Enfermedades Hemorrágicas Enfermedades Hemorrágicas y Trombofiliasy Trombofilias

Hospital Universitario UANLHospital Universitario UANLPatología ClínicaPatología Clínica

Dr.Dr.

Trastornos de la Coagulación SanguíneaTrastornos de la Coagulación Sanguínea

Historia clínica (AHF) Historia clínica (AHF)

Características de los sangradosCaracterísticas de los sangrados

Establecer si el defecto es adquirido o congénitoEstablecer si el defecto es adquirido o congénito

Establecer si el defecto es en factores o en Establecer si el defecto es en factores o en plaquetas.plaquetas.

Clinical Manifestations Typically Associated with Specific Hemostatic Disorders

Clinical Manifestations Hemostatic Disorders

Mucocutaneous bleeding Thrombocytopenias, platelet dysfunction, von Willebrand disease

Cephalhematomas in newborns, hemarthroses, hematuria, and intramuscular, intracerebral and retroperitoneal hemorrhages

Severe hemophilias A and B, severe deficiencies of factor VII, X, or XIII, severe type 3 von Willebrand disease, afibrinogenemia

Injury-related bleeding and mild spontaneous bleeding

Mild and moderate hemophilias A and B, severe factor XI deficiency, moderate deficiencies of fibrinogen and factors II, V, VII, or X, combined factors V and VIII deficiency,    2-antiplasmin deficiency 

Bleeding from stump of umbilical cord and habitual abortions

Afibrinogenemia, hypofibrinogenemia, dysfibrinogenemia, or factor XIII deficiency

Impaired wound healing Factor XIII deficiency

Facial purpura in newborns Glanzmann thrombasthenia, severe thrombocytopenia

Recurrent severe epistaxis and chronic iron deficiency anemia

Hereditary hemorrhagic telangiectasias

ACQUIRED CAUSES OF PT AND/OR PTT PROLONGATIONS

Acquired disorders/conditions affecting PT earlier and more than PTT

Warfarin Decreases function of factors II, VII, IX, X (and protein C and protein S)

Vitamin K deficiency  Decreases function of factors II, VII, IX, X (and protein C and protein S)

Liver dysfunction  Decreased hepatic synthesis of coagulation factors; all factors may be decreased except for factor VIII

Disseminated intravascular coagulation (DIC) All factors can be variably decreased, including factor VIII

Amyloidosis Factor X, and occasionally other factors, can be decreased

Acquired disorders/conditions affecting PTT earlier and more than PT

Heparin  Inhibits factors IIa, Xa, IXa, XIa, XIIa, and probably VIIa

Lupus anticoagulant  Inhibits phospholipid’s cofactor function in coagulation; PT usually normal

Proteinuria  Occasionally decreased factors XI and XII; PT usually normal

PT = prothrombin time; PTT = activated partial thromboplastin time.

Trastornos Hereditarios de la Trastornos Hereditarios de la HemostasiaHemostasia

Enfermedad de Von WillebrandEnfermedad de Von Willebrand

Es la mas común de este grupo (1% de la población)Es la mas común de este grupo (1% de la población)

El FvW es sintetizado por el endotelio y megacariocitos El FvW es sintetizado por el endotelio y megacariocitos

Induce agregación por medio de la GPIb, presente a la Induce agregación por medio de la GPIb, presente a la superficie de las plaquetassuperficie de las plaquetas

Se une al factor VIII alargando su vida mediaSe une al factor VIII alargando su vida media

Manifestaciones clínicasManifestaciones clínicas

- Epistaxis Epistaxis

- GingivorragiasGingivorragias

- PetequiasPetequias

- Equimosis Equimosis

- Sangrado abundante en procedimientos dentalesSangrado abundante en procedimientos dentales

- Polimenorrea e HipermenorreaPolimenorrea e Hipermenorrea

Análisis de MultímerosAnálisis de Multímeros

Pruebas para FvWPruebas para FvW Agregometría mediada por RistocetinaAgregometría mediada por Ristocetina

ELISA: mide cantidad pero no calidadELISA: mide cantidad pero no calidad

F VIII: indirectamente midiendo el TTPF VIII: indirectamente midiendo el TTP

HemofiliaHemofilia

Es la enfermedad hemorrágica severa más comúnEs la enfermedad hemorrágica severa más común

Prevalencia de Prevalencia de 1:5000 en el tipo A1:5000 en el tipo A y de y de 1:25000 en el tipo B1:25000 en el tipo B

Es ligada al X afectando a varones y siendo la mujeres Es ligada al X afectando a varones y siendo la mujeres portadoras, salvo otras alteraciones cromosómicas ligadas portadoras, salvo otras alteraciones cromosómicas ligadas al X.al X.

Se divide en tres tipos:Se divide en tres tipos:

- Severa:Severa: con menos de 1% de actividad, con sangrados con menos de 1% de actividad, con sangrados espontáneosespontáneos

- Moderada:Moderada: actividad del 1-5% sangrados moderados con actividad del 1-5% sangrados moderados con traumatismos levestraumatismos leves

- Leve: Leve: actividad en 5-30%. Sangrados secundarios a actividad en 5-30%. Sangrados secundarios a traumatismo o Qx.traumatismo o Qx.

Cuadro ClínicoCuadro Clínico

Hemartrosis, hematomas en tejidos blandos, epistaxis, Hemartrosis, hematomas en tejidos blandos, epistaxis, sangrados abundantes en procesos quirúrgicos o dentales, sangrados abundantes en procesos quirúrgicos o dentales, hemorragia intracraneanahemorragia intracraneana

Característicamente TTP prolongado (actividad del 20-30%)Característicamente TTP prolongado (actividad del 20-30%)

TP normal, plaquetas normales y tiempo de sangrado normalTP normal, plaquetas normales y tiempo de sangrado normal

El F VIII es lábil a temperatura ambiente, un mal manejo de la El F VIII es lábil a temperatura ambiente, un mal manejo de la muestra puede alterar el resultadomuestra puede alterar el resultado

Deficiencia Hereditarias de Otros FactoresDeficiencia Hereditarias de Otros Factores

Las deficiencias de F I, II, V, VII, X, XII, precalicreína y Las deficiencias de F I, II, V, VII, X, XII, precalicreína y CAPM, son rarasCAPM, son raras

Disfribrinogenemia es una alteración en la calidad, asociada Disfribrinogenemia es una alteración en la calidad, asociada mas a trombosis que a sangrados, con TT y Tiempo de mas a trombosis que a sangrados, con TT y Tiempo de reptilasa alargadosreptilasa alargados

Las asociadas a F XII, precalicreína y CAPM no se relacionan Las asociadas a F XII, precalicreína y CAPM no se relacionan con riesgo de sangradocon riesgo de sangrado

Coagulación Intravascular Coagulación Intravascular DiseminadaDiseminada

Es un desorden trombohemorrágico, en asociación con una Es un desorden trombohemorrágico, en asociación con una situación clínica bien definida, con la demostración por situación clínica bien definida, con la demostración por medio de laboratorio de:medio de laboratorio de:

Activación procoagulante (TP y TTP)Activación procoagulante (TP y TTP)

Activación fibrinolítica (PDF, Dímero-D)Activación fibrinolítica (PDF, Dímero-D)

Evidencia de inhibidor de consumo (alfa-2 antiplasmina)Evidencia de inhibidor de consumo (alfa-2 antiplasmina)

Evidencia de daño a órgano blanco (PFH, EC, PFR)Evidencia de daño a órgano blanco (PFH, EC, PFR)

- En la fase aguda el TTP esta alargado en un 50% de los En la fase aguda el TTP esta alargado en un 50% de los casos, TP 70% y Fibrinógeno disminuido en 50%casos, TP 70% y Fibrinógeno disminuido en 50%

- PDF y Dímeros D elevados. Este último característico de PDF y Dímeros D elevados. Este último característico de la fase agudala fase aguda

- En la fase crónica el organismo es capaz de compensar En la fase crónica el organismo es capaz de compensar por lo que se observan plaquetas y fibrinógeno por lo que se observan plaquetas y fibrinógeno aumentados y los tiempos se acortanaumentados y los tiempos se acortan

- En FSP se observan esquistocitosEn FSP se observan esquistocitos..

NOTA: La mayoría de los autores coinciden en que el Dímero-D es la NOTA: La mayoría de los autores coinciden en que el Dímero-D es la prueba más sensible para el Diagnóstico de CID agudo.prueba más sensible para el Diagnóstico de CID agudo.

Insuficiencia hepáticaInsuficiencia hepática

Afecta principalmente al factor VII por su vida media cortaAfecta principalmente al factor VII por su vida media corta

Otros factores no se ven afectadosOtros factores no se ven afectados

El TP se prolonga primero que el TTPEl TP se prolonga primero que el TTP

Coexiste con una disfibrinogenemiaCoexiste con una disfibrinogenemia

Estados Hereditarios de Estados Hereditarios de HipercoagulabilidadHipercoagulabilidad

Trombofilia HeredadaTrombofilia Heredada

Resistencia a la Proteína C Activada/Factor V Resistencia a la Proteína C Activada/Factor V de Leidende Leiden

- Es la trombofilia heredada más común (20% de los Es la trombofilia heredada más común (20% de los casos de TVP)casos de TVP)

- La prevalencia del Factor V de Leiden es mayor en la La prevalencia del Factor V de Leiden es mayor en la población europea (2-7%)población europea (2-7%)

- El Estudio Leiden de Trombofilia estimó que el riesgo El Estudio Leiden de Trombofilia estimó que el riesgo relativo para un evento trombótico es de 6-8 veces en relativo para un evento trombótico es de 6-8 veces en heterocigotos y 80 veces en homocigotosheterocigotos y 80 veces en homocigotos

Deficiencia de Proteína C, Proteína S y Deficiencia de Proteína C, Proteína S y AntitrombinaAntitrombina

- Representan el 1-9% de los casos de trombosis venosaRepresentan el 1-9% de los casos de trombosis venosa

- La deficiencia de antitrombina implica mayor riesgo de La deficiencia de antitrombina implica mayor riesgo de trombosis que las demás deficiencia y es mas asociada trombosis que las demás deficiencia y es mas asociada a trombosis arteriala trombosis arterial

- Los defectos severos en RN inducen CID y púrpura Los defectos severos en RN inducen CID y púrpura fulminansfulminans

- La deficiencia en homocigotos es grave y sin Tx es La deficiencia en homocigotos es grave y sin Tx es incompatible con la vidaincompatible con la vida

Otras alteracionesOtras alteraciones

- Mutación del Gen de ProtombinaMutación del Gen de Protombina

- HiperhomocisteinemiaHiperhomocisteinemia

- DisfibrinogenemiaDisfibrinogenemia

- Anormalidades en trombomodulina y TFPIAnormalidades en trombomodulina y TFPI

- Defectos de la fibrinolisisDefectos de la fibrinolisis

Estados de Hipercoagulabilidad Estados de Hipercoagulabilidad AdquiridaAdquirida

Anticuerpos AntifosfolípidosAnticuerpos Antifosfolípidos

- Son anticuerpos dirigidos contra complejos fosfolípidos-Son anticuerpos dirigidos contra complejos fosfolípidos-proteínasproteínas

- Están asociados a un riesgo elevado de trombosis arterial o Están asociados a un riesgo elevado de trombosis arterial o venosa y trombocitopeniavenosa y trombocitopenia

- Los 2 principales sin anticoagulante lúpico y anticuerpo Los 2 principales sin anticoagulante lúpico y anticuerpo

anticardiolipinaanticardiolipina..

- In Vitro In Vitro producen anticoagulación, sin embargo producen anticoagulación, sin embargo In VivoIn Vivo inducen trombosisinducen trombosis

- Alteran todas las pruebas de laboratorio dependiente de Alteran todas las pruebas de laboratorio dependiente de fosfolípidos (TTP, TP, TVVR).fosfolípidos (TTP, TP, TVVR).

- La fisiopatogenia no se conoce bienLa fisiopatogenia no se conoce bien

- Se propone una resistencia al proteína C, proteína S, Se propone una resistencia al proteína C, proteína S, trombomodulinatrombomodulina

Anticuerpos AntifosfolípidosAnticuerpos Antifosfolípidos

- Son anticuerpos dirigidos contra complejos FL-Proteína, Son anticuerpos dirigidos contra complejos FL-Proteína, predominantemente protrombina y predominantemente protrombina y β2-Glucoproteína Iβ2-Glucoproteína I

- En la población normal es mas común encontrar Acs En la población normal es mas común encontrar Acs Anticardiolipina (2-4%)Anticardiolipina (2-4%)

- El anticoagulante lúpico se observa en el 8.5-14% de los El anticoagulante lúpico se observa en el 8.5-14% de los pacientes con TVPpacientes con TVP

- Se observa en estos pacientes abortos, trombocitopeniaSe observa en estos pacientes abortos, trombocitopenia

EmbarazoEmbarazo

- En este caso la mujer tiene 5 veces más riesgo que una En este caso la mujer tiene 5 veces más riesgo que una mujer no embarazadamujer no embarazada

- La incidencia se ha estimado en La incidencia se ha estimado en 71-85 eventos/10000071-85 eventos/100000 nacimientosnacimientos

- La La embolia pulmonarembolia pulmonar se ha calculado de se ha calculado de 15 15 eventos/100000eventos/100000 nacimientos nacimientos

- Esta predisposición esta dada por:Esta predisposición esta dada por:

Estasis venosa por el útero grávido Estasis venosa por el útero grávido

Daño de venas pélvicas durante el partoDaño de venas pélvicas durante el parto

Aumento de los factores de coagulaciónAumento de los factores de coagulación

Inhibición de fibrinolisisInhibición de fibrinolisis

Disminución en los niveles de proteína SDisminución en los niveles de proteína S

Relacionado a TerapiaRelacionado a Terapia

a) Anticonceptivos Oralesa) Anticonceptivos Orales

- Tiene una incidencia de 2-3 casos/10000Tiene una incidencia de 2-3 casos/10000

- Se ha estimado 10.5 casos por un millón mujeres / añoSe ha estimado 10.5 casos por un millón mujeres / año

- Se observa más a menudo durante el primer año de Se observa más a menudo durante el primer año de usouso

- Estos medicamentos disminuyen los niveles de AT III, Estos medicamentos disminuyen los niveles de AT III, proteína S y la actividad de PCA y aumentan la proteína S y la actividad de PCA y aumentan la cantidad de factores procoagulantescantidad de factores procoagulantes

- En mujeres con TRH la incidencia es de 4.2 eventos por En mujeres con TRH la incidencia es de 4.2 eventos por 1000/año para TVP y para embolo pulmonar 2.11000/año para TVP y para embolo pulmonar 2.1

b) Quimioterapiab) Quimioterapia

- Se ha calculado que el riego es del 4-15% mientras se Se ha calculado que el riego es del 4-15% mientras se recibe la quimioterapia y 0-2% cuando no se reciberecibe la quimioterapia y 0-2% cuando no se recibe

- Algunos medicamentos causan daño endotelial Algunos medicamentos causan daño endotelial (bleomicina, vincristina)(bleomicina, vincristina)

- Otros disminuyen los niveles de AT III (L-asparaginasa)Otros disminuyen los niveles de AT III (L-asparaginasa)

- El riesgo se incrementa cuando la quimioterapia se El riesgo se incrementa cuando la quimioterapia se combina con la talidomida (MM)combina con la talidomida (MM)

c) Síndrome de hiperestimulación ováricac) Síndrome de hiperestimulación ovárica

- Es resultado de la terapia de la infertilidadEs resultado de la terapia de la infertilidad

- Se caracteriza por crecimiento ovárico, disfunción renal y Se caracteriza por crecimiento ovárico, disfunción renal y hepática, hipoalbuminemia, hidrotórax, ascitis, hepática, hipoalbuminemia, hidrotórax, ascitis, hemoconcentración y TVPhemoconcentración y TVP

- Se asocia a un estado de hiperviscosidad de la pacienteSe asocia a un estado de hiperviscosidad de la paciente

Thrombophilic Status Relative Risk of Venous Thrombosis

Normal 1

Oral contraceptive (OCP) use 4

Factor V Leiden, heterozygous 5 to 7

Factor V Leiden, heterozygous + OCP 30 to 35

Factor V Leiden, homozygous 80

Factor V Leiden, homozygous + OCP ??? >100

Prothrombin Gene Mutation, heterozygous 3

Prothrombin Gene Mutation, homozygous ??? Also possible risk of arterial thrombosis

Prothrombin Gene Mutation, heterozygous + OCP 16

Protein C deficiency, heterozygous 7

Protein C deficiency, homozygous Severe thrombosis at birth

Protein S deficiency, heterozygous 6

Protein S deficiency, homozygous Severe thrombosis at birth

Antithrombin deficiency, heterozygous 5

Antithrombin deficiency, homozygous Thought to be lethal prior to birth

Hyperhomocysteinemia 2 to 4

Hyperhomocysteinemia combined with Factor V Leiden, heterozygous 20

La historia clínica deberá incluir:La historia clínica deberá incluir:

- Edad al momento en que se presentó el eventoEdad al momento en que se presentó el evento

- EtnicidadEtnicidad

- Factores de riesgo (tabaquismo, obesidad, AO, TRH)Factores de riesgo (tabaquismo, obesidad, AO, TRH)

- Embarazos (abortos)Embarazos (abortos)

- Antecedentes heredofamiliaresAntecedentes heredofamiliares

A la exploración física:A la exploración física:

- Valoración cardiopulmonarValoración cardiopulmonar

- AbdomenAbdomen

- Extremidades (insuficiencia venosa, lívedo reticularis, Extremidades (insuficiencia venosa, lívedo reticularis, pulsos, úlceras)pulsos, úlceras)

- En pacientes de edad avanzada, buscar datos de En pacientes de edad avanzada, buscar datos de malignidadmalignidad

Evaluación de LaboratorioEvaluación de Laboratorio

- Las trombofilias hereditarias se sospechan en pacientes Las trombofilias hereditarias se sospechan en pacientes que presentan a los 50 años o menos su primer eventoque presentan a los 50 años o menos su primer evento

- En pacientes con eventos recurrentes sin causa En pacientes con eventos recurrentes sin causa aparenteaparente

- Los familiares asintomáticos de los pacientes, se Los familiares asintomáticos de los pacientes, se estudian solo si van a exponerse a factores de riesgoestudian solo si van a exponerse a factores de riesgo

MÉTODOS CROMOGÉNICOSMÉTODOS CROMOGÉNICOS

- Se basa en la medición de un compuesto de color medido Se basa en la medición de un compuesto de color medido fotométricamente en una reacción de punto final o cinéticafotométricamente en una reacción de punto final o cinética

- Se mide la actividad enzimática del factor haciéndolo Se mide la actividad enzimática del factor haciéndolo actuar sobre un sustrato cromogénicoactuar sobre un sustrato cromogénico

- Este sustrato tiene la estructura primaria del sustrato Este sustrato tiene la estructura primaria del sustrato original y una molécula de original y una molécula de paranitroanilinaparanitroanilina, la cual se lee a , la cual se lee a 450 nm de LO450 nm de LO

Este método permite medir Este método permite medir

- Factores: XI, VIII, , IXFactores: XI, VIII, , IX

- Anticoagulantes naturales: ATIII, Proteína C, alfa 2 Anticoagulantes naturales: ATIII, Proteína C, alfa 2 microglobulinamicroglobulina

- Fibrinolíticos: plasmina, plasminógenoFibrinolíticos: plasmina, plasminógeno

- Antifbrinolíticos: alfa 2 antiplasmina, inhibidor del Antifbrinolíticos: alfa 2 antiplasmina, inhibidor del plasminógenoplasminógeno

Esto permite estudiar la función de las enzimas de la Esto permite estudiar la función de las enzimas de la hemostasiahemostasia

ENSAYOS INMUNOENZIMÁTICOSENSAYOS INMUNOENZIMÁTICOS

- Se utiliza un Ac monoclonal específico en una fase sólidaSe utiliza un Ac monoclonal específico en una fase sólida

- Posteriormente se agrega un segundo Ac conjugado con Posteriormente se agrega un segundo Ac conjugado con una enzima (peroxidasa de rábano), al cual se agrega un una enzima (peroxidasa de rábano), al cual se agrega un sustrato sustrato

- El producto cromogénico resultante es medido por El producto cromogénico resultante es medido por espectrofotometríaespectrofotometría

- Permite hacer una evaluación cuantitativaPermite hacer una evaluación cuantitativa

- Mide proteína C y S, FvW, ATIII, F. VIII, etc.Mide proteína C y S, FvW, ATIII, F. VIII, etc.

Terapia con AnticoagulantesTerapia con Anticoagulantes

Anticoagulantes OralesAnticoagulantes Orales

WarfarinaWarfarina

- Esta intervienen en la descarboxilación de los factores II, Esta intervienen en la descarboxilación de los factores II, VII, IX proteína C y S, para que estos factores sean activosVII, IX proteína C y S, para que estos factores sean activos

- Alarga el TPAlarga el TP

- La vitamina K se administra en casos de sobredosis de La vitamina K se administra en casos de sobredosis de warfarina, observado su efecto en 12-24 hrswarfarina, observado su efecto en 12-24 hrs

- Se monitoriza con el INRSe monitoriza con el INR

Anticoagulantes IntravenososAnticoagulantes Intravenosos HeparinaHeparina

- Inhibe a los factores II, IX, X, XI, XII. Potencializa la acción de la AT IIIInhibe a los factores II, IX, X, XI, XII. Potencializa la acción de la AT III

- Alarga además el TTPAlarga además el TTP

- En caso de sobredosis se utiliza la protaminaEn caso de sobredosis se utiliza la protamina

- Se recomienda el monitoreo de plaquetas cada 20 días durante el uso Se recomienda el monitoreo de plaquetas cada 20 días durante el uso prolongado de heparinaprolongado de heparina

- Se ha descrito la trombocitopenia asociada a HeparinaSe ha descrito la trombocitopenia asociada a Heparina

Heparina de Bajo Peso MolecularHeparina de Bajo Peso Molecular

- Tiene una vida media mas prolongada (4 hrs)Tiene una vida media mas prolongada (4 hrs)

- Inhibe selectivamente al factor X y no prolonga TP ni Inhibe selectivamente al factor X y no prolonga TP ni TTPTTP

- Se monitoriza con el estudio de antifactor XSe monitoriza con el estudio de antifactor X

- La protamina también revierte sus efectos. La protamina también revierte sus efectos.

GraciasGracias