Ensayo clínico final cancun

ENSAYO CLINICO

Dr. Mauro De La O Vizcarra

1.Una de las armas más simples, poderosas y revolucionarias de la

investigación.2.Busca comparar y medir el

resultado de dos o más intervenciones clínicas.




¿Qué es un ensayo clínico?

Cohorte

Casos y controles

Transversales (cross-sectional)

Observaciones clínicas

(serie de casos, reporte de un caso)

Analíticos

Descriptivos

Experimental

Observacional

Evidence-based practice workbook. Paul Glasziou

RN de 41 sem. de gestación, 24 hs de vida, Dx. dificultad respiratoria secundario a SAM, Pasa a UCIN para ventilación mecánica, mala evolución, sospecha clínica de HPPRN Se realiza ecocardiograma, gasometría, etc.. Dx. HPPRN, Ventilación mecánica no mejoran las condiciones del RN, no tienes ventilación de alta frecuencia oscilatoria, no iNO ni ECMO, sugerencia por residente sildenafil vía oral.

Caso clinico

¿Qué opinan de esta sugerencia?

¿Cuál sería su pregunta de búsqueda?

Factores de riesgo

Causas

Pronóstico

Efecto del tratamiento

Pasado Presente Futuro

Tipo de pregunta:

Frecuencia

Estudio de cohorteEncuestaInicio un estudio de cohorte

Síntomas, signos, exámenes

Estudio transversal

Tomada de: Introduction to EMB 2009, Paul Glasziou

Tratamiento

Ensayo clínico aleatorizado

¿HPPRN Y SILDENAFIL?

Ensayos aleatorizados y controlados

POBLACION

grupo 1 (GE)

grupo 2(GC)

Resultado

Resultado

Nuevo tratamiento

Tratamiento control

Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-30.

Tu pregunta

PICOPICO

¿Es la pregunta del estudio la misma que tu

pregunta?

ANALISIS CRITICOANALISIS CRITICO


Validez

Impacto

PREGUNTA VALIDEZGATE

Población • ¿Reclutamiento?a

bc

Evid Based Med 2006;11:35-38

METHODS:We performed a prospective clinical trial in 51 term and postterm newborns with PPHN. Patients were included in case of < 48 hours of extrauterine life and when oxygenation index (OI) >20. All of them were born in our hospital. Infants with diaphragmatic hernia and major congenital defects were not included in the study.




bcc

GC

GE

Intervención (grupo experimental) GECompración (grupo control) GC

• ¿Asignación? Aleatorización Ocultación de la secuencia


¿Hay diferencias previas entre los dos grupos?

• Población• Severidad• Donde viven• Genética• Clase social• Voluntarios• Sexo• Edad• Tratamiento

¿COMO LOGRAMOS GRUPOS ¿COMO LOGRAMOS GRUPOS SIMILARES EN TODO MENOS EN LA SIMILARES EN TODO MENOS EN LA

INTERVENCION?INTERVENCION?

Los participantes tienen la misma oportunidad de ser asignados a uno

de los grupos de investigación

No es determinado por los investigadores participantes o

clínicos

Se balancean los grupos en todos los factores excepto en LA LA

INTERVENCIONINTERVENCION

Table 1 General Characteristics of the Two Study Groups*

Variable Control (n=20) Sildenafil (n=31)

• Gender (F/M) • Gestational age (wk) • Birth weight (g) • Postnatal age (h)• Apgar scores

• 1 min • 5 min

• Mode of delivery, n (%)• Cesarean section • Vaginal

• Underlying diagnosis, n (%)• Meconium aspiration syndrome

Pneumonia• Respiratory distress syndrome

Transient tachypnea • Perinatal asphyxia • Sepsis

7/13 38.8 ± 1.93043 ± 563 24.5 ± 17.3

5 (4–8) 7 (6–8)

12 (60.0) 8 (40.0) 6 (30.0)8 (40.0) 0 (0) 3 (15.0) 2 (10.0)1 (5.0)

15/16 37.8 ± 1.62993 ± 532 24.1 ± 20.8

7 (6–7) 8 (7–8)

25 (80.6) 6 (19.3)

8 (25.8) 17 (54.8) 2 (6.4) 3 (9.6)0 (0) 1 (3.2)

NS

*Mean and standard deviation. Apgar score in median and range.


¿Qué es la

OCULTACION DE LA OCULTACION DE LA SECUENCIA DE SECUENCIA DE

ALEATORIZACIONALEATORIZACION?

¿SERA IMPORTANTE MANTENERLA?

“Tratamiento preferencial”

Garantizar la Ocultación de la Secuencia

MEJORMEJOR – Técnica más válida Centro de asignación aleatoria

remoto (centro de computo)

DUDOSADUDOSA Sobres, etc

NO ALEATORIZADO Fecha de nacimiento, alternando, etc

METHODS: (cont)….The first 40 patients were randomly assigned to sildenafil or placebo treatment. However, after this time iNO was available in our hospital and the Bioethics Committee considered it unethical to use placebo, so only assignment to sildenafil and iNO was permitted. Patients in group B received 3 mg/kg of sildenafil every 6 hours by orogastric tube. The 50-mg tablet was diluted in 20 mL injectable water and a dilution was performed to prepare all doses required in 24 hours; solutions were maintained at 4 0C. Infants in group A received normal saline as a placebo. Treatment was discontinued when OI was <10. Supportive therapy was similar in both groups and included conventional mechanical ventilation, inotropic agents, and bicarbonate as needed. High frequency ventilation and ECMO are not available in our hospital.


METHODS: (cont)…PPHN was confirmed by Doppler echocardiography demonstrating tricuspid regurgitation. We measured the transvalvular maximum velocity and the peak gradient. Systolic pressure of the right ventricle was calculated according to the following formula:

4 (tricuspid regurgitation) + right atrium systolic pressure

Pulmonary velocity was evaluated; it was assumed that the right ventricle systolic pressure is equal to the systolic pressure of the pulmonary artery. A value >40 mm Hg was considered as pulmonary hypertension. Doppler echocardiography was only performed at baseline.

The sample size was estimated before the study. Group sample sizes of 30 patients would achieve an 80% power to detect a predefined meaningful difference of 20% in PaO2 response between groups (increase of 50%in the sildenafil group and 30% in the control group), with an α level of 0.05.2



¿Ocultación de la secuencia de aleatorización?



bcc

GC

GE

Intervención (grupo experimental) GECompración (grupo control) GC

• ¿Asignación? Aleatorización Ocultación de la secuencia

A B

C D

++

-

-

• ¿Enmascaramiento ó cegamiento?

• ¿Se mantuvieron en el mismo grupo que fueron asignados?

• ¿Seguimiento?

• ¿Cuales son los resultados? Magnitud del efecto? Precisión?

Outcome (Resultados)


¿ Los involucrados en el estudio se mantuvieron ciegos al tratamiento ?

ENMASCARAMIENTO

EnmascaramientoEncuesta a 91 médicos trabajando

en hospitales CanadiensesLes pidieron definir

“cegamiento”:

Deveraux et al 2001

Simple ciego - 10 definiciones

Doble ciego - 17 definiciones

Triple ciego - 15 definiciones

O.S.A previene sesgo de selección, siempre puede implementarse

Ciego previene sesgos después de la aleatorización, no siempre puede implementarse

La O.S.A. parece ser más importante que el “Cegamiento”

Schulz. Evid,Based Med. 2000;5:36-38


¿cegamiento ó enmascaramiento?

1. ¿El seguimiento fue completo?2. ¿Se interrumpió precozmente el estudio?3. ¿Se analizaron los pacientes en el grupo al que

fueron aleatoriamente asignados?.

Five patients initially assigned to the placebo group received iNO; because of that, they were not included in the final analysis. Because of the postrandomization exclusions, we performed an intention to treat analysis including five patients who received iNO instead of placebo.


DOLOR DE ESPALDA BAJA Y ACUPUNTURA

Pacientes elegibles

Acupuntura Cuidados habituales

Acupuntura

€‚

Cuidados habituales

Cuando un ensayo va mal

Y si los participantes no reciben el tratamiento debido, que hacemos?

ESTRATEGIAS

1. Tirar el ensayo2. Eliminar los pacientes que no cumplieron el

tratamiento (comparando los resultados sólo en los que han cumplido el tratamiento)

Acupuntura

Estrategia 2 - ExclusiónEstrategia 2 - Exclusión

Cuidados habituales

Estrategias

1. Tirar el ensayo2. Eliminar los pacientes que no cumplieron el tratamiento (comparando los resultados sólo en los

que han cumplido el tratamiento)3. Analizar segun el tratamiento recibido

Acupuntura

Estrategia 3 – Según tratamiento recibidoEstrategia 3 – Según tratamiento recibido

Cuidados habituales

Estrategias1. Tirar el ensayo2. Eliminar los pacientes que no cumplieron el


3. Analizar segun el tratamiento recibido4. Hacer caso omiso al problema y fingir que los

pacientes recibieron el tratamiento debido

Estrategia 4 – Intención a tratarEstrategia 4 – Intención a tratar

=

Cuidados habitualesAcupuntura

Intención a Tratar

100 invitados 100 invitados20 invitados

80 invitados

60 la recomiendan20 no la

recomiendan

120 invitados

90 la recomiendan30 no la

recomiendan75 % aprueban

25% no aprueban75% aprueban

25% no aprueban

60% aprueban40% no aprueban

70% aprueban30% no

aprueban

TERMINATORROCKY IV

http://www.answers.com/main/Record2?a=NR&url=http://commons.wikimedia.org/wiki/Image:Cinemaaustralia.jpg

http://oygirl.files.wordpress.com/2007/03/movie-theater.jpg

Estrategias1. Tirar el ensayo2. Eliminar los pacientes que no cumplieron el


3. Analizar segun el tratamiento recibido4. Hacer caso omiso al problema y fingir que los

pacientes recibieron el tratamiento debido5. Ajustar discrepancias entre los grupos en el

análisis

““Acuerdate”Acuerdate”::Todas las preguntas sobre la validez de un Todas las preguntas sobre la validez de un

estudio sobre la eficacia de una intervención estudio sobre la eficacia de una intervención se reducen a la pregunta se reducen a la pregunta “¿fueron los grupos “¿fueron los grupos

comparables en todos lo aspectos comparables en todos lo aspectos importantes excepto la importantes excepto la intervenciónintervención?”?”

I. EVALUAR CRITICAMENTE LA EVIDENCIA POR:1. Validez (metodología)

2. Impacto:A. ¿Qué tan grande es el efecto del tratamiento?B. ¿Que probabilidades hay de que el resultado

obtenido sea debido a la casualidad?

Tamaño del efecto

1. Reducción absoluta de riesgo (RAR)2. Riesgo relativo (RR)3. Odds Ratio (OR)4. Número necesario a tratar (NNT)

Significancia estadística1. Probabilidad (p)2. Intervalo de confianza (IC)

Arch Dis Child 2005;90:840-844

Resultados

These results persisted when only survivors were considered. Mortality was higher in the control group than in the sildenafil group, 8/20 (40.0%) versus 2/31 (6.5%), respectively (p < 0.004), which remained significant after considering only those patients with basal OI > 40 (p = 0.003), but not in those with basal OI <40 (p= 0.71). Seven of the eight patients who died in the control group and one of the two who died in the sildenafil group had an OI > 40.


P

Sildenafil Control

O

Ensayo clínico aleatorio

T

GE GC

Muertesí

no

31 20

A=2 C=8

B=29 D=12

The Use of Sildenafil in Persistent Pulmonary Hypertension of the

Newborn



P

Sildenafil Control

O


T

GEGC

Muertesí

no

31 20

A=2 C=8

B=29 D=12


Newborn

EGE = A/GE= 2/31

=0.65 ó RA = 6.5 %

EGC = C/GC= 8/20

=0.40 ó RA = 40%



Medición de resultados

Podemos verlo en dos formas

Absoluto

Relativo

Diferencia de riesgos

= EGC – EGE=40 - 6.5%

Reducción del riesgo absoluto

RRA = 33.5%



= 33.5%

Se requieren administrar a 3

pacientes Sildenafil para

que uno de ellos viva




NNT= 1/RRA

= 1 / 0.335

NNT = 2.9


0.04 0.03……0.1 0.2 0.5 0.6 1 10 20 30 40

Mayor riesgoMenor riesgoRIESGO

RELATIVO

RIESGO RELATIVO

= EGE / EGC = 0 .0.654/ 0.4

= 0.163 IC 95% (0.04 – 0.68)

…ó Relativo…

RR = 0.163 IC 95% (0.04 – 0.68)


Mortalidad

Sildenafil Sol. Fisiológica

RESULTADOSRESULTADOS

Muerte sobrevida Total

Sildenafil 2 29 31

Sol. Fisiológica 8 12 20

RR = 0.16 …………………..... IC 95% (4.33 a 39.02)RRR = -83.9% ...................... IC 95% (-96.2% a – 31.7%)RAR = -33.5% ……………........ IC 95% (-56.7% a – 10.4%)

OR = 0.10 ………………. IC 95% (0.02 – 0.56)

NNT = 3 …………………. (2 -10)

Tamaño del efectoSignificancia estadística


P

Sildenafil Control

O


T

GE GC

Sobrevidasí

no

31 20

A=29 C=12

B=2 D=8


Newborn



P

Sildenafil Control

O


T

GEGC

Sobrevidasí

no

31 20

A=29 C=12

B=2 D=8


Newborn

EGE = A/GE= 29/31

=0.935 ó RA = 93.5 %

EGC = C/GC= 12/20= 0.60 ó RA = 60%



Medición de resultados

Podemos verlo en dos formas

Absoluto

Relativo

Diferencia de riesgos

= EGC – EGE=60 – 93.5%


RRA = 33.5%



= 33.5%







NNT= 1/RRA

= 1 / 0.335

NNT = 2.9


0.3 0.4 0.5 0.6 1 2 3 4

Mayor Menor RIESGO

RELATIVO

RIESGO RELATIVO

= EGE / EGC = 00.935/ 0.6

= 1.56 IC 95% (1.08 – 2.26)

…ó Relativo…

RR = 1.56 IC 95% (1.08 – 2.26)


sobrevida

Sol. Fisiológica Sildenafil

RESULTADOSRESULTADOS

Sobrevida Muerte Total

Sildenafil 29 2 31

Sol. Fisiológica 12 8 20

RR = 1.56 …………………..... IC 95% (1.08 a 2.26)RRR = 55.9% ...................... IC 95% (7.7% a 125.6%)RAR = 33.5% ……………........ IC 95% (10.4% a 56.7%)

OR = 9.67 ………………. IC 95% (1.79 a 52.35)

NNT = 3 ………………………….. IC 95% (2 a 10)

Tamaño del efectoSignificancia estadística


III. EVALUAR CRITICAMENTE LA EVIDENCIA POR:1. Validez (metodología)

2. Impacto (tamaño del beneficio) (resultados)







ENSAYO CLINICO

Tu pregunta

PICOPICO

¿Es la pregunta del estudio la misma que tu

pregunta?

ANALISIS CRITICOANALISIS CRITICO


Validez

Impacto

INFORMESDr. Mauro De La O Vizcarra

Tel: 462-6251749 ó 462-6211418

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