Energía metabólica generada en los tejidos - … · Síntesis de productos especializados a...

Energía metabólica generada en los tejidos:

90% proviene de la oxidación de carbohidratos y triglicéridos

Sólo 10% de la oxidación de las proteínas

1-2% de las proteínas del cuerpo sufren recambio = degradación normal a sus aá

75-80% de esos aá se utilizan para síntesis de

proteínas nuevas

otros compuestos nitrogenados

Sólo 20-25% de los aá se degradan:

Energía

CO2

Urea

Intermediarios>>Glucosa y/o cuerpos cetónicos

Los aá NO se almacenan en ninguna proteína con función especial de reserva:

Aminoácidos se deben conseguir por

La digestión de proteínas de la dieta

La degradación normal de proteínas del organismo

La síntesis de novo

Los aá que rebasen las necesidades son degradados rápidamente

Equilibrio de nitrógeno

Nitrógeno del organismo < aá < proteínas

Diariamente:

Equilibrio:

Síntesis-Degradación

Anabolismo-Catabolismo

Proteínas endógenas

aminoácidos Urea

(orina)

Proteínas de la dieta

Excreción

Degradación

Síntesis

300g/día

100g/día

100g/día

Digestión

300g de proteínas se “recambian”

+ 100g de proteína de la dieta

100g se elimina en la orina: urea

Equilibrio de nitrógeno

Equilibrio = balance nitrogenado, normal

Desequilibrios:

Desequilibrio negativo: se excreta más de lo que se ingiere

Ej. Falta de aá esenciales

No se puede sintetizar proteínas normales >> demás aá no se pueden usar >> se degradan >> aumenta excreción

Desequilibrio positivo: se excreta menos de lo que se ingiere

Ej. Embarazadas y niños (mayor síntesis)

Anabolismo y catabolismo de aá y proteínas

Anabolismo:

Si la obtención de aá por la degradación de proteínas

endógenas o de la dieta es insuficiente:

Síntesis de aá Que se usarán en

Síntesis de proteínas

Síntesis de otros compuestos nitrogenados

Catabolismo

Degradación de proteínas >> aá

Degradación de aá:

Nitrógeno se convierte en urea > excreción

Degradación del esqueleto de Carbono de los aá

Temas: metabolismo de aá

1.Degradación de aá y proteínas:

Degradación de proteínas

Síntesis de urea > excreción

Degradación del esqueleto de Carbono de los aá

2. Síntesis de aá

3. Síntesis de productos especializados a partir de aá

Degradación de aminoácidos

y proteínas

1. Degradación de aminoácidos

aá 75% se vuelven a utilizar: • proteínas • compuestos nitrogenados

Exceso: • N urea • C intermediarios anfibólicos

• Digestión proteínas dieta • Degradación proteínas endógenas

1. Degradación de proteínas endógenas

Vida media de una proteína: t1/2

= tiempo requerido para disminuir la concentración a la mitad del valor inicial

Proteínas hepáticas: 30’ a 150h

Hemoglobina: 120 días !

Colágeno es estable: meses o años

Proteínas con anomalías: vida muy corta

Prot. reguladoras clave: 30’ a 2h

En enfermedad o ayuno se degrada la proteína del músculo (o la hemoglobina) para suplir al cuerpo de aá esenciales y energía


Señales químicas para degradación de proteínas:

aá en extremo N terminal:

Ser: vida larga (>24h)

Asp, Arg: vida corta (3min)

Abundancia de ciertos aá:

Secuencia PEST: Pro, Glu, Ser, Thr:

= vida corta

Las proteínas con anormalidades

se ubiquitinan> degradación


En lisosomas> proteasas lisosomales = catepsinas

Proteínas extracelulares, ej plasmáticas

Proteínas de membrana

Proteínas intracelulares de vida larga

Algunas hormonas, después de su efecto o función

En el citosol> endoproteasas y exoproteasas; Vía proteolítica de la ubitiquitina-proteosoma (ATP)

Proteínas intracelulares de vida corta

Proteínas anormales


Proteasas lisosomales

Lisosomas contienen alta concentración de proteasas (catepsinas)

Contienen muchos tipos de hidrolasas

pH se mantiene más bajo

Lisosomas

Descontrol > Distrofia muscular

Deficiencia > Alzheimer?


Vía proteolítica de la ubitiquitina-proteasoma

Ubiquitina= proteína globular pequeña

Proteínas (lys) se unen a la ubiquitina (gly)= “ubiquitinación”. Es selectiva *

Proteína-Cadena de poliubiquitina

Proteasoma= complejo proteolítico en forma de tonel *

Proteasoma reconoce las proteínas marcadas y las parte en fragmentos: *

Actividad enzimática: desnaturalizante + endopeptidasa

Exopeptidasas citosólicas >> aá

* Gasto de ATP en 3 de los pasos

En citosol



Proteasoma

Conjugación de la Ubiquitina

Ubiquitina

Proteína

Complejo 19 S

Proteasoma 20 S

Degradación de proteínas

Amino-

ácidos

Péptidos

Presentación

de

Antígenos

1. Degradación de aminoácidos

Ocurre en 2 etapas generales:

N: Desaminación: eliminación del N del amino a

Síntesis de urea

C: Degradación de los esqueletos carbonados:

intermediarios anfibólicos

Energía, CO2…

Utilización para síntesis

1. Síntesis de urea

Para eliminación del N del amino a

4 etapas:

1. Transaminación

2. Desaminación oxidativa de Glu

3. Transporte del NH3 al hígado

4. Reacciones del ciclo de la urea

1. Síntesis de urea: 4 etapas

1. Transaminación

2. Desaminación oxidativa

1

4

3

2

3

4. Ciclo de la urea

3. Transporte al hígado

4. Ciclo de la urea

3. Transporte al hígado

En casi todos

los tejidos



4 etapas:

1. Transaminación




1. Síntesis de urea:

1. Transaminación

Casi todos los aminoácidos

Mismas enzimas transaminasas participan en síntesis y degradación< muy reversibles

Coenzima PLP= Piridoxal Fosfato, porta el -NH3+

Un aminoácido transfiere su amino-a al a-

cetoglutarato Glutamato

Los -NH3+ quedan “acumulados” en el Glutamato

Desaminación Oxidativa

a-cetoglutarato

Glu

aá

ceto-á

Transaminaciónsíntesis de aá


1. Transaminación

Aminotransferasas


1. Transaminación

Coenzima de las transaminasas:

Piridoxal-P

Piridoxamina-P

Alanina Aminotransferasa, ALT o GPT


1. Transaminación

Coenzima:

Piridoxal-P (PLP)

Piridoxamina-P

=Vitamina B6


1. Transaminación

Transaminasas en el citosol de casi todas las células del cuerpo

En especial en hígado, riñón, intestino y músculo

Transaminasas en plasma:

Aspartato Aminotransferasa, AST

Alanina Aminotransferasa, ALT

Se elevan en

enfermedades

del hígado. También trastornos

musculares e

infarto

Antes se llamaban:

ALT: Transaminasa Glutámico-pirúvica, GPT

AST: Transaminasa Glutámico-oxalacética, GOT

La AST es una excepción: se utiliza más en la dirección de formar Asp ciclo de la urea



4 etapas:

1. Transaminación

2. Desaminación oxidativa del Glu





Enzima GluDH= Glutamato Deshidrogenasa

Principalmente en hígado y riñón

En la mitocondria




Reversible:

en la degradación: NAD+ NADH

en la biosíntesis: NADPH NADP+




Productos:

a-cetoglutarato Ciclo de Krebs Energía

NH3 ¡tóxico!

Inhibidores alostéricos: ATP, GTP, NADH

Activadores alostéricos: ADP, GDP

NH3 es muy tóxico:

en el sistema nervioso central se une al a-cetoglutarato y forma Glutamato >>>

concentración de a-cetoglutarato

función del Ciclo de Krebs

>>> retardo mental, etc

>>> encefalopatía

>>> coma

Llevarlo al hígado

para eliminarlo !



4 etapas:

1. Transaminación






Hígado elimina rápidamente el amoniaco NH3 de la circulación sanguínea (10-20ml/dl en sangre)

En hígado ocurre transaminación + desaminación + eliminación del amonio, PERO

El NH3 producido en otros tejidos se transporta en forma de Glutamina (Gln)

El NH3 producido en los músculos también en forma de Alanina (Ala)

También hay NH3 producido por bacterias intestinales



En forma de Glutamina:

Glutamina Sintetasa en tejidos

NH3 se une al grupo lateral del Glu

Gasto de ATP

Gln se transporta al hígado

Glutaminasa en hígado (mitocondria)

Libera el NH3

Ciclo de la urea

Sistema nervioso:

Principal mecanismo para remoción

de amoniaco del cerebro



En forma de Glutamina:



En forma de Alanina:

Glu + Piruvato producido en la glicólisis en músculo

Transaminasa en músculo

Alanina + a-cetoglutarato

Transaminasa en hígado

Piruvato + Glu

Gluconeogénesis

Glucosa sangre músculo

Ciclo de la Alanina- Glucosa



4 etapas:

1. Transaminación





4. Ciclo de la urea

El NH3 llega al hígado en forma de Ala o Gln:

Ala

Gln

Glu

NH3

Glutamato DH en mitocondria

Glutaminasa en mitocondria

Transaminasa en citosol


4. Ciclo de la urea

El NH3 llega al hígado en forma de:

Ala

Gln

Glu

Glutamato DH

en mitocondria

NH3


4. Ciclo de la urea

1 CO2

1 NH4+ ó NH3

1 Asp-NH3+

3 ATP

aá especiales participan en el ciclo, pero no se consumen:

ornitina

citrulina

argininosuccinato

arginina

1

En el hígado:

• reacciones 1-2 en matriz mitocondrial

• reacciones 3-5 en citosol


4. Ciclo de la urea 1

2

3

4

5

Matriz mitocondrial Enzimas:

1. Carbamoil-P-Sintasa I

2. Ornitina Transcarbamoilasa

3. Argininosuccinato Sintasa

4. Argininosuccinasa

5. Arginasa

CO2

NH3

Citosol

NH3

2

3a

4

5

3b

CO2

NH3

1

Glu NH3

Ciclo de la urea

Glu

Ciclo de la urea

Antiporte:

• Citrulina sale al citosol

• Ornitina entra a mitocondria


Regulación

GlutamatoDH

Es alostérica:

Activadores: ADP

Inhibidores: GTP, ATP, NADH

Arginasa:

Inhibidores competitivos: Lisina, ornitina (=producto)

Carbamoil-P Sintasa I:

Activador alostérico: N-acetil-Glu

Acetil CoA + Glu

Arg

Activada por dieta

alta en proteínas

1. Trastornos metabólicos de la síntesis de urea

Son enfermedades metabólicas

Algunas se detectan en la prueba de tamizaje

Cualquier defecto en enzimas:

Intoxicación con amoniaco >>

vómito, aversión por proteínas, retraso mental severo

Se debe consumir proteínas con frecuencia pero en cantidades muy pequeñas

1. Otros trastornos relacionados

Patologías que reducen la función hepática

Cirrosis o hepatitis

Falla en el ciclo de la urea >> NH3

Encefalopatía hepática

Coma hepático

Hiperamonemia

1. Otros trastornos relacionados

Para tratar la hiperamonemia:

Fenilbutirato vía oral

Fenilacetato

Se condensa con Glutamina

Excreción del NH en forma de fenilacetilglutamina (en vez de urea)

1. Degradación de los esqueletos de C

1. Catabolismo de los esqueletos de C

Exceso de aminoácidos Degradación

Cada aminoácido se degrada por una vía diferente

Ciertas reacciones en común

Intermediarios anfibólicos

• Transaminación

• Desaminación

• Otras reacciones

Fuente de energía Biosíntesis de carbohidratos Biosíntesis de lípidos


Aminoácidos

Degradación

7 intermediarios anfibólicos:

Oxalacetato

Piruvato

a-cetoglutarato

Succinil-CoA

Fumarato

Acetil-CoA

Acetoacetato


Aminoácidos se clasifican en:

Glucogénicos

Cetogénicos

(pueden ser ambos)

… según si incrementan la concentración de glucosa o la de cuerpos cetónicos o ambas

aá glucogénicos producen:

Oxalacetato

Piruvato

a-cetoglutarato

Succinil-CoA

Fumarato

aá cetogénicos producen:

Acetil-CoA

Acetoacetato


Aminoácidos Glucogénicos:

Casi todos los aá son glucogénicos

Ej. Alanina Piruvato gluconeogénesis Glucosa

Aminoácidos Glucogénicos y Cetogénicos:

Trp, Tyr, Ile, Phe, Thr

Aminoácidos solo Cetogénicos:

Lisina y leucina

Producen únicamente Acetil-CoA y Acetoacetato

y en animales no hay una vía metabólica de conversión neta de estos compuestos a precursores gluconeogénicos


Glucólisis y gluconeogénesis

Ciclo de Krebs


Inicio

del

ciclo!!

Glucogénicos

Cetogénicos

Mixtos



Asn

Asp Oxalacetato

Desaminación

Transaminación

Asparraginasa se puede administrar

para tratar la leucemia, ya que la Asn

es un aá esencial para las células

leucémicas en rápida división.


Ala

Cys Piruvato

Ser

Gly

Thr

Transaminación PLP

Deshidratación + desaminación

Transferencia de metilos

H4Folato

Acetaldehído

CH3-CHO

Trp

PLP

PLP

Acetil-CoA


Gln

Glu a-cetoglutarato

His Arg

Pro

DA o TA

PLP

DA


TA


Met

Propionil-CoA Metil-Malonil-CoA Succinil-CoA

Ile Leu Val

Acetil-CoA 1. Transaminación PLP 2. Descarboxilación

Oxidativa: DH con NAD y CoA, TPP

3. Oxidación: DH con FAD Después: reacciones

muy diferentes

CH3 - CH2 - CO -S-CoA -OOC - C

IH - CO -S-CoA

CH3 -OOC - CH2 - CH2 - CO -S-CoA

Aminoácidos de cadena ramificada

Coenzimas de Vitamina B6, B12 y ácido fólico

Phe Tyr Thr

Ile, Leu Acetil-CoA

Lys Trp


Gly

Parecido al metab. de ác grasos

1. Trastornos metabólicos del catabolismo de los aminoácidos

Son enfermedades metabólicas

De las primeras en la prueba de tamizaje

Defecto en enzimas:

Acumulación de ciertos aminoácidos:

Fenilalanina, Phe > Fenilcetonuria

aá ramificados: Val, Leu, Ile > orina de jarabe de arce

orina de miel de maple


Fenilcetonuria:

Deficiencia de la Fenilalanina Hidroxilasa o en la síntesis de su coenzima (biopterina)

Phe se acumula o se degrada por vías alternativas

>>productos dañinos, tóxicos

retardo mental severo pocos meses después del nacimiento

Prueba de tamizaje:

Dieta baja en fenilalanina

monitorear los niveles sanguíneos > rango normal?

Enfermos tienen color de pelo y de piel más claro:

Phe inhibe formación de melanina!

En Costa Rica: 1:40.000 nacimientos (forma clásica de

Fenilcetonuria)


Degradación de la Phe y enfermedades:

Phe

Tyr

Fumarato

+

acetoacetato

Fenilcetonuria

Tirosinemias

Alcaptonuria


Orina de jarabe de arce: Deficiencia en Complejo Deshidrogenasa de los aá

ramificados

Acumulación de Val, Leu, Ile sangre orina

Producto de excreción (no identificado) le da un olor característico a la orina

Severo retardo mental, convulsiones, vómito, cetoacidosis y reducida esperanza de vida

Prueba de tamizaje: (desde 1990)

Dieta baja en estos aá

En Costa Rica: se habían detectado 13 casos (desde 1978) y 3 más desde la prueba de tamizaje

Síntesis de aminoácidos

2. Aminoácidos esenciales y no esenciales

¡Los 20 aminoácidos son biológicamente imprescindibles!

Se llaman aá esenciales los que deben ser suministrados en la dieta

porque no son sintetizados por el organismo en proporción suficiente

Los aá no esenciales se sintetizan en el organismo más eficientemente

Requerimiento de aminoácidos para humanos

Esenciales No Esenciales

Isoleucina, Ile

Leucina, Leu

Lisina, Lys

Metionina, Met

Fenilalanina, Phe

Treonina, Thr, Tre

Triptofano, Trp

Valina, Val

Arginina, Arg

Histidina, His

Alanina

Asparragina

Aspartato

Glutamato

Glutamina

Glicina

Prolina

Serina

Cisteína

Tirosina

2. Síntesis de los aá no esenciales

A partir de intermediarios anfibólicos:

A partir de otros aá esenciales de la dieta:

Alanina, Ala

Asparagina, Asn

Aspartato, Asp

Glutamato, Glu

Glutamina, Gln

Glicina, Gly

Prolina, Pro

Serina, Ser

Cisteína, Cys

Tirosina, Tyr



a-cetoglutarato: Glu

Gln

Pro

(Arg)

oxalacetato: Asp

Asn

piruvato: Ala

3-fosfoglicerato: Ser

Gly

Cys


3 enzimas destacadas:

Aminotransferasas (= transaminasas)

Glutamato DH

Glutamina Sintetasa

ión amonio (NH4+)

grupo a-amino (-NH3+)



Aminotransferasas (= transaminasas)

Coenzimas: PLP y piridoxamina

¡Vit B6!

3-P-Glicerato

Ser

Gly

Asn

Gln Pro Arg


Glutamato DH:

Aminación reductiva

Coenzima NADPH


Glutamina Sintetasa


NADPH, ATP Acetil CoA


Oxalacetato

Aspartato

Asparragina

Transferencia del grupo amido


Metionina

Homocisteína

Aá esencial

Deficiencia de estas enzimas es muy grave: imposibilidad de puentes disulfuro


A partir de otros aá esenciales de la dieta:

de la Metionina (Met)

Cisteína

de la Fenilalanina (Phe)

Tirosina

Síntesis de productos

nitrogenados a partir de aá

3. Síntesis de productos especializados

Aminoácidos forman parte de proteínas

Y también participan en la biosíntesis de productos como:

Neurotransmisores

Hormonas: Tiroxina

Grupo hemo

Purinas y pirimidinas

Poliaminas de unión al ADN

Varios péptidos con actividad biológica

Las catecolaminas son neurotransmisores u hormonas.

Adrenalina, noradrenalina y dopamina

Epinefrina = adrenalina y norepinefrina=noradrenalina:

Estimulan la degradación de glucógeno y de triacilglicerol.

Reacciones de “pelea o huida”

Dopamina:

su deficiencia se asocia con la enfermedad de Parkinson

Neurotransmisores

Neurotransmisores en cerebro y sistema nervioso.

Hormonas reguladoras del metabolismo de carbohidratos y lípidos

Las catecolaminas son sintetizadas a partir del aá tirosina.

Hidroxilasas: biopterina

Descarboxilación: PLP

Neurotransmisores

Medicinas para tratamiento de enfermedades neurológicas o psiquiátricas afectan estas vías metabólicas

Melanina:

Pigmento en ojos, pelo, piel

Se sintetiza en los melanocitos

Función: proteger a las células subyacentes de los efectos dañinos del sol

Enzima Tirosinasa

Albinismo:

Ausencia de pigmento

Defectos visuales

Fotofobia: daño a ojos y se queman

Síntesis de melanina y albinismo

Serotonina:

En mucosa intestinal

Percepción del dolor y de trastornos afectivos

Regulación del sueño, temperatura y presión sanguínea

Sintetizada a partir del Triptófano

Hidroxilasa: biopterina


Neurotransmisores

Neurotransmisores

Melatonina:

Hormona producida en el cerebro

Se inhibe su secreción en respuesta a la luz

Implicada en el ritmo circadiano

Derivada de la serotonina (Triptófano)

GABA (Ac g-AminoButírico)

es uno de los principales neurotransmisores inhibitorios del cerebro

Sintetizada a partir del Glutamato


Neurotransmisores

Glutamato y Glicina también funcionan como neurotransmisores

Histamina:

Mensajero mediador en variedad de respuestas celulares

Involucrada en las respuestas alérgicas e inflamatorias

Controla la secreción de ácido del estómago

Antihistamínicos

Sintetizada a partir de Histidina


Neurotransmisores

T3 y T4

T4 = Tiroxina

Sintetizadas a partir de la Tirosina

Contienen yodo

Hormonas tiroideas

Hemo

Hemo es el grupo prostético de

Hemoglobina

Mioglobina

Citocromos

Catalasa

Cada día se sintetizan 6-7g de hemoglobina, recambio normal de eritrocitos

Glicina, glutamato

Purinas y pirimidinas

Glicina, aspartato, etc

Vitaminas y coenzimas

Coenzima A < Cisteína o b-alanina

Niacina < Triptófano

Varios

Glutatión < Glu-Cys-Gly

Varios

Creatinina < creatina del músculo:

Puede donar fosfato al ADP ( ATP) de forma reversible

Gly, Arg, Met

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