], 21.4 [2 × CH(CH3)2], 55.3 (OCH3), 69.2

(C2), 73.9 (C1), 113.7 (4 × Carom-H), 126.9, 127.3, 127.8, 129.7, 129.9 (10 × Carom-H),

135.4 (Carom-C), 138.6 (Carom-N), 142.7 (Carom-C), 157.6 (Carom-O), 163.8 (CO).

IR (CH2Cl2): 3378 (NH), 2919 (OCH3), 1619 (NHCOO), 1502 (NH) 1449 (CH3) cm-1.

197



(34), 211 (9), 197 (7), 196 (11), 149 (12).


Kalkulatua: %C: 75.31 %H: 7.67 %N: 6.27.

Lortutakoa: %C: 74.87 %H: 7.96 %N: 5.94.

29b (1RS,2SR)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1,2-difenil-2-

aminoetanola.

OCONPh

iPr2

NH

OCH3

Etekina: %73.

U.p.: 139-141 oC (Et2O).

1H-NMR (δ, ppm): 0.79-0.94 [m, 12H, 2 × CH(CH3)2], 3.44-4.49 [m, 2H, 2 ×

CH(CH3)2], 3.78 (s, 3H, OCH3), 5.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H, H2), 5.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H,

H1), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H2, H6), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H3, H5), 7.18-7.50 (m,

10H, Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 19.2 [2 × CH(CH3)2], 21.1 [2 × CH(CH3)2], 55.3 (OCH3), 72.3

(C2), 73.5 (C1), 114.4 (4 × Carom-H), 126.7, 127.0, 127.3, 127.6, 128.0, 129.7 (10 ×

Carom-H), 137.2 (Carom-C), 138.3 (Carom-N), 142.1 (Carom-C), 156.9 (Carom-O), 160.8

(CO).

IR (CH2Cl2): 3378 (NH), 2919 (OCH3), 1619 (NHCOO), 1502 (NH) cm-1.


196 (11), 149 (7), 129 (9), 128 (100), 105 (7), 91 (10), 86 (80) 79 (9), 77 (11), 58 (9).

198


5.5.2.3. (1RS,2RS)-28c-ren eta (1RS,2SR)-29c-ren sintesia.

Prozedura orokorraren arabera, dietil eterretan disolbatutako 26c karbamatoz


BuLi-a gehitu zitzaion (hexanotan dagoen 0.96 M-eko disoluzio baten 0.53 mL, 0.51



minutuz mantendu zelarik. Elaborazio-prozedura burutu ondoren, lortutako olioa Flash


(1RS,2RS)-28c-ren eta (1RS,2SR)-29c-ren (161 mg, 0.34 mmol) nahastea 28:72-ko

erlazioan lortu zen, nahastearen 1H-RMN espektruak azaldutako seinale adierazgarrien

integrazioz kalkulatu zelarik. Diastereoisomero biak zutabe-kromatografiaz banandu eta

eterretan kristaldu ziren.

28c (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3-metoxifenil)-2-

fenil-2-aminoetanola.

OCONPh

iPr2

NH

OCH3

Etekina: %31.

U.p.: 148-150 oC (Et2O).



(dd, J = 6.3, 9.5 Hz, 1H, H2), 5.38 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H1), 6.59-6.71 (m, 6H, Harom),

6.81-6.87 (m, 2H, Harom), 7.00-7.19 (m, 5H, Harom).

199


13C-NMR (δ, ppm): 19.9 [2 × CH(CH3)2], 21.3 [2 × CH(CH3)2], 55.1 (OCH3), 55.4

(OCH3), 69.3 (C2), 73.9 (C1), 112.5 112.9, 113.8, 119.7, 127.4, 127.9, 128.9, 129.7,

129.8 (13 × Carom-H), 135.4, 138.7, 144.3 (2 × Carom-C, Carom-N), 157.6, 159.2 (2 ×

Carom-O), 163.7 (CO).

IR (CH2Cl2): 2954 (CH3), 2919 (OCH3), 1602 (NHCOO), 1508 (NH) cm-1.


91 (12), 86 (94), 77 (9), 58 (10).


Kalkulatua: %C: 73.08 %H: 7.61 %N: 5.87.

Lortutakoa: %C: 73.19 %H: 7.58 %N: 5.58.

29c (1RS,2SR)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3-metoxifenil)-2-

fenil-2-aminoetanola.

PhOCONiPr2

NH

OCH3

Etekina: %52.

U.p.: 99-101 oC (Et2O).



(d, J = 5.2, 9.5 Hz, 1H, H2), 5.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H, H1), 5.45 (sz, 1H, NH), 6.71-6.82

(m, 4H, Harom), 6.92-6.98 (m, 3H, Harom), 7.14-7.19 (m, 4H, Harom), 7.46-7.50 (m, 2H,

Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 19.2 [2 × CH(CH3)2], 21.1 [2 × CH(CH3)2], 55.0, 55.3 (2 × OCH3),

72.1 (C2), 73.4 (C1), 112.0 112.8, 114.4, 119.1, 127.0, 127.6, 128.9, 129.6, 129.7 (13 ×

200


Carom-H), 137.2, 138.2, 143.8 (2 × Carom-C, Carom-N), 156.9, 159.3 (2 × Carom-O), 160.8

(CO).

IR (CH2Cl2): 2954 (CH3), 2919 (OCH3), 1602 (NCOO), 1508 (NH) cm-1.


91 (18), 87 (12), 86 (100), 83 (76), 77 (18), 58 (12).

5.5.2.4. 35 (1RS,2RS)-O-(N,N-dietilkarbamoil-N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-

2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia.

Prozedura orokorraren arabera, dietil eterretan disolbatutako 33 karbamatoz (136

mg, 0.51 mmol) eta TMEDA-z (0.09 mL, 0.56 mmol) osatutako disoluzioari s-BuLi-a

gehitu zitzaion (hexanotan dagoen 1.3 M-ko disoluzio baten 0.43 mL, 0.56 mmol) –78 oC-tan. Erreakzio-nahastea 5 minutuz irabiatzen mantendu zen eta 1a N-bentziliden-p-

anisidina (118 mg, 0.56 mmol) gehitu zen, –78 oC-tan 2 orduz mantendu zelarik. HCl 2

M gehitu zen eta elaborazio-prozedura burutu ondoren, lortutako olioa Flash zutabe-

kromatografiaz (silize-gela, hexano/AcOEt %50) purifikatu zen (1RS,2RS)-35 (90 mg,

0.19 mmol) lortu zelarik.

OCONEt

Etekina: %37. H Ph3CO

H3CO

2

NH

OCH3

U.p.: 101-103 oC (dietil eterra).

1H-NMR (δ, ppm): 0.77 (t, J = 7.1 Hz, 6H, 2 × CH2CH3), 3.08 (q, J = 7.1, 14.7 Hz, 4H,

2 × CH2CH3), 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.78 (s, 3H, OCH3), 4.98 (dd, J

201


= 6.3, 9.5 Hz, 1H, H2), 5.47 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H1), 6.16 (d, J = 6.3 Hz, 1H, NH), 6. 60-

6.79 (m, 7H, Harom), 7.05-7.18 (m, 5H, Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 12.5 (2 × CH2CH3), 42.6 (2 × CH2CH3), 55.4 (OCH3), 55.7 (2 ×

OCH3), 69.4 (C2), 73.7 (C1), 110.1 110.5, 113.8, 119.6, 127.5, 127.8, 129.8, 130.0 (12 ×

Carom-H), 134.8, 135.1, 138.2 (2 × Carom-C, Carom-N), 147.8, 148.4, 157.8 (3 × Carom-O),

164.4 (CO).

IR (CH2Cl2): 2924 (OCH3), 1607 (NHCOO), 1508 (NH) cm-1.


(8), 150 (6), 135 (6), 101 (6), 100 (100), 91 (6), 77 (6), 72 (43).


Kalkulatua: %C: 70.27 %H: 7.16 %N: 5.85.

Lortutakoa: %C: 70.08 %H: 7.08 %N: 5.76.

5.5.3. (−)-Esparteinaren aurrean gauzatutako 1a iminaren gaineko α-oxibentzil-

litioen adizioa.

Prozedura orokorra:

Dietil eterretan (5 mL) dagoen (−)-esparteinako disoluzio bati s-BuLi-a (2.2

mmol) gehitu zitzaion –78 oC-tan, eta nahastea –78 oC-tan 20 minutuz irabiatu zen.

Ondoren dietil eterretan disolbatutako 26a-c karbamatoak (1 mmol) gehitu ziren eta

erreakzio-nahastea –78 oC-tan 5 minutuz irabiatu zen. Jarraian, dietil eterretan

disolbatutako 1a imina (1.1 mmol) gehitu zen eta erreakzio-nahastea –78 oC-tan 6 orduz

irabiatu zen. Denbora hori igarota, HCl 2M (10 mL) gehitu zen, nahastea inguruneko

tenperaturara eltzen utzi zelarik. Faseak banatu ziren eta fase urtsua Et2O-z (3 × 10 mL)

erauzi zen. Batutako erauzkin organikoak NaHCO3-z garbitu eta Na2SO4 anhidroz

lehortu ziren. Disolbatzailea hutsean kontzentratu ondoren eta zutabe-kromatografiaz

purifikatu ondoren (silize-gela), enantiomerikoki aberastutako (1R,2R)-28a-c

202


konposatuak lortu ziren, datu espektroskopikoak dagozkien errazematoen datuekin bat

datozelarik.

5.5.3.1. 28a (1R,2R)-(−)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-


Prozedura orokorra jarraituz 26a karbamatoa (128 mg, 0.43 mmol) s-BuLi-az

(hexanotan dagoen 1.3 M-ko disoluzioaren 0.73 mL, 0.95 mmol), (−)-esparteinaz (0.2

mL, 0.95 mmol) eta 1a iminaz (100 mg, 0.47 mmol) tratatu zen. Elaborazioa egin

ondoren eta zutabe-kromatografiaz purifikatu ondoren (silize-gela, hexano/AcOEt

%35), (1R,2R)-28a produktua solido zuri gisa lortu zen (183 mg, %84).

Enantiomeria-soberakina %56-koa izan zen, CSP HPLC-az baliatuz neurtu

zelarik (Chiralcel OD, hexano/2-propanola %10, 0.8 mL/min) tr(S,S) = 15.9 min (%22);

tr(R,R) = 28.0 min (%77.8). Hexano/2-propanol %1 nahastean kristaldu ondoren

enantiomeria-soberakina %96-koa izan zen (Chiralcel OD, hexano/2-propanola %10,

0.8 mL/min) tr(S,S) = 15.9 min (%2.2); tr(R,R) = 28.0 min (%97.8). [α]20D = -19.1 (c =

0.2, CHCl3).

5.5.3.2. 28b (1R,2R)-(−)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1,2-difenil-2-

aminoetanolaren sintesia.

Prozedura orokorra jarraituz 26b karbamatoa (119 mg, 0.5 mmol) s-BuLi-az



ondoren eta Flash zutabe-kromatografiaz purifikatu ondoren (silize-gela, hexano/AcOEt

%35), (1R,2R)-28b produktua solido zuri gisa lortu zen (29 mg, %13).

203



zelarik (Chiralcel OD, hexano/2-propanola %10, 0.7 mL/min) tr(R,R) = 8.6 min

(%57.8); tr(S,S) = 21.9 min (%42.2). [α]20D = -26.5 (c = 0.1, CH2Cl2).

5.5.3.3. 28c (1R,2R)-(−)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3-


Prozedura orokorra jarraituz 26c karbamatoa (80 mg, 0.3 mmol) s-BuLi-az

(hexanotan dagoen 0.98 M-eko disoluzioaren 0.67 mL, 0.66 mmol), (−)-esparteinaz

(0.13 mL, 0.66 mmol) eta 1a iminaz (70 mg, 0.33 mmol) tratatu zen. Elaborazioa egin


%30), (1R,2R)-28c produktua solido zuri gisa lortu zen (96 mg, %67).


zelarik (Chiralcel OD, hexano/2-propanola %8, 0.6 mL/min) tr(R,R) = 15.6 min

(%87.8); tr(S,S) = 21.3 min (%12.2). Hexano/2-propanol %2 nahastean kristaldu

ondoren enantiomeria-soberakina %91-koa izan zen (Chiralcel OD, hexano/2-propanola

%8, 0.6 mL/min) tr(R,R) = 15.6 min (%95.6); tr(S,S) = 21.3 min (%4.4). [α]20D = -102.2

(c = 0.5, CHCl3).

5.5.3.4. 35 (1R,2R)-(−)-O-(N,N-dietilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-


Prozedura orokorra jarraituz 33 karbamatoa (118 mg, 0.44 mmol) s-BuLi-az




%40), (1R,2R)-35 produktua solido zuri gisa lortu zen (120 mg, %57).

204


Enantiomeria-soberakina %2-koa izan zen, CSP HPLC-az baliatuz neurtu zelarik

(Chiralcel OD, hexano/2-propanola %15, 0.8 mL/min) tr(R,R) = 14.0 min (%50.9);

tr(S,S) = 29.7 min (%49.1).

5.5.4. p-Metoxifenil taldearen ezabapena.

5.5.4.1. 30a (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N,N-(bentziloxikarbonil-p-

metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia.

THF-tan (2 mL) disolbatutako 28a (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-

(p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-aminoetanolari (76.5 mg, 0.15 mmol) n-

BuLi-a (1 M-ko disoluzio baten 0.3 mL, 0.3 mmol) gehitu zitzaion –78 oC-tan, 10

minutuz tenperatura horretan irabiatzen mantendu zelarik. Ondoren bentziloxikarbonil

kloruroa (0.04 mL, 0.3 mmol) gehitu zen –78 oC-tan eta erreakzio-nahastea ordubetez

mantendu zen irabiatzen. Inguruneko tenperaturara ailegatzen utzi zen eta ura (1 mL),

CH2Cl2-a (16 mL) eta %10 urtsua den NaOH-a (3 mL) gehitu ziren. Fase organikoa

banandu zen eta %10 urtsua den HCl-z (3 × 10 mL), NaHCO3-z (3 × 10 mL) eta NaCl-z

(3 × 10 mL) garbitu zen. Batutako erauzkin organikoak Na2SO4 anhidroz lehortu eta

iragazi egin ziren, disolbatzailea hutsean kontzentratu zelarik.

Lortutako olioa Flash zutabe-kromatografiaren bidez (silize-gela, hexano/AcOEt

%40) purifikatu zen 30a produktua (76 mg, 0.12mmol) olio modura lortu zelarik.

OCON

Etekina: %79.

U.p.: olioa.

H3CO

H3CO

Ph

iPr2

NCOOCH2Ph

OCH3

205




(s, 3H, OCH3), 5.09 y 5.21 (sistema AB, J = 12.1 Hz, 2H, CH2Ph), 5.72 (d, J = 11.5 Hz,

1H, H2), 6.26 (d, J = 11.5 Hz, 1H, H1), 6.59-6.69 (m, 3H, Harom), 6.75-6.79 (m, 2H,

H ), 6.96-6.99 (m, 5H, NCOOCH2Ph), 7.29-7.36 (m, 7H, C2-Ph, 2 × CHarom-CN). arom

13C-NMR (δ, ppm): 19.5 [2 × CH(CH3)2], 21.4 [2 × CH(CH3)2], 55.2, 55.5, 55.7 (3 ×

OCH3), 65.1 (C2), 69.5 (CH2Ph), 80.2 (C1), 110.2 110.6, 113.9 (4 × Carom-H),

120.9(CaromH-CaromCHO), 126.8, 127.3, 127.4, 128.3, 128.4, 129.6, 129.7, 129.9 (10 ×

Carom-H, CaromN, 2 × Carom-H), 135.2, 136.1, 136.3 (Carom-C1, Carom-O, CaromCH2), 148.3,

148.6, (Carom-O, Carom-C2), 154.7 (Carom-O), 157.3 (NCOOCH2Ph), 161.6 (OCONiPr2).

IR (CH2Cl2): 2919 (CH3), 2849 (OCH2), 1637 (C=O), 1508 (N-C=O) cm-1.


(6), 149 (5), 129 (12), 128 (87), 108 (11), 97 (10), 91 (39), 87 (11), 86 (100), 85 (28), 83

(38), 79 (17), 77 (15), 73 (13), 71 (20), 70 (11), 69 (20), 60 (13), 57 (40), 56 (11), 55

(32), 51 (9).

5.6. N-FENETILSUKZINIMIDEN ERREAKTIBO ORGANOLITIKOEN ADIZIO

NUKLEOZALEA−N-AZILIMINIO IOIEN BIDEZKO ZIKLAZIOA ETA

METALAZIOA−PARHAM ZIKLAZIOA.

5.6.1. 43 (S)-(−)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-prop-2-

il]sukzinimidaren sintesi enantioselektiboa.

5.6.1.1. 38 Metil (S)-(+)-(t-butoxikarbonilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propanoatoren

sintesia.

%50 Dioxano/uretan (80 mL) dagoen 36 L-DOPA-ren [3-(3,4-dimetoxifenil)-L-

alanina] (5 g, 25.35 mmol) disoluzioari NEt3 (4.24 mL, 30.4 mmol) gehitu zitzaion.

206


Nahastea 0 oC-tara hoztu zen eta di-t-butil dikarbonatoa (6.64 g, 30.4 mmol) gehitu zen,

nahastea 30 minutuz irabiatuz mantendu zelarik. Nahastea inguruneko tenperaturara

ailegatzen utzi zen eta 18 orduz irabiatzen mantendu zen. Denbora hori igarota,

disolbatzailea hutsean kontzentratu eta H2O/AcOEt %50 nahastean (30 mL) disolbatu

zen. Ondoren faseak banandu ziren eta fase urtsua lehenengo HCl 2M erabiliz azidotu

zen pH = 1 lortu arte, eta gero, AcOEt-z (3 × 20 mL) erauzi zen. Fase organikoa eta

batutako erauzkin organiko guztiak NaCl-z (3 × 20 mL) garbitu eta Na2SO4 anhidroz

lehortu ziren disolbatzailea hutsean kontzentratu zelarik. Era honetan, 37 N-(t-

butoxikarbonil)-L-fenilalanina olio marroi bezala lortu zen, purifikatu gabe hurrengo

etapan erabili zelarik.

Azetonatan (50 mL) dagoen aurreko produktuaren disoluzioari K2CO3-a (12.25

g, 88 mmol) eta Me2SO4-a (8.15 mL, 86 mmol) gehitu zitzaizkion, nahastea 48 orduz

birfluxuan mantendu zelarik. Ondoren, disolbatzailea hutsean kontzentratu zen eta

lortutako solido zuria CH2Cl2-tan (30 mL) disolbatu zen. Disoluzio hau NaCl aseaz (3 ×

20 mL) garbitu zen. Erauzkin organikoak Na2SO4 anhidroz lehortu ziren eta iragazi

ondoren, disolbatzailea hutsean lurrundu zen. Lortutako olioa Flash zutabe-

kromatografiaz (silize-gela, hexano/AcOEt %40) purifikatu zen. Honela, 38 N-(t-

butoxikarbonil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-L-alaninaren ester metilikoa (7.9 g, 23.3 mmol)

lortu zen, n-pentanotan kristaldu zuen solido zuri modura.

Etekina: %92. H3CO

H3CONHBoc

CO2CH3[α]D

20: +66 (c = 1, CH2Cl2).

U.p.: 58-60 oC (n-pentanotan).

es: %99 (Chiralcel OD, hexano/2-propanol %5, 0.8 mL/min, tr (S) = 20.3 min (%100).

207


1H-NMR (δ, ppm): 1.32 [s, 9H, (CH3)3C], 2.85-2.98 (m, 2H, ArCH2), 3.61 (s, 3H,

CO2CH3), 3.74 (s, 3H, CH3O), 3.75 (s, 3H, CH3O), 4.41-4.49 (m, 1H, CHN), 5.03 (d, J

= 8.3 Hz, 1H, HNCO), 6.57-6.59 (m, 2H, Harom-2, Harom-6), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, Harom-

5). 13C-NMR (δ, ppm): 27.8 [(CH3)3Cl], 37.2 (ArCH2), 51.6 (CO2CH3), 54.1 (CHN), 55.2

(CH3O), 55.3 (CH3O), 79.2 [C(CH3)3], 110.7, 111.8, 120.9 (Carom-H), 128.1 (Carom-C),

147.5 (Carom-O), 148.3 (Carom-O), 154.6 (NCO), 171.9 (CO2CH3).

IR (KBr): 3370 (NH), 1761 (CO esterra), 1690 (CO karbamatoa) cm-1.


(100), 57 (24).


Kalkulatua: %C: 60.16 %H: 7.42 %N: 4.13

Lortutakoa: %C: 59.88 %H: 7.38 %N: 3.99

5.6.1.2. 39 (S)-(–)-N-(t-butoxikarbonilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1-propanolaren

sintesia.

Dietil eterretan (15 mL) disolbaturiko LiAlH4-ari (100 mg, 2.6 mmol) %50

Et2O-THF-tan (20 mL) disolbaturiko 38 (0.3 g, 0.88 mmol) produktua tantaz tanta

gehitu zitzaion. Lortutako nahastea birfluxuan mantendu zen 20 minutuz, ondoren,

inguruneko tenparaturara ailegatzen utzi zelarik. Jarraian, erreakzio-nahastea –10oC-tara

hoztu zen eta NaOH 1M (5 mL) gehitu zen. Eratutako suspentsioa zelitaren bidez

iragazi zen, etil azetatoz garbitu zelarik. Iragazia pH = 5 lortu arte HCl 2M-az (8 mL)

azidotu zen. Disoluzioa NaCl-z asetu ondoren etil azetatoz (3 × 10 mL) erauzi zen. Fase

organikoa NaCl-zko (3 × 10 mL) disoluzio aseaz garbitu zen. Erauzkin organikoak,

Na2SO4 anhidroz lehortu eta iragazi ziren, disolbatzailea hutsean lurrundu zelarik.

Lortutako hondakina Flash zutabe-kromatografiaz (silize-gela, hexano/AcOEt %60)

208


purifikatu ondoren, n-pentanotan kristaldu zuen 39 alanilola lortu zen (240 mg, 0.77

mmol) solido zuri modura.

Etekina: %87.

[α]D20: -26.7 (c = 1, CH2Cl2). OH

U.p.: 65-67 oC (n-pentano). H

H3CO

3CONHBoc

1H-NMR (δ, ppm):1.40 [s, 9H, (CH3)3C], 2.70 (s ancho, 1H, OH), 2.77 (d, J = 7.1 Hz,

2H, Ar-CH2), 3.51-3.59 (m, 1H, CHaCHb-OH), 3.63-3.71 (m, CHaCHb-OH), 3.86 (s,

3H, CH3O)*, 3.87 (s, 3H, CH3O)*, 3.82-3.85 (m, 1H, CH)*, 4.76-4.92 (sz, 1H, HNCO),

6.72-6.82 (m, 3H, Harom) (* gainezartutako seinaleak). 13C-NMR (δ, ppm): 28.2 [(CH3)3C], 36.8 (ArCH2), 53.5 (CHN), 55.6 (CH3O), 55.7

(CH3O), 63.8 (CH2OH), 79.5 [(CH3)3C], 111.0, 112.1, 121.2 (Carom-H), 130.2 (Carom-C),

147.4 (Carom-O), 148.6 (Carom-O), 156.1 (NCO).

IR (KBr): 3550 (NH), 3450 (OH), 1695 (CO) cm-1.


(100), 137 (9), 104 (13), 60 (50), 57 (24).


Kalkulatua: %C: 61.72 %H: 8.09 %N: 4.50

Lortutakoa: %C: 61.45 %H: 8.22 %N: 4.10

5.6.1.3. 40 (S)-(–)-O-(t-butildifenilsilil)-N-(t-butoxikarbonilamino)-3-(3,4-

dimetoxifenil)-1-propanolaren sintesia.

CH2Cl2-tan (15 mL) disolbaturiko imidazolari (242 mg, 3.5 mmol) eta 39

dimetoxifenilalaninolari (849 mg, 2.73 mmol) t-butildifenilsilil kloruroa (975 mg, 3.5

mol) tantaz tanta gehitu zitzaion inguruneko tenperaturan, 18 orduz irabiatzen mantendu

zelarik. Denbora hori igarota erreakzio-nahastea HCl 1M-az neutralizatu eta CH2Cl2-z

209


(3 × 10 mL) erauzi zen. Fase organikoa NaCl aseaz (3 × 10 mL) garbitu zen. Erauzkin

organikoak Na2SO4 anhidroz lehortu eta iragazi egin ziren, disolbatzailea hutsean

lurrundu zelarik.

Lortutako olioa Flash zutabe-kromatografiaz (silize-gela, hexano/AcOEt %30)

purifikatu ondoren 40 alaninol sililatua lortu zen olio hori bezala (1.43 g, 2.6 mmol).

Etekina: %95.

[α]D20: -164 (c = 0.014, CH2Cl2).

HOT

P.f.: olioa. HNHBo

3CO

3COcBDPS

es: %99 (Chiralcel OD, hexano/2-propanol %5, 1 mL/min, tr (S) = 6.1 min (%100). 1H-NMR (δ, ppm): 1.12 [s, 9H, (CH3)3CSi], 1.44 [s, 9H, (CH3)3CO], 2.88 (d, J = 7.1

Hz, 2H, ArCH2), 3.56-3.68 (m, 2H, CH2OSi), 3.80 (s, 3H, CH3O), 3.86 (s, 3H, CH3O),

3.87-3.90 (m, 1H, CHN), 4.80 (d, J = 9.1 Hz, 1 H, NH), 6.74-6.77 (m, 3H, C-Harom),

7.35-44 (m, 6H, C-Harom), 7.64-7.76 (m, 4H, C-Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 19.3 [(CH3)3CSi], 26.9 [(CH3)3CSi], 28.4 [(CH3)3CO], 37.0

(ArCH2), 52.9 (CHN), 55.7, (CH3O), 55.8 (CH3O), 63.9 (CH2OSi), 79.1 [(CH3)3CO],

110.9, 112.2, 121.4 (Carom-H), 127.7, 129.7 (Carom-H), 130.6, 133.2 (Carom-C, Carom-Si),

135.5 (Carom-H), 147.3 (Carom-O), 148.6 (Carom-O), 155.3 (NCO2).

IR (CHCl3): 3371 (NH), 1711 (CO) cm-1.


240 (21), 199 (29), 151 (58), 135 (18), 107 (10), 77 (7), 57 (100).

Analisi elementala: C32H43NO5Si

Kalkulatua: %C: 69.91 %H: 7.88 %N: 2.55

Lortutakoa: %C: 70.04 %H: 8.07 %N: 2.43

210


5.6.1.4. 41 (S)-(–)-1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-propan-2-aminaren

sintesia.

CH2Cl2-tan disolbaturiko 40 alaninol sililatuari (300 mg, 0.54 mmol) TFA (3

mL) gehitu zitzaion eta nahastea ordubetez mantendu zen inguruneko tenperaturan

irabiatzen. Ondoren, erreakzio-nahastea NaHCO3-z (10 mL) neutralizatu zen eta fase

organikoa banandu zen, NaCl (3 × 10 mL) disoluzio aseaz garbitu zelarik. Fase urtsua

CH2Cl2-z (3 × 10 mL) erauzi egin zen. Erauzkin organikoak Na2SO4 anhidroz lehortu

eta iragazi ziren, disolbatzailea hutsean lurrundu zelarik. Lortutako olio horia zutabe-

kromatografiaren bidez (silize-gela, AcOEt/MeOH %5) purifikatu zen, 41 amina lortu

zelarik (212 mg, 0.47 mmol).

Etekina: %87. H

[α]D20: -38 (c = 0.042, CH2Cl2). NH

U.p.: olioa.

3CO

H3CO2

OTBDPS

1H-NMR (δ, ppm): 1.19 [s, 9H, (CH3)3C], 1.72 (sz, 2H,NH2), 2.48 (dd, J = 13.4, 8.3 Hz,

1H, ArCHaHb), 2.74 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H, ArCHaHb), 3.08-3.18 (m, 1H, CHN),

3.54 (dd, J = 10.0, 6.3 Hz, 1H, CHaHb-OSi), 3.64 (dd, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H, CHaHb-

OSi), 3.82 (s, 3H, CH3O), 3.85 (s, 3H, CH3O), 6.69-6.79 (m, 3H, C-Harom), 7.34-7.46

(m, 6H, C-Harom), 7.65-7.69 (m, 4H, C-Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 19.2 [(CH3)3CSi], 26.8 [(CH3)3CSi], 39.7 (ArCH2), 54.3 (CHN),

55.7, (CH3O), 55.8 (CH3O), 68.1 (CH2OSi), 111.0, 112.1, 121.0 (Carom-H), 127.6, 129.6

(Carom-H), 131.3 (Carom-Si), 133.3 (CaromC), 135.5 (Carom-H), 147.3 (Carom-O), 148.6

(Carom-O).

IR (CHCl3): 3425 (NH), 1695 (NH) cm-1.

211


E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 450 (M++1, 3), 392 (24), 298 (100), 220 (74),

198 (66), 178 (89), 151 (97), 135 (51), 107 (22), 74 (33), 57 (24).

5.6.1.5. 43 (S)-(–)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-prop-2-il]

sukzinimidaren sintesis.

Dietil eterretan (40 mL) disolbaturiko 41 aminari (4.45 g, 9.9 mmol) anhidrido

sukzinikoa (1.78 g, 17.8 mmol) gehitu zitzaion eta nahastea 17 orduz birfluxuan

mantendu zen. Honela, 42 azido amikoa (4.3 g, 79%) solido zuri medura lortu zen.

Solido hau hutsean iragazi eta n-pentanoz garbitu zen, purifikatu gabe ondorengo

ziklazio erreakzioan erabili zelarik.

Azido 42 (S)-(−)4-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-prop-2-ilamino]-4-

oxobutan-2-oikoaren sintesia.

H3CO

H3COHN

OTBDPS

COOH

O

1H-NMR (δ, ppm): 1.11 [s, 9H, (CH3)3C], 2.25-2.41 (m, 2H, CH2CONH), 2.57-2.61

(m, 2H, CH2CO2H), 2.85 (d, J = 7.1, Hz, 2H, ArCH2), 3.63-3.72 (m, 2H, CH2OSi), 3.79

(s, 3H, CH3O), 3.85 (s, 3H, CH3O), 4.01-4.19 (m, 1H, CHN), 5.81 (d, J = 8.3, Hz, 1H,

HNCO) 6.66-6.72 (m, 3H, C-Harom), 7.30-7.49 (m, 6H, C-Harom), 7.58-7.64 (m, 4H, C-

Harom).

42 Azido amikoari (3.4 g, 6.2 mmol) azetato sodiko anhidroa (300 mg, 3.6

mmol) eta anhidrido azetikoa (2.4 mL, 25 mmol) gehitu zitzaizkion, nahastea 85 oC-tan

212


45 minutuz mantendu zelarik. Denbora hori igarota, nahastea inguruneko tenperaturara

ailegatzen utzi zen, ura (5 mL) gehitu zen eta etil azetatoz erauzi zen (3 × 15 mL).

Erauzkin organikoak NaCl-zko (3 × 15 mL) disoluzioa aseaz garbitu, Na2SO4 anhidroz

lehortu eta iragazi egin ziren, disolbatzailea hutsean lurrundu zelarik. Lortutako

hondakina Flash zutabe-kromatografiaz (silize-gela, hexano/AcOEt %50) purifikatu

ondoren, 43 sukzinimida lortu zen olio modura. n-Pentanotan kristaldu eta gero,

produktua, solido zuri bezala lortu zen (3.2 g, 6 mmol).

Etekina: %75. H [α]D

20: -23 (c = 0.24, CH2Cl2). OTB

U.p.: 100-102 oC (n-pentano). H OO N

3CO

3CO

DPS

es: 99% (Chiralcel OD, hexano/2-propanol %7, 1 mL/min, tr (S) = 15.7 min (%100). 1H-NMR (δ, ppm): 0.09 [s, 9H, (CH3)3C], 2.43 (s, 4H,COCH2CH2CO), 2.89 (dd, J =

13.9, 6.1 Hz, 1H, ArCHaHb), 3.08 (dd, J = 13.9, 10.7 Hz, 1H, ArCHaHb), 3.82 (s, 3H,

CH3O)*, 3.83 (s, 3H, CH3O)*, 3.79-3.95 (m, 1H, CHaHbOSi)*, 4.20 (t, J = 9.7, Hz, 1H,

CHaHb-OSi), 4.56-4.69 (m, 1H, CHN), 6.60-6.63 (m, 2H, C-Harom), 6.70 (d, J = 8.7 Hz,

1H, C-Harom), 7.35-7.47 (m, 6H, C-Harom), 7.58-7.64 (m, 4H, C-Harom) (* partzialki

gainezartutako seinaleak). 13C-NMR (δ, ppm): 18.4 [(CH3)3CSi], 26.1 [(CH3)3CSi], 27.8 (COCH2CH2CO), 32.4

(ArCH2), 54.4 (CHN), 55.1, (CH3O), 55.2 (CH3O), 61.8 (CH2OSi), 110.4, 111.0, 120.2

(Carom-H), 127.1, 129.1, 129.2 (Carom-H), 132.4 (Carom-Si), 132.6 (Carom-C), 134.9, 134.8

(Carom-H), 146.8 (Carom-O), 148.0 (Carom-O), 176.7 (CO).

IR (CHCl3): 1774, 1704 (CO) cm-1.

213


E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 531 (M++1, 1), 506 (2), 474 (100), 432 (3), 396

(13), 375 (5), 319 (22), 280 (34), 199 (7), 177 (50), 151 (54), 107 (10), 91 (9), 77 (9), 57

(14).


Kalkulatua: %C: 70.02 %H: 7.01 %N: 2.63

Lortutakoa: %C: 69.45 %H: 6.99 %N: 2.09

5.6.1.6. 44 (S)-(–)-N-[3-(4,5-Dimetoxi-2-iodofenil)-1-hidroxiprop-2-il]sukzinimidaren

sintesia.

CHCl3 (10 mL) lehorretan disolbaturiko 43 sukzinimidari (0.21 g, 0.39 mmol)

CHCl3-tan (5 mL) disolbaturiko ICl (0.13 g, 0.79 mmol) gehitu zitzaion inguruneko

tenperaturan. Nahastea 15 orduz mantendu zen tenperatura horretan irabiatzen.

Ondoren, Na2S2O3-zko (4 mL) disoluzio asea gehitu zen eta fase urtsua CH2Cl2-z (3 ×

10 mL) erauzi zen. Erauzkin organikoak Na2SO4 anhidroz lehortu eta iragazi ziren,

disolbatzailea hutsean lurrundu zelarik. Hondakina Flash kromatografiaz (silize-gela,

AcOEt) purifikatu ondoren, hexano/AcOEt %30 nahastean kristaldu zuen 44

sukzinimida iodatua (122.5 mg, 0.29 mmol) lortu zen solido zuri bezala.

Etekina: %75. I

[α]D20: -86 (c = 0.042, CH2Cl2). OH

U.p.: 130-132 oC. NH OO3COOCH3

1H-NMR (δ, ppm): 2.62 (s, 4H, COCH2CH2CO), 3.07 (sz, 1H, OH), 3.12-3.24 (m, 2H,

ArCH2), 3.80 (s, 3H CH3O)*, 3.82 (s, 3H, CH3O)*, 3.80-3.84 (m, 1H, CHaCHb-OH)*,

214


3.85-3.89 (m, 1H, CHN), 4.60-4.65 (m, 1H, CHaCHb-OH), 6.69 (s, 1H, H3arom), 7.17 (s,

1H, H6arom) (* gainezartutako seinaleak). 13C-NMR (δ, ppm): 28.0 (COCH2CH2CO), 37.9 (Ar-CH2), 54.0 (CHN), 55.9 (CH3O),

56.0 (CH3O), 62.4 (CH2OH), 88.3 (Carom-I), 112.7, 121.6 (Carom-H), 132.2 (Carom-C),

148.2 (Carom-O), 149 (Carom-O), 178.0 (CO).

IR (KBr): 3432 (OH), 1768, 1700 (CO), 669 (C-I) cm-1.


(28), 151 (48), 55 (33).

5.6.2. 47a-b Tetrahipirroloisokinolonen sintesi asimetrikoa.

5.6.2.1. 45a (S)-(–)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-prop-2-il]-4-

oxopentanamidaren sintesia.

THF-tan (10 mL) disolbaturiko 43 sukzinimidari (270 mg, 52 mmol), MeLi-a

(1M-eko disoluzio baten 2 mL, 2 mmol) tantaz tanta gehitu zitzaion –78 oC-tan 6 orduz

irabiatzen mantendu zelarik. Jarraian, H2O (5 ml) gehitu zen eta nahastea inguruneko

tenperaturara hel zedin utzi zen. Fase organikoa banandu zen eta fase urtsua dietil

eterraz (3 × 10 mL) eta CH2Cl2-z (3 × 10 mL) erauzi zen. Erauzkin organikoak Na2SO4

anhidroz lehortu eta iragazi egin ziren, disolbatzailea hutsean lurrunduz olio horia lortu

zelarik. Zutabe-kromatografiaz (silize-gela, hexano/AcOEt %50) purifikatu ondoren, n-

pentanotan kristaldu zuen 45a oxoamida (229 mg, 0.4 mmol), solido zuri modura lortu

zen.

Etekina: %77. OT

[α]D20: -34 (c = 0.07, CH2Cl2).

HO

U.p.: 78-80 oC (n-pentano). HHN

3CO

3COO

BDPS

215


1H-NMR (δ, ppm):1.11 [s, 9H, (CH3)3C], 2.14 (s, 3H, CH3CO), 2.22-2.38 (m, 2H,

CH2COCH3), 2.67-2.74 (m, 2H, CH2CONH), 2.86 (d, J = 7.1 Hz, 2H, ArCH2), 3.60-3.62

(m, 2H, CH2OSi), 3.79 (s, 3H, CH3O), 3.84 (s, 3H, CH3O), 4.10-4.21 (m, 1H, CHN),

5.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H, HNCO), 6.67-6.75 (m, 3H, C-Harom), 7.37-7.45 (m, 6H, C-

Harom), 7.60-7.65 (m, 4H, C-Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 19.4 [(CH3)3CSi], 26.9 [(CH3)3CSi], 29.8 (CH3CO), 29.9

(CH2COCH3), 36.6 (ArCH2), 38.5 (CH2CONH), 51.5 (CHN), 55.7 (CH3O), 55.8

(CH3O), 63.4 (CH2OSi), 110.9, 112.2, 121.3 (Carom-H), 127.7, 127.8, 129.8 (Carom-H),

130.4 (Carom-Si), 133.0 (Carom-C), 133.1, 135.5 (Carom-H), 147.4 (Carom-O), 148.7 (Carom-

O), 171.1 (CONH), 207.5 (CH3CO).

IR (KBr): 3340 (NH), 1720 (CO zetona), 1650 (CO amida) cm-1.


(8), 256 (29), 240 (9), 199 (93), 177 (76), 151 (100), 135 (33), 91 (37), 71 (20), 57 (47).


Kalkulatua: %C: 70.17 %H: 7.54 %N: 2.56

Lortutakoa: %C: 70.03 %H: 7.63 %N: 2.49

5.6.2.2. 47a (5S,10bS)-(–)-5-Hidroximetil-10b-metil-8,9-dimetoxi-1,5,6,10b-


CH2Cl2 lehorretan (10 mL) disolbaturiko 45a oxoamidari (142 mg, 0.26 mmol)

BF3•O(C2H5)2 (0.38 mL, 3.11 mmol) gehitu zitzaion 0 oC-tan. Nahastea inguruneko

tenperaturara heltzen utzi zen eta jarraian, birfluxuan berotu zen 2 egunez. Adierazitako

denbora igaro ondoren, BF3•O(C2H5)2 (0.38 mL, 3.11 mmol) gehitu zitzaion bigarren

aldiz eta nahastea birfluxutan mantendu zen 2 egunez. Nahastea inguruneko

tenperaturara heltzen utzi zen, NaHCO3 (5 mL) gehitu zen eta CH2Cl2-z (3 × 10 mL)

erauzi zen. Erauzkin organikoak NaCl-zko (3 × 10 mL) disoluzio aseaz garbitu ziren,

Na2SO4 anhidroz lehortu ziren, iragazi ziren eta disolbatzailea hutsean lurrundu zen.

216


Hondakina zutabe-kromatografiaz (silize-gela, AcOEt) purifikatu ondoren, n-pentanotan

kristaltzen duen 47a isokinolina (27 mg, 0.09 mmol) lortu zen solido horixka modura.

Etekina: %36.

[α]D20: -203 º (c = 0.046, CH2Cl2). H

OH

U.p.: 124-126 oC (n-pentano). NH O

3CO

3COH3C

es: %99 (Chiralcel OJ, hexano/2-propanol %10, 1 mL/min, tr (S) = 32.3 min (%100). 1H-NMR (δ, ppm): 1.55 (s, 3H, CH3-C10b), 2.05-2.19 (m, 1H, H1a), 2.31-2.47 (m, 2H, 2

× H2), 2.59 (dd, J = 16.2, 3.6 Hz, 1H, H6ec), 2.59-2.73 (m, 1H, H1b), 3.02 (dd, J = 16.2,

11.2 Hz, 1H, H6ax), 3.55-3.67 (m, 1H, H5), 3.84 (s, 3H, CH3O), 3.86 (s, 3H, CH3O),

3.98-4.03 (m, 2H, CH2OH), 4.92 (t, J = 7.1 Hz, 1H, OH), 6.52 (s, 1H, H10), 6.69 (s,

1H,H7). 13C-NMR (δ, ppm): 27.3 (CH3-C10b), 31.1, 31.3 (C1, C2), 34.9 (C6), 53.9 (C5), 55.8

(CH3O), 56.1 (CH3O), 62.4 (CH2-OH), 64.4 (C10b), 107.4, 112.2, (C7, C10), 124.3 (C10a),

133.9 (C6a), 147.8, 148.0 (C8, C9), 174.0 (CO).

IR (KBr): 3392 (OH), 1654 (CO) cm-1.


(11), 143 (9), 130 (10), 71 (10), 57 (15).


Kalkulatua: %C: 65.96 %H: 7.26 %N: 4.81

Lortutakoa: %C: 65.77 %H: 7.53 %N: 4.67

217


5.6.2.3. 47b (5S,10bS)-(–)-5-Hidroximetil-10b-butil-8,9-dimetoxi-1,5,6,10b-


THF lehorretan (10 mL) disolbaturiko 43 sukzinimidari (227 mg, 0.4 mmol) n-

BuLi-a (1.4M-eko disoluzioaren 1.2 mL, 1.71 mmol) tantaz tanta gehitu zitzaion –78 oC-tan eta atmosfera geldopean, tenperatura horretan 6 orduz irabiatzen mantendu

zelarik. Nahasteari H2O (5 ml) gehitu zitzaion eta inguruneko tenperaturara heltzen utzi

zen. Fase organikoa banandu zen eta fase urtsua Et2O-z (10 mL) eta CH2Cl2-z (3 × 10

mL) erauzi zen. Erauzkin organikoak Na2SO4 anhidroz lehortu ziren, iragazi ziren eta

disolbatzailea hutsean lurrundu zen, hurrengo etapan zuzenean erabili zen 45b

produktua olio hori bezala lortu zelarik.

OT

HO3CO

H3COHN

O

BDPS

1H-NMR (δ, ppm): 0.89 (t, J = 7.3 Hz, CH3CH2CH2CH2), 1.11 [s, 9H, (CH3)3C], 1.22-

1.47 (m, 2H, CH3CH2CH2CH2), 1.49-1.61 (m, 2H, CH3CH2CH2CH2), 2.23-2.36 (m, 2H,

CH3CH2CH2CH2), 2.38-2.44 (m, 2H, HNCOCH2CH2CO), 2.61-2.71 (m, 2H,

HNCOCH2CH2CO), 2.85 (d, J = 7.1 Hz, 2H, ArCH2), 3.60-3.61 (m, 2H, CH2OSi), 3.79

(s, 3H, CH3O), 3.85 (s, 3H, CH3O), 4.16-4.20 (m, 1H, CHN), 5.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H,

HNCO), 6.60-6.75 (m, 3H, C-Harom), 7.34-7.46 (m, 6H, C-Harom), 7.59-7.66 (m, 4H, C-

Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 13.8 (CH3CH2CH2CH2), 19.2 [(CH3)3CSi], 22.3 (CH3CH2CH2CH2),

25.8 (CH3CH2CH2CH2), 26.8 [(CH3)3CSi], 29.9 (CH3CH2CH2CH2), 36.5 (ArCH2), 37.5

(HNCOCH2CH2CO), 42.4 (HNCOCH2CH2CO), 51.5 (CHN), 55.6 (CH3O), 55.7

218


(CH3O), 63.4 (CH2OSi), 110.8, 112.2, 121.3 (Carom-H), 127.6, 127.7, 129.7 (Carom-H),

130.3 (Carom-Si), 132.9 (Carom-C), 133.1, 135.5 (Carom-H), 147.3 (Carom-O), 148.6 (Carom-

O), 171.1 (CONH), 209.9 (COCH2CH2CH2CH3).

45b Oxoamida ondo lehortu ondoren, CH2Cl2 lehorretan (15 mL) disolbatu zen.

Disoluzioa 0 oC-tara hoztu zen eta BF3•O(C2H5)2-a (0.44 mL, 4.8 mmol) gehitu zen

atmosfera geldopean. Nahastea inguruneko tenperaturara heltzen utzi zen eta segituan

birfluxutan berotu zen. Birfluxua 2 egunez mantendu ondoren, nahastea hoztu zen eta

berriz BF3•O(C2H5)2-a (0.4 mL, 4.8 mmol) gehitu zen, birfluxua beste 5 egunetan luzatu

zelarik. Ondoren, nahastea inguruneko tenperaturara heltzen utzi zen, NaHCO3-a (5

mL) gehitu zen eta CH2Cl2-z (3 × 10 mL) erauzi zen. Erauzkin organikoak NaCl-zko (3

× 10 mL) dioluzio aseaz garbitu, Na2SO4 anhidroz lehortu eta iragazi ziren,

disolbatzailea hutsean lurrundu zelarik. Lortutako hondakina zutabe-kromatografiaz

(silicagel, AcOEt) purifikatu ondoren, 47b isokinolona (45 mg, 0.136 mmol) erdietsi

zen olio hori-berdexka modura.

Etekina: %34.

[α]D20: -130 (c = 0.14, CH2Cl2). OH

U.p.: olioa. H ON

H3CO

3CO

es: %99 (Chiralcel OJ, hexano/2-propanol %10, 1 mL/min, tr (S) = 17.4 min (%100). 1H-NMR (δ, ppm): 0.9 (t, J = 7.3 Hz, CH3CH2CH2CH2), 1.08-1.42 (m, 4H,

CH3CH2CH2CH2), 1.70-1.93 (m, 2H, CH3CH2CH2CH2), 2.15-2.28 (m, 1H, H1a), 2.34-

2.50 (m, 2H, 2 × H2), 2.61 (dd, J = 16.3, 4 Hz, 1H, H6ec), 2.60-2.71 (m, 1H, H1b), 3.10

219


(dd, J = 16.3, 11.5 Hz, 1H, H6ax), 3.59-3.64 (m, 1H, H5), 3.84 (s, 3H, CH3O), 3.86 (s,

3H, CH3O), 3.92-4.09 (m, 2H, CH2OH), 5.00 (t, J = 6.7 Hz, 1H, OH), 6.51 (s, 1H, H10),

6.56 (s, 1H, H7). 13C-NMR (δ, ppm): 14.0 (CH3CH2CH2CH2), 22.8 (CH3CH2CH2CH2), 26.2

(CH3CH2CH2CH2), 29.7 (CH3CH2CH2CH2), 31.7, 31.8 (C1, C2), 41.5 (C6), 53.7 (C5),

55.9 (CH3O), 56.1 (CH3O), 62.4 (CH2OH), 67.1 (C10b), 107.7, 111.2 (C7, C10), 124.4

(C10a), 134.8 (C6a), 147.8 (C8, C9), 174.8 (CO).

IR (KBr): 3363 (OH), 1662 (CO) cm-1.

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 334 (M++1, 2), 276 (100), 260 (4), 244 (11).

5.6.3. 49 (5S,10bR)-(+)-5-(hidroximetil)-8,9-dimetoxi-1,2,3,5,6,10b-

hexahidropirrolo[2,1-a]isokinolin-3-onaren sintesia.

THF lehorretan (8 mL) disolbaturiko 44 sukzinimidari (116.8 mg, 0.27 mmol) t-

BuLi-a (1.15M disoluzioaren 0.6 mL, 0.69 mmol) tantaz tanta gehitu zitzaion 78 oC-tan,

erreakzio-nahastea 2 orduz irabiatzen mantendu zelarik. Adierazitako denbora igarota,

ura gehitu zen eta NH4Cl asea gehituz faseak banandu ziren. Fase urtsua CH2Cl2-z (3 ×

10 mL) erauzi zen eta erauzkin organikoak Na2SO4 anhidroz lehortu ziren, iragazi ziren

eta disolbatzailea hutsean lurrundu zen.

Ondoren, TFA-ri (0.3 mL, 3.3 mmol) NaBH4-a (42.2 mg, 1.1 mmol) gehitu

zitzaion 0 oC-tan. Aurreko pausuan lortutako substratua CH2Cl2 lehorretan (20 mL)

disolbatu zen eta [NaHBO4/CF3COOH] konplexuari gehitu zitzaion kanulaz eta 0 oC-

tan. Erreakzio-nahastea 15 orduz mantendu zen inguruneko tenperaturan irabiatzen.

Jarraian, NaHCO3 asea gehitu zen eta fase organikoa CH2Cl2-z (3 × 10 mL) erauzi zen.

Erauzkin organikoak Na2SO4 anhidroz lehortu ziren, iragazi ziren eta disolbatzailea

hutsean lurrundu zen. Zutabe-kromatografiaz purifikatu ondoren (silize-gela, AcOEt

%100) 49 produktua (75 mg, 0.27 mmol) erdietsi zen solido zuri modura.

220


Etekina: %98.

[α]D20: +53.2 (c = 0.136, CH2Cl2). H

OH

Bib.15[α]D20: +111 (c= 0.25, CHCl3). N

H O

U.p.: 176-178 oC. H

3CO

3CO

Bib.15 177-179 oC (CH2Cl2/hexano).

es: %99 (Chiralcel OJ, hexano/2-propanol %8, 1 mL/min, tr (R) = 26.3 min (%100). 1H-NMR (δ, ppm): 1.85-1.98 (m, 1H, CHaHbCH2CO), 2.18 (sa, 1H, OH), 2.41-2.51 (m,

1H, CHaHbCO), 2.56-2.68 (m, 3H, CHaHbCH2CO, CHaHbCO, ArCHaxHecCHN), 2.98

(dd, J = 16.2, 6.7 Hz, 1H, ArCHaxHecCHN), 3.57-3.78 (m, 2H, CH2OH), 3.85 (s, 3H,

OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.48-4.5 (m, 1H, H5), 4.76 (t, J = 7.5 Hz, 1H, H10b), 6.56 (s,

1H, H10), 6.60 (s, 1H, H7). 13C-NMR (δ, ppm): 27.1 (CH2CH2CO), 28.9 (ArCH2CHN), 31.7 (CH2CO), 49.2 (C10b),

54.1 (C5), 55.8 (OCH3), 56.0 (OCH3), 62.7 (CH2OH), 107.2 (C7), 111.6 (C10), 124.0

(C10a), 128.3 (C6a), 147.9, 148.0 (C8, C9), 175.1 (CO).

IR (KBr): 3414 (OH), 1648 (CO) cm-1.


(7), 214 (7), 190 (9), 169 (19), 167 (9), 135 (10), 125 (20), 111 (9), 99 (21), 98 (9), 97

(27), 96 (11), 85 (33), 84 (17), 83 (19), 82 (18), 81 (10), 73 (13), 71 (57), 70 (25), 69

(25), 58 (12), 57 (53), 55 (14).


Kalkulatua: %C: 64.97 %H: 6.91 %N: 5.05

Lortutakoa: %C: 64.64 %H: 6.83 %N: 4.96

221

15 Allin, S. M.; James, S. L.; Martin, W. P.; Smith, T. A. D.; Elsegood, M. R. J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001, 3029.

Ondorioak

Ondorioak

1. (−)-Esparteinaren, bis(oxazolinen), efedrinaren eta bere eratorrien artean,

lehenengoa izan da estekatzaile egokiena, p-anisidinatik, 4-metoxi-2-metilanilinatik edo

1-aminonaftalenotik datozen iminen gaineko erreaktibo organolitikoen adizioak egiteko.

Era honetan, bentzilaminak, 3-fenilpropilaminak eta N-fenetilaminak enantiomeria-

soberakin altuaz lor daitezke.

2. O-Bentzil karbamatoen eratorriak diren α-oxibentzil litiodunen N-bentziliden-

p-anisidinaren gaineko adizioa, diastereoselektiboa da TMEDA-aren aurrean gertatzen

denean. s-BuLi/(−)-esparteina konplexuaren erabilerak treo β-aminoalkohol eratorriak

sortzen ditu diastereoselektiboki eta enantioselektiboki.

3. Oxoamiden N-aziliminio ioien bidezko ziklazioa diastereoselektiboki

gertatzen da, nitrogenoarekiko α posizioan dagoen gune estereogenikoaren

eraginagatik. Aipatutako oxoamidak, L-DOPA-ren eratorria den N-

fenetilsukzinimidaren gaineko erreaktibo organolitikoen adizio nukleozalearen bidez

eratu dira, hauek, tetrahidropirroloisokinolonen sintesi enantioselektiboa baimentzen

dutelarik. Produktuaren estereokimikak, ziklazio-etapan sortzen den eta berandu

gertatzen den semiaulki erako trantsizio-egoerak ezartzen du. Trantsizio-egoera

honetan, C-5 guneko ordezkatzailea posizio pseudo-ekuatorialean kokatzen da,

nukleozalearen erasoa N-aziliminio ioiaren Re aurpegitik gertatzen delarik.

4. Tetrahidropirroloisokinolonen sintesi asimetrikoa egin daiteke, aipatutako N-

fenetilsukzinimida iodatuari Parham ziklazioa-erredukzioa segida aplikatuz. Parham

ziklazioa diastereoselektiboki gertatzen da, imidaren gune estereogenikoak sortutako 1,3

indukzioagatik, erreadukzioa ordea, konfigurazioa aldatuz gertatzen da.

Laburdurak eta Akronimoak


Å Amstrong

AcOEt Etil azetatoa

AcOH Azido azetikoa

AL Lewis azidoa

Ax Axiala

Bal. Baliokideak

Bald. Baldintzak

Bn Bentzil

Boc t-Butoxikarbonil

n-BuLi n-Butil-Litioa

s-BuLi s-Butil-Litioa

t-BuLi t-Butil-Litioa

CAN Nitrato amoniko zerikoa

Cb diisopropilkarbamil

Cby 1,3,-Oxazolidin-3-ilkarbonil

Carom Karbono aromatikoa

Cbz Bentziloxikarbonil

CG Gas-kromatografia

CIPE Complex Induced Proximity Effects

δ Lerrakuntza kimikoa

d Bikotea

DBB 4,4’-Di-tert-butilbifenil

dd Bikote bikoitza

ed Diastereomeria-soberakina


DEPT Distortionless Enhancement by polarization Transfer

DIBALH Di-iso-butilaluminio hidruroa

Disolb. Disolbatzaile

DMAN 1-Dimetilaminonaftalenoa

DME Dimetoxietanoa

DMG Metalazioaren talde zuzentzailea

DMPU 1,3-Dimetil-2-oxohexahidropirimidina

DMSO Dimetilsulfoxidoa

L-DOPA L-Dopamina

E Elektroizalea

ec Ekuatoriala

ed Erlazio diastereomerikoa

ee Erlazio enantiomerikoa

es Enantiomeria-soberakina

EM Masa-espektrometria

Et Etiloa

ET Estado de transición

Etek. Etekina

EtOH Etanola

g Gramo(ak)

gfk Geruza fineko kromatografia

Harom Hidrogeno aromatikoa

HMPA Hexametilfosforamida

HPLC High Performance Liquid Chromatography

Hz Hertzio(ak)

IE Elektroi-talka

Inber. Inbertsioa


IR Infragorria

i.t. Inguruneko tenperatura

J Akoplamendu-konstantea

Konf. Konfigurazioa

L* Estekatzaile kirala

LDA Litio diisopropil amiduroa

LDBB Litio 4,4’-di-tert-butilbifeniluroa

LDMAN Litio 1-dimetilaminonaftalenuroa

M Molaritatea

m Multipletea

MeLi Metil-Litioa

MeOH Metanola

mg Miligramo(ak)

MHz Megahertzioak

min. Minutu(ak)

mL Mililitro(ak)

mmHg Merkurio-milimetroak

mmol Milimol(ak)

NMR Erresonantzia Magnetiko Nuklearra

MTBE Metil-t-butil eterra

NOE Nuclear Overhauser Efektua

Nu Nukleozalea

o. Ordu(ak)

PCC Piridinio klorokromatoa

Ph Feniloa

PhLi Fenil-Litioa

PMP p-metoxifeniloa


PPA Azido Polifosforikoa

ppm Miloiko zatiak

i-Pr i-Propiloa

i-PrOH iso-Propanola

q Laukotea

Erret. Erretentzioa

s Singletea

sz Singlete zabala

T Temperatura

t Hirukotea

TBAF Tetrabutil amonio fluoruroa

TBDPS tert-Butildifenilsililoa

TES Trietilsililoa

TFA Azido Trifluoroazetikoa

TFAA Anhidrido Trifluoroazetikoa

THF Tetrahidrofuranoa

TMEDA Tetrametiletilendiamina

TMS Trimetilsililoa

TMSOTf Trimetilsilil triflatoa

Ts Tosiloa = p-Toluensulfoniloa

U.p. Urtze-puntua

vs Versus