El Ensayo Clínico Aleatorio: introducción

El ensayo clínico aleatorioIntroducción y lectura crítica

1

Idea

érase una vez…

¡tengo una innovación genial! un medicamento nuevo que evita que los

hombres del pueblo se peleen cuando van a la cantina y se emborrachan

se llama “DALAI-SERENOL”

Idea

érase una vez…

necesitas un estudio “científico” que demuestre que funciona

¿cómo comprobar?

OK, les voy a dar a este grupo de participantes el medicamento.

Usualmente la mitad de ellos (el 50%), siempre que van a la cantina, se

pelean

Dalai-serenol®

Pelease retira a la biblioteca

¡Con el Dalai-serenol, ahora se pelea solamente el 30%!

• ¿problemas? • ¿le creemos? • ¿qué tipo de estudio

es?

otra opción…

OK ¿quieren un grupo de comparación?entonces haré lo siguiente:

Voy a ofrecerle a este grupo de participantes mi medicamento el “DALAI-SERENOL” el cual

cura sus problemas.

Lo voy a colocar en la entrada de la cantina y que lo tome el que quiera…

otra opción…

este grupo tomó el

medicamento (expuestos)

este grupo no lo tomó

(control)

30% se peleó

50% se peleó

otra opción…

este grupo tomó el



(control)

5% de estos tienen

depresión

60% de estos tienen

depresión

otra opción…

este grupo tomó el



(control)

10% de estos eran solteros

90% de estos eran solteros

• ¿problemas? • ¿le creemos? • ¿qué tipo de estudio

es?

• ¿Por qué los grupos son diferentes?

• ¿Afecta esto el resultado de pelearse o no pelearse?

otra opción…

OK, ok… haré lo siguiente: Usaré el AZAR para asignar los participantes a dos grupos: A. el“DALAI-SERENOL” B. un placebo

otra…

intervención (Dalai-serenol®)

control (placebo)

Azar

p

desenlace (pelea)

40%40%

1716-1794

12 marinos

sidra vitriol

(ácido

sulfúrico)

vinagre agua de mar cítricos especias

1747 a bordo del

HMS Salisbury

Sir Arthur Bradford-HillFirst randomized controlled study

1948

El ensayo clínico aleatorio

• El arma más poderosa descubierta para la investigación en las ciencias de la salud

randomized controlled trial (RCT)

• ¿Por qué aleatorio?

“una aleatorización exitosa de un

número suficientemente grande

de individuos resulta en grupos de

intervención y control con

distribuciones similares de los

factores pronósticos (medidos o

no medidos, observados u

ocultos)”

Sterne 2014

I C

P

O

ocultación de la secuencia aleatoria

(OSA)

• Conforme pasa el tiempo el investigador sospecha que el bote marcado como “A” tiene el Dalai-Serenol® y el bote“B” contiene el placebo...

siguientes participantes

lista aleatoria

investigador

¿qué se debe hacer?

secuencia aleatoria

debe estar oculta a todos

?

enmascaramiento (cegamiento)

Azar

pensayo clínico aleatorio

placebo

similitud entre grupos durante todo el ensayo

ceteris paribus

Copyright 2015 American Medical Association. All rights reserved.

tory effect on motilin receptor–mediated acid secretion.34

Animal data indicate that a gastric pH of less than 2.4increases the risk for lung damage.14,44 Also, when gastricfluid is buffered effectively, higher volumes of aspirates aretolerated.15,45 We may assume that in patients undergoingsurgery, erythromycin will decrease the likelihood of signifi-cant lung tissue damage should bronchoaspiration occur,despite the premedication.

Through its prokinetic properties, erythromycin more ef-fectively clears liquids than solids from stomachs.28,29 Thisproperty may explain why the clearing effect of erythromy-cin appeared to be particularly strong in the nontrauma popu-

lation. In these patients, the delay from the last oral intake toinduction of anesthesia was longer compared with that in thetrauma population because the former group sometimeswaited long periods with no oral intake until a diagnosis wasconfirmed and they were finally scheduled for surgery. In pa-tients undergoing emergency surgery, liquid may accumu-late in the stomach during fasting.

Our study has strengths and weaknesses. One strength ofour study is the randomization, which ensures a balanced dis-tribution of potential known and unknown confounding fac-tors and may explain why we found only 2 variables (bodyweight and delay from the last oral intake to endoscopy) in-fluencing the crude OR by more than 10%. Future studies mayidentify other factors associated with gastric content that mayact as confounders, despite the randomization (eg, volume ofthe last meal, presence of gastroparesis). Another strength wasthe use of endoscopy to evaluate gastric content. Estimationof the volume of gastric content with aspiration through na-sogastric tubes underestimates the volume of residual gastricliquid.46,47 Also, endoscopy allows for visual inspection of thegastric cavity and evaluation of solids.

Our study has several weaknesses. First, we did not in-clude patients with mechanical ileus or patients needing im-mediate emergency surgery. Most patients in the nontraumapopulation had acute appendicitis or cholecystitis. Because ap-pendectomy is the most common emergency general surgicalprocedure,48 we may assume that our nontrauma cohort rep-resented daily clinical practice in an emergency center and thatour results are likely to be representative of this population.However, trauma patients had a low median Injury SeverityScore, indicating mostly minor trauma. Second, we tested asingle erythromycin regimen only. An erythromycin lactobion-ate dose of 1.5 mg/kg enhanced fasting gastric tone, but a doseof 3.0 mg/kg, as in our trial, reduced the duration of meal-induced relaxation.22,49,50 In a dose-finding study, 3.0 mg/kg wasthe most effective regimen to enhance gastric emptying inhealthy individuals with a reasonable adverse effect profile. Inpatients undergoing surgery, no dose-finding study has beenperformed so far. Whether higher doses would further in-crease efficacy or whether smaller doses, which may have a bet-ter adverse effect profile, are still efficacious remains un-known. Third, perhaps erythromycin should be given earlier.

Table 1. Demographics and Baseline Characteristicsof All Randomized Patients

Characteristic

Treatment Groupa

ErythromycinLactobionate(n = 66)

Placebo(n = 66)

Age, y 40.5 (31-58) 45.0 (29-55)

Female sex, No. (%) 22 (33) 21 (32)

Body measurements

Weight, kg 74.5 (65-80) 78.0 (70-85)

Height, cm 172.5 (164-180) 172.5 (169-180)

BMI 24.3 (22.0-27.7) 25.0 (23.1-27.7)

Time since last solid meal, h 13.8 (8.0-20.7) 16.0 (7.0-24.5)

Time since last liquid intake, h 8.5 (6.3-16.1) 8.8 (6.0-18.3)

Pain score on visual analog scaleb,c 40 (10-50) 25 (10-50)

Patients with diabetes mellitus,No. (%)

2 (3) 3 (5)

Blood glucose level, mg/dLb 102.7 (92-115) 104.5 (92-117)

Received opiate preoperatively,No. (%)

34 (52) 35 (53)

Received antacid preoperatively,No. (%)

16 (24) 20 (30)

Abbreviations: BMI, body mass index (calculated as weight in kilograms dividedby height in meters squared); IQR, interquartile range.SI conversion factor: To convert glucose to millimoles per liter, multiply by0.0555.a Unless otherwise indicated, data are expressed as median (interquartile

range).b Measured at arrival in the operating room.c Ranges from 0 to 100. Higher scores indicate greater pain intensity.

Figure 2. Risk Ratio (RR) for the Primary Outcome

FavorsPlacebo

FavorsErythromycin

0.1 101RR (95% CI)

No. (%) of Patients

PlaceboErythromycinLactobionatePatient Group

All (N = 132)RR (95% CI) P Valuea

42 (64)24 (36)

17 (52)10 (30)

25 (76)14 (42)

53 (80)40 (61)

21 (64)15 (46)

32 (97)25 (76)

Clear stomach, definition 1 1.26 (1.01-1.57) .052.009

.46

.31

.03

.01

1.67 (1.15-2.42)

1.23 (0.81-1.88)1.50 (0.79-2.84)

1.28 (1.05-1.57)1.79 (1.15-2.78)

Clear stomach, definition 2Trauma (n = 66)

Clear stomach, definition 1Clear stomach, definition 2

Clear stomach, definition 1Clear stomach, definition 2

Nontrauma (n = 66) Definition 1 for clear stomachindicates less than 40 mL of liquidcontent and no solid content;definition 2, no liquid or solidcontent.a Calculated as a 2-sided Fisher

exact test.

Erythromycin for Gastric Emptying in Emergency Surgery Original Investigation Research

jamasurgery.com (Reprinted) JAMA Surgery Published online June 17, 2015 E5

Copyright 2015 American Medical Association. All rights reserved.

Downloaded From: http://archsurg.jamanetwork.com/ by a McMaster University User on 07/02/2015

habrá diferencias… ¿son por azar o por algún otro factor?

análisis de los participantes

Pacientes con ECV

A

Aspirina

n=100

Aspirina + Qx

n=100

20 10

80 80

otro ECVNo ECV

0 10Cx

p=0.05

Pacientes con ECV

A

Aspirina

n=100

Aspirina + Qx

n=100

20 10

80 80

otro ECVNo ECV

0 10Cx

20%

p=0.05

Pacientes con ECV

A

Aspirina

n=100

Aspirina + Qx

n=100

20 10

80 80

otro ECVNo ECV

0 10Cx

20% 11%

p=0.05

Pacientes con ECV

A

Aspirina

n=100

Aspirina + Qx

n=100

20 10

80 80

otro ECVNo ECV

0 10Cx

20% 11%

p=0.05

?

Pacientes con ECV

A

Aspirina

n=100

Aspirina + Qx

n=100

20 10

80 80

0 10Cx

p=0.05

☹☹☹☹☹☹☹☹☹☹

stroke

otro ECVNo ECV

Pacientes con ECV

A

Aspirina

n=100

Aspirina + Qx

n=100

20 10

80 80

0 10Cx

20%

p=0.05

☹☹☹☹☹☹☹☹☹☹

stroke

otro ECVNo ECV

Pacientes con ECV

A

Aspirina

n=100

Aspirina + Qx

n=100

20 10

80 80

0 10Cx

20% 11%

p=0.05

☹☹☹☹☹☹☹☹☹☹

stroke

otro ECVNo ECV

Pacientes con ECV

A

Aspirina

n=100

Aspirina + Qx

n=100

20 20

80 80

0 10Cx

p=NS

☹☹☹☹☹☹☹☹☹☹

stroke

otro ECVNo ECV

Pacientes con ECV

A

Aspirina

n=100

Aspirina + Qx

n=100

20 20

80 80

0 10Cx

20%

p=NS

☹☹☹☹☹☹☹☹☹☹

stroke

otro ECVNo ECV

Pacientes con ECV

A

Aspirina

n=100

Aspirina + Qx

n=100

20 20

80 80

0 10Cx

20% 20%

p=NS

☹☹☹☹☹☹☹☹☹☹

stroke

otro ECVNo ECV

Análisis de los participantes

• Intención a tratar

• Por protocolo

• Peor de los casos

• Mejor de los casos

10 1075 87

MalaBuena

100 100

15 3

participantes (n=200)

A

10 1075 87

MalaBuena

100 100

11.7%

15 3


A

10 1075 87

MalaBuena

100 100

11.7%10.3%

15 3


A

10 1075 87

MalaBuena

100 100

11.7%10.3%

p=0.9

15 3


A

MalaBuena

100 100


A

25 1275 88

MalaBuena

100 100


A

25 1275 88

MalaBuena

25%

100 100


A

25 1275 88

MalaBuena

25% 12%

100 100


A

25 1275 88

MalaBuena

25% 12%

p=0.02

100 100


A

entonces los sesgos son…

P

I C

yes yes

no no

A

O

P

I C

yes yes

no no

A

O

Sesgo de selección •Generación de la secuencia aleatoria •Ocultación de la secuencia aleatoria

P

I C

yes yes

no no

A

O


Sesgo de desempeño •cegamiento de participantes y personal

P

I C

yes yes

no no

A

O



Sesgo de detección •cegamiento de evaluadores

P

I C

yes yes

no no

A

O




Sesgo de desgaste •datos incompletos del desenlace

P

I C

yes yes

no no

A

O




Sesgo de desgaste •datos incompletos del desenlace

Sesgo de reporte/notificación •reporte selectivo

preguntas a hacerse• ¿Fue aleatorio?

• ¿Fue la distribución aleatoria oculta al investigador?

• ¿Fueron todos los sujetos analizados correctamente?

• ¿Fue enmascarado (blinded)?

• ¿Fueron los grupos similares?

lectura crítica

• Validez

• Importancia

• Aplicabilidad

LECTURA CRÍTICA• VALIDEZ —¿ES VÁLIDO?

‣ busca sesgos

• RESULTADOS —¿ES IMPORTANTE?

‣ tamaño del efecto

‣ precisión del efecto (intervalos de confianza)

• APLICACIÓN —¿SE PUEDE APLICAR A MI PACIENTE?

‣ toma de decisiones y recomendación final

Resultados

200

20 40

80 60

A

100 100

pelea

no pelea

I C

Dalai-Serenol placebo

Resultados DICOTÓMICOS

200

50 (10) 50 (11)

A

100 100

Niveles de testosterona - en mcg/dL

I C

Dalai-Serenol placebo

Resultados CONTINUOS

media (desviación estándar)

medidas dicotómicas

• Reducción de riesgos ó diferencia de riesgos ó reducción absoluta de riesgos (DR, RRA)

• Riesgo relativo ó razón de riesgos (RR)

• Odds ratios (OR)

• Reducción del riesgo relativo (RRR)

• Número necesario de pacientes a tratar (NNT)

medidas continuas

• Diferencia de medias (MD)

• Diferencia estandarizada de medias (SMD)

200

20 40

80 60

A

100 100

pelea

no pelea

I C

Riesgo relativo

Riesgo en el grupo intervención

Riesgo en el grupo

control

200

20 40

80 60

A

100 100

pelea

no pelea

I C

Riesgo relativo

20/100 = 0.20 40/100 = 0.40

Riesgo relativo

20/100 = 0.20 40/100 = 0.40

Riesgo relativo

20/100 = 0.20

40/100 = 0.40

Riesgo relativo

20/100 = 0.20

40/100 = 0.40= 0.5

0.1 0.5 1 2 5

IC 95%

RR=0.5 (IC95% de 0.30 a 0.80)

RR

intervención placebo

PEE 20%

PEC 40%

Riesgo relativo


PEE 20%

PEC 40%

¿Cuál es el ratio?

Riesgo relativo


PEE 20%

PEC 40%


20/40 = 0.5

Riesgo relativo


PEE 20%

PEC 40%


20/40 = 0.5

Riesgo relativo

PEE/PEC


PEE 40%

PEC 40%

¿Cuál es el Riesgo relativo en este caso?


PEE 40%

PEC 40%




PEE 40%

PEC 40%


40/40 = 1



PEE 40%

PEC 40%


40/40 = 1


PEE/PEC


PEE 20%

PEC 40%

Diferencia de riesgos


PEE 20%

PEC 40%

¿Cuál es la diferencia?



PEE 20%

PEC 40%


40% - 20% = 20%



PEE 20%

PEC 40%


40% - 20% = 20%


PEC-PEE

intervención placeboDiferencia de riesgos

intervención placeboDiferencia de riesgos

ayudamos a 20 de 100 (20%)

¿Cuántos tenemos que tratar para ayudar a 1?

intervención placeboReducción relativa

del riesgo

¿esta reducción a cuánto equivale?

intervención placeboReducción relativa

del riesgo

¿esta reducción a cuánto equivale?

si esto es el 100%…


PEE 20%

PEC 40%

Reducción relativa del riesgo


PEE 20%

PEC 40%

¿Cuál es la reducción del riesgo de forma relativa?



PEE 20%

PEC 40%


0.40 - 0.20 / 0.40 = 50%



PEE 20%

PEC 40%


0.40 - 0.20 / 0.40 = 50%


PEC-PEE/PEC

PRECISIÓN intervalos de confianza

96 98 100 102 104

020

4060

8010

0

Confidence Interval

Inde

xConfidence intervals based on z distribution

|| | |||| | ||

| ||| || ||| || | || || | || ||| | |

||| | | |||| ||| ||| ||| || | || | || | |||

||||| ||| || | || | || || | ||| |||

| ||| || || ||| IC95% de 100

estudios µ = 100 (±10)

96 98 100 102 104

020

4060

8010

0

Confidence Interval

Inde


|| | |||| | ||

| ||| || ||| || | || || | || ||| | |

||| | | |||| ||| ||| ||| || | || | || | |||

||||| ||| || | || | || || | ||| |||

| ||| || || ||| IC95% de 100


mi estudio

96 98 100 102 104

020

4060

8010

0

Confidence Interval

Inde


|| | |||| | ||

| ||| || ||| || | || || | || ||| | |

||| | | |||| ||| ||| ||| || | || | || | |||

||||| ||| || | || | || || | ||| |||

| ||| || || ||| IC95% de 100


96 98 100 102 104

020

4060

8010

0

Confidence Interval

Inde


|| | |||| | ||

| ||| || ||| || | || || | || ||| | |

||| | | |||| ||| ||| ||| || | || | || | |||

||||| ||| || | || | || || | ||| |||

| ||| || || ||| IC95% de 100


si repitiésemosel estudio 100veces, en 5hallaríamosque no seincluye lamediapoblacional (elverdaderovalor)

Evidencia confiable Decisiones informadas Mejor Salud

GRACIAS

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