Fundamentos estadísticos del ensayo clínico ...

Fundamentos estadísticos del ensayo

clínico, Interpretación de resultados. M José Escudero Barea. Gerente Dpto. Gestión de Datos y Estadística.

Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama (GEICAM).

0-INTRODUCCIÓN

1- CONCEPTOS ESTADÍSTICOS

2- Fase II

3- Fase III

Prueba de hipótesis

α y β

p-valor

Intervalo de confianza

INDICE

Aleatorización

Objetivo Respuesta

Regresión Logística Binaria.

Análisis de supervivencia

Modelo de regresión de Cox

MÉTODOS ESTADÍSTICOS:

Proporcionan reglas para decidir si el beneficio es real o

es debido al azar.

Cuantifican la magnitud del efecto.

Valoran la precisión de los resultados

Deben estar definidos en el protocolo antes de la realización del

Ensayo clínico.

Cualquier modificación debe introducirse como una enmienda al

protocolo.

1- Introducción

1- Conceptos estadísticos

Prueba de hipótesis

Prueba de HIPOTESIS: Establecer la veracidad o no de una hipótesis a

partir de los datos que nos ofrece una muestra.

H0: Hipótesis nula.

H1: Hipótesis alternativa.

Hipótesis bilaterales

Hipótesis unilaterales

H0: pA=pB

H1: pA ≠ pB

H0: pA≤ pB

H1: pA > pB


α y β Se realiza el estudio y, basándonos en los datos, se toma una decisión.

Verdad

H0 cierta H0 falsa

Decisión Rechazar H0 Error Tipo I (α) Correcto

Aceptar H0 Correcto Error Tipo II (β)

α : Nivel de significación (error tipo I) (Falso positivo): α = p (rechazar H0 | H0 cierta)

Estándar: 0,05

Conservador: 0,01. Si el tto es muy tóxico y se quiere tener mas

evidencia de efectividad.

1-β : Potencia (error tipo II) (Falso negativo) β = p (aceptar H0 | H0 falsa)

Potencia = 1- β = p (rechazar H0 | H0 falsa)

Estándar : 0,80 (β=0,20)


p-valor

p-valor: Indicador de la credibilidad de la hipótesis nula. Con los datos que

tenemos ¿podemos asumir la H0 como cierta?

-Se calcula una estimación con nuestra muestra.

-Se calcula la probabilidad de obtener en

la distribución de nuestra población, según

la H0, una estimación como la obtenida con

nuestra muestra.

-El valor p nos muestra la probabilidad

de haber obtenido el resultado que

hemos obtenido si la H0 es cierta.

Si p<0,05 = Nivel de significación(α) Hay una gran discrepancia entre

los datos del estudio y la H0, por lo tanto rechazamos la H0.

Si p>0,05 = Nivel de significación(α) Hay una pequeña discrepancia

entre los datos del estudio y la H0 que podría ser explicada por el azar.

No rechazamos la H0.

-z0 z0 0


Intervalo de Confianza

De esta muestra se estima un parámetro (media, mediana..)

Es necesario además de la estimación puntual indicar una estimación

por intervalo, como el intervalo de confianza.

IC 1-α de π: (p ± e)

IC al 95%: Lo que nos indica es que a la larga, el 95% de los Intervalos

así construidos contienen el valor del parámetro en estudio.

El IC depende de: La estimación puntual.

Tamaño muestral (↑tamaño muestral ↓amplitud del IC)

El nivel de confianza (95% y 99%)

Población Muestra

Fase II: Proporciona información preliminar sobre la eficacia y la

seguridad del producto. 30 – 100 pac

Se estudia si el nuevo tratamiento es al menos tan eficaz como los

existentes.

Objetivos: Toxicidad y primeros datos de eficacia

La fase de un estudio determina en gran parte los objetivos, los

tipos de datos que se deben seleccionar para alcanzar esos

objetivos y los tipos de análisis a realizar.

2- Fase II

Brazo A

Brazo B

Brazo C

Fase II / III: Se comienza con un Fase II randomizado, dónde se

elimina la peor pauta y posteriormente se pasa a un Fase III

Brazo A

Brazo B

Fase II se determinó que la

peor pauta era el Brazo C

Variable objetivo: Respuesta al tratamiento.

Diseño: Diseño de dos pasos (Two-Stage Design).

2- Fase II

Fase II con un brazo

Fase I: 5/17

Fase II: 14/41

RESULTADO: Si estamos estudiando la pCR y tenemos 20

pacientes respondedoras de 41, obtendremos la probabilidad de

respuesta estimada expresada:

pCR = 0.49 ; IC 95%: (0.33, 0.64)

3- Fase III

Fase III: Evalúan la eficacia y seguridad del tratamiento

experimental intentando reproducir las condiciones de uso

habituales y considerando las alternativas terapeúticas

disponibles.

>100 pac

Aleatorizados/Comparativos.

Objetivos: Eficacia (SG/ SLE / SLP)

Randomizados/Aleatorizados

3 - Fase III

Aleatorización

La aleatorización se define como el que todos los individuos

tengan la misma probabilidad (p) de entrar al grupo tratamiento

y la misma probabilidad (1-p) de pertenecer al grupo control.

El objetivo central del proceso de aleatorización es conseguir

que todos los factores se distribuyan por igual en los grupos de

estudio, y que la única diferencia entre los grupos que se

comparan sea el tratamiento.

Estratificación: Se utiliza cuando se quieren eliminar factores

determinantes que influyen en la respuesta a la intervención.

3 - Fase III

Objetivo Respuesta

3 - Fase III

Objetivo Respuesta

OBJETIVO: Comparar la respuesta entre 2 tratamientos.

Se intenta decidir si la H0: pA = pB es falsa.

Sabemos que la muestra son 124 mujeres y las respuestas son

31 en el brazo A y 39 en el brazo B.

De manera global la tasa de respuestas es: 70/124=0.565.

Si H0 cierta 0.565 deberían ser la proporción de respuestas en

el brazo A y en el B. Por tanto esperaríamos 34 y 36

respuestas respectivamente en los brazos A y B

RESULTADO: p-valor=0,3>0,05 No existe suficiente evidencia

para rechazar la H0.

Análisis de Regresión logística binaria: El análisis de regresión logística

binaria se utiliza para estudiar la relación entre una variable dependiente

binaria (Y=Respuesta) y varias variables independientes (x1, x2,…., xk) .

EJEMPLO: Se quiere estudiar si el tipo de tratamiento (A /B), el tipo

histológico y el estadio, influyen sobre la Respuesta completa patológica. Análisis univariante.

Análisis multivariante Significativas en el análisis univariante.

Clínicamente relevantes.

Obtención del modelo.

RESULTADOS: eβ1 : OR: El factor por el cual se multiplica la odds de la

respuesta de Y cuando la variable predictora X1 se incrementa en 1 unidad.

eβ1= e0,95=2.6, IC 95% (1.3-5.1) Los sujetos que reciben B respecto a aquellos

que reciben A presentan un incremento estadísticamente significativo de pRC por

no contener su IC al 1. (Multiplican la odds de recaída por 2.6).

Con una confianza del 95% los pac que reciben B tienen una probabilidad de pCR

que como mínimo es 1,3 veces superior a la de los pac del brazo B.

3- Fase III- Regresión logística binaria

ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA: Conjunto de técnicas estadísticas,

apropiadas para estudios en los que cada sujeto es seguido durante

un periodo de tiempo y se registra el intervalo de tiempo desde el

inicio del estudio hasta el final del seguimiento o hasta el evento.

Duración variable del seguimiento

Datos censurados: Aquellos sujetos que salen del estudio

sin haber sufrido el evento.

OBJETIVO: Comparación de tiempos de supervivencia.

DFS, OS.

Implica seguimiento.

3 - Fase III

Análisis de Supervivencia

DATOS CENSURADOS.

2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Sujetos

5

4

Duración del estudio

Tiempo de seguimiento de un paciente.

Estado EVENTO

CENSURA

3

2

1

3 - Fase III


La curva de supervivencia

permite describir la evolución de

un grupo de sujetos mediante la

representación gráfica de las

proporciones de supervivencia

para diferentes intervalos.

Las curvas de supervivencia

representan la probabilidad de

sobrevivir (no progresar) más

allá de un tiempo x (eje

horizontal).

Ejemplo: Para las pacientes del

brazo de FEC la probabilidad de

sobrevivir un tiempo mayor de 60

meses es 0,72, mientras que

para las del brazo FEC + P es

0,78

3 - Fase III


No. at risk: Nº de sujetos que

han estado en riesgo en

promedio en ese intervalo.

p=0,0057, como es menor de

0,05 nos indica que la

supervivencia del grupo FEC es

peor que la del grupo FEC+P.

Prueba log-rank.

3 - Fase III


FUNCIÓN DE RIESGO (HAZARD FUNCTION): Probabilidad

condicionada por unidad de tiempo que tiene un sujeto de fallecer

(tener el evento) en un instante “t” si había sobrevivido hasta el instante

anterior. Tasa media de incidencias de evento en un intervalo.

HAZARD RATIO (HR): Razón de riesgos de tener un evento en un

grupo A respecto a un grupo B (control).

HR=1 (o el IC contiene el 1): El riesgo es similar en ambos grupos.

HR<1 (o el IC menor que 1): A tiene un efecto protector. El grupo B

tiene mas riesgo de evento.

HR>1 (o el IC mayor que 1): B tiene un efecto protector. El grupo A

tiene mas riesgo de evento.

Fase III- Análisis de Supervivencia

Función de riesgo y HR

Ejemplo: h(t) =0,0376 La tasa media de recidivas durante el 2º año es de

0,0376 recidivas por paciente y mes, entre los pacientes que han superado el

primer año.

Ejemplo: HR = 5,6 (IC 95%: 2,3 A 13,7) Los pacientes que han recibido el

tratamiento A tienen un riesgo de evento (recaída / muerte) 5,6 veces superior

al de las pacientes tratadas con el tratamiento B (IC 95%: 2,3 A 13,7).

Extensión de los métodos de supervivencia.

La Regresión de Cox pretende detectar alguna relación entre el

riesgo de que se produzca un determinado evento (muerte,

progresión,…) y una o varias variables independientes o

explicativas. (Ej: Los pacientes con ganglios afectos seguramente vivirán menos

tiempo que aquellos que no lo tienen)


Modelo de Regresión de Cox

EJEMPLO: GEICAM 9906- FEC vs FEC + TAXOL, Se realiza un

análisis de regresión de Cox para detectar la relación entre varias

variables independientes y el riesgo de recaída. Análisis univariante.

Se incluyen todas las variables en el modelo menos el estado

menopaúsico.



Variable N p -valor

Tratamiento

Rama A: FEC x 6

Rama B: FEC x 4 + TAXOL

630

614

0,006

Her2 (FISH)

Positivo

Negativo

188

738

< 0,0001

Estado de los receptores hormonales (CRD)

Positivos

Negativos

1014

226

< 0,0001

Fenotipo Basal

Sí

No

88

785

0,248

Número de ganglios axilares

1-3 ganglios

>3 ganglios

776

468

< 0.0001

Estado menopaúsico

Premenopaúsica

Postmenopaúsica

676

568

0,801

EJEMPLO (Continuación)

Análisis multivariante (Backward, Forward).

La rama FEC x 4 + Taxol multiplica el riesgo de recaída por 0.7

respecto a la rama FEC x 6. IC 95 % (0.6-0.9)

La rama FEC x 6 multiplica el riesgo de recaída por 1.4 respecto a

la rama FEC x 4 + Taxol. IC 95 % (1.1-1.7)



Variable Wald Sig Exp (B) IC 95 %

Tratamiento

Rama A: FEC x 6

Rama B: FEC x 4 + TAXOL

Ref

6.200

1 (referencia)

0.013

0.728

0.567 – 0.935

Her2-neu

Positivo

Negativo

9.695

Ref

0.002

1 (referencia)

1.559

1.179 – 2.062

Estado de los receptores hormonales (CRD)

Positivos

Negativos

13.251

Ref

< 0.0001

1 (referencia)

0.593 0.448 – 0.786

Número de ganglios axilares

1-3 ganglios

>3 ganglios

Ref

19.589

1 (referencia)

< 0.0001

1.750

1.366 – 2.242

MUCHAS GRACIAS

POR SU ATENCIÓN!!!

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