PROTOCOLO DE ENSAYO CLÍNICO

PROTOCOLO DE ENSAYO CLÍNICO

Título del estudio: Administración oral frente a intramuscular de vitamina B12 para el tratamiento de pacientes con déficit de vitamina B12: Ensayo clínico de no-inferioridad, pragmático, aleatorizado y multicéntrico en atención primaria. (Proyecto OB12). Código de Protocolo: Proyecto OB12

Fase de desarrollo: Fase IV

Fecha del protocolo: versión 5 de 27 de Febrero de 2014

Número de EudraCT: 2010-024129-20

Gerencia de Atención Primaria de Madrid C/ San Martín de Porres, 6 _ 5ª planta. 28035 Madrid Telf: 91 3700101 Email: [email protected]

Promotor: Gerencia de Atención Primaria de la Comunidad de Madrid Protocolo: Proyecto OB12

� Versión 5 de 27 de Febrero de 2014

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PÁGINA DE FIRMAS DEL PROTOCOLO

He leído este protocolo y acepto dirigir este ensayo de acuerdo con todas las estipulaciones del protocolo y de la Declaración de Helsinki.

Firma del personal

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--------------------------- ------------------------ (Coordinador de ensayo) Firma Fecha



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PAGINA DE FIRMAS DEL PROTOCOLO DEL INVESTIGADOR PRINCIPAL

He leído este protocolo y acepto dirigir este ensayo de acuerdo con todas las estipulaciones del protocolo y de la Declaración de Helsinki.

Investigador Principal: Mª Rosario Riesgo Fuertes -------------------------------- ------------------------------- ----------------------- Nombre Firma Fecha Investigador Principal: Sofía Garrido Elustondo -------------------------------- ------------------------------- ----------------------- Nombre Firma Fecha Investigador Principal: Isabel del Cura González -------------------------------- ------------------------------- ----------------------- Nombre Firma Fecha Investigador Principal: Esperanza Escortell Mayor -------------------------------- ------------------------------- - ---------------------- Nombre Firma Fecha Investigador Principal: Jesús Martín Fernández -------------------------------- ------------------------------- ----------------------- Nombre Firma Fecha



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LISTA DE ABREVIATURAS

Abreviatura Definición AA Acontecimiento Adverso AAG Acontecimiento Adverso Grave AEMPS Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios CEIC Comité Ético de Investigación Clínica CRD Cuaderno de Recogida de Datos IBP Inhibidores de la Bomba de Protones im intramuscular IMP Producto en Investigación (Investigational Medicinal Product) GGT Gama Glutamil Transpeptidasa

GOT Transaminasa glutámico oxalacética (Glutamic oxaloacetic transaminase)

GPT Transaminasa glutámico pirúvica (Glutamic pyruvic transaminase)

RA Reacción Adversa

RAG Reacción Adversa Grave

RAGI Reacción Adversa Grave e Inesperada



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RESUMEN

1.0. Tipo de Solicitud

Ensayo Clínico de fase IV. Nueva vía de administración de una especialidad farmacéutica con

respecto a la autorizada en la Ficha Técnica.

1.1. Identificación del promotor

Gerencia de Atención Primaria de Madrid

C/ San Martín de Porres, 6 _ 5ª planta.

28035 Madrid

Telf: 91 3700101

Email: [email protected]

1.2. Título del ensayo clínico

Administración oral frente a intramuscular de vitamina B12 para el tratamiento de pacientes con

déficit de vitamina B12: Ensayo clínico de no-inferioridad, pragmático, aleatorizado y multicéntrico

en atención primaria. (Proyecto OB12).

1.3. Código del Protocolo

Proyecto OB12

1.4. Coordinadores del ensayo

Rosario Riesgo Fuertes

1.5. Centros en los que se prevé realizar el ensayo

Ver Anexo 1

1.6. Comités Éticos de Investigación Clínica

Comité Regional de Madrid

1.7. Fase del ensayo clínico

Fase IV



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1.8. Objetivos del ensayo clínico

Objetivo Principal:

Evaluar la efectividad de la vitamina B12 administrada vía oral comparada con la vía intramuscular

para restablecer el nivel sérico de vitamina B12 a las 8, 26 y 52 semanas en los pacientes � 65

años con déficit de B12, atendidos en los centros de atención primaria de la Comunidad de Madrid

Objetivos Secundarios:

� Evaluar la seguridad entre ambas ramas de tratamiento

� Analizar la calidad de vida medida con el Euroqol-5D.

� Describir la satisfacción y las preferencias referidas mediante preguntas específicas diseñadas

para este proyecto, en ambas ramas de tratamiento.

� Analizar el grado de adherencia medido mediante el recuento de viales no usados en el

tratamiento oral y el número de inyecciones recibidas en el tratamiento intramuscular.

� Describir el perfil sociodemográfico, los hábitos de vida y las manifestaciones clínicas de los

pacientes con déficit de vitamina B12.

1.9. Diseño

Ensayo clínico pragmático multicéntrico controlado paralelo de no-inferioridad de 1 año de

seguimiento.

1.10. Enfermedad en estudio

Déficit de vitamina B12

1.11. Variables principales de valoración

� Variables de Resultado principal

o Normalización de los niveles de vitamina B12 plasmáticos (B12>211pg/ml, a las 8, 26, 52

semanas)=SÍ /NO

� Variables de resultado secundarias

o Nivel de vitamina B12 (pg/ml)

o Acontecimientos adversos

o Adherencia al tratamiento

o Calidad de vida

o Satisfacción y preferencias



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� Otras variables

o Edad (años), Sexo, Vive solo

o Dieta vegetariana estricta: Sí/No y fecha

o Consumo de alcohol: gr/día (equivalencia unidades)

o Síntomas: Parestesias, Astenia, pérdida o disminución del apetito, tristeza o síntomas de

alteración del estado de animo.

o Gastrectomia SI/NO y fecha

o Exploración: Glositis de Hunter, Sensibilidad posicional: Sensibilidad vibratoria, Deterioro

cognitivo

o Analíticas: Hemograma (reticulocitos, recuento sanguíneo completo, fórmula y plaquetas) y

Bioquímica (Ácido fólico, Glucosa, Creatinina, GOT, GPT, GGT, Ferritina, Anticuerpos anti

Factor Intrínseco )

o Tratamientos concomitantes: inhibidores de la bomba de protones (IBP), Antagonistas H2,

Antiácidos, Potasio, Metformina, Colchicina, Neomicina, P-aminosalicílico

1.12. Población del estudio

Se incluirán en el ensayo un total de 320 pacientes � 65 años con niveles de vitamina B12 < 211

pg/ml.

1.13. Duración del ensayo

Hasta que se consigan los 320 pacientes necesarios con su correspondiente periodo de

seguimiento de 1 año.

1.14. Calendario y fecha prevista de finalización

Fecha de inclusión del primer enfermo: prevista para 2014

Fecha de inclusión del último enfermo: prevista para 2015



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2. INDICE

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3. INFORMACIÓN GENERAL

3.1. Identificación del ensayo

3.1.1. Código de protocolo

Proyecto OB12

3.1.2. Título del ensayo

Administración oral frente a intramuscular de vitamina B12 para el tratamiento de pacientes con

déficit de vitamina B12: Ensayo clínico de no-inferioridad, pragmático, aleatorizado y multicéntrico

en atención primaria. (Proyecto OB12).

3.2. Estrategia del estudio

Ensayo clínico en fase IV

3.3. Datos relativos al promotor:

Gerencia de Atención Primaria de Madrid

C/ San Martín de Porres, 6 _ 5ª planta. 28035 Madrid Telf: 91 3700101

Email: [email protected]

3.4. Coordinadores del estudio:


3.5. Datos de los investigadores del ensayo


Sofía Garrido Elustondo

Isabel del Cura González

Esperanza Escortell Mayor

Jesús Martín Fernández

3.6. Centros en los que se realizará el estudio

Ver Anexo 1

3.7. Duración prevista del ensayo

Hasta que se consigan los 320 pacientes necesarios con su correspondiente periodo de




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3.8. Número de pacientes previstos

Un total de 320 pacientes.

3.9. Lista de tablas y figuras en el texto

Figura 1. Reclutamiento de pacientes

Tabla 1. Calendario de valoración y procedimientos.



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4. ANTECEDENTES Y JUSTIFICACION DEL ESTUDIO

Se propone un ensayo clínico pragmático, controlado, paralelo de no inferioridad para evaluar la

efectividad de la administración de la vitamina B12 oral comparado con intramuscular en los

pacientes � 65 años con déficit de vitamina B12 atendidos en atención primaria con un


La cobalamina (vitamina B12) junto con los derivados del ácido fólico, es un nutriente esencial

para la síntesis del DNA celular. Su deficiencia se va a manifestar clínicamente en el sistema

hematopoyético con alteraciones, tanto en el número como en la morfología de los eritrocitos,

leucocitos y plaquetas y con alteraciones neurológicas derivadas de una desmielinización

progresiva del sistema nervioso debido a un defecto en la síntesis de mielina. Esta vitamina debe

ser necesariamente incorporada al organismo a través de los alimentos (básicamente de origen

animal). Una vez ingerida, es separada de los alimentos en el estómago, por la acción del ácido

clorhídrico, y se une en el duodeno, al factor intrínseco (FI). El complejo vitamina B12-FI, muy

resistente a la digestión, se absorbe por endocitosis en el íleon terminal. Además de esta forma

de absorción, se estima que entre un 1-2% se va a absorber por difusión pasiva,

independientemente del factor intrínseco (1). Los requerimientos diarios de vitamina B12 oscilan

entre 1 a 2 �g/ día en adultos (2). Una dieta equilibrada contiene entre 7 y 30 �g/día de

cobalamina, por lo que parte de la vitamina es almacenada en el organismo (se estiman unas

reservas entre 2 y 5 mg), de tal forma que no se producirían alteraciones por déficit de B12 hasta

3 a 5 años después de la instauración de un régimen de baja ingesta o malabsorción (3).

En el ámbito de atención primaria, las causas más frecuentes de deficiencia de B12 son las

relacionadas con alteraciones en el proceso de digestión (gastritis atrófica, aclorhidria y

gastrectomía) y con el de absorción (anemia perniciosa autoinmune, pancreatitis crónicas,

enfermedad de Crohn, medicamentos que alteran la mucosa ileal, resecciones quirúrgicas...) y

con menos frecuencia el déficit es debido a un bajo aporte exógeno.

No se conoce la verdadera prevalencia de déficit de vitamina B12 en la población de países

industrializados, variando entre un 5% y el 60% según los estudios y la definición de caso

empleada (4). Las variaciones en los datos siguen siendo importantes, aún cuando la

investigación se realiza en un ámbito similar, con idénticas definiciones de déficit, y la

comparación se estratifica por grupos de edad (5). En nuestro país la prevalencia de déficit

bioquímico de B12 oscila entre el 0 y 18%, según el metaanálisis realizado con estudios llevados

a cabo en España hasta el año 1999 (6) . En Cataluña y Canarias, dos estudios de base

poblacional (7,8), muestran para un mismo punto de corte (200 pg/mL) en población “sana”, una



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prevalencia de un 1,9% y un 3,4%, respectivamente. Lo que sí se obtiene en todos los trabajos,

es una mayor prevalencia en población anciana. En los dos últimos estudios anteriormente

señalados (7,8) la prevalencia estimada de este déficit en la población entre 65 y 75 años es de

3,8% en Cataluña y 8,5% en Canarias. Lidenbaun (9), con pacientes ancianos de la cohorte de

Framingham observa déficit de esta vitamina en más del 5,3% de ellos. Otros autores (10,11)

recogen cifras de hasta un 30-40% en población anciana e institucionalizada o enferma. En el

Anexo 2 se recogen las cifras de prevalencia obtenidas según diferentes estudios.

En la población anciana, además de una mayor prevalencia de déficit de B12 por una dieta más

deficitaria y por la concurrencia de diferentes procesos relacionados con la absorción de esta

vitamina (cierto grado de aclorhidria, gastritis atrófica, toma de fármacos), el déficit puede

presentarse con síntomas inespecíficos que dificultan su diagnóstico. Hasta el 40% de los

ancianos con déficit de B12, no presentan alteraciones hematológicas, en este grupo de edad se

pueden presentar síntomas neurológicos antes de que se desarrolle anemia y hasta un 30% de

los ancianos con niveles en el límite normal-bajo de vitamina B12 en suero pueden tener anemia

y enfermedad neurológica (12). En este sentido, diferentes estudios (13) (14) (15,16)(17)

describen las limitaciones para diagnosticar el déficit de B12 a través de la medición exclusiva de

la cobalamina en suero y señalan como parámetros más sensibles de déficit subclínicos de

vitamina B12, las concentraciones en sangre de ácido metilmalónico (MMA) y de homocisteina.

No obstante, en nuestro medio el diagnóstico de déficit de B12 se realiza únicamente con la

determinación de los niveles séricos de B12

El tratamiento clásico de la deficiencia de vitamina B12 (4) es la administración intramuscular de

cianocobalamina, utilizándose como pauta más habitual la administración de 1 mg/día de

cianocobalamina durante una semana, 1mg/día/semanal durante un mes y 1

mg/mensual/bimensual de forma permanente (18)(19). Una alternativa al tratamiento por vía

intramuscular es la vía oral. Esta vía de administración se valoró como una alternativa eficaz a la

forma parenteral desde los años 50, cuando diversos estudios mostraron que las cifras de

vitamina B12 se normalizaban tras la administración de dosis altas de cianocobalamina oral,

basándose en que la absorción pasiva de esta vitamina podía ser suficiente para corregir su

déficit. Fue a partir de estos estudios cuando se extendió el uso de la vía oral en Suecia y

Canadá (3). En Suecia (20), el 13% de la población mayor de 70 años está en tratamiento con

vitamina B12 y 2 de cada 3 pacientes usan la presentación oral. Pero con la excepción de estos

dos países, la vía parenteral sigue siendo la de uso mayoritario en todo el mundo y si bien hay

autores que cuestionan las ventajas y la efectividad de la vía oral (21) son otros muchos los que

orientan al uso de la vía oral, si bien los estudios o revisiones que aportan no permiten obtener



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conclusiones suficientemente válidas debido a limitaciones metodológicas (4)(19)(22)(23)(24).

Daly-Youcef (4) y Andrés E (19), en una revisión de la literatura entre 1990 y el año 2007,

concluyen que el uso de la vitamina B12 por vía oral es efectivo en pacientes adultos y ancianos

con deficiencia, aunque consideran necesario la realización de nuevos estudios para determinar

la eficacia en pacientes con manifestaciones clínicas neurológicas severas. Federicia (22) revisa

las pautas de tratamiento utilizadas en distintos estudios, concluyendo que el uso de la vía oral

es eficaz y recomienda la realización de más trabajos que validen estos resultados. Shatsky (23)

analiza la evidencia del uso de la vía intramuscular frente a la vía oral señalando que, aunque

sería necesario llevar a cabo ensayos clínicos con seguimientos a largo plazo, la vía oral a altas

dosis es efectiva, segura y costo-eficiente. Rabuñal et al (24), en un estudio prospectivo realizado

en nuestro país, utilizando preparados multivitamínicos disponibles en el mercado concluyen que

la efectividad y tolerancia del tratamiento por vía oral es excelente y señala la necesidad de un

preparado farmacéutico adecuado incluido dentro de las prestaciones del Sistema Nacional de

Salud. En el año 2005 se publica una revisión Cochrane (3), en la que se incluyen dos ensayos

clínicos aleatorizados que valoraran la efectividad de la vía oral versus vía intramuscular en la

administración de la vitamina B12 para el tratamiento de su deficiencia: Kuzminski (2) y Bolaman

(25). En el ensayo de Kuzminski se incluyeron 33 pacientes (18 vía oral y 15 intramuscular); en el

de Bolaman se estudiaron 60 pacientes (26 vía oral y 34 intramuscular). Los autores de la

revisión concluyen que la vitamina B12 oral puede ser tan efectiva como la administración

intramuscular para obtener respuesta hematológica y neurológica a corto plazo en pacientes con

déficit de B12, pero también señalan las limitaciones metodológicas de ambos ensayos. Los

autores recomiendan la realización de un ensayo clínico amplio, que permita aportar pruebas

adicionales, en un ámbito como atención primaria, donde se encuentran un porcentaje elevado

de pacientes con este déficit.

En esta revisión también se señala la necesidad de incluir la medición de la calidad de vida como

una de las variables de resultado y tener en cuenta las preferencias de los pacientes a la hora de

prescribir una u otra vía. En este aspecto, en los estudios (24) (26) (27) que recogen, entre otras

variables, la valoración de los pacientes sobre las vía se administración, se obtiene un alto nivel

de aceptación de la vía oral. El uso de la vía oral evitaría además las molestias de la inyección, el

desplazamiento del paciente o de la enfermera y finalmente minimizaría los costes del

tratamiento (28) (29).

Otra cuestión aún no aclarada es la dosis ideal a utilizar en el tratamiento oral (3). Aunque

distintos autores (31,32), recomiendan la utilización de dosis moderadas altas que son las que

mejor resultados han obtenido, se siguen realizando estudios que valoran este aspecto. Eussen



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(33) en un ensayo clínico aleatorizado, con 5 ramas de tratamiento utilizando dosis entre 2,5

�g/día y 1 mg/día, concluye que para obtener resultados adecuados, el tratamiento debería

realizarse con dosis de al menos 600 �g/día de vitamina B12. Por su parte el Ministerio de Salud

de Canadá recoge en una guía publicada en el año 2006 la recomendación de utilizar una dosis

de 1 a 2 mg/día en el tratamiento de este déficit.

A pesar de que numerosos estudios indican que la vía oral podría ser eficaz, cómoda y menos

costosa, el tipo de diseños empleados y las limitaciones metodológicas de algunos de ellos,

hacen que todavía hoy, siga abierto el debate sobre la eficacia de la vía oral. Este puede ser uno

de los motivos del poco conocimiento y uso de la vía oral en el tratamiento de la hipovitaminosis

B12 entre los profesionales sanitarios (30). Nuestro estudio pretende abordar las preguntas que

según concluye la revisión Cochrane quedan por responder, proponiendo para ello un ensayo

clínico en el ámbito de la atención primaria con un número suficiente de pacientes, un período

amplio de seguimiento e incorporando la medida de la calidad de vida. Permitiendo con sus

resultados generar evidencia científica de calidad para ayudar a la toma de decisiones en las

consultas de atención primaria y poder incorporar las preferencias del paciente en la elección de

la vía de administración de la vitamina B12. Quizá de esta forma el uso de la vitamina B12 por vía

oral dejaría de ser considerado como recoge la revisión Cochrane “el secreto mejor guardado de

la medicina” (35).

Desde un punto de vista clínico, los resultados del estudio permitirán confirmar la eficacia de la

administración oral, una vía de administración con menores efectos secundarios, que da mayor

autonomía al paciente, mejorando su satisfacción y disminuyendo los costes indirectos del

tratamiento. Destacar el potencial beneficio de estos resultados en términos de seguridad para

los pacientes anticoagulados que tienen contraindicación relativa para la administración de

preparados por vía intramuscular. La disponibilidad de la presentación oral permitiría incorporar

las preferencias del paciente en la toma de decisiones al elegir la opción terapéutica (tratamiento

oral/im). Todo ello especialmente relevante para una población de pacientes mayores de 65

años.

4.1. Hipótesis:

-En los pacientes con déficit de B12, el tratamiento por vía oral no presenta diferente efectividad

que el tratamiento intramuscular en el restablecimiento de los niveles de B12.

-Hipótesis operativa: La diferencia del porcentaje de pacientes que restablecen los niveles séricos

de B12 a las 8, 26, 52 semanas entre el tratamiento oral y el intramuscular no es superior al 10%.



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4.2. Objetivos del ensayo:

4.2.1. Objetivo Principal:

- Evaluar la efectividad de la vitamina B12 administrada vía oral comparada con la vía

intramuscular para restablecer el nivel sérico de vitamina B12 a las 8, 26 y 52

semanas en los pacientes � 65 años con déficit de B12, atendidos en los centros de

atención primaria de la Comunidad de Madrid

4.2.2. Objetivos Secundarios:

- Evaluar la seguridad entre ambas ramas de tratamiento

- Analizar la calidad de vida medida con el Euroqol-5D en ambas ramas de tratamiento.

- Describir las preferencias referidas sobre la vía de administración de la vitamina B12

de los pacientes incluidos en el estudio.

- Describir la satisfacción de los pacientes mediante preguntas específicas diseñadas

para este proyecto en ambas ramas de tratamiento.

- Analizar el grado de adherencia medido mediante el recuento de viales no usados en

el tratamiento oral y el número de inyecciones recibidas en el tratamiento

intramuscular.

- Describir el perfil sociodemográfico, los hábitos de vida y las manifestaciones clínicas

de los pacientes con déficit de vitamina B12.



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5. TIPO DE ENSAYO CLÍNICO Y DISEÑO

5.1. Diseño global

Ensayo clínico pragmático multicéntrico controlado paralelo de no-inferioridad de 1 año de

seguimiento.

5.2. Plan de estudio

Participarán 124 médicos, distribuidos en 23 centros de salud. Cada médico pueda realizar el

despistaje de 35-40 pacientes durante un periodo de 3 meses, que le permitirá encontrar 3-4

pacientes con déficit de vitamina B12

5.3. Procedimientos del estudio

Procedimientos de Selección

Los pacientes serán captados por médicos de familia de las consultas de atención primaria del

Servicio Madrileño de Salud de forma consecutiva (Figura 1).

El médico invitará a los pacientes sin criterios de exclusión conocidos a participar en el estudio.

Cuando el paciente acepte participar –cumplimentando el correspondiente consentimiento

informado - se solicitará la determinación analítica definida en el apartado de variables (criterios de

selección) para valorar los criterios de exclusión.

Los pacientes que cumplan la definición de caso (nivel en sangre de B12 < 211 pg/ml), cumplan los

criterios de inclusión y ningún criterio de exclusión serán asignados de forma aleatoria a una de las

dos ramas de tratamiento.

Aleatorización

Los pacientes que tras la determinación analítica puedan diagnosticarse como “caso” serán

incluidos en el ensayo clínico y serán asignados a una de las ramas de tratamiento (vía im/vía oral).

La asignación al grupo de intervención o control se llevará a cabo mediante asignación aleatoria

simple, utilizando un sistema automatizado incluido en la aplicación del CRD electrónico, que

garantizará el desconocimiento de la secuencia de aleatorización por el profesional que incluye a

los pacientes.



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Asignaci�ó�n aleatoria (n=320)�

Pacientes de C�65 a�ñ�os adscritos a los CS sin criterios de

exclusi�ó�n conocidos�N=3556�

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EXCLUSI�Ó�N:�No cumple criterios inclusi�ó�n�

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n=160�

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n=160�

Figura 1. Reclutamiento de pacientes

Vitamina B12<211p/�mL�NO�

¿�Hallazgos criterios

exclusi�ó�n en los resultados anal�í�ticos?�

EXCLUSI�Ó�N:�Tiene criterios de exclusi�ó�n�

SI�

NO�

¿�Da su consentimiento

informado?�

SI�

EXCLUSI�Ó�N:�No da consentimiento�

NO�



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Visita de Selección: Los procedimientos a desarrollar en esta visita se realizarán como máximo en el periodo de un mes:

� Cumplimentación del consentimiento informado

� Valoración de criterios de inclusión/exclusión

� Datos demográficos: edad y sexo

� Extracción de muestra de sangre para análisis: vitamina B12 en sangre (pg/ml) sólo

en caso de niveles de vitamina B12 < 211 pg/ml, se procesara el resto de la muestra

de sangre y se determinarán los siguientes parámetros analíticos

• Hemograma (reticulocitos, recuento sanguíneo completo, fórmula y

plaquetas)

• Bioquímica: glucosa, creatinina, GOT, GPT, GGT

• Ferritina

• Ácido Fólico

• Anticuerpos Anti Factor intrínseco

� Valoración de las preferencias sobre vía de administración a los pacientes con B12 �

211 pg/ml.

� Si se cumple definición de caso, el paciente se aleatorizará a una de las dos ramas

del estudio (via im/oral)

� Citación para la próxima visita

Visita 1 (comienzo del tratamiento) Se realizará en un plazo máximo de un mes desde la firma del consentimiento informado en la visita

de selección.

� Anamnesis:

• Vive sólo

• Hábitos de vida (alcohol y dieta vegetariana)

• Síntomas: parestesias, astenia, perdida o disminución del apetito, tristeza o

síntomas del alteración del estado de animo.

• Paciente gastrectomizado y fecha si procede

• Tratamiento farmacológico concomitante

� Exploración

• Glositis de Hunter



�

• Sensibilidad posicional

• Sensibilidad vibratoria

� Cuestionarios

• Mini-examen cognoscitivo (MEC 35) de Lobo (Anexo 3).

• Cuestionario de calida de vida: EuroQoL-5D

� Plan terapéutico

• Paciente aleatorizado vía oral: entrega de medicación

• Paciente aleatorizado vía intramuscular: citación para tratamiento

• Solicitud de analítica para realización 1 semana antes de la siguiente visita

de Hemograma (reticulocitos, recuento sanguíneo completo, fórmula y

plaquetas) y vitamina B12

� Citación próxima visita: se concertará siguiente visita en 8 semanas.

Visita 2 (semana 8)

Los procedimientos a desarrollar en esta visita se realizarán en la semana 8 (± 1 semana):

� Anamnesis:

• Hábitos de vida: alcohol

• Síntomas: parestesias, astenia, pérdida o disminución del apetito, tristeza o

síntomas del alteración del estado de animo. Si patologico en la visita

anterior


• Exploración (se realizará solo si en la visita 1 es patológica)




� Valoración de la analítica:

� Hemograma (reticulocitos, recuento sanguíneo completo, fórmula y plaquetas)

� Vitamina B12

o Cuestionarios:






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� Solicitud de analítica para realización 1 semana antes de la siguiente visita de

Hemograma (reticulocitos, recuento sanguíneo completo, fórmula y plaquetas) y

vitamina B12

� Valoración y recogida de Acontecimientos Adversos

� Revisión de la adherencia al protocolo:

• vía oral mediante el recuento de viales

• vía im mediante revisión del número de inyecciones administradas


Visita 3 (semana 26)

Los procedimientos a desarrollar en esta visita se realizarán en la semana 26 (± 2 semanas):

� Anamnesis:



síntomas del alteración del estado de animo. Si patológico en la visita

anterior


• Exploración. Si patológico en la visita anterior




� Valoración analítica:

� Hemograma (reticulocitos, recuento sanguíneo completo, fórmula y plaquetas)

� Vitamina B12

o Cuestionarios:





� Solicitud de analítica para realización 1 semana antes de la siguiente visita de

Hemograma (reticulocitos, recuento sanguíneo completo, fórmula y plaquetas) y

vitamina B12



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� vía oral mediante el recuento de viales

� via im mediante revisión del número de inyecciones administradas


Visita 4 (semana 52) .Visita de Fin del estudio

Los procedimientos a desarrollar en esta visita se realizarán en la semana 52 (± 2 semanas):

� Anamnesis:



síntomas del alteración del estado de animo


� Exploración




� Cuestionarios

• Cuestionario de calidad de vida: EuroQoL-5D

• Cuestionario de satisfacción

• Valoración de preferencias sobre vía de administración.

� Valoración analítica:

• Hemograma (reticulocitos, recuento sanguíneo completo, fórmula y

plaquetas)

• Vitamina B12



• vía oral mediante el recuento de viales

• vía im mediante revisión del número de inyecciones administradas

Plan terapéutico

Se seguirá al paciente según la práctica clínica habitual



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Tabla 1.Calendario de valoraciones y procedimientos

Visita -1/0 Selección

Visita 1 Inicio

Tratamiento

Visita 2 Control

Visita 3 Control

Visita 4 Fin Estudio

VALORACIONES Y PROCEDIMIENTOS

Día 1 Semana 8 (±1 semana)

Semana 26 (±2 semana)

Semana 52 (±2 semana)

Firma de Consentimiento Informado

X

Criterios de inclusión/exclusión

X

Datos demográficos (edad y sexo)

X

• Hemograma X *

X X X

� Bioquímica (glucosa, creatinina, GOT/GPT/GGT)

X*

� (ferritina) X*

� Vitamina B12 X X X X � Ácido Fólico X*

AN

ALÍ

TIC

A

� Anticuerpos anti Factor Intrínseco

X*

Aleatorización

X

Anamnesis

X X X X

Exploración**

X X X X

Test de Lobo

X

Test de Calidad de Vida

X X X X

Entrega medicación (vía oral)

X X X Tratamiento según rama Citación tratamiento

intramuscular*** X X X

Comprobación adherencia

X X X

Valoración analítica

X X X X

Recogida de RA

X X X

Citación próxima visita

X X X X

Satisfacción

X

Preferencias X ****

x

*Se determinarán en la muestra obtenida en la visita de selección, pero sólo tras la determinación de los niveles de B12, en caso de que éstos estén por debajo de los valores normales. **En las visitas 2 y 3 sólo se realizará exploración física si en la visita 1 es patológico ***Los pacientes incluidos en la rama de administración de tratamiento intramuscular también acudirán al centro para la administración de dicho tratamiento según el protocolo establecido **** En los pacientes con niveles de B12>211 pg/ml



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6. POBLACIÓN OBJETO DEL ESTUDIO

6.1. Criterios de Inclusión

Todos los pacientes deben cumplir todos los siguientes criterios de inclusión:

o Edad mayor o igual a 65 años.

o Pacientes que consultan por cualquier motivo en atención primaria y aceptan participar con la

firma del consentimiento informado.

o Niveles de vitamina B12 < 211 pg/ml.

6.2. Criterios de exclusión

Los pacientes que presenten alguno de los siguientes criterios de exclusión no podrán ser incluidos

en el ensayo clínico:

o Haber recibido en los últimos 5 años tratamiento por B12 por prescripción médica.

o Trastornos neurológicos o psiquiátricos significativos, incluidos trastornos psicóticos,

demencia que impidan a los pacientes entender y otorgar el consentimiento informado

o Pacientes con atrofia del nervio óptico

o Niveles de ácido fólico < 2,3ng/ml.

o Insuficiencia renal en estadio 4 (FGE de 15 a 29ml/min).

o Malabsorción:

� Cirugía ó proceso con afectación de yeyuno-íleon

� Proceso inflamatorio- intestinal: Crohn, Colitis Ulcerosa.

� Celiaquía.

� Pancreatitis crónica.

o Síndrome mielodisplásico y/o otros procesos malignos hematológicos.

o Hemofílicos y otras patologías de la coagulación en las que esté contraindicada la vía

parenteral.

o Enfermedad sistémica severa.

o Administración previa de cualquier tratamiento en investigación en los 28 días previos a la

fecha de inclusión en el estudio.

o Pacientes diagnosticados de VIH, VHB o VHC que estén recibiendo tratamiento.

o Hipersensibilidad al fármaco, al cobalto o a algunos de sus excipientes.

o Pacientes anticoagulados.

o Pacientes desplazados o que no pudieran cumplir los requerimientos del estudio.

o Pacientes con limitaciones para la administración oral.



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6.3. Número de sujetos previstos

Se incluirán en el ensayo un total de 320 pacientes � 65 años con niveles de vitamina B12 < 211

pg/ml.

6.4. Terminación del tratamiento y/o participación en el ensayo: criterios de retirada:

Los pacientes serán retirados del estudio cuando cumplan alguno de los siguientes criterios:

• Cifras de vitamina B12 por debajo de 211 pg/ml después de 8 semanas de tratamiento. Estos

pacientes se considerarán a efectos de evaluación de resultados como fracaso terapéutico.

Serán estudiados por su médico según práctica clínica habitual.

• Presencia de acontecimiento adverso grave que a juicio del investigador obligue a la retirada

• Otras violaciones del protocolo

• Decisión facultativa

• Renuncia del enfermo a continuar en el estudio

• Pérdida de seguimiento

Los pacientes serán informados que pueden abandonar el ensayo clínico en el momento que ellos

quieran sin que ello conlleve algún perjuicio para su atención médica posterior.

Los pacientes que abandonen el ensayo por cualquier motivo, no podrán volver a ser incluidos.

Se recogerá en el CRD la causa principal de retirada del ensayo o abandono del mismo.

6.5. Duración de la participación de los pacientes

Desde el momento de su inclusión el paciente participará en el estudio durante un año.



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7. DESCRIPCIÓN DEL TRATAMIENTO DEL ENSAYO

7.1. Tratamientos del ensayo clínico

La presentación farmacéutica a utilizar es un medicamento ya comercializado OPTOVITE B12

MIL GAMMAS, 5 ampollas, con código nacional de especialidad 798462.

7.2. Administración del tratamiento de estudio

Los pacientes que tras la determinación analítica puedan diagnosticarse como “caso” serán

incluidos en el ensayo clínico y serán asignados a una de las ramas de tratamiento (vía im/vía

oral).

Vía intramuscular

semanas 1 y 2: 1 mg en días alternos (laborables)

semanas 3 a 8: 1 mg /semana (durante 6 semanas)

semanas 9 a 52: 1 mg/mes (durante el resto del estudio)

Vía oral

semanas 1 a 8: 1 mg/día durante 8 semanas

semanas 9 a 52: 1 mg/semana

En los pacientes que en las analíticas de control presenten niveles de vitamina B12 por encima

del límite superior de la normalidad se distanciarán las dosis de mantenimiento según la siguiente

pauta:

Vía im: 1mg cada 3 meses

Vía oral: 1mg al mes

7.3. Envasado, etiquetado y almacenamiento

El promotor se responsabilizará de suministrar de forma gratuita los medicamentos en

investigación, garantizar que se han cumplido las normas de correcta fabricación y que las

muestras están adecuadamente envasadas y etiquetadas. Se responsabilizará de su

conservación, del registro de las muestras entregadas y de que en el centro donde se realiza el

ensayo exista un procedimiento correcto de manejo, conservación y uso de la medicación.



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7.4. Tratamiento concomitante

7.4.1. Medicaciones permitidas y tratamientos de soporte

Todos los medicamentos que, a juicio del investigador principal en cada Centro, sean necesarios

para el adecuado tratamiento del paciente serán admitidos. Se recogerán los siguientes

tratamientos concomitantes: Inhibidores de la bomba de protones (IBP), Antagonistas H2,

Antiácidos, Potasio, Metformina, Colchicina, Neomicina oral, P-aminosalicílico, Hierro,

suplementos de vitamina C , Cloranfenicol parenteral y otros suplementos vitamínicos.

7.4.2. Medicaciones prohibidas

Las siguientes medicaciones:

• Cualquier otro agente en investigación.

• Cualquier tratamiento alternativo para restablecer niveles de vitamina B12 diferente del

propuesto en el estudio.

7.5. Cumplimiento del tratamiento

La adherencia al tratamiento se medirá en cada visita mediante el recuento de viales no usados

en el tratamiento oral y el número de inyecciones recibidas en el tratamiento intramuscular.

No se dará ninguna instrucción específica sobre cambio de la medicación habitual del paciente.



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8. DESARROLLO DEL ENSAYO Y EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA

8.1. Variables de resultado:

Resultado principal: Normalización de los niveles de vitamina B12 plasmáticos (B12>211pg/ml,

a las 8, 26, 52 semanas)=SÍ /NO

Resultado secundarias

• Nivel de vitamina B12 (pg/ml).

• Reacciones adversas. Se medirá en todas las visitas la aparición de reacciones adversas:

descripción, comienzo y resolución, intensidad, valoración de la causalidad, actuación.

• Adherencia al tratamiento: medido mediante el recuento de viales no usados en el tratamiento

oral y el número de inyecciones recibidas en el tratamiento intramuscular.

• Calidad de vida, medida por el cuestionario Euroqol-5D (anexo 4).

• En los pacientes incluidos en el ensayo (vitamina B12 < 211 pg/ml y sin criterios de exclusión)

se valorará la satisfacción y preferencias de los pacientes sobre la vía de administración al

final del estudio mediante preguntas específicas (Anexo 5). En los pacientes con vitamina

B12 � 211 pg/ml se valoran preferencias en la visita de selección (Anexo 5).

Los cuestionarios utilizados serán administrados por el médico o enfermera investigador.

8.2. Otras variables

Variables sociodemográficas

• Edad (años)

• Sexo (Mujer, Hombre)

• Vive solo: SI/NO

Variables hábitos de vida

• Dieta vegetariana estricta: Sí/No y fecha de inicio

• Consumo de alcohol: gr/día (equivalencia unidades)

Variables de perfil clínico:

a) Síntomas

Se preguntará por los siguientes síntomas:

- Parestesias: Alteraciones de la sensibilidad que se manifiestan habitualmente por

sensaciones de entumecimiento, sensación anormal de hormigueo o ardor.



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¿Nota entumecimiento en los pies o en algún otro sitio? ¿Siente cosquilleos/hormigueos o

sensación de que “se le duermen los pies o alguna otra parte del cuerpo?: Sí/No

- Astenia: Estado de cansancio y falta de fuerza general, cuyo origen puede ser físico o

psíquico. ¿Se encuentra últimamente más cansado, más débil? ¿Le cuesta más trabajo

realizar sus actividades?: Sí/No

- Pérdida o disminución del apetito: ¿Tiene últimamente menos apetito o ha perdido las ganas

de comer? Sí/No

- Tristeza o síntomas de alteración del estado de ánimo. Sí/No

b) Exploración

- Glositis de Hunter: Sí/No. Atrofia lisa de la lengua observada en la anemia perniciosa. Se

caracteriza por glositis, glosodinia, glosopirosis, y sentido del gusto alterado, que puede

remitir espontáneamente pero que reaparece invariablemente. La sensación de ardor y dolor

suele quedar confinados en la lengua, pero ocasionalmente puede darse en otras partes de la

mucosa oral. El aspecto es “rojo y blando”.

- Sensibilidad posicional: normal/alterada: La sensibilidad posicional y articular se explorará

cogiendo entre los dedos índice y medio del explorador, por los lados, un dedo de la mano o

del pie del paciente y moviéndolo hacia arriba o hacia abajo, con los ojos cerrados, se le

pedirá que nos indique hacia donde se mueve. Cuando se aprecien errores en la posición

será procedente explorar articulaciones más proximales.

- Sensibilidad vibratoria: normal/alterada: La sensibilidad vibratoria se explorará mediante un

diapasón de 125 Hz, aplicado sobre prominencias óseas de extremidades, con el paciente

con los ojos cerrados indicando éste la intensidad y duración de la vibración

- Deterioro cognitivo (LOBO): Instrumento sencillo y breve de aplicación, no requiere de

especiales habilidades para su administración. Rango de puntuación 0 – 35. Punto de corte

en pacientes > de 65 años: 23/24; es decir, 23 ó menos igual a “caso” y 24 ó más a “no

caso”. Se considerara patológico con puntuación < 23 (Anexo 3).

c) Analíticas

• Hemograma: (reticulocitos, recuento sanguíneo completo, fórmula y plaquetas)

• Bioquímica: B12, Ácido fólico, Glucosa, Creatinina, GOT, GPT, GGT, Ferritina, Anticuerpos

anti Factor Intrínseco

Las determinaciones se realizarán en sangre venosa y en condiciones habituales estandarizadas

de extracción.



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Variables de tratamientos concomitantes: se recogerán como No uso, Si uso y en su caso:

número de días utilizado: Inhibidores de la bomba de protones (IBP), Antagonistas H2,

Antiácidos, Potasio, Metformina, Colchicina, Neomicina oral, P-aminosalicílico, Hierro,

suplementos de vitamina C , Cloranfenicol parenteral y otros suplementos vitamínicos.

d) Otras variables: paciente gastrectomizado y en su caso fecha

8.3. Variables que permiten evaluar la aplicabilidad del protocolo (criterios de selección):

- Nivel de Vitamina B12 en sangre ( pg/ml)

- Nivel de ácido fólico

- Hemograma



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9. ACONTECIMIENTOS ADVERSOS

Las evaluaciones de seguridad se realizarán de acuerdo con las Normas de Buena Práctica

Clínica y la legislación vigente.

9.1. Definiciones

Acontecimiento adverso (AA): cualquier incidencia perjudicial para la salud en un paciente o

sujeto de ensayo clínico tratado con un medicamento, aunque no tenga necesariamente relación

causal con dicho tratamiento.

Reacción adversa (RA): toda reacción nociva y no intencionada a un medicamento en

investigación, independientemente de la dosis administrada.

A diferencia de un AA, en el caso de una reacción adversa existe una sospecha de relación

causal entre el medicamento en investigación y el acontecimiento adverso.

Acontecimiento adverso grave (AAG) o reacción adversa grave (RAG): cualquier

acontecimiento adverso o reacción adversa que, a cualquier dosis, produzca la muerte, amenace

la vida del sujeto*, haga necesaria la hospitalización o la prolongación de ésta, produzca invalidez

o incapacidad permanente o importante, o dé lugar a una anomalía o malformación congénita. A

efectos de su notificación, se tratarán también como graves aquellas sospechas de

acontecimiento adverso o reacción adversa que se consideren importantes desde el punto de

vista médico, aunque no cumplan los criterios anteriores.

*El concepto “amenaza para la vida del sujeto” hace referencia a que en opinión del investigador, el paciente en el

momento del AA o RA está en un riesgo real de muerte; no se refiere a que el AA/RA hipotéticamente pudiera haber

ocasionado la muerte en el caso de haber sido más intenso.

No debe confundirse el concepto “grave (serious)”, descrito anteriormente, con “intenso (severe)” que se refiere a la

intensidad del AA ó RA (leve/moderado/severo).

Reacción Adversa Grave e Inesperada (RAGI): Cualquier reacción adversa grave cuya

naturaleza, intensidad o consecuencias no se corresponde con la información de referencia para

el medicamento (ej: el Manual del Investigador en el caso de un medicamento en investigación no

autorizado o la Ficha Técnica del producto en el caso de un medicamento autorizado).

El carácter inesperado de una reacción adversa se basa en el hecho de no haber sido observado

previamente y no se basará en lo que pudiera ser anticipado en función de las propiedades

farmacológicas del medicamento.



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Los AAG que cumplan criterios de RAGI y que estén asociados a estudios ciegos se notificarán

a las Autoridades Sanitarias con el ciego abierto.

En este estudio en concreto la información de referencia para la vitamina B12 será la Ficha

técnica de Optovite® B12 MIL GAMMAS.

9.2. Valoración de la causalidad

El promotor clasificará los acontecimientos adversos, en base a su relación de causalidad con el

fármaco, de acuerdo con el Algoritmo de Karch y Lasagna (1977), como:

• Definitiva: existe secuencia temporal razonable entre la administración del fármaco y la

aparición del acontecimiento adverso. Dicho acontecimiento coincide con las reacciones

adversas descritas para el fármaco, mejora con la supresión del mismo, reaparece tras su

readministración y no puede ser explicado por causas alternativas.

• Probable: existe secuencia temporal razonable entre la administración del fármaco y la


adversas descritas para el fármaco, mejora tras la interrupción del tratamiento y no puede

ser explicado por otras alternativas.

• Posible: existe secuencia temporal razonable entre la administración del fármaco y la


adversas descritas para el fármaco pero puede ser explicado por causas alternativas.

• Condicional o Improbable: existe secuencia temporal razonable entre la administración del

fármaco y la aparición del acontecimiento adverso. Dicho acontecimiento no coincide con

las reacciones adversas descritas para el fármaco y puede ser explicado por causas

alternativas.

• No Relacionada: no existe secuencia temporal razonable entre la administración del

fármaco y la aparición del acontecimiento adverso. Dicho acontecimiento no coincide con

las reacciones adversas descritas para el fármaco y puede ser explicado por causas

alternativas.

A efectos de notificación expeditiva se considerarán como relacionado las categorías: definitiva,

probable y posible del algoritmo de Karch y Lasagna (1977) y como no relacionado la categoría

condicional o improbable de dicho algoritmo.

La determinación de la posible relación con el tratamiento del estudio es responsabilidad del

investigador principal del centro de investigación o de la persona designada por éste.



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9.3. Acciones a llevar a cabo en respuesta a la reacción adversa

Las medidas a tomar ante una reacción adversa se describen en una escala numérica, de 0 a 5,

que cubre distintas posibilidades.

• 0 = Ninguna

• 1 = Ajuste/interrupción temporal de la dosis de la medicación del estudio

• 2 = La medicación del estudio se discontinúa permanentemente debido al acontecimiento

adverso

• 3 = Administración de medicación concomitante

• 4 = Administración de tratamiento no farmacológico

• 5 = Hospitalización/prolongación de la hospitalización

9.4. Valoración de la intensidad

Se valorará la severidad según la siguiente clasificación:

• Leve: El AA es apreciado por el paciente pero no interfiere con su vida.

• Moderado: El AA produce molestia e interfiere con la vida habitual.

• Severo: El AA limita severamente la capacidad del paciente de realizar tareas habituales y

requiere tratamiento sintomático.

9.5. Manejo de los Acontecimientos Adversos/Embarazos

9.5.1. Recogida de acontecimientos adversos/embarazo

Se recogerán todos los acontecimientos adversos/embarazos notificados, bien de forma

espontánea por parte del paciente o durante las entrevistas mantenidas con éste en las visitas

del estudio. Se recogerán los AA/embarazos desde que el paciente firma el Consentimiento

Informado (CI) hasta 30 días después de la administración de la última dosis del medicamento en

investigación y/o la última visita.

Todos los acontecimientos adversos deben documentarse en la historia clínica del paciente. No

es necesario recoger en el CRD aquellos acontecimientos adversos que no se consideren

reacciones adversas.

La recogida de RA deberá llevarla a cabo el equipo investigador del estudio. El investigador

deberá especificar la fecha de inicio, la intensidad, la gravedad, la acción emprendida en relación



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con el producto en investigación, el tratamiento y el resultado. Si se administra un tratamiento

para la RA deberá registrarse en el CRD. Todas las RA se recogerán en el CRD de cada sujeto

Cualquier embarazo ocurrido durante el estudio y su desenlace deberá ser registrado y seguido

para descartar anomalías o malformaciones congénitas. Se recogerá información sobre:

D Nacimiento normal, aborto espontáneo o terapéutico (cualquier anomalía congénita detectada en el feto abortado debe documentarse) feto nacido muerto, anomalía congénita

D Muertes neonatales producidas en 30 días desde el nacimiento

D Muerte de un lactante después de 30 días si el investigador sospecha que está relacionada con la exposición intraútero a la medicación del estudio

9.5.2. RAG que no requieren notificación a la Unidad de Farmacovigilancia

No es necesario notificar de forma inmediata a la Unidad de Farmacovigilancia de la FIBio HRC

las siguientes RA Graves:

� Hospitalización para la realización de pruebas programadas

� Hospitalización para administrar el fármaco del estudio o para proporcionar cuidados

paliativos, cuidados terminales o para realizar intervenciones quirúrgicas

programadas

Sí se recogerán en el CRD y en la historia clínica del paciente.

El resto de RAGs y todos los casos de embarazo deberán ser notificados según el procedimiento

descrito en el siguiente punto.

9.6. Procedimiento para la notificación de RAG/Embarazos

Los investigadores comunicarán inmediatamente al promotor (siempre dentro de las 24 horas

siguientes a su conocimiento) todos las RAG/embarazos, en el formulario diseñado a tal efecto

(Formulario de notificación de AAG/embarazos). Este formulario, tras ser CUMPLIMENTADO y

firmado por un miembro del equipo investigador, se remitirá en formato papel por fax a la Unidad

de Farmacovigilancia de la FIBio HRC. La comunicación inicial irá seguida de comunicaciones

escritas pormenorizadas. El investigador debe realizar el seguimiento de todos los AA hasta su

resolución, vuelta a la situación basal o hasta la estabilización en caso de una afectación

permanente.la Unidad de Farmacovigilancia de la FIBio HRC revisará el formulario recibido y, si

procede, solicitará información adicional al investigador.



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Cuando se obtenga información adicional sobre el RAG/embarazo, o éste se resuelva o sea

improbable que sufra algún cambio, deberá completarse un informe de seguimiento y ser también

enviado, por fax, a la Unidad de Farmacovigilancia de la FIBio HRC

Si la Unidad de Farmacovigilancia de la FIBio HRC sospecha que la RAG puede ser una RAGI, el

investigador deberá proporcionar la información de seguimiento que le solicite la Unidad de

Farmacovigilancia de la FIBio HRC

9.7. Notificación expeditiva de RAGIs a Autoridades Sanitarias/CEICs

La Unidad de Farmacovigilancia de la FIBio HRC es responsable de notificar a la AEMPS (Área

de ensayos clínicos de la Subdirección Gral. De Medicamentos de Uso Humano), a los CEICs y a

las CCAA, todas las RAGI que se recojan en el estudio, siguiendo el procedimiento indicado en la

legislación vigente.

9.7.1. Plazos de notificación:

El plazo máximo de notificación de un caso individual de sospecha de RAGI será de 15 días

naturales a partir del momento en el que el promotor haya tenido conocimiento de la misma.

Cuando la sospecha de RAGI haya ocasionado la muerte del paciente, o puesto en peligro su

vida, el promotor enviará la información en un plazo de 7 días naturales a partir del momento en

el que tenga conocimiento de la misma. Completará dicha información, en lo posible, en los 8

días siguientes.

9.8. Notificación expeditiva de otra información de seguridad relevante

El promotor notificará también, de manera expeditiva, toda aquella información que pudiera

modificar el balance beneficio/riesgo del medicamento en investigación, o determinar cambios en

su pauta de administración o en la realización del ensayo, como por ejemplo:

• Un cambio cualitativo o un aumento en el porcentaje de aparición de las RAG esperadas, que se considere clínicamente importante.

• Las RAGI que ocurran tras la finalización del estudio y que sean notificadas por el investigador al promotor.

• Nuevos acontecimientos relacionados con la realización del ensayo o el desarrollo del IMP y que probablemente afecte a la seguridad de los pacientes como:

o RAG que puedan estar asociados con los procedimientos del ensayo y puedan modificar la realización de éste.



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o Un riesgo significativo para los sujetos como la falta de eficacia en un medicamento usado para el tratamiento de una enfermedad que amenace la vida.

o Nuevos hallazgos importantes de seguridad procedentes de nuevos estudios animales (como carcinogenicidad).

o Cualquier finalización prematura o parada temporal de un ensayo clínico con el mismo medicamento en investigación por razones de seguridad, realizado en otro país por el mismo promotor

Esta información relevante será notificada tan pronto como sea posible y no más tarde de los 15

días desde que el promotor haya tenido conocimiento de la misma. La información adicional se

notificará también lo más rápido posible.

9.9. Informes Anuales de Seguridad

Los informes anuales de seguridad que incluirán las RAGIs recogidos en el estudio, serán

enviados por la Unidad de Farmacovigilancia de la FIBio HRC a la AEMPS (Área de Ensayos

clínicos de la Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano), las CCAA y a los

CEICs, en los plazos establecidos en la legislación vigente.

9.10. Notificación a Investigadores

El promotor comunicará, a los investigadores, cualquier información de seguridad que pueda

afectar a la seguridad de los sujetos del ensayo, tan pronto como sea posible.

La información sobre las RAGI se enviará anualmente, de forma agregada, en un listado junto

con un breve análisis de los datos proporcionados. En el caso de estudios ciegos los listados

presentarán las RAGI de forma global y no desglosadas por medicamento, para no desvelar el

tratamiento a los investigadores.

También se le informará, a lo largo de todo el estudio, de cualquier aspecto de seguridad que

impacte en la realización del ensayo clínico o en el desarrollo del producto, incluyendo la

interrupción del programa de desarrollo o las modificaciones al protocolo relacionadas con la

seguridad.



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10. ASPECTOS ÉTICOS Y LEGALES

Se contemplará la normativa española para la realización de ensayos clínicos de uso

humano, LEY 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y

productos sanitarios y el Real Decreto 223/2004. El ensayo respeta los principios éticos básicos

de autonomía, beneficencia, justicia y no maleficencia y su desarrollo seguirá las normas de

Buena Práctica Clínica, los principios enunciados en la Declaración de Helsinki (Seúl 2008), y el

Convenio de Oviedo (1997).

No se comenzará el estudio sin tener el informe favorable del Comité de Ética de la Investigación

Clínica Regional de la Comunidad de Madrid.

El ensayo será realizado por personas científica y médicamente cualificadas; los beneficios del

estudio están en proporción a los riesgos; se respetarán los derechos y el bienestar de los

sujetos; los investigadores que realizan el ensayo no consideran que los riesgos superen a los

posibles beneficios.

El investigador informará al paciente debidamente y le solicitará a cada uno el consentimiento

informado, firmado y fechado, por escrito (Anexo 6). Proporcionará información verbal y escrita

completa y adecuada sobre la naturaleza, el propósito y los posibles riesgos y efectos

beneficiosos del ensayo. Al tratarse de un ensayo de no inferioridad, se le informará que el nuevo

tratamiento se espera que sea igual al de referencia. El investigador proporcionará una copia de

los documentos firmados de consentimiento informado al sujeto y mantendrá el original(es) en el

archivo del estudio del investigador.

El formulario de consentimiento informado por escrito y cualquier otra información por escrito

debe ser revisado, siempre que se obtenga nueva información que pueda ser relevante para el

consentimiento. Cualquier formulario de consentimiento informado por escrito e información por

escrito debe ser aprobado por el Comité de Ética de la Investigación Clínica Regional de la

Comunidad de Madrid antes de su uso.

A aquellos pacientes en los que se detecte patología no diagnosticada previamente se les

ofrecerán los medios diagnósticos y terapéuticos disponibles habitualmente, siempre a través de

su médico de referencia, que será el encargado de integrar la información y ofrecer la mejor

opción terapéutica y diagnóstica al paciente.

10.1. Confidencialidad de los datos de los pacientes

Se cumplirá con los requisitos establecidos en la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre de



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Protección de Datos de Carácter Personal y en la Ley 41/2002, de 14 de noviembre, básica

reguladora de la autonomía del paciente y de derechos y obligaciones en materia de información

y documentación clínica. Sólo el investigador/a que ha incluido al paciente y los profesionales en

quienes delegue, con el correspondiente compromiso de confidencialidad, tendrán acceso a la

identidad del paciente y a sus datos. A cada paciente se le asignará un código. En el CRD

únicamente constarán códigos de identificación del sujeto. Las muestras biológicas se

conservarán únicamente en tanto sean necesarias para los fines que han justificado su recogida.

Posteriormente, se destruirán.

10.2. Responsabilidad y seguro

Antes de la puesta en marcha del ensayo se contratará una póliza de seguros de tal manera que

las personas implicadas estén aseguradas, de acuerdo con las regulaciones y leyes pertinentes,

frente a la pérdida económica que resulte de una lesión personal y/o otros daños, que puedan

surgir como consecuencia de este estudio.



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11. CONSIDERACIONES PRÁCTICAS

11.1. Responsabilidades de todos los participantes en el ensayo

11.1.1. Investigador

El investigador debe estar de acuerdo con el presente protocolo y conocer a fondo las

propiedades del producto utilizado en el ensayo clínico.

El investigador debe entregar la hoja de información al paciente y colaborar con éste para que

pueda entender la explicación que se le proporciona en la misma. Es importante que comunique

al paciente que su participación en el estudio es completamente voluntaria y que ello no afectará

a la relación paciente / médico, además de garantizarle que todas las personas implicadas en el

estudio respetarán la confidencialidad de cualquier información relacionada con el paciente.

11.1.2. Monitor

El monitor se encargará de efectuar un seguimiento directo de la realización del ensayo siguiendo

las directrices de las Buenas Prácticas clínicas (GCP). Las obligaciones del monitor quedan

especificadas en el artículo 36 del Real Decreto 223/2004.

Durante el curso del estudio, el monitor hará visitas a los centros para comprobar el cumplimiento

del protocolo, comparar los CRDs y las historias médicas de los pacientes individuales, evaluar la

contabilidad de los fármacos y garantizar que el estudio se está desarrollando de acuerdo con los

requisitos reguladores pertinentes. Los CRDs se verificarán frente a la documentación original. La

comprobación de las historias médicas se realizará de manera que se garantice la

confidencialidad de los datos del paciente.

11.1.3. Promotor

El promotor del ensayo clínico es la persona física o jurídica que tiene interés en su realización,

firma las solicitudes de autorización dirigidas al CEIC y/o a la Agencia Española del Medicamento

y Productos Sanitarios (AEMPS) y se responsabiliza del mismo, incluyendo su realización,

comienzo y finalización.

11.2. Auditoría

Las autoridades reguladoras, el CEIC y el propio promotor o un representante designado pueden

solicitar el acceso a todos los documentos originales, cuadernos de recogida de datos del paciente y

el resto de la documentación del estudio para llevar a cabo una auditoría o inspección en el centro.



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El investigador debe garantizar el acceso directo a estos documentos y colaborar en todo momento

en la realización de estas actividades

11.3. Custodia de los registros

El investigador conservará todos los registros del estudio de acuerdo con la buena práctica clínica

de la Conferencia Internacional sobre la Armonización (ICH) y los requisitos reglamentarios

correspondientes.

11.4. Publicaciones de los resultados del ensayo y uso de la información

Todos los resultados relevantes, tanto positivos como negativos, obtenidos en este ensayo clínico

serán comunicados en congresos científicos y publicados en revistas científicas del mayor impacto

posible. Así mismo se hará constar las fuentes de financiación obtenidos para su realización. Se

mencionará al Comité Ético Investigación Clínica que aprobó el estudio.

Se mantendrá en todo momento el anonimato de los participantes en el ensayo.



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12. ANÁLISIS ESTADÍSTICO

12.1. Estimación del tamaño de la muestra

Para la predeterminación del tamaño muestral se han considerado los resultados del ensayo de

Kuzminski y cols (19), en los que se muestra que la administración de vitamina B12 por vía

parenteral produce un incremento de los niveles plasmáticos de vitamina B12 sobre 200pg/ml a los 4

meses en el 70% de los pacientes (y la vía oral lo produjo en el 100% de los sujetos incluidos en esa

rama). Consideramos que el efecto del tratamiento oral será no inferior al del tratamiento parenteral

si la diferencia (delta) es menor o igual a 10%. Fijamos este umbral con un criterio clínico y por ser

usual (Powers JH et al. Sample size and ethics non-inferiority trials. Lancet 2005; 366: 24-25.), dado

que la inexistencia de ensayos controlados con placebo nos impide emplear métodos basados en la

diferencia con el efecto del placebo (D’Agostino R. et al. Non-inferiority trials: desing concept and

issues. Stat Med 2003; 22: 169-186).

Fijado este umbral y para un nivel de significación del 5%, hemos calculado distintos tamaños

muestrales para diferentes niveles de potencia (50, 60 y 70%) para contrastar la hipótesis nula: La

diferencia entre las proporciones de pacientes en los que se reestablece el nivel de B12 por vía

intramuscular y por vía oral es inferior al límite de No-Inferioridad (valor delta). Los resultados

obtenidos para diferentes valores del límite de No-Inferioridad (delta) se muestran a continuación.



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Por otro lado consideramos que es poco viable –y quizás también poco ético- considerar tamaños

muestrales excesivamente grandes por lo que creemos que la potencia obtenida con una muestra

de 304 pacientes (152 por cada rama de tratamiento) es suficiente, habida cuenta de que si la

diferencia delta fuese menor de la estimada el tamaño muestral crece hasta niveles que hacen

irrealizable el proyecto. De esta forma, si se incluyen 152 unidades experimentales en el grupo de

referencia y 152 unidades en el grupo experimental, se podrá conseguir una potencia del 60% para

rechazar la hipótesis nula, teniendo en cuenta que el nivel de significación es del 5%, y asumiendo

que la proporción en el grupo de referencia es del 70%, la proporción en el grupo experimental del

70% y el límite de No-Inferioridad es del 10%.

Dadas las características de la muestra (población demandante, su médico correspondiente es

investigador del proyecto) no esperamos unas pérdidas mayores del 5%. Por lo tanto, el tamaño

muestral necesario se incrementaría a: 152 (1/1-0.5)= 160 pacientes en cada grupo de tratamiento.

Con una prevalencia esperable del 8-10% (a efectos de los cálculos consideramos un 9%),

necesitaremos reclutar a 3556 pacientes para conseguir una muestra de 320 pacientes.

Estos cálculos están realizados con el software estadístico n v2.0 desarrollado por el Departamento

de Biometría de GlaxoSmithKline.

12.2. Métodos estadísticos

Depuración de los datos

Previamente al análisis estadístico y con el fin de mejorar la calidad de los datos recogidos, se

llevará a cabo una depuración de la base de datos. Para ello, se realizará un estudio descriptivo de

todas las variables con el fin de detectar valores anómalos u otras inconsistencias que pudieran

ocasionar que aparezcan registros duplicados o incorrectos en la base de datos.

Análisis descriptivo de los pacientes en la fase de selección

Inicialmente se realizará un análisis descriptivo de las características demográficas y basales de los

sujetos de ambos grupos de tratamiento: las variables cuantitativas vendrán descritas por sus

medidas de tendencia central, media o mediana en caso de distribuciones asimétricas, y sus

medidas de dispersión, desviación típica o amplitud intercuartil, respectivamente. Las variables

cualitativas serán descritas por su proporción, acompañada del intervalo de confianza

correspondiente.



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Análisis de la comparabilidad de los 2 grupos de tratamiento

Para comprobar si los grupos son comparables respecto a sus características basales y factores

pronósticos conocidos, se empleará la prueba de la t de Student o el test de Mann-Whitney, en caso

de rechazo de la hipótesis de normalidad de los datos. En el caso de que las variables de estudio

sean cualitativas, se utilizará el test de la Chi-cuadrado de Pearson o el test exacto de Fisher,

cuando éste sea aplicable.

En caso de desigualdad, se definirán los posibles factores de confusión por los que se ajustará el

análisis final de la variable principal de efectividad.

Análisis de la efectividad del tratamiento (resultado principal) en los tres momentos de análisis

Se realizarán análisis por intención de tratar y por protocolo, como se recomienda para los estudios

de no inferioridad (Jones B, Jarvis P, Lewis JA, Ebbutt AF. Trials to assess equivalence: the

importance of rigorous methods BMJ 1996; 313: 36-9). En caso de que los resultados fuesen

discordantes se analizarán las desviaciones y/o violaciones del protocolo.

Para dar respuesta al objetivo principal se valorará la diferencia de éxito entre los tratamientos en los

tres puntos de estudio (8 semanas, 26 semanas y 52 semanas), mediante la construcción del

intervalo de confianza al 95% para la diferencia del porcentaje de pacientes que restablecen los

niveles séricos de B12 por ambas vías de administración. También se evaluarán los porcentajes de

cambio medio de los niveles de Vit B12 (antes-después) en cada uno de los tres puntos de estudio y

se construirán los intervalos de confianza para las diferencias de los porcentajes de cambio entre los

grupos que reciben tratamiento oral e intramuscular. Si dichos intervalos de confianza no sobrepasa

el límite de no-inferioridad (10%), se concluirá que el tratamiento del déficit de B12 por vía oral no es

inferior al tratamiento intramuscular en el restablecimiento de los niveles de B12.

En el caso de que los factores de confusión se hubieran distribuido de manera desigual en los dos

grupos, se construirá un modelo de regresión logística explicativo en el que la variable dependiente

será el restablecimiento de los niveles séricos de B12 y la independiente el grupo de tratamiento

ajustada por los posibles factores de confusión.

Para evaluar la evolución de los niveles de Vit B12 en el tiempo en cada grupo se utilizará un

ANOVA de medidas repetidas.

Análisis de la seguridad

La incidencia de acontecimientos adversos se comparará utilizando el test de la Chi-cuadrado de

Pearson o el test exacto de Fisher, cuando éste sea aplicable.



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Análisis de la calidad de vida

Se evaluará la percepción de la calidad de vida en cada grupo comparando las puntuaciones

obtenidas con el cuestionario EuroQuol 5D, en su escala visual analógica y en la correspondiente

transformación en utilidades.

Análisis del grado de adherencia

El grado de adherencia se estudiará mediante el recuento de viales usados en el tratamiento oral y

el número de inyecciones recibidas en el tratamiento intramuscular. Se definirá a posteriori una

variable operativa indicadora del grado de adherencia que será la finalmente analizada.



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13. LIMITACIONES Y APLICABILIDAD

13.1. Limitaciones:

Se ha escogido un diseño de no inferioridad adecuado para realizar un estudio en el que la

indicación de la vitamina B12 en pacientes con hipovitaminosis está demostrada. A pesar de ello

podríamos encontrar las siguientes limitaciones:

En el diseño de nuestro estudio no existe posibilidad de enmascarar la intervención que recibe el

paciente (doble enmascaramiento). Este limitación, sin embargo, se ve compensado por la medición

objetiva de la variable principal (niveles plasmáticos de vit.B12), y por la técnica de aleatorización

utilizada.

El número de pacientes a captar para conseguir el tamaño muestral necesario es muy elevado, pero

dado que la captación se llevará a cabo por los propios investigadores del proyecto, se espera un

alto grado de motivación e implicación, lo que facilitará esta tarea. Además, las características de la

muestra, población demandante del médico investigador, hacen esperar unas bajas pérdidas en el

seguimiento.

Es importante comparar la adherencia entre ambas formas de administración y evitar que se diluya

el efecto verdadero por este motivo ( Piaggio G, Elbourne DR, Altman DG, Pocock SJ, Evans SJ.

Reporting of noninferiority and equivalence randomized trials: an extension of the CONSORT

statement. JAMA 2006 Mar 8;295(10):1152-60). Para asegurar este aspecto se contabilizarán las

dosis administradas por vía oral; aun así, no existe garantía total de consumo y ello dependerá en

parte, de la implicación del paciente.

Se ha previsto recoger información básica para tratar las pérdidas durante el seguimiento, tal y como

sugieren las recomendaciones del grupo CONSORT (Piaggio G, Elbourne DR, Altman DG, Pocock

SJ, Evans SJ. Reporting of noninferiority and equivalence randomized trials: an extension of the

CONSORT statement. JAMA 2006 Mar 8;295(10):1152-60.; Egger M, Juni P, Bartlett C. Value of

flow diagrams in reports of randomized controlled trials. JAMA 2001 Apr 18;285(15):1996-9.)

También se prevé recoger información de los pacientes potencialmente elegibles y que finalmente

rechazan participar ( Egger M, Juni P, Bartlett C. Value of flow diagrams in reports of randomized

controlled trials. JAMA 2001 Apr 18;285(15):1996-9).)

La variable de resultado principal es la normalización de los niveles de vitamina B12. No se ha

considerado la necesidad de determinar los niveles de ácido metilmalónico porque no es una prueba

habitual en el diagnóstico de esta deficiencia en el medio en que se realiza el estudio y por su

elevado coste que comprometería la viabilidad del mismo.



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13.2 Aplicabilidad

Desde un punto de vista clínico, los resultados del estudio permitirán confirmar la eficacia de la

administración oral, una vía de administración con menores efectos secundarios, que da mayor

autonomía al paciente, mejorando su satisfacción y disminuyendo los costes indirectos del

tratamiento. Destacar el potencial beneficio de estos resultados en términos de seguridad para

los pacientes anticoagulados que tienen contraindicación relativa para la administración de

preparados por vía intramuscular. Todo ello especialmente relevante para una población de

pacientes mayores de 65 años.

La disponibilidad de la presentación oral permitiría incorporar las preferencias del paciente en la

toma de decisiones al elegir la opción terapéutica (tratamiento oral/im).



��

14. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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��

ANEXO 1: INVESTIGADORES Y CENTROS

�,1.30-�>23./</>21.,-�4,5�/1?,-./@2403�>3/1</>25'��0-23/0��/,-@0�+,3.,-��Arroyo de la Media Legua Federica Montseny Buenos Aires��,1.30-�>23./</>21.,-�4,5�/1?,-./@2403�>3/1</>25'��Mª Esperanza Escortell Mayor Reyes Magos (Alcalá) Miguel de Cervantes (Alcalá) Juncal (Torrejón) Barajas Doctor Cirajas ��,1.30-�>23./</>21.,-�4,5�/1?,-./@2403�>3/1</>25'��Sofía Garrido Elustondo Los Yébenes Valle Inclán Lavapiés Colmenar Viejo Norte Fuentelarreina �,1.30-�>23./</>21.,-�4,5�/1?,-./@2403�>3/1</>25'��Isabel del Cura González Cuzco Mª Angeles López Mendiguchía Carriche Santa Isabel �,1.30-�>23./</>21.,-�4,5�/1?,-./@2403�>3/1</>25'��Jesús Martín Fernández El Greco San Martín de Valdeiglesias Presentación Sabio Calesas Guayaba General Ricardos��



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ANEXO 2. RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS DE PREVALENCIA DEL

DÉFICIT DE VITAMINA B12

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Marcador Corte B12 Metilmalónico Población Año Prevalencia Referencia B12 sérica 200 pg/mL EEUU, >1 año, no institucionalizados, total 2003-2004 3,9% Pfeiffer 2007 B12 sérica 200 pg/mL Hombres 2003-2004 3,8% Pfeiffer 2007 B12 sérica 200 pg/mL Mujeres 2003-2004 4,0% Pfeiffer 2007 B12 sérica 200 pg/mL Blancos no hispanos 2003-2004 4,1% Pfeiffer 2007 B12 sérica 200 pg/mL Negros no hispanos 2003-2004 2,0% Pfeiffer 2007 B12 sérica 200 pg/mL Mejicano-americanos 2003-2004 1,7% Pfeiffer 2007 B12 sérica 354 pg/mL (258 pmol/L) >271 nmol/L EEUU, >60 años, en evaluación por estado nutricional 1997-1998 24,0% Johnson 2003 B12 sérica 200 pg/mL (148 pmol/L) Supervivientes Framingham, 67 o más años de edad 1988-1989 5,3% Lindenbaum 1994 B12 sérica 350 pg/mL (258 pmol/L) Supervivientes Framingham, 67 o más años de edad 1988-1989 40,5% Lindenbaum 1994 B12 sérica 200 pg/mL (148 pmol/L) Trabajadores sanitarios sanos 1988-1989 1,7% Lindenbaum 1994 B12 sérica 350 pg/mL (258 pmol/L) Trabajadores sanitarios sanos 1988-1989 17,9% Lindenbaum 1994 B12 sérica 200 pg/mL (150 pmol/L) Reino Unido, estudio OHAP, 65-69 años 1995-1996 3,0% Clarke 2004 B12 sérica 200 pg/mL (150 pmol/L) Reino Unido, estudio OHAP, 70-74 años 1995-1996 7,0% Clarke 2004 B12 sérica 200 pg/mL (150 pmol/L) Reino Unido, estudio OHAP, 75-84 años 1995-1996 9,0% Clarke 2004 B12 sérica 200 pg/mL (150 pmol/L) Reino Unido, estudio OHAP, >84 años 1995-1996 10,0% Clarke 2004 B12 sérica 200 pg/mL (150 pmol/L) Reino unido, estudio MRC, 75-79 años 1995-1999 14,0% Clarke 2004 B12 sérica 200 pg/mL (150 pmol/L) Reino unido, estudio MRC, 80-84 años 1995-1999 20,0% Clarke 2004 B12 sérica 200 pg/mL (150 pmol/L) Reino Unido, estudio NDNS, 65-74 años* 1994-1995 12,0% Clarke 2004 B12 sérica 200 pg/mL (150 pmol/L) Reino Unido, estudio NDNS, 75-79 años* 1994-1995 25,0% Clarke 2004 B12 sérica 200 pg/mL (150 pmol/L) Reino Unido, estudio NDNS, 80-84 años* 1994-1995 27,0% Clarke 2004 B12 sérica 200 pg/mL (150 pmol/L) Reino Unido, estudio NDNS, 85-89 años* 1994-1995 22,0% Clarke 2004 B12 sérica 200 pg/mL (150 pmol/L) Reino Unido, estudio NDNS, >89 años* 1994-1995 28,0% Clarke 2004

B12 sérica 300 pg/mL >271 nmol/L EEUU, >65 años, consultas geriátricas sin déficit conocido, total 1998-1999 13,0% Rajan 2002

B12 sérica 300 pg/mL >271 nmol/L Hombres 1998-1999 15,0% Rajan 2002 B12 sérica 300 pg/mL >271 nmol/L Mujeres 1998-1999 9,0% Rajan 2002 B12 sérica 300 pg/mL >271 nmol/L Blancos no hispanos 1998-1999 13,0% Rajan 2002 B12 sérica 300 pg/mL >271 nmol/L Negros 1998-1999 15,0% Rajan 2002 B12 sérica 300 pg/mL >271 nmol/L Asiáticos 1998-1999 7,0% Rajan 2002 B12 sérica 200 pg/mL (148 pmol/L) Chile, diferentes cohortes, 65-69 años, hombres 2005-2008 8,0% Sánchez 2010 B12 sérica 200 pg/mL (148 pmol/L) Chile, diferentes cohortes, 70-79 años, hombres 2005-2008 28,0% Sánchez 2010 B12 sérica 200 pg/mL (148 pmol/L) Chile, diferentes cohortes, total de >64 años, hombres 2005-2008 18,2% Sánchez 2010 B12 sérica 200 pg/mL (148 pmol/L) Chile, diferentes cohortes, 65-69 años, mujeres 2005-2008 5,3% Sánchez 2010 B12 sérica 200 pg/mL (148 pmol/L) Chile, diferentes cohortes, 70-79 años, mujeres 2005-2008 13,9% Sánchez 2010 B12 sérica 200 pg/mL (148 pmol/L) Chile, diferentes cohortes, total de >64 años, mujeres 2005-2008 9,0% Sánchez 2010 B12 sérica 200 pg/mL (148 pmol/L) Chile, diferentes cohortes, 65-69 años, ambos sexos 2005-2008 6,1% Sánchez 2010 B12 sérica 200 pg/mL (148 pmol/L) Chile, diferentes cohortes, 70-79 años, ambos sexos 2005-2008 18,8% Sánchez 2010 B12 sérica 200 pg/mL (148 pmol/L) Chile, diferentes cohortes, total de >64 años, ambos sexos 2005-2008 12,0% Sánchez 2010 B12 sérica (221 pmol/L) Chile, diferentes cohortes, 65-69 años, hombres 2005-2008 18,1% Sánchez 2010 B12 sérica (221 pmol/L) Chile, diferentes cohortes, 70-79 años, hombres 2005-2008 54,2% Sánchez 2010 B12 sérica (221 pmol/L) Chile, diferentes cohortes, total de >64 años, hombres 2005-2008 37,0% Sánchez 2010 B12 sérica (221 pmol/L) Chile, diferentes cohortes, 65-69 años, mujeres 2005-2008 9,8% Sánchez 2010 B12 sérica (221 pmol/L) Chile, diferentes cohortes, 70-79 años, mujeres 2005-2008 32,3% Sánchez 2010 B12 sérica (221 pmol/L) Chile, diferentes cohortes, total de >64 años, mujeres 2005-2008 19,9% Sánchez 2010 B12 sérica (221 pmol/L) Chile, diferentes cohortes, 65-69 años, ambos sexos 2005-2008 12,2% Sánchez 2010 B12 sérica (221 pmol/L) Chile, diferentes cohortes, 70-79 años, ambos sexos 2005-2008 39,9% Sánchez 2010 B12 sérica (221 pmol/L) Chile, diferentes cohortes, total de >64 años, ambos sexos 2005-2008 25,4% Sánchez 2010 B12 sérica 200 pg/mL (148 pmol/L) Cataluña, 18-75 años, mujeres 1992-1993 1,4% Serra 2002 B12 sérica 200 pg/mL (148 pmol/L) Cataluña, 18-75 años, hombres 1992-1993 2,3% Serra 2002 B12 sérica 200 pg/mL (148 pmol/L) Cataluña, 18-75 años, total 1992-1993 1,8% Serra 2002 B12 sérica 350 pg/mL (258 pmol/L) Cataluña, 18-75 años, mujeres 1992-1993 11,5% Serra 2002 B12 sérica 350 pg/mL (258 pmol/L) Cataluña, 18-75 años, hombres 1992-1993 17,5% Serra 2002 B12 sérica 350 pg/mL (258 pmol/L) Cataluña, 18-75 años, total 1992-1993 14,2% Serra 2002

B12 sérica 200 pg/mL Atención Primaria, Barcelona, >65 años, sin Antecedentes de anemia o cirugía digestiva 1998-1999 9,9% G.-Clemente 2002

B12 sérica 179 pg/mL Atención Primaria, Córdoba, programa de atención domiciliaria 17,3% Martínez 2006

B12 sérica 200 pg/mL EEUU, 65-99 años, >80% hombres, consultas Geriatría No consta� 8,5% Pennypacker 1992 B12 sérica 300 pg/mL EEUU, 65-99 años, >80% hombres, consultas Geriatría No consta� 25,0% Pennypacker 1992 B12 sérica 200 pg/mL EEUU, 17-65 años, donantes de sangre sanos No consta� 0,0% Pennypacker 1992 B12 sérica 300 pg/mL EEUU, 17-65 años, donantes de sangre sanos No consta� 10,0% Pennypacker 1992



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.ANEXO 3: MINI-EXAMEN COGNOSCITIVO (MEC-35) DE LOBO

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2?)�03�

Orientación

“Dígame el día Fecha Mes Estación Año “

“Dígame el Hospital (o el lugar) Planta

Ciudad Provincia Nación

(5)

(5)

Fijación (memoria inmediata)

“Repita estas 3 palabras: peseta, caballo, manzana”

(Repetirlas hasta que las aprenda)

(3)

Concentración y cálculo

“Si tiene 30 ptas. y me va dando de 3 en 3, ¿cuántas le van quedando?

“Repita estos números: 5-9-2” (hasta que los aprenda) “Ahora hacia atrás”

(5)

(3)

Memoria (reciente)

¿Recuerda las tres palabras que le he dicho antes?

(3)

Lenguaje y construcción

Mostrar un bolígrafo “¿Qué es esto?”. Repetirlo con el reloj

Repita esta frase: “en un trigal había cinco perros”

“Una manzana y una pera son frutas, ¿verdad?,

¿Qué son el rojo y el verde?, ¿Qué son un perro y un gato?

“Coja este papel con la mano derecha, dóblelo y póngalo encima de la mesa”

“Lea esto y haga lo que dice”: CIERRE LOS OJOS

“Escriba una frase”

Copie este dibujo”

(2)

(1)

(2)

(3)

(1)

(1)

(1)

Puntuación total (un punto cada respuesta correcta): (35)

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ANEXO 4: Cuestionario de Salud EuroQoL-5D �

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ANEXO 5: CUESTIONARIO SOBRE SATISFACCIÓN/PREFERENCIAS

Nos gustaría saber su opinión sobre el tratamiento que ha recibido por su déficit de Vitamina B12. Por favor, lea detenidamente las preguntas y conteste marcando el recuadro que, a su juicio, mejor puede aplicarse a su experiencia. VALORACION DE SATISFACCIÓN

¿Como está de satisfecho con el tratamiento de vitamina B12 que ha recibido? Muy insatisfecho Insatisfecho Ni satisfecho

ni insatisfecho Satisfecho Muy Satisfecho

No sabe No contesta

1 2 3 4 5 Ns/Nc ¿Recomendaría el tratamiento farmacológico que ha recibido a otras personas que se encontrasen en su situación? SI � No � VALORACION DE PREFERENCIAS

Si tuviera que continuar el tratamiento y como las dos vías de tratamiento son igual de eficaces ¿Qué opción de tratamiento elegiría?



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ANEXO 6: HOJA DE INFORMACIÓN AL PACIENTE Y CONSENTIMIENTO

INFORMADO.

Se encuentra como documento adjunto



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ANEXO 7: PROCEDIMIENTOS NORMALIZADOS DE TRABAJO

Se contemplarán los Procedimientos Normalizados de trabajo referentes a los apartados incluidos en el

artículo 34 del Real Decreto 223/2004 del 6 de febrero de 2004.



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ANEXO 8: POLIZA DE SEGUROS



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ANEXO 9: FICHA TÉCNICA �

FICHA TÉCNICA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

OPTOVITE® B12 “1.000 gammas”

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ampolla de OPTOVITE® B12 “1.000 gammas” contiene:

Cianocobalamina (D.O.E.)............. 1000 �g

Excipientes: Ver apartado 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable de color rojo, transparente, en ampollas de 2 ml.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

La administración de vitamina B12 está indicada en los siguientes estados carenciales: anemia

perniciosa, embarazo, síndrome de malabsorción, esprúe, enteritis regional, neoplasias malignas

intestinales o de páncreas, gastrectomía total o parcial y otros estados en los que hay un incremento

importante de los requerimientos de esta vitamina. Está indicado también en personas vegetarianas.

También está indicado en polineuritis diabética y alcohólica, neuralgias del trigémino y tics dolorosos.

Se ha podido comprobar la eficacia de la vitamina B12 en muchas enfermedades alérgicas, sobre

todo en la urticaria crónica y en la dermatitis seborreica. También se han conseguido resultados

brillantes en ciertos procesos artríticos resistentes a los medicamentos usuales.

4.2. Posología y forma de administración

La cianocobalamina puede administrarse por vía intramuscular o por vía subcutánea profunda

en pacientes gastrectomizados. La pauta de administración más generalizada es: 1000 �g/día

durante 1 semana al principio del tratamiento, 1000 �g/semana durante las 4-8 semanas siguientes y

1000 �g/mes como dosis de mantenimiento.

Con esta pauta, se podrán rellenar los depósitos del hígado en las dos primeras fases del tratamiento

(diario y semanal) y evitar una nueva depleción con el tratamiento de mantenimiento (mensual).



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Para la profilaxis de la anemia megaloblástica en pacientes gastrectomizados o con síndrome de

malabsorción de vitamina B12 se deben administrar dosis de 1000 �g/mes.

La cianocobalamina puede administrarse por vía oral en pacientes que no toleran la vía

intramuscular (hemofílicos), siempre que no carezcan de factor intrínseco gástrico, ni padezcan

síndrome de malabsorción, anormalidades gastrointestinales que afecten seriamente su absorción o

que hayan sidogastrectomizados.

La posología varía según los casos, pero la dosis más normal es de 500 a 1000 �g/día, dosis

suficiente incluso cuando exista alguna irregularidad que dificulte su absorción.

La cianocobalamina es susceptible de administrarse por vía intravenosa, en casos muy concretos,

como puede ser una trombopenia extrema, ya que existe riesgo de reacciones anafilácticas. Se

administrará mediante infusión intravenosa directa. Por esta vía se elimina de forma más rápida por

orina, con una menor oportunidad de almacenarse en el hígado.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al cobalto y/o a la vitamina B12.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias:

Debe ser confirmado el déficit de vitamina B12 antes de comenzar el tratamiento, por la posibilidad

de ocultar los síntomas propios de la degeneración subaguda de la médula espinal.

En pacientes predispuestos, dosis elevadas de cianocobalamina pueden precipitar una crisis gotosa.

La administración de cianocobalamina puede agravar la ambliopatía tabáquica o atrofia hereditaria

del nervio óptico (enfermedad de Leber).

En casos excepcionales, al revertir una anemia megaloblástica, se puede producir una

hipopotasemia, posiblemente fatal.

Se han comunicado casos de shock anafiláctico y muerte después de la administración parenteral de

la vitamina B12. Por este motivo se recomienda la administración de una dosis de prueba por vía

intradérmica antes de administrar en aquellos pacientes que se sospeche que pudieran ser sensibles

a esta vitamina.

Precauciones especiales de empleo:

Si la deficiencia de vitamina B12 no se corrige, puede llegar a producirse lesiones degenerativas

permanentes de la médula espinal a partir del tercer mes.

La administración de ácido fólico en dosis superiores a 0,1 mg/día puede llegar a producir la remisión

hematológica en pacientes con deficiencia de cianocobalaminia, pero no corregirá los trastornos

neurológicos, los cuales hay que tratarlos con cianocobalamina, sino se corre el riesgo de producir

daño irreversible. Se deberá advertir al paciente sobre el riesgo de tomar ácido fólico en vez de



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vitamina B12, porque el ácido fólico puede resolver la anemia pero permite que progrese la

degeneración subaguda asociada.

Los pacientes con anemia perniciosa deben ser informados de que precisarán tratamiento

mensualmente con vitamina B12 durante el resto de sus vidas. De no realizarse este tratamiento

puede aparecer de nuevo la anemia y el desarrollo de un daño incapacitante e irreversible en los

nervios de la médula.

Una dieta vegetariana que no contenga productos animales no proporciona cianocobalamina. Los

pacientes que sigan este tipo de dietas deben ser informados para que tomen periódicamente

cianocobalamina.

Durante el embarazo y la lactancia aumentan las necesidades de esta vitamina. Se ha detectado

deficiencia de vitamina B12 en lactantes de madres vegetarianas que eran alimentados con leche

materna, aún cuando las madres no presentaban síntomas de deficiencia durante la lactancia.

Durante el tratamiento inicial en pacientes con anemia perniciosa se debe vigilar cuidadosamente el

potasio en suero durante las primeras 48 horas, y si fuese necesario, debe ser suplementado. Antes

de iniciar el tratamiento se deberán determinar los valores del hematocrito, reticulocitos, folato y

hierro. Los recuentos de hematocrito y reticulocitos deberán repetirse diariamente a partir del quinto y

hasta el séptimo día de terapia, y luego hasta que el hematocrito sea normal. Si las concentraciones

de folatos son bajas se administrará ácido fólico. Si los reticulocitos no aumentan tras el tratamiento

o no alcanzan como mínimo el doble de la concentración normal se reevaluará el diagnóstico o el

tratamiento. Ya que la incidencia de carcinoma gástrico en pacientes con anemia perniciosa es del

triple respecto a la población general, se realizarán las pruebas apropiadas.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

- Cloranfenicol y otros depresores de la médula ósea: pueden disminuir la respuesta terapéutica de la

vitamina B12.

- Neomicina oral, colchicina, ácido aminosalicílico (PAS), antagonistas de receptores histamínicos

H2: disminuyen la absorción oral de la vitamina B12.

- Anticonceptivos orales: pueden disminuir las concentraciones séricas de la vitamina B12.

La mayoría de los antibióticos, metotrexato y primetamina pueden invalidar los valores de ácido fólico

y cianocobalamina en los análisis sanguíneos.

4.6. Embarazo y lactancia

La vitamina B12 puede administrarse a mujeres embarazadas siempre que sea necesario y de

acuerdo con las pautas de administración descritas. Es recomendable una cantidad diaria de 4 �g.

La vitamina B12 se excreta en leche materna, pero su uso es compatible con la lactancia, e incluso

recomendable cuando la cantidad de cianocobalamina que pasa al lactante es insuficiente. La

cantidad recomendada para los lactantes es de 0,5-3 �g/día.



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Cuando se prescribe cianocobalamina a este tipo de pacientes en casos de deficiencia se

administrará una dosis de 1000 a 5000 �g en un período de dos o más semanas.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

No existe evidencia de efectos sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria.

4.8. Reacciones adversas

Este medicamento es en general bien tolerado. Rara vez se han producido reacciones alérgicas

después de la inyección.

En casos excepcionales se han observado los siguientes efectos secundarios: shock anafiláctico y

muerte; al inicio del tratamiento se han producido casos de edema pulmonar e insuficiencia cardíaca

congestiva y trombosis vascular periférica; prurito, exantema transitorio, urticaria; dolor en el lugar de

la inyección; atrofia del nervio óptico; hipopotasemia, diarrea leve transitoria, policitemia vera,

sensación de inflamación en todo el cuerpo.

4.9. Sobredosificación

No se han comunicado casos de sobredosis. Las reacciones alérgicas generalizadas pueden

manifestarse por debilidad, taquicardia y sudoración, disminución de la presión sistólica, prurito o

urticaria. La respuesta a la inyección subcutánea de epinefrina es rápida.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Cianocobalamina pertenece al grupo farmacoterapéutico B03B: Antianémicos. Vitamina B12 sola.

5.1. Propiedades farmacodinámicas

La cianocobalamina, vitamina B12, es esencial para el normal desarrollo y trofismo de todos los

tejidos con rápido recambio ya que juega un importante papel en la síntesis de bases para el ADN.

De este modo, su déficit afecta fundamentalmente a la eritropoyesis y al epitelio digestivo. Las

gónadas también se ven afectadas ya que el déficit de esta vitamina puede causar esterilidad.

La vitamina B12 es fundamental para la maduración normal de todas las series hematopoyéticas.

Los efectos de la deficiencia de esta vitamina suelen verse primero en la serie roja. En estado de

deficiencia marcada puede aparecer leucotrombopenia.

Cianocobalamina debe convertirse en su forma biológicamente activa (adenosilcobalamina o

metilcobalamina) antes de poder ser utilizada por los tejidos. La metilcobalamina es un cofactor

esencial para la conversión de homocisteína en metionina. Cuando esta reacción es deficiente se

perturba el metabolismo del folato y se piensa que de ello depende el defecto de la síntesis de DNA y

el tipo de maduración megaloblástica en pacientes que sufren deficiencia de vitamina B12. Uno de

los procesos más importantes en los que interviene es la síntesis de folatos, necesaria para la

hematopoyesis. Esto explica el porqué los depósitos tisulares de folato están muy disminuidos en la

deficiencia de la vitamina B12, a pesar de las concentraciones séricas de folatos normales o

supranormales.



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La vitamina B12 es necesaria para un trofismo normal del sistema nervioso por lo que su deficiencia

intensa cursa con neuropatía periférica bilateral, degeneración de los tractos piramidales y cordones

posteriores medulares, atrofia óptica y alteraciones neuropsiquiátricas y demencia.

Las bases bioquímicas de los trastornos neurológicos no están del todo claras. Clásicamente se ha

pensado en el papel que la adenosil-B12 juega como coenzima de la metilmalonil-coenzima A

mutasa.

Esta enzima es necesaria para la síntesis de succinil-coenzima A a partir de L-metilmalonil-coenzima

A.

La alteración de esta vía metabólica afecta al ciclo de Krebs y al catabolismo de colesterol, ácidos

grasos, metionina, treonina, uracilo y timina. Se produce entonces un daño en la vaina de mielina por

alteración de la síntesis de estos lípidos. Sin embargo esta hipótesis no explica completamente las

alteraciones tróficas del tejido nervioso pues los pacientes con anomalías congénitas de esta vía no

suelen presentar daños en la vaina de mielina y la mejoría en la situación psicomotora (que podría

deberse a la reparación de la mielina dañada) ocurre lentamente, tras iniciar tratamiento con vitamina

B12, mientras que la hipotonía y la letargia responden rápidamente (lo que sugiere una acción

diferente a la de reparación de las vainas de mielina).

De las otras hipótesis que tratan de explicar los trastornos del tejido nervioso parece ser que la

reducida síntesis de adenosilmetionina es la que más contribuye al daño nervioso por afectar

mutilaciones esenciales en el trofismo nervioso.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Cianocobalamina se absorbe rápidamente por vía intramuscular, obteniéndose los picos plasmáticos

en la primera hora tras la administración. Una vez absorbida se liga a las proteínas plasmáticas,

principalmente a la transcobalamina I (TC I). La concentración de esta vitamina en individuos

normales oscila entre 150 y 660 pM, debiendo considerarse la posibilidad de deficiencia siempre que

este valor sea inferior a 150 pM.

Se almacena fundamentalmente en el hígado (90 % en el adulto), del que se va a liberar cuando se

precisa para las funciones metabólicas celulares. La vitamina B12 se excreta por la bilis y pasa a

circulación enterohepática. Este ciclo es importante, ya que la interferencia con la reabsorción por

enfermedad intestinal puede dar como resultado una depleción continua de las reservas hepáticas de

la vitamina. Tras la inyección intramuscular de cianocobalamina, una gran proporción se excreta por

la orina en las 24 horas posteriores, siendo la principal proporción excretada durante las primeras 8

horas. Si la vitamina se administra por vía intravenosa, se elimina de forma más rápida, con una

menor oportunidad para almacenarse en el hígado.

La cantidad de vitamina B12 que se almacena en el organismo es del 15 % para una dosis de 1000

�g. Esta vitamina se almacena como la coenzima activa con un índice de renovación de 0,5 a 0,8



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�g/día con dependencia de la magnitud de las reservas. El requerimiento mínimo diario de vitamina

se estima en sólo 1 �g. Las reservas de cianocobalamina ascienden a 2000-3000 �g, lo que sería

suficiente para cubrir las necesidades de 3 a 4 años, con lo que se necesitaría todo este tiempo para

que se desarrollara un estado de deficiencia si se suspendiera su aporte bruscamente en un

individuo con reservas normales. Esto sería menos tiempo del esperado si sólo se contara con la

cifra del mínimo requerimiento diario, pero hay que tener en cuenta las pérdidas fecales de

cobalaminas que pasan por el ciclo enterohepático en aquellos trastornos en que está dificultada su

absorción. Si se inyectan mensualmente 1000 �g, los 150 �g retenidos permanecerían un mes en el

organismo.

Cianocobalamina atraviesa la barrera placentaria mediante transporte activo. Al igual que otras

vitaminas del complejo B se encuentran niveles superiores en el feto y el recién nacido que en la

madre.

La vitamina B12 es también excretada en la leche materna. Mientras que en las primeras 48 horas

tras el parto las concentraciones en el calostro son elevadas (unos 2400 pg/ml), los niveles

disminuyen después rápidamente hasta igualarse a las concentraciones séricas maternas. Las

concentraciones lácteas son directamente proporcionales a la cantidad ingerida. Hay que tener en

cuenta que la deficiencia materna de vitamina B12 puede conllevar serias consecuencias en el

lactante.

Cuando la cianocobalamina se administra por vía oral se libera durante la digestión gástrica de los

alimentos y se forma un complejo estable con el fijador R gástrico. En el duodeno se libera la

vitamina B12, que se une al factor intrínseco (IF). El complejo B12-factor intrínseco viaja hasta la

porción distal del íleon, donde receptores específicos en las vellosidades de la mucosa fijan el

complejo B12-factor intrínseco y permiten que la vitamina se absorba. La vitamina B12 es transferida

hasta la circulación capilar, donde se une a otra proteína portadora, la transcobalamina II (TC II). El

hígado, la médula ósea y otras células captan rápidamente el complejo B12-TC II. La mayor parte de

la B12 circulante está unida a la transcobalamina I (TC I). La B12 ligada a la TC II sale rápidamente

de la sangre (t1/2 alrededor de 1 hora), en tanto que la depuración de la B12 unida a la TC I requiere

varios días. La absorción de la vitamina B12 está alterada en pacientes con ausencia del factor

intrínseco, síndrome de mala absorción, anormalidades intestinales o pacientes que hayan sido

sometidos a gastrectomía.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

La toxicidad es nula. Las reacciones anafilácticas, a veces mortales, descritas al administrar la

asociación vitamina B1-B12 se debe casi siempre a la vitamina B1 y sólo a la B12 cuando se

administra por vía intravenosa, vía que no se utilizará salvo en casos de trombopenias extremas.

6. DATOS FARMACÉUTICOS



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6.1. Relación de excipientes

Cloruro sódico y agua para inyección.

6.2. Incompatibilidades

No se han descrito.

6.3. Período de validez

El periodo de validez es de 4 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No se precisan condiciones especiales de conservación.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

Envases conteniendo 5 ampollas serigrafiadas de vidrio incoloro tipo I, en soporte blister de PVC con

5 ampollas y un prospecto.

6.6. Instrucciones de uso/manipulación

Vía intramuscular: La inyección intramuscular debe realizarse en una amplia masa muscular.

Vía intravenosa: La administración intravenosa se realizará incluyendo pequeñas cantidades de

cianocobalamina en una solución de nutrición parenteral. La administración de grandes cantidades

de cianocobalamina daría como resultado una pérdida casi total por orina, ya que su utilización se

lleva a cabo a partir de los depósitos que el propio organismo crea y una cantidad masiva en sangre

no legaría a ser utilizada.

7. NOMBRE Y DOMICILIO PERMANENTE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACION DE

COMERCIALIZACION

LABORATORIOS NORMON, S.A.

Ronda de Valdecarrizo, 6

28760- Tres Cantos

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

48.877

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN

Fecha primera Autorización: 10 de Diciembre de 1969.

Fecha última Revalidación: Septiembre 1999.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: DICIEMBRE 2004

PROTOCOLO DE ENSAYO CLÍNICO

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