Enfermedad renal diabética

Diabetic Kidney Disease

Enfermedad renal diabética

Diabetic Kidney Disease

Jennifer Garay Guerrero

Especialista en Medicina Interna, Residente de Nefrología, Facultad de Medicina,

Universidad de Antioquia.

Jorge Pinilla Sogamozo

Especialista en Medicina Interna, Residente de Nefrología, Facultad de Medicina,

Universidad de Antioquia.

Joaquín Rodelo Ceballos

Internista-Nefrólogo, profesor asociado del departamento de Medicina Interna,

Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia.

¿Qué es importante repasar antes de leer este capítulo?

Fisiología renal.

Complicaciones microvasculares de la Diabetes Mellitus.

Los objetivos de esta lectura serán:

Diferenciar los términos nefropatía diabética y enfermedad renal diabética.

Comprender la fisiopatología de la enfermedad renal diabética.

Evaluar los principales factores de riesgo para que un paciente desarrolle

la enfermedad renal diabética y su historia natural.

Aprender criterios diagnósticos y cuándo se indica la toma de biopsia.

Conocer las estrategias terapéuticas de la enfermedad renal diabética.

Palabras clave: Diabetes Mellitus, Enfermedades Renales, Albuminuria, efropatías

Diabéticas, Fallo Renal Crónico.

Keywords: Diabetes Mellitus, Kidney Diseases, Albuminuria, Diabetic ephropathies,

Chronic Kidney Failure.

Cómo citar este artículo: Garay J, Pinilla J, Rodelo J. Enfermedad renal diabética.

[Internet]. Medellín: Perlas Clínicas, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia;

2021 [acceso día de mes de año]. Disponible en: perlasclinicas.medicinaudea.co

1. VIÑETA CLÍNICA

Hombre de 53 años mestizo con antecedente de hipertensión arterial y diabetes

mellitus tipo 2 diagnosticada hace 18 años, es derivado de la consulta externa a

urgencias por presentar síndrome nefrótico, al ingreso con disnea en reposo, edemas

en miembros inferiores, y manifestación de orina espumosa. En paraclínicos durante

hospitalización tiene de relevancia: HbA1c: 7,7 %, creatinina: 1,23 mg/dL (TFG: 69,5

ml/min/1,73 m²), BUN: 22 g/dL, proteínas en orina 24 Horas: 7,9 gr/24h (hace 6 meses

4,5 gr/24 h), albúmina 2,6 g/dL, colesterol total 267 mg/dL, uroanálisis con proteínas

150 mg/dL sedimento con leucocitos 2 por campo y eritrocitos 20 por campo,

ecografía renal y de vías urinarias dentro de límites normales.

2. INTRODUCCIÓN

Tanto la diabetes tipo 1 como tipo 2 han presentado un aumento de su incidencia (1),

y con ello la prevalencia de enfermedad renal crónica (ERC) (2), a pesar de mejores

tratamientos y de tener un mejor pronóstico. De los aproximadamente 400 millones

de personas con diabetes tipo 2 en todo el mundo, la mitad tendrá evidencia de ERC

tal y como se pudo observar en el estudio “Desarrollo de la educación sobre

microalbuminuria para la concientización sobre el riesgo renal y cardiovascular en la

diabetes (DEMAND)” (3). Al igual en el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS),

después de una mediana de 15 años de seguimiento se observó albuminuria en el 52

% y TFG ≤60 ml/min/1,73m2 en el 28 % de los participantes (4).

¿Existe diferencia entre los términos nefropatía diabética y enfermedad renal

diabética?

La nefropatía diabética (ND) se definió históricamente por albuminuria más retinopatía

en pacientes con Diabetes Mellitus (DM) tipo 1 que corresponde a la glomerulopatía

diabética clásica, con hallazgos histológicos como: engrosamiento de la membrana

basal glomerular (MBG), expansión de la matriz mesangial, glomeruloesclerosis

nodular y hialinosis arteriolar. También existe otro término propuesto por las guías

KDOQI 2007: Enfermedad Renal Diabética (ERD), que es un diagnóstico clínico

basado en la presencia de albuminuria y/o disminución de la tasa de filtración

glomerular (TFG) en pacientes diabéticos. Puede que la ND sea la causa de la ERD

en la DM1 de cinco o más años de progresión con albuminuria, pero la frecuencia de

esta puede variar ampliamente en DM tipo 2, donde es común que el paciente curse

con enfermedad renal no diabética superpuesta o de novo (5, 6).

¿Cuáles son los principales mecanismos fisiopatológicos de la ERD? (Figura 1)

Figura 1. Fisiopatología de la enfermedad renal diabética.

*SRRA: sistema renina angiotensina aldosterona, FTG-β/α: Factor de crecimiento

transformante beta, PFGA: Producto final de glicación avanzada, ROS: especies

reactivas de oxígeno, CTGF: factor de crecimiento de tejido conectivo, JAK/STAT:

Janus cinasa/transductor de señal y activador de transcripción, PKC: proteína

quinasa C, SAA: Proteína amiloide A sérica, VEGFA: Factor de crecimiento

endotelial vascular A, SGLT2: Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2.

Adaptado de (6,7).

La hiperglicemia altera la membrana basal glomerular, lo que contribuye a la

expansión de la matriz mesangial y la proliferación celular. El Factor de crecimiento

transformante beta (TGFβ) y el Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)

inducen la activación transcripcional de la matriz de colágeno. En cuanto al

mecanismo de daño podocitario se ha descrito que el desprendimiento es debido a la

expresión de integrina α3β1, también se pueden ver afectados por lesión directa de

la glucosa o apoptosis inducida por TGFβ. La proteína quinasa Cα (PKCα) podría

tener funciones duales en este contexto ya que su deleción mejora la señalización

pro-apoptótica inducida por TGFβ en podocitos. En evidencia más reciente la

hiperfiltración glomerular mediada por el cotransportador sodio-glucosa tipo 2

(SGLT2) y el RAS induce un aumento del gradiente de presión hidráulica a través de

la barrera de filtración, las contrafuerzas elásticas de la MBG disminuyen debido a los

cambios moleculares. El flujo de filtración proporcionado por el podocito se ve

afectado por su número reducido y una superficie expandida (6,7).

¿Cuáles son los factores de riesgo más relevantes en ERD? (Tabla 1)

Tabla 1. Factores de riesgo para enfermedad renal diabética (ERC).

Factores de riesgo para ERD

No modificables

● Edad avanzada

● Edad temprana al inicio de la diabetes (28)

● Duración prolongada de la diabetes

● Factores genéticos

● Etnicidad

● Antecedentes familiares de ERC, diabetes tipo 2, ERC no diabética,

hipertensión o resistencia a la insulina

● Retraso del crecimiento intrauterino

● Diabetes gestacional materna o exposición a la glucosa durante el

desarrollo

Modificables

● Mal control glucémico (media, variabilidad y máxima)

● Hipertensión (media, variabilidad y máxima)

● Dislipidemia

● Las desventajas socioeconómicas

● Estilo de vida sedentario o baja intensidad de actividad física.

● Obesidad

● Fumar

● Resistencia a la insulina o síndrome metabólico

● Infecciones recurrentes o crónicas

● Episodios de insuficiencia renal aguda

● Productos finales de glicación avanzada

● Uso de anticonceptivos orales

● Hiperuricemia

● Deficiencia de vitamina D

*Modificado de la referencia (8).

¿Cómo se desarrolla la historia natural de ERD?

En muchos pacientes, la ERD claramente no sigue el patrón clásico de hiperfiltración

glomerular que progresa a albuminuria persistente asociada con hipertensión y

disminución de la TFG (7), Figura 2. El Estudio UKPDS da una idea sobre la historia

natural en las primeras etapas de la ERD en pacientes con DM2 (9).

Aproximadamente un 2 % de los pacientes incluidos por año progresó de normo a

albuminuria leve y a albuminuria severa. Es de destacar que el 60 % de los que

desarrollaron deterioro funcional renal no tenían albuminuria previa y el 40 % nunca

desarrolló albuminuria durante el estudio (4).

Figura 2. Modelo conceptual de la historia natural de la enfermedad renal diabética.

*La duración de la diabetes, en años, se presenta en el eje horizontal. La línea de

tiempo está bien caracterizada para la diabetes mellitus tipo 1; para la diabetes

mellitus tipo 2, la línea de tiempo puede diferir de la ilustración debido al momento

variable del inicio de la hiperglucemia. Complicaciones renales: anemia,

metabolismo óseo y mineral, retinopatía y neuropatía. TFG: tasa de filtración

glomerular, ERCT: Enfermedad renal crónica terminal. Modificado de referencia (7).

Ahora se cuenta con datos obtenidos por Afkarian et al. donde se compara la

presentación de ERD entre una cohorte de pacientes diabéticos de un periodo

comprendido entre 1988 – 1994 y otra entre 2009 – 2014 donde se evidencia que la

prevalencia de la albuminuria como manifestación de la ERD disminuyó del 21 % al

16 %, y que la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) baja en ausencia de

albuminuria (<60 ml/min/1,73m2) aumentó del 9 % al 14 % (10,11). Finalmente, la falta

de albuminuria o la TFGe baja no necesariamente excluyen la ERD estructural (12).

¿Cómo se puede realizar el diagnóstico de ERD?

El diagnóstico de la ERD se basa en la medición de la TFG y la albuminuria en

conjunto. Se debe documentar una relación de albúmina/creatinina urinaria alta y

persistente por encima de ≥ 30 mg/g, y/o una reducción sostenida de la TFG por

debajo de 60 ml/min/1,73m2. El tamizaje para ERD debe realizarse anualmente para

pacientes con DM tipo 1, 5 años después del diagnóstico y anualmente para todos los

pacientes con DM2 desde el momento del diagnóstico. La confirmación de

albuminuria o TFG baja requiere dos mediciones anormales con al menos 3 meses

de diferencia. Si existen características atípicas de la ERC se deben considerar otras

causas de enfermedad renal (13).

El diagnóstico clínico de la enfermedad renal diabética puede hacerse si se

cumplen los siguientes criterios, Tabla 2.

Tabla 2. Criterios clínicos para el diagnóstico de enfermedad renal crónica.

Criterios clínicos para el diagnóstico de enfermedad renal crónica*

● TFG estimada de <60 ml/min/1,73m2 o

● ACR urinario de ≥30 mg/g−1 o

● Tasa de excreción urinaria de albúmina ≥30 mg por día

* Presente durante >3 meses y validado mediante pruebas repetidas.

*ACR, relación de albúmina a creatinina, TFG: tasa de filtración glomerular.

Adaptado de (8).

Figura 3. Flujograma diagnóstico. *Adaptado de (10).

Diabetes y proteinuria

Excluir infección del tracto

urinario

Microscopia urinaria:

¿eritrocitos y cilindros de

células blancas?

Ecografía renal

Serología si sospecha

glomerulonefritis (ANCA,

DNAn, C3 y C4)

Enfermedad renal diabética típica:

Diabetes tipo 1 por >10 años

Retinopatía

Microalbuminuria previa

Hematuria no macroscópica

Cilindros eritrocitarios

Riñones aumentados de

tamaño en ecografía

Proteinuria atípica

Diabetes tipo 1 <10 años

Sin retinopatía en diabetes

tipo 1

Proteinuria nefrótica en

ausencia de progresión a

través de microalbuminuria

Hematuria macroscópica

Atípica

Azoemia con proteinuria <1

g/día

Necrosis papilar (piuria,

hematuria, cicatrización)

Tuberculosis (piuria,

hematuria)

Enfermedad renovascular

(otras enfermedades

vasculares oclusivas)

No biopsia renal Biopsia renal No biopsia renal

¿Cuáles son las indicaciones de realización de biopsia renal en el contexto de paciente

con diabetes mellitus? (Tabla 3)

Tabla 3. Indicaciones de biopsia renal.

Indicaciones de biopsia renal

• Si la retinopatía no está presente en la diabetes tipo 1 con proteinuria o función

renal moderada (la ausencia de retinopatía no excluye la ERD en la diabetes tipo

2).

• Si el inicio de la proteinuria ha sido repentino y rápido, particularmente en la

diabetes tipo 1, y si la duración de la diabetes tipo 1 ha sido menor de 5 años.

Alternativamente, si la evolución ha sido atípica, por ejemplo, sin transición por

las etapas habituales, particularmente el desarrollo de síndrome nefrótico sin

microalbuminuria previa.

• Si hay microhematuria o un sedimento urinario nefrítico activo que incluya

acantocitos o cilindros de glóbulos rojos que sugieran glomerulonefritis.

• Si el deterioro de la función renal es excepcionalmente rápido, o si se encuentra

disfunción renal sin proteinuria significativa.

*Tomado de (10).

¿Cuál es el abordaje terapéutico del paciente con ERD?

El objetivo principal del tratamiento es la prevención de la ERC, pero una vez que se

diagnostica la ERD, el objetivo es retrasar o prevenir la progresión a la ERC grado 5.

Los pilares del tratamiento han incluido tradicionalmente el control de la glucemia y la

presión arterial. Tabla 4.

Tabla 4. Resumen de las principales intervenciones terapéuticas en enfermedad

renal diabética.

Opciones terapéuticas Comentarios

Control de PA Objetivo por guías <130/80 mmHg, no

está soportado por ensayos clínicos

aleatorizados

Bloqueo del SRAA Evidencia fuerte soporta el uso de

BSRAA. No hay datos que soporten la

combinación de iECAS y ARA2, ni los

inhibidores directos de renina

(aliskiren). Tras iniciarlos monitoree el

potasio. En caso de hiperkalemia,

revise y modere el aporte dietario de

potasio, indague medicación

concomitante que aumente niveles de

potasio y disminuya a la dosis máxima

tolerada. En caso de no mejoría

considere hipokalemiantes ej: resinas

de intercambio catiónico o diuréticos de

ASA

Control glicémico HbA1c <7%

Inhibición de SGLT2 Existen datos fuertes basados en

publicaciones recientes sobre el efecto

nefroprotector por múltiples

mecanismos. Desenlaces mayores en

ensayos DPA-CKD y CREDENCE

Antagonistas de Aldosterona Puede considerarse la inhibición de

múltiples pasos en la vía del SRRA,

como es el caso de los antagonistas de

aldosterona, con alguna evidencia a

favor. Desenlace renal en el ensayo

FIDELIO

Control de lípidos Debido al alto riesgo cardiovascular con

enfermedad renal diabética, debe

considerarse el uso de estatinas para

prevención primaria y secundaria,

basado en la extrapolación de los datos

obtenidos en la población diabética

Disminución de peso Datos preliminares sugieren beneficio,

pero aún no hay confirmación

Abreviaturas ARA: Antagonista de receptor de

angiotensina, IECAS: inhibidores de la

enzima convertidora de angiotensina,

SRRA: sistema renina angiotensina

aldosterona

*PA: presión arterial, SRAA: sistema renina angiotensina aldosterona, SGLT2:

cotransportador sodio-glucosa tipo 2, IECAS: Inhibidores de la enzima convertidora

de angiotensina, ARA II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II.

Si el paciente está tomando IECAS o ARA II debe ser llevado a la máxima dosis

tolerada con un nivel de evidencia IB según las guías KDIGO 2020 (15). Si la TFG es

>30 ml/min/1,73m2 se debe iniciar inhibidores de (i)SGLT2 (empaglifozina,

canaglifozina, dapaglifozina) con un nivel de evidencia IA (15). Si la TFG es <30

ml/min/1,73m2 y el paciente venía recibiendo iSGLT2 se podrían continuar hasta tener

entre 20 y 25 ml/min, según estudios post-hoc y análisis de subgrupos de los ensayos

principales con este grupo de medicamentos. Adicionalmente en los pacientes con

TFG <30 ml/min se debe suspender el uso de metformina y entre 30 y 45 ml/min la

dosis máxima recomendada es de 500 mg/día.

Tras iniciar IECAS ó ARA II, se debe monitorear el potasio. En caso de

hiperkalemia se debe revisar y moderar el aporte dietario de potasio; antes de indagar

por medicación concomitante que aumente niveles de potasio, además es importante

disminuir la dosis a la máxima tolerada y considerar medicación hipokalemiante como

resinas de intercambio catiónico y diuréticos (ASA).

Tras iniciar IECAS o ARA II se debe monitorear la función renal. Si aumenta la

creatinina más del 30 % de sus niveles base, es importante indagar causas de lesión

renal aguda, corregir la depleción de volumen intravascular, evaluar la medicación

nefrotóxica y descartar la posibilidad de estenosis de arteria renal.

También se debe considerar los iSGLT2 en el contexto TFG >30 ml/min/1,73m2

más la relación albuminuria/creatinuria ≥300 mg/g. En el paciente con DM tipo2 y ERD

se sugiere el uso de iSGLT2 para reducir la progresión de la ERC, reducir la

albuminuria y disminuir los desenlaces cardiovasculares mayores.

En pacientes con aumento severo de la albuminuria e HTA no controlada se

prefiere un bloqueador de canales de calcio no dihidropiridínico o un diurético

bloqueador de la aldosterona, si ya cuenta con IECA o ARA II e iSGLT2.

En cuanto a la elección de estatina se debe considerar el uso de atorvastatina ya

que no requiere ajuste de acuerdo con la TFG y los pacientes con ERD son de alto o

muy alto riesgo cardiovascular (15).

3. MENSAJES INDISPENSABLES

● Se debe identificar el tipo de diabetes y el tiempo transcurrido desde su

diagnóstico, además de buscar otras complicaciones diabéticas,

especialmente la retinopatía.

● La ausencia de albuminuria o proteinuria no excluye la presencia de

enfermedad renal diabética.

● Se debe identificar la alteración en la función renal y/o la presencia de

albuminuria en 2 mediciones con 3 meses de diferencia.

● Si bien el diagnóstico clínico es suficiente en la mayoría de los casos, existen

indicaciones en las que se debe realizar biopsia renal.

● Entre las intervenciones con mayor soporte en la literatura actualmente se

encuentra el tratamiento con iSRRA, ARA e iSGLT2.

4. VIÑETA CLÍNICA (DESENLACE)

Debido a que se confirmó que el paciente cursaba con síndrome nefrótico, a pesar

del tiempo de evolución de DM tipo 2, y posterior a la valoración por oftalmología en

la que se descartó retinopatía diabética; ecografía renal y de vías urinarias normal y

hematuria microscópica, se indicó toma de biopsia renal con hallazgos de nódulos de

Kimmestiel-Wilson, segmentos hialinos, aumento marcado de la matriz mesangial y

paredes capilares engrosadas con diagnóstico histológico de nefropatía diabética, por

lo que se adicionó a su tratamiento iSGLT2, en seguimiento al año la creatinina se

encontró en 1,25 mg/dL con proteínas en 24 horas de 3,2 g/24h.

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