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Efectividad de la vacuna antirotavírica en Colombia

Angel José Paternina Caicedo, M.D.

Universidad Nacional de Colombia

Facultad de Medicina, Instituto de Investigaciones Clínicas

Bogotá, Colombia

2013

Efectividad de la vacuna antirotavírica en Colombia

Angel José Paternina Caicedo, M.D.

Tesis presentada como requisito parcial para optar al título de:

Maestro en Epidemiología Clínica

Director (a):

Fernando Pío De la Hoz Restrepo, M.D., Ph.D.

Codirector (a):

Nelson Rafael Alvis Guzmán, M.D., Ph.D.

Línea de Investigación:

Epidemiologia de enfermedades transmisibles y dinámicas de transmisión

Grupo de Investigación:

Epidemiologia y Evaluación en Salud Pública

Universidad Nacional de Colombia

Facultad de Medicina, Instituto de Investigaciones Clínicas

Bogotá, Colombia

2013

A mis padres

Agradecimientos

Les agradezco inmensamente a mis tutores, Dr. Nelson Alvis Guzmán Ph.D. y el Dr.

Fernando De la Hoz Restrepo Ph.D.

También me gustaría agradecer la invaluable ayuda de los economistas Nelson Alvis

Zakzuk Eco. y María Carrasquilla Sotomayor Eco., además de las exhaustivas e

importantes revisiones de Karol Cotes M.Sc. al documento.

Resumen y Abstract IX

Resumen

Objetivo: Evaluar la efectividad de la vacuna oral monovalente contra rotavirus en

Colombia.

Métodos: Se combinaron un estudio ecológico y un estudio de casos y controles. El

estudio ecológico estimó las muertes por diarrea en Colombia desde 1999 hasta 2010,

con el fin de establecer una estimación potencial de la reducción de la mortalidad por

diarrea debido a vacunación contra rotavirus en 2009-2010. El estudio de casos y

controles hospitalario estimó la efectividad de la vacunación contra rotavirus a partir de la

reducción de casos y admisiones a urgencias en 7 centros de salud de Colombia. Una

P<0,05 fue considerada estadísticamente significativa.

Resultados: La reducción de la mortalidad por diarrea en los años posvacunación fue de

50% para los niños menores de uno y cinco años (P<0,001). Además de esto, la

regresión lineal simple mostró que por cada punto porcentual que se incrementa la

cobertura de la vacuna monovalente contra rotavirus, la proporción de reducción de la

tasa de mortalidad infantil se aumenta en 2,3% (IC 95%, 1,2% a 3,3%; P<0,001). Las

tendencias de mortalidad fueron más decrecientes en departamentos con mayor

cobertura de vacunación, de acuerdo a los resultados de la regresión binomial negativa.

Para menores de 1 año, el análisis de datos panel multivariado reportó que por cada

incremento en una unidad de la cobertura de vacunación contra rotavirus, la tasa de

mortalidad infantil por diarrea disminuye un -0,9% (IC 95%, -0,6% a -1,1%). En el estudio

de casos y controles, la efectividad de la vacuna monovalente contra rotavirus en

Colombia fue de 55,8% (IC 95%, 7,3% a 78,9%; P=0,030) aplicada a la edad

recomendada en dosis completa (2° dosis). El análisis multivariado mostró que a dos

dosis, vacuna monovalente contra rotavirus es efectiva aplicada en dos dosis, con una

efectividad de 62,6% (IC 95%, 0,3 a 85,9; P=0.049).

Conclusiones: La vacuna monovalente contra rotavirus en Colombia ha sido efectiva

para prevenir admisiones a urgencias y diarrea severa, si se aplica a la edad

recomendada. Además, el aumento de coberturas de vacunación se asocia con una

mayor reducción de la tasa de mortalidad infantil en los departamentos del país.

Palabras clave: Rotavirus; Colombia; Efectividad.

X Efectividad de la vacuna antirotavírica en Colombia

Abstract

Objective: To assess the effectiveness of the rotavirus monovalent vaccine in Colombia.

Methods: An ecological and a case-control study were carried out. The ecological study

assessed diarrhea related deaths in Colombia from 1999 to 2010, with the aim to assess

potential reductions of diarrhea-related mortality due to rotavirus vaccination in Colombia.

The multicenter hospital-based case-control study evaluated vaccine effectiveness to

prevent diarrhea cases in emergency admissions. A P-value <0.05 was considered

statistically significant.

Results: The reduction of diarrhea-related mortality after rotavirus vaccination was 50%

for under-1 and under-5 year old children (P<0.001). In addition to that, simple linear

regression showed that for each percent point that vaccine coverage increases, the

proportion of reduction of infant mortality rate increases a 2.3% (95% CI, 1.2% to 3.3%;

P<0.001). According to results of negative binomial regression, diarrhea-mortality related

trends were decreasing as vaccination coverage increased. For under-1 year old children,

the multivariable panel data analysis showed that for each increased in one unit of the

rotavirus vaccination coverage, the diarrhea mortality rate diminishes -0,9% (95% CI, -0.6

to -1.1%). For the case-control study, the effectiveness of the monovalent vaccine against

rotavirus applied at recommended age (<8 months) at full scheme (2nd dose), was 55.8%

(95% CI, 7.3 to 78.9%; P=0.030). Multivariable analysis showed that at two doses,

monovalent rotavirus vaccine is effective in 62.6% (95% CI, 0.3 to 85.9; P=0.049).

Conclusion: Monovalent rotavirus vaccination in Colombia has been effective to prevent

emergency admissions and severe diarrhea, if applied at recommended age. Also,

increase vaccination coverage is associated to a greater reduction of infant mortality rate

in Colombia.

Keywords: Rotavirus; Colombia; Effectiveness.

Contenido XI

Contenido

Pág.

Resumen ......................................................................................................................... IX

Lista de figuras ............................................................................................................. XIII

Lista de tablas ............................................................................................................. XIV

Lista de Símbolos y abreviaturas .............................................................................. XVII

1. Introducción ........................................................................................................... 19 1.1 Introducción ................................................................................................... 19 1.2 Planteamiento del problema .......................................................................... 21 1.3 Justificación ................................................................................................... 21 1.4 Hipótesis (estudio de casos y controles) ........................................................ 22

1.4.1 Hipótesis nula ..................................................................................... 22 1.4.2 Hipótesis alternativa ............................................................................ 22

1.5 Objetivos........................................................................................................ 23 1.5.1 Objetivo general .................................................................................. 23 1.5.2 Objetivos específicos .......................................................................... 23

2. Marco Teórico ......................................................................................................... 24 2.1 Epidemiología y carga de enfermedad de la diarrea por rotavirus ................. 24 2.2 Virología y prevalencia de cepas del rotavirus ............................................... 25 2.3 Características clínicas de la diarrea por rotavirus ......................................... 27 2.4 Eficacia y seguridad de vacunas contra rotavirus .......................................... 28

2.4.1 Vacuna monovalente de rotavirus ....................................................... 29 2.4.2 Vacuna pentavalente de rotavirus ....................................................... 29

2.5 Métodos de evaluación de efectividad de vacunas ........................................ 29 2.5.1 Estudios de casos y controles para evaluar la efectividad de vacunas 29

2.6 Efectividad de las vacunas contra rotavirus licenciadas actualmente ............. 32

3. Metodología ............................................................................................................ 34 3.1 Estudio ecológico ........................................................................................... 34

3.1.1 Datos de mortalidad por diarrea .......................................................... 34 3.1.2 Variables recolectadas por departamento ........................................... 35 3.1.3 Análisis de datos ................................................................................. 35

3.2 Estudio de casos y controles ......................................................................... 37 3.2.1 Criterios de inclusión y exclusión de casos y controles ....................... 37 3.2.2 Definición y operacionalización de variables ....................................... 38 3.2.3 Procedimiento de recolección de datos ............................................... 39 3.2.4 Tamaño de muestra y potencia estadística ......................................... 40

XII Efectividad de la vacuna antirotavírica en Colombia

3.2.5 Análisis de los datos ............................................................................40 3.2.6 Consideraciones éticas ........................................................................43

3.3 Propiedad intelectual ......................................................................................43

4. Resultados ..............................................................................................................44 4.1 Tendencias de mortalidad por diarrea en Colombia (1999-2010) ...................44

4.1.1 Mortalidad infantil en Colombia en el periodo prevacunación contra rotavirus 44 4.1.2 Tendencia de tasas de mortalidad por diarrea en Colombia ................45 4.1.3 Reducción de la mortalidad por diarrea pre y pos vacunación contra rotavirus 50 4.1.4 Vacuna monovalente contra rotavirus y su asociación con tasas de mortalidad por diarrea en Colombia ...................................................................51

4.2 Efectividad de la vacuna contra rotavirus en Colombia ...................................52 4.2.1 Descriptiva de la muestra ....................................................................54 4.2.2 Efectividad de la vacuna para prevenir diarrea rotavírica .....................57 4.2.3 Efectividad de la vacuna para prevenir diarrea rotavírica severa .........58 4.2.4 Perdida de efectividad de la vacuna monovalente contra rotavirus antes y después de nueve meses de aplicada ............................................................60 4.2.5 Efectividad de la vacuna para prevenir diarrea rotavírica: Análisis de sensibilidad. Controles no severos .....................................................................63 4.2.6 Efectividad de la vacuna para prevenir diarrea rotavírica: Análisis de sensibilidad. Datos perdidos en vacunación.......................................................64 4.2.7 Efectividad de la vacuna para prevenir diarrea rotavírica: Análisis de sensibilidad. Pacientes sin muestra ...................................................................65

5. Discusión .................................................................................................................71

6. Conclusiones y recomendaciones ........................................................................77 6.1 Conclusiones ..................................................................................................77 6.2 Recomendaciones ..........................................................................................78

Anexo A. Operacionalización de variables...................................................................79 A.1. Operacionalización de variables del estudio ecológico ......................................79 A.2. Operacionalización de variables del estudio de casos y controles .....................80

Anexo B. Definición de diarrea aguda severa mediante Análisis de Clase Latente (ACL). ..............................................................................................................................84

B.1. Antecedentes .....................................................................................................84 B.2. Metodología .......................................................................................................84 B.3. Resultados ........................................................................................................86

Anexo C. Análisis de sensibilidad del estudio de Casos y Controles ........................91 B.1. Análisis de sensibilidad aleatorio del estudio de Casos y Controles con proxies91 B.1. Análisis de sensibilidad aleatorio del estudio de Casos y Controles sin proxies .96

Bibliografía .....................................................................................................................99

Contenido XIII

Lista de figuras

Pág. Figura 1. Frecuencia estimada de enfermedad rotavírica en el mundo según Parashar et

al. (2003). ....................................................................................................................... 25

Figura 2. Tasa de mortalidad por rotavirus en niños menores de 5 años en el mundo. .. 26

Figura 3. Tasa de mortalidad infantil cruda y ajustada (por 1.000 nacidos vivos) desde

1999-2010. ..................................................................................................................... 45

Figura 4. Tasa promedio de mortalidad por 100.000 niños menores de 5 años en los 10

años prevacunación y en los 2 años posvacunación en Colombia. ................................ 47

Figura 5. Coberturas de la vacuna monovalente contra rotavirus y porcentaje de

reducción de la tasa de mortalidad en menores de 1 años en departamentos de

Colombia. ....................................................................................................................... 50

Figura 6. Flujo de pacientes en el estudio multicéntrico de casos y controles................. 54

Figura 7. Figura del análisis de sensibilidad resultado de las simulaciones (de acuerdo a

la escala de Vesikari) para medir la efectividad de la vacuna antirotavírica en esquema

completo administrada a la edad recomendada. ............................................................ 67


la escala de Clark) para medir la efectividad de la vacuna antirotavírica en esquema

completo administrada a la edad recomendada. ............................................................ 68


la escala ACL) para medir la efectividad de la vacuna antirotavírica en esquema completo

administrada a la edad recomendada. ............................................................................ 68

Figura 10. Figura del análisis de sensibilidad resultado de las simulaciones aleatorias (sin

proxy) para medir la efectividad de la vacuna antirotavírica en esquema completo


Contenido XIV

Lista de tablas

Pág. Tabla 1. Frecuencia de serotipos rotavirus en 84 muestras de heces en la costa caribe

colombiana. .................................................................................................................... 26

Tabla 2. Frecuencia de serotipos rotavirus en 199 muestras de heces con presencia de

rotavirus tipo A (diagnosticada mediante ELISA) en tres ciudades colombianas. ............ 27

Tabla 3. Escalas de Vesikari y Clark para definir diarrea severa. .................................... 28

Tabla 4. Eficacia de la vacuna pentavalente de rotavirus para prevenir diarrea rotavírica

por serotipos específicos. ............................................................................................... 29

Tabla 5. Estimación de la eficacia de la vacuna por tiempo de vacunación en estudios de

casos y controles. ........................................................................................................... 31

Tabla 6. Fórmula para estimar la perdida de efectividad con la vacuna después de 9

meses de vacunado. ....................................................................................................... 41

Tabla 7. Número de muertes por diarrea en menores de 5 años por departamentos de

Colombia. ........................................................................................................................ 46

Tabla 8. Tasa de mortalidad (por 100.000 niños menores de 5 años) por diarrea en

menores de 5 años por departamentos de Colombia. ..................................................... 47

Tabla 9. Porcentaje de reducción de mortalidad pre y pos vacunación contra rotavirus por

diarrea en departamentos de Colombia, y cobertura de la vacuna contra rotavirus por

departamento en menores de 1 año. .............................................................................. 48

Tabla 10. Porcentaje de reducción de mortalidad pre y pos vacunación contra rotavirus

por diarrea en departamentos de Colombia, y cobertura de la vacuna contra rotavirus por

departamento en menores de 5 años. ............................................................................. 49

Tabla 11. Razones de tasas de incidencia (RTI) en la tasa de muerte por diarrea (por

100,000 habitantes) en departamentos con mayor cobertura de la vacuna monovalente

contra rotavirus comparados departamentos con menor cobertura. ................................ 49

Tabla 12. Regresión negativa binomial para estimar la reducción de la mortalidad (en <1

año), en los periodos pre y pos vacunación monovalente contra rotavirus. ..................... 51

Tabla 13. Regresión negativa binomial para estimar la reducción de la mortalidad (en <5

años), en los periodos pre y pos vacunación monovalente contra rotavirus. ................... 51

Tabla 14. Modelo de regresión negativa binomial de datos panel (efectos fijos) que

estima el efecto de la vacuna monovalente contra rotavirus sobre la tasa de mortalidad

infantil (menores de 1 año) en departamentos de Colombia. .......................................... 52

Tabla 15. Modelo de regresión negativa binomial de datos panel (efectos fijos) que

estima el efecto de la vacuna monovalente contra rotavirus sobre la tasa de mortalidad

en menores de 5 años en departamentos de Colombia. ................................................. 52

Tabla 16. Características de los pacientes sin muestras de rotavirus. ............................ 53

Contenido XV

Tabla 17. Patrón de recolección de muestras por lugar geográfico seleccionado para el

estudio de casos y controles. ......................................................................................... 55

Tabla 18. Características sociodemográficas y hospitalizaciones previas en pacientes del

estudio de casos y controles. ......................................................................................... 56

Tabla 19. Características de la admisión a urgencias en pacientes del estudio de casos y

controles. ........................................................................................................................ 56

Tabla 20. Efectividad de la vacuna monovalente contra rotavirus en Colombia para

prevenir admisiones en urgencias y hospitalizaciones. ................................................... 58


prevenir diarrea severa. .................................................................................................. 58


prevenir diarrea severa en diferentes definiciones (análisis bivariado). .......................... 59

Tabla 23. Efectividad de la vacuna por tiempo de aplicada para prevenir diarrea rotavírica

que necesita admisión a urgencias en el esquema completo (administrada a la edad

recomendada). ............................................................................................................... 60


que necesita admisión a urgencias en el esquema completo. ........................................ 61


severa (escala de Vesikari) que necesita admisión a urgencias en el esquema completo.

....................................................................................................................................... 61


severa (escala de Clark) que necesita admisión a urgencias en el esquema completo. . 61


severa (escala basada en ACL) que necesita admisión a urgencias en el esquema

completo. ........................................................................................................................ 61


severa (escala de Vesikari) que necesita admisión a urgencias en el esquema completo

(administrada a la edad recomendada). ......................................................................... 62


severa (escala de Clark) que necesita admisión a urgencias en el esquema completo

(administrada a la edad recomendada). ......................................................................... 62


severa (escala basada en ACL) que necesita admisión a urgencias en el esquema

completo (administrada a la edad recomendada). .......................................................... 62


prevenir admisiones en urgencias y hospitalizaciones en pacientes con diarrea rotavírica

no severa en los controles. ............................................................................................. 63

Tabla 32. Descripción de los escenarios de los análisis de sensibilidad utilizados en el

presente estudio de casos y controles. ........................................................................... 64

Tabla 33. Análisis de sensibilidad de la efectividad de la vacuna para prevenir diarrea

rotavírica a dosis completa administrada a la edad recomendada en los pacientes sin

historial de vacunación. .................................................................................................. 65

Tabla 34. Sensibilidad y especificidad de los diferentes parámetros para predecir el

diagnóstico de rotavirus positivo. .................................................................................... 66

XVI Efectividad de la vacuna antirotavírica en Colombia

Tabla 35. Operacionalización de las variables del estudio ecológico. ............................. 79

Tabla 36. Operacionalización de las variables del estudio de casos y controles. ............ 80

Tabla 37. Concordancia entre las escalas de Vesikari y Clark en una muestra de niños

con diarrea en Colombia. ................................................................................................ 84

Tabla 38. Descripción de las variables evaluadas para definir diarrea severa mediante el

ACL. ................................................................................................................................ 86

Tabla 39. Probabilidad condicional de cada categoría de las variables analizadas

mediante ACL (n = 459). ................................................................................................. 87

Tabla 40. Patrones de respuesta, frecuencia y error de clasificación, dado por el ACL. .. 88

Tabla 41. Concordancia entre la escala de Vesikari y escala basada en ACL. ............... 90

Tabla 42. Concordancia entre la escala de Clark y escala basada en ACL. .................... 90

Tabla 43. Análisis de sensibilidad resultado de las simulaciones (de acuerdo a la escala

de Vesikari) para medir la efectividad de la vacuna antirotavírica en esquema completo



de Clark) para medir la efectividad de la vacuna antirotavírica en esquema completo



ACL) para medir la efectividad de la vacuna antirotavírica en esquema completo


Tabla 46. Análisis de sensibilidad resultado de las simulaciones aleatorias para medir la

efectividad de la vacuna antirotavírica en esquema completo administrada a la edad

recomendada. ................................................................................................................. 96

Contenido XVII

Lista de Símbolos y abreviaturas

Abreviatura Término

ACL Análisis de Clase Latente

BCG Bacillus de Calmette y Guérin (vacuna contra tuberculosis)

DANE Departamento Administrativo Nacional de Estadística

DE Desviación estándar

EDA Enfermedad diarreica aguda

ELISA Ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas

IC Intervalo de confianza

MNV Vacuna monovalente contra rotavirus (Rotarix™)

OMS Organización Mundial de la Salud

OR Odds Ratio

PAI Plan Ampliado de Inmunizaciones

PTV Vacuna pentavalente contra rotavirus (RotaTeq™)

RIC Rango Intercuartílico

RR Riesgo Relativo

1. Introducción

1.1 Introducción

Las vacunas son unas de las innovaciones más importantes en la historia de la ciencia

médica. La vacunación contra diferentes enfermedades infecciosas ha sido una de las

intervenciones en salud pública que más ha impactado positivamente la salud de

poblaciones humanas.

En Australia por ejemplo, las tasas de mortalidad por difteria, pertusis, tétanos,

poliomielitis y sarampión se redujeron en 75 años un 99.95% (desde 1926 hasta 2000)

(1). A pesar que Colombia es un país en desarrollo con limitaciones presupuestales para

introducir medidas masivas de salud pública, la vacunación se destaca como uno de los

frentes con más avance en la región latinoamericana. El Programa Ampliado de

Inmunizaciones (PAI) comenzó en Colombia en 1979 con las vacunas contra polio,

tuberculosis (BCG), difteria, tosferina, tétanos y sarampión. Las vacunas disponibles de

manera gratuita en el Programa Ampliado de Inmunizaciones de Colombia son: BGC

(antituberculosa), rotavirus, polio, neumococo, difteria, tosferina, tétanos, triple viral

(sarampión, rubeola y parotiditis), Haemophilus Influenza tipo B, fiebre amarilla, influenza,

hepatitis B y la recientemente aprobada vacuna contra el virus de papiloma humano (2).

A pesar del efecto beneficioso de la vacunación sobre la salud pública, algunas vacunas

no están exentas de riesgos y no todas son igualmente efectivas en el escenario del uso

rutinario en una población. Es así como la protección de la vacuna de BCG contra

tuberculosis en adultos, genera gran controversia debido a la heterogeneidad en

resultados de efectividad de los estudios realizados (3). A pesar de los resultados de

eficacia entre 60% y 96% de la primera vacuna contra rotavirus en los Estados Unidos (4,

5), esta tuvo que ser retirada después de 9 meses de ser licenciada (octubre de 1998) y

administrada a más de 500 mil infantes de Estados Unidos, por reportes de al menos 15

casos de intususcepción en niños a los cuales se les suministró Rotashield™ (6). Se

estimó en estudios subsecuentes, que el riesgo de intususcepción debido a esta vacuna

de rotavirus era de 1 en 4.670 a 1 en 9.474 sujetos vacunados (7). Sin embargo, las

sucesivas investigaciones en vacunación han permitido contar con biológicos cada vez

más eficaces y seguros, lo que ha permitido un mayor impacto sobre la carga global de

las enfermedades, especialmente las transmisibles.

20 Efectividad de la vacuna antirotavírica en Colombia

Posterior a los éxitos logrados contra la viruela el foco de atención en vacunación se

vertió hacia la poliomielitis durante la década de los 80´s y 90‟s, lográndose una

reducción sustancial de la carga de esta enfermedad, ad portas de su erradicación (8).

Estos nuevos logros pusieron en evidencia la importancia de intervenir nuevas

enfermedades como las neumonías y diarreas.

La diarrea es hoy una de las más importantes causas de carga global de enfermedades

transmisibles en niños menores de 5 años. Un estimado de 3,2 episodios de diarrea por

niño-año ocurren en menores de 5 años (9). Una de las principales causas de mortalidad

en niños se da secundario a diarrea, especialmente en niños de países en desarrollo. Se

estima que en el mundo el porcentaje de muertes en menores de 5 años por diarrea es

del 21% (Rango intercuartílico [RIC],16%-32%) (9). Los diferentes estudios de causas de

enfermedad por diarrea han revelado que el rotavirus es uno de los principales agentes

etiológicos de diarrea severa con alta letalidad. Se estima que la diarrea rotavírica causa

un estimado del 8% (RIC; 4-12) de diarreas atendidas en los hogares, 18,8% (RIC, 15–

22) en pacientes ambulatorios, y un 21,3% (RIC, 17-29) en pacientes hospitalizados (10).

En Colombia son pocos los estudios que describen las cepas circulantes de rotavirus.

Solo tres publicaciones y resultados preliminares de un estudio realizado por el Instituto

Nacional de Salud del país, realizados en tres ciudades de la región Caribe colombiana,

Cali y Bogotá, reportan genotipificación y frecuencia de las cepas de rotavirus en el país

(11-14). Estos estudios, a pesar de sus limitaciones, reportan una gran diversidad

genética de las cepas de rotavirus en algunas regiones del país, especialmente en la

costa caribe colombiana.

Dos nuevas vacunas contra rotavirus fueron licenciadas en 2006: Rotarix™, una vacuna

oral monovalente (MNV); y RotaTeq™, una vacuna oral pentavalente (PTV) (15, 16). La

eficacia y seguridad de estas vacunas ha sido evaluada en ensayos clínicos

aleatorizados doble ciego publicados en 2006 (17, 18), pero su efectividad en Colombia

se desconoce. La vacuna monovalente protege contra las cepas G1P[8], y la vacuna

pentavalente ofrece protección contra G1[P8], G2[P8], G3[P8], G4[P8] y G9[P8] (15, 16).

La vacuna contra rotavirus introducida en el Plan Ampliado de Inmunizaciones (PAI)

colombiano es Rotarix™ (2). A pesar que su eficacia contra G1P[8] es alta y se ha

comprobado protección cruzada con G3, G4 y G9 (16), la frecuencia de estas cepas en el

país, además de los estudios descritos, es desconocida.

Estudios que evalúen la efectividad de la vacuna monovalente contra rotavirus en

Latinoamérica son escasos (19, 20). Además, su extrapolación a Colombia no puede ser

el mejor estimador del efecto potencial de reducción de diarrea por rotavirus, dada la

diversidad de cepas mostrada en estudios previamente realizados (11-14).

El objetivo del presente estudio es evaluar la efectividad de la vacuna monovalente

contra rotavirus en Colombia. Para realizar este objetivo se realiza una combinación de

diseños epidemiológicos (un estudio ecológico y un estudio de casos y controles) que

permitan de manera eficiente estimar la posible reducción de diarrea rotavírica en el país.

21

1.2 Planteamiento del problema

La monitorización de la efectividad de la vacuna contra rotavirus es una prioridad en

diferentes países y la evaluación de su rendimiento se centra en la valoración del impacto

que ésta tiene sobre la diarrea severa y su potencial letalidad. Experiencias previas con

otras vacunas, como la vacuna contra polio indican que factores como lactancia materna,

infecciones intestinales y malnutrición, pueden incidir negativamente en la efectividad de

la vacuna, en el escenario del uso rutinario en países con bajos ingresos (21, 22).

Además, las vacunas actualmente licenciadas contra rotavirus no protegen con la misma

efectividad contra todas las cepas del virus (23-25).

En Colombia, Urbina (2004) describe un patrón epidemiológico que sugiere una

prevalencia del genotipo G1P[8] del 5% en los pacientes con diarrea, en uno de los

estudios realizados en el país (12, 14). En un reporte del Instituto Nacional de Salud (26),

el serotipo G1P[8] fue el más frecuente en Bogotá, con un 36,9% de presentación en

diarreas que necesitan atención a urgencias en un centro de salud de la ciudad.

Dada la variabilidad en la frecuencia de la cepa G1P[8] en regiones del país, y el efecto

de la vacuna monovalente contra rotavirus es desconocida actualmente la efectividad de

la vacuna en el escenario del uso rutinario en Colombia. En tal sentido, se plantea la

siguiente pregunta de investigación:

¿Cuál es la efectividad de la vacuna monovalente oral de rotavirus (Rotarix™) en niños

menores de 2 años para prevenir hospitalización por diarrea rotavírica severa en el

escenario del uso rutinario en Colombia?

1.3 Justificación

Las nuevas vacunas que se han desarrollado en las últimas dos décadas tienen el

potencial de reducir aún más el número de muertes en la población infantil. El rotavirus

causa una enfermedad diarreica que produce en el mundo un estimado de 500 mil

muertes al año (27-29). Dos vacunas contra rotavirus han sido licenciadas para su

utilización en Colombia, una monovalente y otra pentavalente. El estudio de la efectividad

de la vacuna contra rotavirus es importante porque estima la potencial reducción de

enfermedad y muerte por esta patología en Colombia y permite valorar la eficacia de la

vacunación como herramienta de la política pública sanitaria.

El impacto de este estudio se concentra en mostrar evidencia de una reducción de las

hospitalizaciones por diarrea y severidad de la enfermedad por rotavirus en el escenario


colombiano. En el estudio de evaluación de costo efectividad de la introducción masiva

de la vacunación contra rotavirus, se simuló la introducción de cada una de las dos

vacunas, De la Hoz et al. (2010) mostraron que la vacunación con la vacuna

pentavalente evitaría más muertes que con la monovalente (354 frente a 322 muertes

evitadas) (30). A pesar de esto, el costo incremental de añadir la vacuna pentavalente

era más alto debido al precio de la vacuna1, cada niño vacunado representaba al estado

$6 dólares adicionales. Actualmente el precio por esquema de vacunación para las

vacunas monovalente y pentavalente es de $13,76 y $15,75 dólares, respectivamente.

El impacto potencial de este estudio puede ir más allá de la estimación de la efectividad

de la vacuna monovalente de rotavirus contra hospitalizaciones severas. Si se evidencia

poca efectividad vacunal no refleja un impacto efectivo de la vacunación con la vacuna

monovalente, se podría repensar en el potencial efecto de la vacuna pentavalente sobre

la carga de enfermedad y el impacto presupuestal de esta intervención. Además de los

efectos de este estudio en nuestro país, puede haber un impacto potencial en países

donde aún no se ha introducido la vacuna y en los que habiéndose introducido realizan o

han realizado estudios similares a este.

1.4 Hipótesis (estudio de casos y controles)

1.4.1 Hipótesis nula

La proporción de vacunados en pacientes con diarrea por rotavirus es igual a la

proporción de vacunados en pacientes sin diarrea por rotavirus.

1.4.2 Hipótesis alternativa

La proporción de vacunados en pacientes con diarrea por rotavirus es diferente a la

proporción de vacunados en pacientes sin diarrea por rotavirus.

1 Este estudio es el único estudio en Colombia que ha evaluado la costo efectividad de la

vacunación contra rotavirus. Este estudio fue comisionado por el Ministerio de Salud y Protección Social y en él se basaron para la introducción masiva de la vacuna monovalente contra rotavirus en el país.

23

1.5 Objetivos

1.5.1 Objetivo general

Evaluar la efectividad y el impacto potencial en reducción de muertes, admisiones

a urgencias y diarrea severa de la vacuna oral monovalente contra rotavirus en

Colombia.

1.5.2 Objetivos específicos

Evaluar las tendencias de mortalidad por diarrea en Colombia antes y después de

la vacunación por rotavirus.

Estimar la frecuencia de vacunación contra rotavirus en niños menores de dos

años admitidos a urgencias por diarrea rotavírica y no rotavírica en los centros de

salud seleccionados para el estudio.

Estimar el nivel de efectividad de la vacuna monovalente antirotavirus (Rotarix™)

a una dosis y a dos dosis para prevenir la admisión a urgencias por diarrea

rotavírica y diarrea rotavírica severa en los centros de salud seleccionados para el

estudio.


2. Marco Teórico

2.1 Epidemiología y carga de enfermedad de la diarrea por rotavirus

El rotavirus como agente causal de enteritis produce, en países tanto desarrollados como

en desarrollo, el 30-50% de los casos de enfermedad diarreica aguda (EDA) que

necesitan hospitalización (10, 29).

La carga de enfermedad por diarrea estimada por Kosek (2003) a partir de una revisión

sistemática de estudios desde 1992 hasta 2000 reportó que la mediana de episodios

diarrea-año en niños menores de 5 años era de 3.2 (RIC, 2.3-6.3) (9), representando el

21% (Rango de incertidumbre, 16-32) de todas las muertes ocurridas en menores de 5

años en el mundo. A pesar de sus limitaciones, esta fue una de las primeras

estimaciones de la carga por enfermedad diarreica en el mundo (9, 31).

El estudio de carga global de enfermedad estimó que entre 2000 y 2003 el porcentaje de

muertes atribuibles a diarrea fue de 18% (31). De igual modo, en Las Américas se estimó

que el 12% de las muertes en menores de 5 años son causadas por diarrea, en Europa

un 13%, en África un 16%, en la región mediterránea un 17%, en la región pacifica del

oeste un 17% y en el Sud-este Asiático un 18% (31).

La primera estimación de la carga de enfermedad específica para rotavirus en el mundo

la realizó Parashar et al. en 2003. Este estudio estimó que un aproximado de 440 mil

muertes ocurren al año en el mundo, sin presencia de la vacuna contra rotavirus (ver

¡Error! No se encuentra el origen de la referencia.).

25

Figura 1. Frecuencia estimada de enfermedad rotavírica en el mundo según Parashar et al. (2003).

Fuente: Parashar et al. (2003) (10).

Otra estimación de mortalidad por rotavirus, en el mundo fue realizada por Parashar et al.

en 2009, en la cual estimaron que ocurrían 527.000 muertes en niños menores de 5 años

(32). Las últimas estimaciones realizadas por Tatel et al. (2011), reportan en el mundo,

453.000 muertes en niños menores de 5 años en 2008 (29) (ver ¡Error! No se encuentra

l origen de la referencia.).

En Colombia, según un estudio realizado por la Universidad Nacional de Colombia para

el Ministerio de Protección Social en convenio con la Organización Panamericana de la

Salud (OPS) por De la Hoz et al. (33), se esperan anualmente alrededor de 1 millón 300

mil casos de diarrea sin la vacuna, de los cuales aproximadamente 48 mil se

hospitalizan. Con una tasa estimada de letalidad del 0.03%, para los casos de EDA

hospitalaria por rotavirus, se producirían alrededor de 1260 muertes anuales en Colombia

(33). De estas muertes, un estimado de 478 serían producidas por rotavirus.

2.2 Virología y prevalencia de cepas del rotavirus

Rotavirus tiene un genoma RNA que está rodeado por tres capas de proteínas: core, una

cápsula interna y una cápsula externa. Una serie de 6 proteínas estructurales (VP1-VP4,

VP6, VP7), y 6 no estructurales (NSP1-NSP6). Dos proteínas (VP7 -proteína G- y VP4 -

proteína P-), son los principales objetivos inmunogénicos de las vacunas. Porque los dos

segmentos genéticos que producen VP4 y VP7 pueden diferenciarse

independientemente, ha sido desarrollado un sistema de tipificación basado en P y G.


Hasta la fecha 19 genotipos de G, y 24 genotipos de P han sido identificados, llevando a

más de 100 combinaciones genéticas, pero solo 5 son las más prevalentes a nivel

mundial: G1[P8], G2[P8], G3[P8], G4[P8], y G9[P8] (23, 34).

Figura 2. Tasa de mortalidad por rotavirus en niños menores de 5 años en el mundo.

Fuente: Tate et al. (2012) (29).

En ciudades de la región caribe colombiana, la frecuencia de Rotavirus tipo A es de

36.6%. En Cartagena la frecuencia relativa de 1998 a 2000 fue de 44%, y en Sincelejo

fue de 28.3% (11).

Urbina et al. reportó en 2004 que 5,3% de muestras recolectadas en Cartagena y

Sincelejo eran G1P[8] (12). El porcentaje de cepas G1 fue de 27,3% en Sincelejo y

18,5% en Cartagena. Las cepas P[8] en Cartagena representaron el 2,5%, y en Sincelejo

el 46,7% (12). A pesar de esto, el porcentaje en toda la muestra de cepas G no-

tipificables de 58,3% y P no-tipificables fue de 46,4%. La Tabla 1 reporta la frecuencia de

serotipos en Urbina et al. (12).

Tabla 1. Frecuencia de serotipos rotavirus en 84 muestras de heces en la costa caribe colombiana.

Serotipo Todas las cepas P

n (%)

Cepas específicas

P[8] n (%)

P[6] P[8] n (%)

P[4] P[8] n (%)

G1 19 (22.6) 3 (5.3) 1 (1.8) 0

G2 2 (2.4) 0 0 0

G3 5 (6) 0 0 0

G4 0 0 0 0

G9 6 (7.1) 0 0 0

P[4] 19 (22.6) N.A. N.A. N.A.

P[6] 12 (14.3) N.A. N.A. N.A.

P[8] 4 (4.8) N.A. N.A. N.A.

G no tipificable 49 (58.3) 1 (1.8) 2 (2.4) 2 (2.4)

27

P no tipificable 39 (46.4) N.A. N.A. N.A. N.A.: No aplica. Fuente: Datos seleccionados de Urbina et al. (2004) (12).

Tabla 2. Frecuencia de serotipos rotavirus en 199 muestras de heces con presencia de rotavirus tipo A (diagnosticada mediante ELISA) en tres ciudades colombianas.

Serotipo Bogotá Barranquilla Cali

G3P[8] 19 (29.2) 31 (41.9) 16 (26.7)

G2P[4] 11 (16.9) 16 (21.6) 15 (25.0)

G1P[8] 24 (36.9) 3 (4.1) 11 (18.3)

G9P[8] 1 (1.5) 0 (0.0) 3 (5.0)

G2P[10] 1 (1.5) 1 (1.4) 1 (1.7)

G1P[4] 0 (0.0) 2 (2.7) 0 (0.0)

G9P[6] 2 (3.1) 0 (0.0) 0 (0.0)

G2P[8] 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (3.3)

Mixtos 4 (6.2) 7 (9.5) 6 (10.0)

No tipificables G 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0)

No tipificables P 1 (1.5) 4 (5.4) 2 (3.3)

Negativos 2 (3.1) 9 (12.2) 6 (6.7) Fuente: Carolina Cáceres et al. (2004).

En Bogotá, el serotipo que cubre la vacuna fue G1P[8] en el 36,9% de los casos con rotavirus tipo A diagnosticado mediante la prueba ELISA, mientras que en barranquilla este porcentaje fue de 4,1%.

2.3 Características clínicas de la diarrea por rotavirus

La enfermedad por rotavirus se transmite principalmente vía fecal-oral, y puede

transmitirse a través de gotas de saliva y secreciones del tracto respiratorio. La

enfermedad por rotavirus se caracteriza por diarrea aguda que puede ir de leve

autolimitada a severa asociada a vómitos, deshidratación, choque y muerte (35). La

severidad clínica de la diarrea por rotavirus disminuye a medida que aumenta la edad

(36). Es más frecuente que las diarreas rotavíricas presenten mayor deshidratación,

vómito, fiebre y se hospitalicen en mayor proporción (36). En un estudio realizado en

Bangladesh, la diarrea rotavírica fue más acuosa, recibieron más tratamiento

intravenoso, se deshidrataron más, y tuvieron más episodios de vómitos (37).

Escalas existentes para describir diarrea severa

Dos escalas se utilizan actualmente para describir pacientes con diarrea severa, la

escala de Vesikari y la de Clark (38, 39) (ver Tabla 3). A pesar que estas escalas han

sido utilizadas ampliamente por los clínicos, y en la evaluación de la eficacia de las dos

vacunas actuales contra rotavirus, no hay evidencia que la construcción de las mismas

haya seguido el rigor metodológico que exige la construcción de una escala.

Escala de Vesikari: Esta escala fue propuesta por Ruuska y Vesikari en 1990 mediante

un método de consenso para describir la severidad de la diarrea en una población


finlandesa (39). En este estudio fue evaluada en pacientes con y sin diarrea rotavírica. Se

encontró que a los pacientes que se les había detectado rotavirus tuvieron un puntaje

medio de 11 (DE ±3.7), y los que no tenían rotavirus un puntaje de 5.6 (DE ±3.2), con

diferencias significativas (P<0.001).

Tabla 3. Escalas de Vesikari y Clark para definir diarrea severa.

Escalas Valor del puntaje

1 2 3

Clark

Diarrea

Número de deposiciones por día 2-4 5-7 ≥8

Duración en días 1-4 5-7 ≥8

Vomito

Número de vómitos por día 1-3 4-6 ≥7

Duración en días 2 3-5 ≥6

Fiebre

Temperatura rectal 38,1-38,2 38,3-38,7 ≥38,8

Duración en días 1-2 3-4 ≥5

Sintomatología

Descripción Irritable Letárgico Convulsión

Duración 1-2 3-4 ≥5

Vesikari

Duración de la diarrea en días 1-5 5 ≥5

Máximo número de deposiciones por día

1-3 4-5 ≥6

Duración del vómito en días 1 2 ≥3

Máximo número de vómitos por día 1 2-4 ≥5

Temperatura 37,1-38,4 38,5-38,9 ≥39,0

Deshidratación - Leve

Moderado a severo

Tratamiento Rehidratación Hospitalización Fuente: Tomado de Givon-Lavi et al. (40).

Escala de Clark: Esta escala fue propuesta en 1988 por Clark et al. en el contexto de un

ensayo clínico controlado aleatorizado doble ciego que estimo el efecto de una vacuna

contra rotavirus (38). Esta fue originalmente utilizada por Duffy et al. (1986), y

posteriormente modificada como se le conoce actualmente por Clark et al. (1988) (41,

42).

2.4 Eficacia y seguridad de vacunas contra rotavirus

Existen actualmente dos vacunas disponibles para uso en niños: una monovalente

(RotaTeq™, Merck) y una pentavalente (Rotarix™, GlaxoSmithKline). Las dos vacunas

aprobadas actualmente contra rotavirus se encuentran en Fase III (17, 18, 43, 44); con la

evaluación de la efectividad siendo necesaria en la mayoría de los países. Ambas

29

vacunas muestran poco riesgo de efectos adversos y de intususcepción en los ensayos

de campo fase III (45).

2.4.1 Vacuna monovalente de rotavirus

Rotarix™ es una vacuna monovalente basada en cepas atenuadas de rotavirus humano

(G1P[8]). Ha demostrado eficacia cruzada contra la mayoría de serotipos, especialmente

para P8G1, P8G3, P8G4 y P8G9 y menos para P4G2.

El estudio de eficacia reportó una efectividad para prevenir hospitalización del 85% (IC

95%, 69,6-93,5). La eficacia contra G1P[8] fue de 91,8% (IC 95%, 74,1-98,4), y contra

G3P[8], G4P[8] y G9P[8] fue de 87,3% (IC 95%, 64,1-96,7) (17).

El riesgo de intususcepción no fue estadísticamente significativo en el ramo de

intervención (17).

2.4.2 Vacuna pentavalente de rotavirus

RotaTeq™ es una vacuna pentavalente basada en cepas bovinas que contiene 5 virus

humano-bovinos reabsorbidos en su estructura. Es un virus naturalmente atenuado que

no presenta protección cruzada. RotaTeq™ muestra una eficacia del 74% para prevenir

gastroenteritis por rotavirus, y del 98% contra enfermedad severa (18). La eficacia fue

demostrada para cepas G1-4 y G9. La Tabla 4 muestra la eficacia de la vacuna

pentavalente contra rotavirus de acuerdo al estudio de Vesikari et al.

Tabla 4. Eficacia de la vacuna pentavalente de rotavirus para prevenir diarrea rotavírica por serotipos específicos.

Serotipos Efectividad

G1 95,1 (91,6–97,1)

G2 87,6 (<0–98,5)

G3 93,4 (49,4–99,1)

G4 89,1 (52,0–97,5)

G9 100,0 (67,4–100,0)

G12 100,0 (<0–100,0) Fuente: Vesikari et al. (2006) (18).

2.5 Métodos de evaluación de efectividad de vacunas

2.5.1 Estudios de casos y controles para evaluar la efectividad de vacunas

La conceptualización y uso de los estudios de casos y controles ha sido uno de los más

importantes avances de la epidemiología moderna (46). Según Rothman, en condiciones


ideales se puede conceptualizar un estudio de casos y controles como un seguimiento

más eficiente (46). Es así, como la experiencia persona-tiempo de los denominadores de

las tasas de incidencia están muestreadas, y no definidas desde el comienzo del estudio.

Los estudios de casos y controles se consolidaron en la investigación epidemiológica en

la década de 1950, asociado a los estudios relacionados con la etiología del cáncer de

pulmón (47-50).

El uso de los estudios de casos y controles para medir la efectividad vacunal se inicia

desde principios de la década de 1980. La primera vacuna, en la que se evaluó la

efectividad mediante un estudio caso control, fue la vacuna BCG contra tuberculosis.

Esta presentaba gran variabilidad en la estimación de la eficacia de la intervención a

partir de ensayos clínicos (51). La eficacia variaba entre 0% y 80%, y un gran ensayo

clínico controlado realizado en India generaba más preguntas que respuestas (51).

Debido a la confusión resultante en el diseño „estándar de oro‟ de la investigación

epidemiológica, se buscaron alternativas observacionales para estimar el efecto de

intervenciones vacunales sobre poblaciones. Así, Smith en 1982 usó el diseño caso

control para evaluar la efectividad de la vacuna BCG contra tuberculosis (52). A partir de

esa propuesta, Orenstein et al. (1985) (53), ampliaron este concepto y lo recomendaron

para cuando el estado de vacunación era difícil de obtener o su estimación, mediante

otros métodos, utilizaba muchos recursos.

Smith y col. (54), ampliaron la visón simple de la estimación de la efectividad de

vacunación propuesta en 1915, dada por la fórmula:

(Ecuación 1)

Donde la efectividad vacunal (EV) se determina a través del riesgo relativo (RR).

Halloran et al. en una serie de publicaciones (55-57), ampliaron la perspectiva de Smith y

col. Diseñaron tres modelos de enfermedad, el primero es una población con grupos de

vacunados y no vacunados que interactúan; el segundo con una población de vacunados

que no interactúa y otra población aislada sin vacunar; y el tercero, incluye grupos

aislados que no interactúan, en la cual un grupo está parcialmente vacunado, y otro sin

vacunar. Halloran et al. realizaron simulaciones matemáticas que demostraron que el

Odds Ratio apareado, con personas-tiempo en el denominador, mostraba una estimación

insesgada de la razón constante de densidades de incidencia. Esto último, con el

supuesto que la inmunidad no desaparezca con el tiempo. Los diseños segundo y tercero

de Halloran et al., no ofrecen alternativas plausibles en el contexto de un estudio de

casos y controles.

Consideraciones metodológicas

Variable de exposición (vacunación) y variaciones en efectividad: La evaluación del

estado de vacunación es considerado importante en este tipo de estudios. Si la

probabilidad de sesgo en el estado de vacunación es igual tanto en vacunados como en

no vacunados (mala clasificación no diferencial), el sesgo de la estimación sería nulo.

31

Para evitar sesgos, las determinaciones del estado de vacunación debería estar basadas

en el carné de vacunación (51). Si se confiaría solo en la memoria del paciente o

cuidador, se correría el riesgo de un sesgo diferencial que afectaría la estimación final del

estudio (51).

El análisis de la efectividad de vacunas puede tener en cuenta factores como edad de

vacunación, dosis de vacunación y tiempo desde la vacunación. Estos análisis pueden

ser de importancia ya que en el ejemplo de tiempo de vacunación, pueden dar un

estimado de la perdida de inmunidad de la vacuna con el tiempo. De esta manera, de

acuerdo a Rodriguez y Smith (1999) (51), la estimación de la efectividad se realizaría de

acuerdo a la fórmula de la Tabla 5.

Tabla 5. Estimación de la eficacia de la vacuna por tiempo de vacunación en estudios de casos y controles.

Casos Controles

Odds ratio

Efectividad

No vacunados a b

Tiempo desde la vacunación (años)

<5 c d cb/ad 1 - cb/ad

5-10 e f eb/af 1 - eb/af

>10 g h gb/ah 1 - gb/ah Fuente: Rodriguez y Smith (1999) (51).

Casos: La selección de desenlaces de interés es importante en este tipo de estudios.

Los desenlaces pueden ser el comienzo de infección, de la enfermedad o de

complicaciones. Los estudios de casos y controles podrían estimar la efectividad contra

complicaciones de cualquier vacuna, mientras que en los ensayos clínicos, el tratamiento

oportuno por obvias razones éticas prevendría estos desenlaces.

Controles: Tanto los casos como los controles deben ser susceptibles de ser vacunados,

tal y cómo se haría en un ensayo clínico controlado (51, 54). La selección de los

controles es uno de los aspectos más relevantes de este tipo de diseño. La principal

recomendación de la teoría que soporta los estudios de casos y controles es que los

controles sean seleccionados de la misma población donde provienen los casos (46, 51,

53). De acuerdo a Rodríguez y Smith (1999) (51), es necesario evitar que los controles

no sean seleccionados de enfermedades que estén relacionadas con el desenlace del

estudio o la vacunación. Es posible usar más de un grupo control en estudios de casos y

controles para medir la efectividad vacunal. Por ejemplo, en el estudio de Patel et al.

(2009) (58) para medir la efectividad de la vacuna contra rotavirus se usaron controles

hospitalarios y del vecindario, resultando en una similar efectividad para las estimaciones

de los dos grupo control. La diferencia entre las estimaciones de efectividad entre los

controles del vecindario y los hospitalarios fue entre 1% y -8%, mostrando que en todas

las estimaciones la efectividad con controles del vecindario fue menor, exceptuando la


estimación de la tercera dosis pentavalente con casos que requerían rehidratación

intravenosa (58).

Aplicación

Desde el uso inicial en estudios de casos y controles para medir la efectividad vacunal de

la vacuna BCG (bacilo Calmette-Guérin) contra tuberculosis (52), su uso se ha extendido

hacia otras enfermedades, e incluso en diversos estudios, hacia la medición de efectos

adversos vacunales (51). Su uso en las nuevas vacunas contra rotavirus es extendido

(19, 20, 58, 59), la vacuna conjugada del neumococo (60), y la vacuna contra

Haemophilus influenzae tipo b (60).

2.6 Efectividad de las vacunas contra rotavirus licenciadas actualmente

La estimación de la efectividad vacunal antirotavirus ha sido medida en algunos países

del mundo en estudios ecológicos y de casos y controles (19, 20, 58, 59, 61-68).

En Estados Unidos, México y Nicaragua se han realizado estudios ecológicos para

evaluar la vacuna pentavalente y en México la vacuna monovalente. En los Estados

Unidos (62), la efectividad vacunal contra enfermedad hospitalaria por rotavirus, fue de

100% (IC 95%, 87% a 100%), y contra enfermedad ambulatoria, fue de 96% (IC 95%,

76% a 100%). En México (61), la vacuna logró en 2008 una reducción relativa en la tasa

de muertes para menores de 5 años de 35% (IC 95%, 29% a 39%). Para menores de 11

meses, esta reducción fue del 41% (IC 95%, 36-47).

Nicaragua, El Salvador, Estados Unidos y Brasil han realizado estudios de casos y

controles para determinar la efectividad de la vacuna contra rotavirus en distintos

escenarios. En Texas (Estados Unidos) (59), en un estudio donde se usaron tres tipos de

controles, en el análisis con todos los tipos de controles la efectividad de la vacuna fue

alta. Para los controles rotavirus-negativo la efectividad fue de 89% (IC 95%, 70% a

96%); para los controles con enfermedad respiratoria aguda la efectividad fue de 85% (IC

95%, 55% a 95%); y para los controles tomados de vecinos de la vivienda del caso, la

efectividad fue de 82% (IC 95%, 19% a 96%).

En Brasil (69) se está usando Rotarix® como vacuna contra rotavirus. En el estudio de

casos con diarrea rotavírica G2P[4] y pacientes de 6 a 11 meses con dos tipos de

controles, Rotarix® tuvo una efectividad para enfermedad severa (hospitalización o

tratamiento), de 73% (IC 95%, 36% a 89%) para pacientes con diarrea rotavirus-negativo

como controles, y 73% (IC 95%, 38% a 88%) para controles con enfermedad respiratoria

aguda. En este estudio, la vacuna en pacientes mayores de 12 meses no fue efectiva en

esta población para prevenir enfermedad severa para controles con diarrea rotavirus-

negativo (-51%; IC 95% -248% a 34%).

33

Nicaragua (58), en otro estudio de casos y controles evaluó en el escenario de ese país

la efectividad vacunal de RotaTeq®. Las 3 dosis tuvieron una efectividad vacunal en

todos los controles, hospitalarios y del vecindario, de 46% (IC 95% 18%-64%). En el

Salvador (20), Rotarix® tuvo una efectividad vacunal en todas las edades de 76% (IC

95% 64%-84%), y en menores de 11 meses de 83% (IC 95% 68%-91%).


3. Metodología

Para evaluar la efectividad de la vacuna contra rotavirus en Colombia en el presente

estudio se utilizaron los siguientes diseños: un estudio ecológico y un estudio de casos y

controles. El estudio ecológico estimó las muertes por diarrea en Colombia desde 1999

hasta 2010, con el fin de establecer una línea de base y una estimación potencial de la

reducción de la mortalidad debido a vacunación contra rotavirus. El estudio de casos y

controles estimó la efectividad de la vacunación contra rotavirus, a partir de la reducción

de casos y admisiones a urgencias en centros de salud seleccionados de regiones de

alta morbilidad y mortalidad por diarrea en Colombia.

3.1 Estudio ecológico

Un estudio ecológico se diseñó y desarrolló con el objetivo de establecer una línea de

base para la valoración de mortalidad por diarrea en Colombia y estimar el potencial

efecto de las diferentes coberturas de la vacuna rotavírica en los departamentos del país.

Se tomaron las bases de datos de mortalidad individual desde 1999 hasta 2008 y los

estimados agregados de mortalidad de 2009 y 2010 publicados del Departamento

Administrativo Nacional de Estadística (DANE).

3.1.1 Datos de mortalidad por diarrea

La base de datos de registros de mortalidad en Colombia (estadísticas vitales del DANE)

está compuesta por cada fallecimiento ocurrido desde 1999 hasta 2008. Estos registros

son tabulados con base en los certificados de defunción vigentes para cada año. Las

variables del certificado de defunción se componen de características demográficas,

sociales y epidemiológicas de cada fallecimiento. Para efectos de análisis en este

estudio, las variables utilizadas fueron: edad, lugar de defunción y diagnósticos de causa

de muerte.

Los diagnósticos de causa de muerte en el certificado de defunción están divididos en:

causa básica de muerte, causa directa de muerte, primera causa antecedente de muerte,

segunda causa antecedente de muerte y tercera causa antecedente de muerte. Estos

diagnósticos de defunción están codificados de acuerdo a la Clasificación internacional

35

de enfermedades versión 10 (CIE-10). Para el presente estudio se tomó la causa básica

de muerte como índice de mortalidad por diarrea.

Selección de fallecimientos por diarrea: Los códigos CIE-10 que clasifican diarrea

presuntamente infecciosa van desde A00 hasta A09. El diagnóstico específico de diarrea

por rotavirus es poco frecuente, aún en países desarrollados. El código que clasificaría

más adecuadamente enfermedad por rotavirus teniendo en cuenta el uso no rutinario de

pruebas diagnósticas, es A09X („diarrea y gastroenteritis de presunto origen infeccioso‟).

A pesar de esto, la mala clasificación de las diarreas por rotavirus, por su parecido clínico

con otras diarreas infecciosas, hace este código CIE-10 insuficiente. Para minimizar este

sesgo se analizaron los códigos A00 hasta A09.

Estimados agregados de mortalidad del DANE en 2009 y 2010

La base de datos de certificados de defunción DANE (ver Sección previa) no se encontró

disponible para los años posvacunación. Se tomaron las estimaciones públicamente

disponibles de causas de mortalidad por rangos de edad (<1 año, de 1-4 años y menores

de 5 años) y por departamentos de Colombia (70).

3.1.2 Variables recolectadas por departamento

Se recolectaron coberturas de vacunación contra rotavirus por departamentos en 2009 y

2010, con base en datos del Ministerio de Salud y Protección Social y se analizaron

tendencias de mortalidad en estos departamentos. También se recolectaron el número

de nacidos vivos, población menor de uno y cinco años, las tasas de fecundidad y la

expectativa de vida por departamento para los años seleccionados, de acuerdo a datos

del DANE (70).

3.1.3 Análisis de datos

Los datos se analizaron en Microsoft© Office© Excel© 2007 y Stata (Stata 11;

StataCorp; Texas, USA). Una P<0,05 fue considerada como estadísticamente

significativa para todos los análisis.

Se calcularon tasas de mortalidad por diarrea por 100.000 nacidos vivos en Colombia por

departamento y nacionalmente, en niños menores de 1 y 5 años. Los análisis del estudio

ecológico reportan el resultado de tasas de mortalidad por diarrea en menores de 5 años

y menores de 1 año. Sin embargo, se analizó y reportó preferiblemente la tasa de

mortalidad en menores de 1 año, porque tanto la administración de las dosis de vacuna,

la oportunidad de vacunación y el tiempo de observación de menos de 2 años, hacen que

el efecto se vea mejor en los resultados de este grupo de edad.

Para estimar el efecto de la vacunación sobre las tasas de mortalidad infantil por diarrea

por departamentos, se compararon las tasas promedios de muerte de los diez años

previos a la vacunación, divididos en grupos de cinco años previos a vacunación (1999-


2003 y 2004-2008) con los dos años pos vacunación (2009 y 2010). Este análisis se

realizó cada cinco años porque este periodo de tiempo reflejaría cambios significativos de

la tasa de mortalidad por diarrea. Un periodo de tiempo más largo, reflejaría más cambios

en la tasa de mortalidad infantil general por otros factores (mejoras en la salubridad,

condiciones socioeconómicas, atención en salud, etc.), y no el cambio de las tasas de

mortalidad por diarrea en el país. Para minimizar y visualizar este sesgo y factores

asociados en el efecto, se realizaron análisis descritos a continuación.

Análisis mediante regresión lineal simple de coberturas de vacunación y tasa de

mortalidad por diarrea: Para estimar el efecto de las coberturas de vacunación sobre la

reducción de las tasas de mortalidad por diarrea, se evaluó la correlación de los

porcentajes de reducción de tasa de mortalidad en menores de 5 años, con las

coberturas estimadas de vacunación en 2010. Para evaluar esta correlación se realizó

una regresión lineal simple con sus respectivos análisis diagnósticos (residuos

paramétricos y valores extremos).

Razones de tasas de incidencia: Para estimar el efecto de las coberturas de

vacunación sobre la tasa de mortalidad por diarrea, las tasas en los periodos pre y pos

vacunación se compararon mediante razones de tasas de incidencia (RTI). La tasa base

tomada fue la tasa de mortalidad por diarrea en departamentos con baja cobertura en

vacunación (<50%). Para realizar las razones de tasas de incidencia se tomaron los

departamentos con cobertura entre 50% y 75% y >75%. Se tomaron estos valores

porque asumiendo una distribución normal de las coberturas de vacunación, estos

valores reflejarían la mediana y el percentil 75° de la distribución. El efecto de la razón de

tasas de incidencia se calcula de la misma forma que los Riesgos relativos, una medida

estándar en epidemiología. Los intervalos de confianza, sin embargo, se calculan

mediante la siguiente formula:

El error estándar se calcula de esta forma:

√

(ecuación 2)

En donde p1 es la tasa en los expuestos, y p0 es la tasa en los no expuestos. Y N1 es el

número de expuestos y N0 es el número de no expuestos.

Y el intervalo de confianza de la RTI del 95% (IC 95%), se calcula de la siguiente forma:

(ecuación 3)

Regresiones negativas binomiales: Además, con el fin de estimar la reducción en los

periodos prevacunación y posvacunación de la tasa de mortalidad por diarrea en

menores de un año y en menores de cinco años, se realizaron regresiones negativas

37

binomiales en departamentos agrupados por su nivel alcanzado cobertura de vacunación

contra rotavirus a 2010. Se agruparon los departamentos por coberturas de vacunación

con el fin de ver el efecto de la disminución de la tasa de mortalidad por diarrea en

departamentos con y sin alta cobertura de la vacunación monovalente contra rotavirus.

Regresiones negativas binomiales de datos longitudinales (datos panel): Para

estimar la reducción potencial de muertes por diarrea debido a rotavirus en Colombia, se

realizaron regresiones binomiales negativas univariadas y multivariadas con datos

longitudinales (datos panel), con la vacunación contra rotavirus como variable de

exposición. Dado que diversos estudios demuestran la relación existente entre las

condiciones socioeconómicas y variables demográficas como la expectativa de vida y la

fecundidad, estas variables se utilizaron como proxy, o aproximaciones, de las

condiciones socioeconómicas de la población de cada departamento.

3.2 Estudio de casos y controles

Se realizó un estudio prospectivo multicéntrico de casos y controles en diferentes centros

de salud seleccionados del país que estimó el efecto de la vacuna contra rotavirus para

evitar diarrea que necesita admisión a urgencias. En total se seleccionaron 7 centros de

salud en 5 municipios del país.

Los centros de salud seleccionados fueron: Hospital Napoleón Franco (Cartagena,

Bolívar), CAP Blas de Lezo (Cartagena, Bolívar), CAP Pozon (Cartagena, Bolívar), E.S.E

Cartagena de indias CAP La Esperanza (Cartagena, Bolívar), Hospital San Rafael de

Leticia (Leticia, Amazonas), E.S.E Carmen Emilia Ospina (Neiva, Huila), Hospital

Departamental San Antonio de Pitalito (Pitalito, Huila) y el Hospital Eduardo Arredondo

Daza (Valledupar, Cesar). Estos centros fueron seleccionados por su tamaño,

probabilidad de captura adecuada de casos, y por su ubicación geográfica (lugares de

alta mortalidad por diarrea).

3.2.1 Criterios de inclusión y exclusión de casos y controles

Se evaluaron los criterios de inclusión y exclusión en todos los pacientes que entraron a

urgencias en los centros de salud seleccionados. Los casos y controles fueron excluidos

del estudio si no se pudo obtener el consentimiento informado para el estudio.

Casos

Criterios de inclusión: Niño nacido posterior al 1º de Enero de 2009 admitido a

urgencias por diarrea severa (con síntomas que no hayan comenzado antes de 15 días),

definida, con presencia de vómito o intolerancia oral o perdida excesiva de líquido en las

heces y que tenga un examen de rotavirus en heces positivo. Además, deberá tener una

muestra de rotavirus positivo tomada 48 horas posterior a la entrada al hospital.


Criterios de exclusión: La no obtención del consentimiento informado, enfermedad no

infecciosa ó crónica adyacente al cuadro de gastroenteritis, ó niños con EDA nosocomial

y niños con diarrea de más de 15 días fueron excluidos del estudio.

Controles

Criterios de inclusión: Niño nacido posterior al 1º de Enero de 2009 admitido a

urgencias por diarrea severa (con síntomas que no hayan comenzado antes de 15 días),

definida como todo episodio de diarrea que no ha podido ser tratada por rehidratación

oral, con presencia de vómito, o intolerancia oral o perdida excesiva de líquido en las

heces, y que tenga un examen de rotavirus en heces negativo.


infecciosa o crónica adyacente al cuadro de gastroenteritis, ó niños con EDA nosocomial

y niños con diarrea de más de 15 días fueron excluidos del estudio.

3.2.2 Definición y operacionalización de variables

La descripción y operacionalización de las variables recolectadas en el estudio se

encuentra en el Anexo A.

Se considera un niño vacunado aquel que tuvo carné de vacunación al momento del

interrogatorio con la fecha de vacunación de la vacuna antirotavirus, y se considera un

niño no vacunado aquel con el carné de vacunación que no tenía rotavirus como fecha

de vacunación.

Definición de diarrea severa

Con el objetivo de estimar la efectividad de la vacuna monovalente aplicada en Colombia

para prevenir diarrea severa, se aplicaron la escala de Vesikari y la escala de Clark a los

sujetos de la muestra (ver Tabla 3) (38, 39). Debido a las limitaciones de las escalas, y a

la falta de concordancia para definir diarrea severa, se diseñó una nueva escala

utilizando el método de análisis clase latente (ACL). El Anexo B contiene la metodología

y resultados de la creación de esta nueva escala.

Escala de Vesikari: La escala de Vesikari está compuesta de las siguientes variables:

duración de la diarrea, máximo número de deposiciones por día, duración del vómito,

máximo número de emesis por día, temperatura, deshidratación y tratamiento para tratar

la diarrea. Estas variables fueron recolectadas en la muestra de este estudio,

exceptuando la duración del vomito.

La escala de Vesikari va desde 6 hasta 19, diarrea severa fue definida por Ruuska y

Vesikari como un valor ≥11.

Escala de Clark: La escala de Clark está compuesta por cuatro variables principales que

se dividen en 8 ítems que pueden dar puntaje de 1 a 3, dependiendo de su severidad (1

menos severo y 3 más severo). Las cuatro variables principales y los dos ítems por cada

39

variable son: diarrea (número y duración de deposiciones), vomito (número y duración de

episodios), fiebre (temperatura y duración de la fiebre), y sintomatología (síntomas y su

duración). Se asumió para el cálculo de esta escala que la duración de cada uno de los

síntomas equivaldría a la duración de la enfermedad diarreica.

La escala de Vesikari va desde 8 hasta 24, diarrea severa fue definida por Clark et al.

como un valor >16.

Escala mediante ACL: La escala basada en ACL es una escala dicotómica que con 7

variables estima la severidad de la diarrea basado en la muestra del estudio de casos y

controles. La realización de la escala se detalla en el Anexo B.

3.2.3 Procedimiento de recolección de datos

Las entrevistas se realizaron por personal médico capacitado que fue entrenado en la

obtención del consentimiento informado y la realización de entrevistas a los pacientes y

familiares y/o cuidadores.

El estudio requirió al menos una persona en cada municipio dedicada diariamente a

recolectar la información. En Cartagena (Bolívar) se requirió de 3 personas dedicadas a

la recolección de información; en Valledupar (Cesar) se requirió de 1 persona para la

recolección de información, y de 2 personas adicionales para la búsqueda en el

vecindario de la información de vacunación; en Neiva (Huila), Pitalito (Huila), y en Leticia

(Amazonas) se requirió de 1 persona por cada ciudad para la recolección de información.

Al paciente con diarrea que cumpla con los criterios de inclusión y exclusión para caso

y/o control se le llenó un formato de recolección de datos con las variables

seleccionadas.

Manejo de datos y análisis de laboratorio

Para asegurar la confidencialidad de los datos resultantes de las entrevistas, los registros

diarios se guardaron y solo podían ser vistos por personal autorizado.

Los datos fueron almacenados por el personal de investigación, quien diariamente revisó

los pacientes que se presentaron con diarrea y se encargó de verificar los datos

recolectados de los casos y controles. Estos datos fueron guardados bajo llave para

luego ser almacenados en la base de datos. La base de datos del estudio se realizó y

completó en el paquete de Microsoft© Office© Excel© 2007.

El antecedente de vacunación fue recolectado solo en las personas que tuvieron carné

de vacunación, si no lo traían se les pidió que lo trajeran el siguiente día. La prueba

rápida de rotavirus se realizó en las instalaciones de los centro de salud seleccionados.

El control de calidad de las muestras se realizó en un tercer ente (Instituto Nacional de

Salud), que procesó las muestras positivas y un porcentaje aleatorio de las muestras

negativas (20%) para determinar el adecuado procesamiento de muestras. El traslado de


la muestra del centro de salud del estudio al ente externo fue a una temperatura de

refrigeración (4 a 8º C), y fue en un tiempo menor a 24 horas; más allá de 48 horas el

almacenamiento de las muestras requirió una temperatura de -20º C.

3.2.4 Tamaño de muestra y potencia estadística

La potencia estadística del estudio para las diferentes estimaciones fue menor del 80%

recomendado. La efectividad de la vacuna monovalente contra rotavirus para prevenir

admisiones a urgencias en dosis completa aplicada a la edad recomendada, fue

estadísticamente significativa. La potencia estadística de esta estimación (ver

Tabla 20) es de 55,6%. La potencia estadística de la asociación entre vacunación

completa a cualquier edad y admisiones a urgencias por diarrea rotavírica es de 29,8%

(71).

3.2.5 Análisis de los datos

La base de datos del estudio fue completada en el paquete en Microsoft© Office© Excel©

2007. El software usado para el análisis de los datos fue Stata (Stata 11; Statacorp;

Texas, USA). Una P<0,05 fue considerada como estadísticamente significativa para

todos los análisis.

Descripción de características de la muestra

Se describieron las características de la muestra en los casos y los controles. Los datos

categóricos fueron medidos en porcentajes y los continuos en medias con desviaciones

estándares (±DE), o medianas con el percentil 25° y 75° como medidas de dispersión. Se

utilizó la media o mediana de acuerdo a la distribución de probabilidad de cada variable.

Se midió la distribución de probabilidad mediante la prueba de Shapiro-Wilk.

Las características de los casos se compararon con las características de los controles.

Se utilizó ji-cuadrado para evaluar la significancia estadística de una asociación entre

variables categóricas, para la tabla de contingencia de 2x2. Se utilizó la prueba exacto de

Fisher cuando los valores esperados fueron menores de cinco en una celda (>20% de las

celdas) de la tabla de contingencia de 2x2. Para variables continuas, se utilizó la prueba

de Kruskal-Wallis cuando la variable era no paramétrica y Análisis de Varianza (ANOVA)

cuando eran paramétricas.

Efectividad de la vacunación

Se calculó la asociación entre la exposición y enfermedad usando el Odds Ratio (OR) y

sus intervalos de confianza del 95% (IC 95%). La efectividad de la vacuna se estimó

usando la expresión:

Efectividad Vacunal = (1-OR) x 100 (Ecuación 2)

41

Donde el Odds Ratio (OR), se computó con intervalos de confianza del 95%, para

estimar su significancia estadística.

Otras variables pueden confundir la asociación entre vacuna y admisión a urgencias por

diarrea por lo que en el formulario de recolección de datos a madres o parientes

responsables de los niños se recogieron estas variables.

Vacunación aplicada a la edad recomendada (a tiempo): De acuerdo a las guías del

Ministerio de Salud y Protección Social, la vacunación adecuada de la vacuna

monovalente contra rotavirus estaría en la primera dosis estaría hasta los 117 días (3

meses y 29 días) después del nacimiento, y la segunda dosis estaría a 239 días (7

meses y 29 días). Los pacientes que no cumplían con la vacunación a la edad

recomendada fueron excluidos del análisis de los pacientes vacunados a la edad

recomendada.

Perdida con el tiempo de la efectividad de la vacuna: Se asumieron 3 trimestres (9

meses) después de la vacunación, como el tiempo en que sería posible diferenciar el

efecto de disminución de la vacuna. Esto porque si la vacuna fue administrada en el

esquema recomendado (4 meses de edad), el paciente tendría 13 meses. Se utilizaron

para estos análisis solo pacientes que fueron vacunados a la edad recomendada con la

dosis completa.

Para estimar la perdida de efectividad de la vacuna se utilizó la formula definida en la

Tabla 6.

Tabla 6. Fórmula para estimar la perdida de efectividad con la vacuna después de 9 meses de vacunado.

Casos Controles Odds ratio Efectividad

No vacunados a b

Tiempo desde la vacunación

< 9 meses c d cb/ad 1 - cb/ad

≥9 meses e f eb/af 1 - eb/af Fuente: Rodriguez y Smith (1999) (51).

Análisis multivariado

Se construyó un modelo multivariado usando regresión logística, para calcular la

asociación entre vacuna y enfermedad, controlando por el potencial efecto de confusión

de otras variables. Para este modelo multivariado se siguió la técnica de hierarchical

backward elimination propuesta por Kleinbaum (72). En el cual se siguen los siguientes

pasos:

1) Modelo no parsimonioso: Un modelo no parsimonioso donde se consignen de

forma jerárquica las variables de mayor importancia a menor importancia como

confusores potenciales de la asociación. Además contiene todas las interacciones


posibles entre las variables seleccionadas para el modelo. Se evalúan las

asociaciones estadísticamente significativas de este modelo.

2) Evaluación de interacciones: Se evaluaron las interacciones por su significancia a

partir del modelo previo. Una vez se encontraron asociaciones estadísticamente

significativas, estas interacciones y las variables que las componen, se dejaron

para el último paso de modelación, relegado a precisión. Las interacciones

significativas en el modelo previo se desecharon.

3) Evaluación de confusores: Una vez se tuvo el modelo con las interacciones

potencialmente incluidas en el modelo final, se corrió el modelo con todos los

confusores, sean o no estadísticamente significativos. A partir de la última

variable estadísticamente significativa en orden jerárquico (de mayor a menor

importancia), se eliminaron las variables no significativas por debajo de ese orden

jerárquico.

4) Evaluación de precisión: Se evaluó la precisión de la estimación con y sin

variables significativas y no significativas, siguiendo los lineamientos de

Kleinbaum (72).

5) Modelo final: Se corrió el modelo final, y se reportaron OR con intervalos de

confianza del 95%.

Análisis de sensibilidad: Los sujetos que no tuvieron historial de vacunación en los

niños que tenían muestra se les sometió a un análisis de sensibilidad. Se asumieron siete

escenarios de vacunación, descritos a continuación:

Peor escenario: Todos los casos se asumieron fueron vacunados y controles se

asumieron no vacunados.

Mejor escenario: Todos los casos se asumieron fueron no vacunados y controles

se asumieron vacunados.

Frecuencia de vacunación en casos: Aleatoriamente se asumió que la frecuencia

de vacunación en casos en el desenlace conservador de efectividad para prevenir

admisiones a urgencias (a 1 dosis), era el porcentaje de vacunados en casos y

controles fueron vacunados.

Frecuencia de vacunación en controles: Aleatoriamente se asumió que la

frecuencia de vacunación en controles en el desenlace de efectividad para

prevenir admisiones a urgencias administrada a la edad recomendada (a 2 dosis),

era el porcentaje de vacunados en casos y controles fueron vacunados.

Frecuencia de vacunación en casos para los casos y frecuencia de vacunación de

controles para los controles: Aleatoriamente se asumió que la frecuencia de

vacunación en los casos para los casos sin historial de vacunación, y la

frecuencia de vacunación de vacunación en los controles para los controles sin

historial de vacunación. Estas frecuencias se tomaron del desenlace de

efectividad para prevenir admisiones a urgencias (a 2 dosis),

Todos vacunados: Todos los casos y controles se asumieron vacunados.

Todos no vacunados: Todos los casos y controles se asumieron no vacunados.

43

3.2.6 Consideraciones éticas

Se aplicó consentimiento informado al acudiente o cuidador del paciente pediátrico.

Como primera media, se le explicó verbalmente al cuidador los objetivos del estudio, los

posibles riesgos de la investigación en los pacientes, y los posibles beneficios a la salud

colectiva. Después, se les hizo firmar una hoja consentimiento que verifique que se

realizó adecuadamente este proceso y que los cuidadores acceden a la entrada del

estudio.

Este estudio no limita la ética en investigación porque al ser observacional, no restringe

ningún tratamiento. Además, la obtención de muestras no se realizará ningún

procedimiento invasivo que pueda perjudicar al paciente infantil.

El siguiente trabajo guardó la confidencialidad de cada paciente atendido en el marco del

proyecto. Todos los pacientes se identificaron con un número en la base de datos,

ningún paciente fue identificado por nombre o documento de identidad. Por estas

consideraciones se considera un estudio de bajo riesgo ético, según las estipulaciones

de la legislación colombiana.

En el marco de la aprobación de este estudio por parte de COLCIENCIAS, este estudio

fue aprobado por el Comité de Ética de la Universidad Nacional de Colombia.

3.3 Propiedad intelectual

Los titulares de los derechos patrimoniales del derecho de autor de esta tesis, como lo

indica el ítem (c) del artículo 16º del Acuerdo número 035 de 2003, será la Universidad

Nacional de Colombia, sin embargo, como lo indica el mismo acuerdo, los derechos

morales son propiedad del autor de manera inalienable y perpetua. Esto indica, que a

pesar que los derechos patrimoniales de esta tesis son de la Universidad Nacional de

Colombia, esta institución se verá obligada a que el nombre del autor sea mencionado en

toda utilización de la misma, que todo cambio deba ser autorizado por el autor, y que el

autor pueda modificar la obra antes o después de su publicación.


4. Resultados

En este apartado se presentan los resultados del estudio ecológico y el estudio de casos

y controles para estimar la efectividad de la vacuna monovalente contra rotavirus desde

su implementación en 2009 en el territorio nacional.

La Sección 4.1 delinea el impacto de la vacunación contra rotavirus en la mortalidad

infantil por diarrea por cualquier causa en el país. La Sección 0 evidencia la reducción de

las admisiones a urgencias y diarreas por rotavirus en centros de salud seleccionados del

país.

4.1 Tendencias de mortalidad por diarrea en Colombia (1999-2010)

4.1.1 Mortalidad infantil en Colombia en el periodo prevacunación contra rotavirus

En total se registraron en el DANE, 1.893.635 muertes en Colombia entre 1999 y 2008,

periodo pre vacunación. De estas muertes, 152.314 correspondieron a población menor

de 5 años. La tasa no ajustada de mortalidad infantil durante este periodo es 21,10 por

1.000 nacidos vivos. Aproximadamente 4,7% de las muertes por cualquier causa en

menores de 5 años durante el periodo prevacunación tuvo diarrea como diagnóstico

principal. La tasa de mortalidad infantil ajustada por el DANE para los años 2005 a 2010

se muestra en la Figura 3.

45

Figura 3. Tasa de mortalidad infantil cruda y ajustada (por 1.000 nacidos vivos) desde 1999-2010.

Fuente: Estimados a partir datos DANE y Banco Mundial.

4.1.2 Tendencia de tasas de mortalidad por diarrea en Colombia

Los resultados del análisis de tendencias de mortalidad por diarrea en Colombia

muestran, de manera agregada, que las tasas de muertes por diarrea han disminuido

desde 1999.

La tasa cruda de mortalidad por diarrea en 1999 en Colombia fue de 21,5 muertes por

100.000 niños menores de 5 años, y en 2010 de 5,2 muertes por 100.000 niños (ver

Tabla 7, Tabla 8 y Figura 4). En 1999, el departamento con la menor tasa de diarrea fue

San Andrés (0 muertes por 100.000 niños), seguido de Casanare (5,6 muertes por

100.000 niños). El mayor fue Vichada, que presentó 115,2 muertes por 100.000 niños.

En 2010 los departamentos con la menor tasa de diarrea fueron San Andrés y Casanare,

con 0 muertes por 100.000 niños para ambos departamentos. El departamento con

mayor tasa de muerte por diarrea fue Vaupés, con 233,6 muertes por 100.000 niños.


Tabla 7. Número de muertes por diarrea en menores de 5 años por departamentos de Colombia.

Departamento Número de muertes por diarrea como causa básica en menores de 5 años

1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

Antioquia 98 96 94 67 69 62 71 45 51 41 37 17

Atlántico 74 91 61 108 126 88 42 42 40 18 12 6

Bogotá, D.C. 82 96 67 65 53 50 24 21 20 16 11 8

Bolívar 81 99 40 79 101 53 38 34 23 20 18 14

Boyacá 23 12 14 7 8 10 10 3 4 7 4 1

Caldas 16 16 13 17 8 8 15 3 5 5 6 2

Caquetá 25 28 19 21 21 20 9 5 4 13 6 7

Cauca 54 27 28 49 43 27 57 39 22 17 28 14

Cesar 31 37 39 63 74 45 21 27 53 21 18 10

Córdoba 33 27 28 25 22 47 20 21 25 14 15 5

Cundinamarca 14 11 6 16 10 6 8 2 4 3 5 3

Chocó 11 13 9 14 12 14 15 12 24 7 18 18

Huila 29 19 22 28 28 26 16 14 6 13 6 3

La Guajira 48 42 34 48 50 31 29 29 47 20 28 13

Magdalena 41 31 43 68 64 40 25 34 32 25 20 11

Meta 19 18 17 14 14 16 8 9 4 15 9 1

Nariño 26 28 15 27 20 12 14 25 16 16 10 11

Norte de Santander 71 68 33 21 44 25 19 15 13 14 6 10

Quindío 8 6 8 11 3 4 2 2 1 1 1 1

Risaralda 19 12 17 11 13 9 13 10 14 18 15 5

Santander 17 25 19 19 17 13 13 15 17 7 4 8

Sucre 10 27 13 17 11 18 9 14 4 0 3 2

Tolima 25 26 14 17 20 19 27 19 14 5 7 8

Valle del Cauca 97 98 43 51 35 44 40 32 42 22 1 16

Arauca 9 15 5 7 7 6 11 1 3 4 1 1

Casanare 2 6 6 3 2 3 3 6 1 2 0 0

Putumayo 8 16 8 6 8 7 5 4 6 2 3 2

Archipiélago de San Andrés

0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0

Amazonas 3 4 7 4 5 6 10 5 4 2 1 4

Guainía 2 1 1 3 6 2 0 2 0 2 2 3

Guaviare 2 3 1 3 2 2 3 0 1 0 1 1

Vaupés 5 3 1 2 2 0 1 3 0 1 2 14

Vichada 9 2 2 3 0 1 3 6 4 0 4 2

Total Nacional 992 1003 727 895 898 714 581 500 504 351 302 221

Fuente: DANE.

Se promediaron las tasas de mortalidad en menores de los 5 años previos a vacunación

y se compararon con las tasas posteriores a vacunación. La reducción de la mortalidad

por diarrea en los años posvacunación fue de 49,9% (P<0.001) para los menores de 5

años, y 50,2% (P<0.001) para los menores de 1 año. En este análisis, para los menores

de 1 año los departamentos que incrementaron su tasa de mortalidad por diarrea fueron:

Cauca, Cundinamarca, Chocó, Guainía, Vaupés y Vichada. Las coberturas de

vacunación contra rotavirus (en 2010), mayores de 50% en estos departamentos con

incremento de la tasa de mortalidad infantil por diarrea, fueron Cauca (78,4%),

Cundinamarca (63,4%) los demás departamentos tenían coberturas menores de 50%

(ver Tabla 9).

Los resultados del análisis de correlación mostraron que a mayor cobertura de la vacuna

monovalente contra rotavirus el porcentaje de reducción de la tasa de mortalidad en

menores de 1 año por diarrea se aumentaba en departamentos de Colombia. El R2 de

esta correlación es de 0.41 (ver Figura 5).

47

Tabla 8. Tasa de mortalidad (por 100.000 niños menores de 5 años) por diarrea en menores de 5 años por departamentos de Colombia.

Departamento Tasa de mortalidad en menores de 5 años por departamentos de Colombia

1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

Antioquia 17.4 17.3 17.2 12.5 13.0 11.8 13.6 8.6 9.8 7.9 7.2 3.3

Atlántico 33.5 41.2 27.6 48.9 57.1 39.9 19.0 19.0 18.2 8.2 5.5 2.8

Bogotá, D.C. 12.8 15.2 10.8 10.6 8.8 8.4 4.1 3.5 3.4 2.7 1.9 1.4

Bolívar 35.9 44.0 17.9 35.7 46.1 24.5 17.8 16.1 11.0 9.6 8.7 6.8

Boyacá 16.2 8.5 10.1 5.1 5.9 7.5 7.7 2.3 3.2 5.6 3.3 0.8

Caldas 17.3 17.5 14.3 18.9 9.0 9.1 17.3 3.5 5.9 5.9 7.1 2.4

Caquetá 44.1 49.5 33.7 37.3 37.5 35.8 16.2 9.1 7.3 23.8 11.1 13.0

Cauca 34.6 17.5 18.5 32.8 29.3 18.8 40.4 28.2 16.2 12.8 21.3 10.7

Cesar 26.4 31.7 33.7 54.6 64.5 39.4 18.5 23.9 47.1 18.7 16.1 9.0

Córdoba 18.4 15.3 16.1 14.6 13.0 27.8 11.7 12.1 14.3 8.0 8.5 2.8

Cundinamarca 5.9 4.6 2.5 6.8 4.3 2.6 3.5 0.9 1.8 1.3 2.2 1.3

Chocó 16.5 19.0 13.3 20.9 18.0 21.0 22.5 18.1 36.1 10.5 27.0 27.1

Huila 23.6 15.6 18.2 23.4 23.7 22.3 13.8 12.2 5.3 11.5 5.3 2.7

La Guajira 64.7 53.6 40.8 54.9 54.6 32.6 29.6 29.1 45.8 19.0 25.8 11.7

Magdalena 28.7 21.8 29.1 46.1 43.5 27.2 17.1 23.5 22.3 17.6 14.1 7.8

Meta 23.6 22.3 21.0 17.3 17.2 19.5 9.6 10.6 4.6 17.1 10.2 1.1

Nariño 15.1 16.3 8.7 15.6 11.6 7.0 8.2 14.8 9.5 9.6 6.0 6.7

Norte de Santander

48.6 46.3 22.4 14.3 30.2 17.4 13.6 11.1 9.8 10.8 4.7 7.8

Quindío 14.6 11.3 15.6 22.3 6.3 8.5 4.3 4.3 2.1 2.2 2.2 2.2

Risaralda 20.7 13.4 19.6 13.1 15.9 11.2 16.4 12.7 17.9 23.2 19.4 6.5

Santander 8.1 12.2 9.5 9.7 8.9 7.0 7.1 8.4 9.7 4.0 2.3 4.7

Sucre 10.5 28.7 14.1 18.8 12.4 20.5 10.4 16.2 4.7 0.0 3.6 2.4

Tolima 16.3 17.2 9.4 11.6 13.9 13.4 19.3 13.7 10.2 3.7 5.2 6.1

Valle del Cauca 23.7 24.3 10.9 13.1 9.2 11.7 10.8 8.7 11.5 6.1 0.3 4.4

Arauca 28.8 47.3 15.7 21.8 21.6 18.3 33.1 2.9 8.7 11.7 2.9 3.0

Casanare 5.6 16.7 16.7 8.4 5.6 8.4 8.4 16.9 2.8 5.7 0.0 0.0

Putumayo 17.7 35.8 18.2 13.8 18.8 16.7 12.1 9.7 14.7 5.0 7.5 5.0

Archipiélago de San Andrés

0.0 0.0 0.0 14.4 0.0 0.0 0.0 15.1 0.0 0.0 0.0 0.0

Amazonas 29.5 39.0 67.7 38.7 48.5 58.5 98.5 50.0 40.3 20.1 9.7 39.6

Guainía 42.7 21.2 20.9 62.3 125.0 41.6 0.0 42.1 0.0 42.3 40.2 61.6

Guaviare 15.1 22.5 7.4 22.3 14.9 14.8 22.1 0.0 7.3 0.0 7.5 7.2

Vaupés 83.9 50.0 16.5 33.0 32.9 0.0 16.6 50.0 0.0 16.7 30.1 233.6

Vichada 115.2 24.9 24.2 35.9 0.0 11.7 34.8 69.2 45.8 0.0 48.4 21.9

Total Nacional 21.5 21.9 16.0 20.0 20.2 16.2 13.3 11.5 11.7 8.2 7.0 5.2

Fuente: DANE.

Figura 4. Tasa promedio de mortalidad por 100.000 niños menores de 5 años en los 10 años prevacunación y en los 2 años posvacunación en Colombia.

Fuente: DANE.


Tabla 9. Porcentaje de reducción de mortalidad pre y pos vacunación contra rotavirus por diarrea en departamentos de Colombia, y cobertura de la vacuna contra rotavirus por departamento en menores de 1 año.

Fuente: Cálculos del autor basado en datos de DANE.

Las razones de tasas de incidencia en la tasa de muerte por diarrea (por 100,000

habitantes) en menores de un año en departamentos con cobertura de la vacuna

monovalente contra rotavirus de 50% a 75%, comparados con los de cobertura menor de

<50% es de 0,21 (IC 95%, 0,16-0,28), y comparados con los departamentos de cobertura

mayor de 75% es de 0,24 (IC 95%, 0,18-0,32). En la Tabla 11 se encuentra esta misma

razón de tasas de incidencia para población menor de 5 años.

Además de esto, la regresión lineal simple mostró que por cada punto porcentual que se

incrementa la cobertura de la vacuna monovalente contra rotavirus, la proporción de

reducción de la tasa de mortalidad infantil se aumenta en 2,3% (IC 95%,1.3% a 3.3%;

P<0,001) (R2 fue 0.40). Los residuos de esta regresión tuvieron una distribución

paramétrica de acuerdo a la prueba de Shapiro-Wilk.

Departamento

Tasa promedio pre vacunación (1999-2003)


Porcentaje de reducción

de mortalidad por diarrea

1999-2003 vs. 2004-2008

Tasa promedio

pos vacunación (2009-2010)

Porcentaje de

reducción de

mortalidad por diarrea 1999-2008 vs. pos-

vacunacion

Porcentaje de

reducción de


vacunación

Cobertura de la

vacuna contra

rotavirus 2010

Antioquia 56.04 35.56 36.6% 18.41 59.8% 48.2% 71.8%

Atlántico 162.94 84.03 48.4% 16.34 86.8% 80.6% 69.2%

Bogotá, D.C. 47.95 16.77 65.0% 5.46 83.1% 67.5% 91.3%

Bolívar 129.06 60.83 52.9% 20.52 78.4% 66.3% 56.8%

Boyacá 29.54 19.57 33.7% 6.51 73.5% 66.8% 78.6%

Caldas 56.66 26.56 53.1% 14.94 64.1% 43.7% 73.0%

Caquetá 133.80 70.13 47.6% 46.43 54.5% 33.8% 70.5%

Cauca 48.85 43.32 11.3% 46.48 -0.8% -7.3% 78.4%

Cesar 158.62 111.42 29.8% 49.60 63.3% 55.5% 93.9%

Córdoba 63.01 52.62 16.5% 20.87 63.9% 60.3% 72.2%

Cundinamarca 17.78 4.44 75.0% 6.47 41.7% -45.9% 63.4%

Chocó 55.83 50.05 10.4% 92.32 -74.4% -84.5% 44.6%

Huila 79.61 34.14 57.1% 4.43 92.2% 87.0% 76.6%

La Guajira 163.11 93.68 42.6% 61.30 52.3% 34.6% 42.8%

Magdalena 127.40 79.38 37.7% 49.13 52.5% 38.1% 81.0%

Meta 74.00 34.34 53.6% 22.17 59.1% 35.4% 84.2%

Nariño 35.46 28.44 19.8% 16.88 47.2% 40.7% 62.7%

Norte de Santander 126.13 40.08 68.2% 27.66 66.7% 31.0% 81.6%

Quindío 63.53 15.52 75.6% 5.39 86.4% 65.3% 67.4%

Risaralda 47.84 44.42 7.2% 38.91 15.6% 12.4% 71.6%

Santander 33.49 25.30 24.5% 10.30 65.0% 59.3% 86.2%

Sucre 66.37 33.39 49.7% 14.83 70.3% 55.6% 86.7%

Tolima 49.42 37.90 23.3% 13.56 68.9% 64.2% 69.6%

Valle del Cauca 55.17 32.28 41.5% 5.48 87.5% 83.0% 63.5%

Arauca 78.79 42.39 46.2% 15.00 75.2% 64.6% 65.9%

Casanare 33.85 25.69 24.1% 0.00 100.0% 100.0% 93.0%

Putumayo 81.35 32.13 60.5% 31.38 44.7% 2.3% 59.0%

Archipiélago de San Andrés 15.55 15.53 0.2% 0.00 100.0% 100.0% 62.1%

Amazonas 105.33 169.05 -60.5% 70.95 48.3% 58.0% 61.0%

Guainía 195.84 63.14 67.8% 98.39 24.0% -55.8% 45.9%

Guaviare 50.03 28.22 43.6% 17.62 55.0% 37.5% 55.7%

Vaupés 97.64 63.07 35.4% 121.92 -51.7% -93.3% 33.8%

Vichada 111.06 57.04 48.6% 133.34 -58.6% -133.8% 37.2%

Total Nacional 71.65 40.36 43.7% 20.09 64.1% 50.2% 74.2%

49

Tabla 10. Porcentaje de reducción de mortalidad pre y pos vacunación contra rotavirus por diarrea en departamentos de Colombia, y cobertura de la vacuna contra rotavirus por departamento en menores de 5 años.

Fuente: Cálculos del autor basado en datos de DANE. Tabla 11. Razones de tasas de incidencia (RTI) en la tasa de muerte por diarrea (por 100,000 habitantes) en departamentos con mayor cobertura de la vacuna monovalente contra rotavirus comparados departamentos con menor cobertura.

Cobertura de la vacuna monovalente contra rotavirus en 2010

Muertes en 2009-2010

Tasa de muerte por diarrea (por

100,000 hab.)

Razón de tasas de incidencia

(RTI)

Intervalo de confianza del

95% (IC 95%)

Menores de 1 año

Departamentos con cobertura <50%a

64 77.25 1.00 -

Departamentos con cobertura 50%-75%b 155 16.36 0.21 0.16-0.28

Departamentos con cobertura >75%c 125 18.31 0.24 0.18-0.32

Menores de 5 años

Departamentos con cobertura <50%a 104 26.48 1.00 -

Departamentos con cobertura 50%-75%b 242 5.11 0.19 0.15-0.24

Departamentos con cobertura >75%c 177 5.16 0.19 0.15-0.25

a Departamentos: Vaupés, Vichada, La Guajira, Chocó y Guainía.

bDepartamentos: Guaviare, Bolívar,

Putumayo, Amazonas, Archipiélago de San Andrés, Nariño, Cundinamarca, Valle del Cauca, Arauca, Quindío, Atlántico, Tolima, Caquetá, Risaralda, Antioquia, Córdoba y Caldas.

c Departamentos: Huila, Cauca,

Boyacá, Magdalena, Norte de Santander, Meta, Santander, Sucre, Bogotá, D.C., Casanare y Cesar. Fuente: Cálculos del autor.

Departamento



Porcentaje de reducción

de mortalidad por diarrea

1999-2003 vs. 2004-2008

Tasa promedio

pos vacunación (2009-2010)

Porcentaje de

reducción de


vacunacion

Porcentaje de

reducción de


vacunación

Cobertura de la

vacuna contra

rotavirus 2010

Antioquia 15.49 10.38 33.0% 5.24 59.5% 49.5% 71.8%

Atlántico 41.67 20.86 49.9% 4.13 86.8% 80.2% 69.2%

Bogotá, D.C. 11.64 4.41 62.1% 1.61 80.0% 63.6% 91.3%

Bolívar 35.93 15.78 56.1% 7.73 70.1% 51.0% 56.8%

Boyacá 9.17 5.26 42.6% 2.05 71.5% 61.0% 78.6%

Caldas 15.39 8.32 45.9% 4.76 59.9% 42.8% 73.0%

Caquetá 40.43 18.44 54.4% 12.01 59.2% 34.9% 70.5%

Cauca 26.56 23.26 12.4% 16.01 35.7% 31.2% 78.4%

Cesar 42.18 29.51 30.0% 12.56 65.0% 57.4% 93.9%

Córdoba 15.47 14.80 4.4% 5.68 62.5% 61.6% 72.2%

Cundinamarca 4.83 2.00 58.5% 1.74 48.9% 12.9% 63.4%

Chocó 17.55 21.66 -23.4% 27.07 -38.1% -25.0% 44.6%

Huila 20.91 13.01 37.8% 3.99 76.4% 69.3% 76.6%

La Guajira 53.72 31.22 41.9% 18.75 55.9% 39.9% 42.8%

Magdalena 33.85 21.52 36.4% 10.98 60.3% 48.9% 81.0%

Meta 20.29 12.28 39.5% 5.66 65.3% 53.9% 84.2%

Nariño 13.44 9.81 27.0% 6.36 45.3% 35.2% 62.7%

Norte de Santander 32.36 12.54 61.2% 6.24 72.2% 50.2% 81.6%

Quindío 14.01 4.28 69.5% 2.17 76.3% 49.4% 67.4%

Risaralda 16.56 16.29 1.7% 12.96 21.1% 20.4% 71.6%

Santander 9.67 7.23 25.2% 3.51 58.5% 51.5% 86.2%

Sucre 16.90 10.37 38.6% 2.97 78.2% 71.4% 86.7%

Tolima 13.67 12.06 11.8% 5.65 56.1% 53.1% 69.6%

Valle del Cauca 16.24 9.77 39.8% 2.36 81.9% 75.9% 63.5%

Arauca 27.05 14.95 44.7% 2.95 85.9% 80.3% 65.9%

Casanare 10.61 8.46 20.3% 0.00 100.0% 100.0% 93.0%

Putumayo 20.86 11.64 44.2% 6.27 61.4% 46.2% 59.0%

Archipiélago de San Andrés 2.87 3.03 -5.4% 0.00 100.0% 100.0% 62.1%

Amazonas 44.71 53.47 -19.6% 24.62 49.9% 54.0% 61.0%

Guainía 54.41 25.20 53.7% 50.88 -27.8% -101.9% 45.9%

Guaviare 16.45 8.83 46.3% 7.33 42.0% 16.9% 55.7%

Vaupés 43.25 16.65 61.5% 131.81 -340.1% -691.5% 33.8%

Vichada 40.03 32.29 19.3% 35.16 2.8% -8.9% 37.2%

Total Nacional 19.94 12.18 38.9% 6.11 62.0% 49.9% 74.2%


Figura 5. Coberturas de la vacuna monovalente contra rotavirus y porcentaje de reducción de la tasa de mortalidad en menores de 1 años en departamentos de Colombia.

Fuente: Cálculos del autor basado en datos de DANE. Nota: El eje de las x está dado por el porcentaje de reducción de la tasa de mortalidad en menores de 5 años

pre vacunación (2004-2008), comparada con la tasa pos vacunación (2009-2010) (ver ¡Error! No se

ncuentra el origen de la referencia.).

4.1.3 Reducción de la mortalidad por diarrea pre y pos vacunación contra rotavirus

La reducción de la mortalidad por diarrea fue más marcada en el periodo posvacunación,

de acuerdo a los análisis realizados mediante regresiones binomiales negativas. Esta

reducción fue más marcada a medida que las coberturas de vacunación se

incrementaban. Es decir, en departamentos con cobertura >75%, la reducción en el

periodo prevacunación en menores de un año, fue de -9,43% por año (IC 95%, -6,70% a

-12,08%; P<0,001), y en el periodo posvacunación fue de -37,46% (IC 95%, -15.34 a -

53.8; P=0,002).

Las Tabla 12 y Tabla 13 muestran los resultados de las regresiones negativas binomiales pre y pos vacunación contra rotavirus.

51

Tabla 12. Regresión negativa binomial para estimar la reducción de la mortalidad (en <1 año), en los periodos pre y pos vacunación monovalente contra rotavirus.


Periodo prevacunación (1999-2008)

100(expβ-1) (IC 95%)

Periodo posvacunación (2009-2010)

100(expβ-1) (IC 95%)


-5.74% (-0.87 a -10.36) (P=0.021)

-8.83% (33.94 a -37.94) (P=0.638)

Departamentos con cobertura 50%-75%b -9.89% (-7.04 a -12.65)

(P<0.001) -25.77% (-4.22 a -42.47)

(P=0.022)

Departamentos con cobertura >75%c -9.43% (-6.7 a -12.08)

(P<0.001) -37.46% (-15.34 a -53.8)

(P=0.002) a Departamentos: Vaupés, Vichada, La Guajira, Chocó y Guainía.





Tabla 13. Regresión negativa binomial para estimar la reducción de la mortalidad (en <5 años), en los periodos pre y pos vacunación monovalente contra rotavirus.


Periodo prevacunación (1999-2008)

100(expβ-1) (IC 95%)

Periodo posvacunación (2009-2010)

100(expβ-1) (IC 95%)


-7.61% (-2.87 a -12.13) (P=0.002)

-1.96% (60.04 a -39.93) (P=0.937)

Departamentos con cobertura 50%-75%b -10.62% (-7.78 a -13.38)

(P<0.001) -26.06% (1.66 a -46.22)

(P=0.063)

Departamentos con cobertura >75%c -11.07% (-7.72 a -14.3)

(P<0.001) -31.48% (-2.11 a -52.04)

(P=0.038) a Departamentos: Vaupés, Vichada, La Guajira, Chocó y Guainía.





4.1.4 Vacuna monovalente contra rotavirus y su asociación con tasas de mortalidad por diarrea en Colombia

Se realizaron análisis de regresión binomial negativa de datos longitudinales (datos

panel) de efectos fijos, para estimar el efecto de coberturas de vacunación sobre la tasa

de mortalidad en menores de 1 y 5 años (Tabla 14 y Tabla 15).

Para menores de 1 año, el análisis univariado reportó que por cada incremento en una

unidad de la cobertura de vacunación contra rotavirus, la tasa de mortalidad infantil por

diarrea disminuye un 1,3% (IC 95%, 1,1% a 1,6%). La regresión longitudinal multivariada

reportó que este mismo análisis evidenciaba que la disminución era de 0,9% (IC 95%,

0,6% a 1,1%).


Tabla 14. Modelo de regresión negativa binomial de datos panel (efectos fijos) que estima el efecto de la vacuna monovalente contra rotavirus sobre la tasa de mortalidad infantil (menores de 1 año) en departamentos de Colombia.

exp(β) (IC 95%) Valor de P

Análisis univariado

Vacunación contra rotavirus -1.3% -1.1% a -1.6% <0.001



Tasa de fecundidad 65.3% 25.8% a 117.3% <0.001

Expectativa de vida -6.8% -1.9% a -11.4% 0.031 Fuente: Cálculos del autor. Tabla 15. Modelo de regresión negativa binomial de datos panel (efectos fijos) que estima el efecto de la vacuna monovalente contra rotavirus sobre la tasa de mortalidad en menores de 5 años en departamentos de Colombia.

exp(β) (IC 95%) Valor de P

Análisis univariado




Tasa de fecundidad 59.9% 25.8% a 103.2% <0.001

Expectativa de vida -6.5% -2.2% a -10.7% 0.011 Fuente: Cálculos del autor.

En menores de 5 años para el análisis univariado, por cada incremento en una unidad de

la cobertura de vacunación contra rotavirus, la tasa de mortalidad infantil por diarrea

disminuye un 1,3% (IC 95%, 1,1% a 1,5%). Para el análisis multivariado, la disminución

es de -0,9% (IC 95%, -0,7% a 1,1%).

4.2 Efectividad de la vacuna contra rotavirus en Colombia

El estudio multicéntrico de casos y controles logró detectar 514 pacientes con diarrea que

necesitaba admisión a urgencias. De estos pacientes, 202 (39,3%) provenían de

Cartagena, 182 (35,4%) de Valledupar, 80 (15,5%) de Huila y 50 (9,7%) de Amazonas.

En total, en 111 (21,6%) no fue posible recolectar una muestra adecuada para determinar

si era caso (positivo para rotavirus) o control (negativo para rotavirus) (ver Tabla 17).

53

Pacientes sin muestra de rotavirus

Bolívar y Cesar mostraron la mayor frecuencia relativa de muestras positivas para

rotavirus, con 33 (16,3%) y 30 (16,5%) casos positivos, respectivamente. Un flujograma

de admitidos al estudio se muestra en la Figura 6. De los 111 pacientes sin muestra

adecuada, 19 (17,1%) no tuvieron historial de vacunación contra rotavirus.

De los 111 pacientes sin muestra, 67/95 (70,5%) tenían diarrea severa de acuerdo a la

escala de Vesikari, y 33/107 (30,8%) de acuerdo a la escala de Clark. De acuerdo a la

escala ACL, 62/94 (65,9%) presentaron diarrea severa. Un total de 15/100 pacientes

(15%) fueron hospitalizados, y 2/100 (2%) fueron admitidos a UCI. La mediana del

número de habitaciones en el hogar por menor de 10 años fue de 1 día (RIC, 0.7-1.5).

Los ítems que reportaron los cuidadores de los pacientes sin muestra en sus hogares el

número de hospitalizaciones por diarrea y por cualquier causa se describe en la Tabla

16.

El porcentaje de diarrea severa en los pacientes que no tienen muestra, de acuerdo a la

escala de Vesikari, fue del 70,5%, y se diferenció estadísticamente de los pacientes con

muestra (P=0,044). La diarrea fue severa de acuerdo a la escala de Clark en los

pacientes sin muestra en el 30,8%, sin diferencias estadísticamente significativas de los

severos según Clark en los que tienen muestra (P=0,685).

No hubo diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de vacunación (a

primera y segunda dosis) en los pacientes con y sin diarrea severa. Para la segunda

dosis, el porcentaje de vacunados con diarrea severa medidos mediante la escala de

Vesikari en los pacientes sin muestra fue de 72.2% (39 pacientes), y en los pacientes sin

diarrea severa medidos mediante la misma escala fue de 87.5% (21 pacientes)

(P=0.139). Si se toma la escala de Clark, los pacientes con diarrea severa se vacunaron

en la segunda dosis a una frecuencia de 83.3% (20 pacientes), y en los que no tenina

diarrea severa según la escala de Clark fue de 76.6% (49 pacientes). En los pacientes

severos según la escala ACL, la frecuencia de vacunación a segunda dosis fue de 77.6%

(38 pacientes), en los pacientes no severos según esta escala fue de 79.3% (23

pacientes) (P=0.856).

Tabla 16. Características de los pacientes sin muestras de rotavirus.

Características

Pacientes sin

muestra n = 111 (%)

Pacientes con

muestra n = 403 (%)

Valor de P

Ítems en las viviendas

Radio 64 (58.7) 253 (62.9) 0.421

Televisión 90 (81.8) 357 (88.6) 0.060

Refrigerador 73 (66.3) 259 (64.3) 0.684

Bicicleta 39 (35.4) 171 (42.4) 0.187


Motocicleta 18 (16.3) 117 (29.0) 0.007

Automóvil 5 (4.5) 29 (7.2) 0.322

Teléfono 62 (56.3) 249 (61.7) 0.302

Computador 10 (9.0) 40 (10.0) 0.788

Hospitalizaciones previas del paciente por cualquier causa

0.654

No hospitalizado 64 (59.8) 210 (53.2)

1-2 veces 33 (30.8) 140 (35.4)

3-5 veces 8 (7.5) 38 (9.7)

6-10 veces 2 (1.87) 7 (1.8)

>10 veces 0 (0) 0 (0)

Hospitalizaciones previas del paciente por diarrea

0.561


1-2 veces 12 (11.2) 59 (15.0)

3-5 veces 2 (1.8) 5 (1.3) Fuente: Cálculos del autor.

4.2.1 Descriptiva de la muestra

De los pacientes con muestra de rotavirus positiva (casos) 22 (33,3%) eran de género

masculino, y de los pacientes con muestra de rotavirus negativa (controles) 145 (43,3%),

eran de género masculino, las diferencias en los casos y controles con respecto a género

no fueron estadísticamente significativas (P=0,144). La mediana de edad en los casos

fue de 14,3 meses (9,8-17) y en los controles de 11,8 meses (RIC, 7,3-18,4) (P=0,247).

Figura 6. Flujo de pacientes en el estudio multicéntrico de casos y controles.

Fuente: Cálculos del autor.

55

Tabla 17. Patrón de recolección de muestras por lugar geográfico seleccionado para el estudio de casos y controles.

Controles n (%)

Casos n (%)

Sin muestra n (%)

Bolívar 101 (50) 33 (16.3) 68 (33.7)

Con historial de vacunación 87 (50.6) 32 (18.6) 53 (30.8)

Sin historial de vacunación 14 (46.7) 1 (3.3) 15 (50)

Cesar 128 (70.3) 30 (16.5) 24 (13.2)


Sin historial de vacunación 5 (55.6) 2 (22.2) 2 (22.2)

Amazonas 36 (72) 0 (0) 14 (28)

Con historial de vacunación 34 (72.3) 0 (0) 13 (27.7)

Sin historial de vacunación 2 (66.7) 0 (0) 1 (33.3)

Huila 72 (90) 3 (3.8) 5 (6.3)


Sin historial de vacunación 2 (100) 0 (0) 0 (0)

Total 337 (65.6) 66 (12.8) 111 (21.6)

Con historial de vacunación 314 (67) 63 (13.4) 92 (19.9)

Sin historial de vacunación 23 (51) 3 (6.7) 19 (37.3)

Nota: Los pacientes con historial de vacunación se refiere a pacientes con o sin vacunación en los cuales se

pudo establecer si estaban vacunados o no.


El número de habitaciones por niño menor de 10 años no fue diferente en los casos y en

los controles (P=0,212). De varios ítems encuestados para medir la capacidad

socioeconómica de los casos y los controles, la tenencia de auto fue el único ítem que los

diferenció significativamente (P=0,006), 19 (5,6%) de los controles y 10 (15,1%) de los

casos tenían este ítem en su hogar. 53 (82%) casos y 277 (83,9%) controles no fueron

hospitalizados previamente por diarrea (P=0,541) (ver Tabla 18).

Con respecto a la estancia en el centro de salud, los casos y los controles no se

diferenciaron en la mediana de días totales de estancia (P=0,551), días de urgencias

(P=0,332), días de hospitalización (P=0,416) y días de estancia en cuidado crítico

(P=0,856). La frecuencia de pacientes que recibieron suero oral antes de la admisión a

urgencias fue de 130 (40,3%) para los controles y 32 (48,4%) para los casos (P=0,221).

El estado de deshidratación al ingreso fue significativamente diferente entre casos y

controles (P=0,022), 189 (58,1%) controles y 45 (73,7%) de los casos presentaron

deshidratación. La frecuencia de fiebre (P=0,188), numero de deposiciones en las

primeras 24 horas (P=0,934), estado al ingreso (P=0,550), sed al ingreso (P=0,058), Plan

C de rehidratación durante la estancia (P=0,172), y el signo del pliegue (P=0,475) no

fueron estadísticamente diferentes entre los casos y los controles (ver Tabla 19).

La frecuencia de casos y controles con historial de vacunación se encuentra en la Tabla

17. Un total de 377 casos y controles tuvieron historial de vacunación, de los cuales 349

estaban vacunados con la primera dosis. El porcentaje de pacientes con vacunación en

el tiempo recomendado para la primera dosis, tomando como referencia todos los

vacunados (con la primera dosis), fue de 90,5% (316/349 pacientes). Para la segunda

dosis este porcentaje fue de 96.1% (274/285 pacientes).


Tabla 18. Características sociodemográficas y hospitalizaciones previas en pacientes del estudio de casos y controles.

Control n (%)

Caso n (%)

Valor de P

Características demográficas

Lugar de admisión <0.001

Amazonas 36 (10.7) 0

Bolívar 101 (30) 33 (50)

Cesar 128 (37.8) 30 (47.5)

Huila 72 (21.4) 3 (4.5)

Edad (meses) – mediana (RIC) 11.8 (7.3-18.4) 14.3 (9.8-17) 0.247

<6 meses 66 (19.7) 10 (15.1) 0.015

6-12 meses 107 (31.9) 17 (25.7)

12-18 meses 70 (20.9) 26 (39.3)

>18 meses 92 (27.4) 13 (19.7)

Género 0.144

Femenino 192 (56.9) 44 (66.6)

Masculino 145 (43.3) 22 (33.3)

Características sociales

Habitaciones por niño <10 años – mediana (RIC) 1 (0.7-1.5) 1 (0.6-1) 0.212

Ítems en las viviendas

Radio 214 (63.69) 39 (59.09) 0.479

Televisión 300 (89.02) 57 (86.36) 0.535

Refrigerador 222 (65.88) 37 (56.06) 0.128

Bicicleta 145 (43.03) 26 (39.39) 0.585

Motocicleta 100 (29.67) 17 (25.76) 0.522

Automóvil 19 (5.64) 10 (15.15) 0.006

Teléfono 211 (62.61) 38 (57.58) 0.441

Computador 30 (8.93) 10 (15.15) 0.123

Hospitalizaciones previas del paciente

Hospitalizaciones previas del paciente por cualquier causa

0.434

No hospitalizado 178 (53.78) 32 (50)

1-2 veces 113 (34.14) 27 (42.19)

3-5 veces 33 (9.97) 5 (7.81)

6-10 veces 7 (2.11) 0 (0)

>10 veces 0 0

Hospitalizaciones previas del paciente por diarrea 0.541


1-2 veces 48 (14.55) 11 (17.19)

3-5 veces 5 (1.52) 0 Fuente: Cálculos el autor.

Tabla 19. Características de la admisión a urgencias en pacientes del estudio de casos y controles.

Control n (%)

Caso n (%)

Valor de P

Suero oral antes de la admisión 136 (40.3) 32 (48.4) 0.221

Fiebre 240 (72.5) 52 (80.3) 0.188

Vomito 225 (66.9) 58 (87.8) 0.001

57

Deposiciones en 24 horas (episodios) –mediana (RIC)

7 (5-10) 7 (5-10) 0.934

Grado de deshidratación al ingreso 0.022

Sin deshidratación 136 (41.85) 16 (26.23)

Deshidratación leve 65 (20) 10 (16.39)

Deshidratación moderada 92 (28.31) 29 (47.54)

Deshidratación severa 32 (9.85) 6 (9.84)

Días en el centro de salud – mediana (RIC) 1 (1-2) 1 (1-2) 0.551

Urgencias (días) – mediana (RIC) 1 (1-1) 1 (1-1) 0.332

Hospitalizado (días) – mediana (RIC) 0 (0-0) 0 (0-1) 0.416

Unidad de cuidado crítico (días) – mediana (RIC)

0 (0-0) 0 (0-0) 0.856

Estado al ingreso 0.550

Bien, Alerta 181 (56.5) 30 (50)

Agitado, Irritable 131 (40.9) 29 (48.3)

Letárgico, Inconsciente 8 (2.5) 1 (1.6)

Ojos hundidos al ingreso 105 (32.0) 34 (51.5) 0.002

Sed al ingreso 0.058

Bebía normalmente 185 (64.4) 28 (50.9)

Sediento 102 (35.5) 27 (49.0)

Bebía pobremente 0 0

Plan C de rehidratación durante la estancia 172 (53.0) 37 (62.7) 0.172

Signo del pliegue 0.475

Regresaba rápidamente (inmediatamente) 266 (90.1) 55 (94.8)

Regresaba lentamente (1 a 2 seg) 26 (8.8) 3 (5.1)

Regresaba muy lentamente (>2 seg) 3 (1.0) 0 Fuente: Cálculos el autor.

4.2.2 Efectividad de la vacuna para prevenir diarrea rotavírica

La efectividad de la vacuna monovalente contra rotavirus en Colombia fue de 52,7% (IC

95%, 1,5% a 77,4%; P=0,030) aplicada a la edad recomendada en dosis completa (2°

dosis) (ver El análisis multivariado mostró que los resultados no variaron a dos

dosis, vacuna monovalente contra rotavirus es efectiva aplicada en dos dosis, con

una efectividad de 49,1% (IC 95%, -30,2 a 80,1; P=0.159). A una dosis, la asociación

no es estadísticamente significativa (P=0,397). Si la vacuna es dada a la edad

recomendada (antes de 7 meses 29 días para la segunda dosis), la segunda dosis

tiene una efectividad en el análisis multivariado de 60,2 (IC 95%, 13,6 a 81,7;

P=0,003) (

Tabla 20).


Tabla 20).

El análisis multivariado mostró que los resultados no variaron a dos dosis, vacuna

monovalente contra rotavirus es efectiva aplicada en dos dosis, con una efectividad de

49,1% (IC 95%, -30,2 a 80,1; P=0.159). A una dosis, la asociación no es

estadísticamente significativa (P=0,397). Si la vacuna es dada a la edad recomendada

(antes de 7 meses 29 días para la segunda dosis), la segunda dosis tiene una efectividad

en el análisis multivariado de 60,2 (IC 95%, 13,6 a 81,7; P=0,003) (

Tabla 20).

Tabla 20. Efectividad de la vacuna monovalente contra rotavirus en Colombia para prevenir admisiones en urgencias y hospitalizaciones.

vacunados/Total

(%)

Análisis bivariado Análisis

multivariado

P OR Efectividad Efectividad

1 dosis (esquema incompleto)

Admisiones a urgencias por diarrea rotavírica

Casos 11/18 (61) 0.385 0.62 (0.22 a 1.77) 37.7 (-77 a 78.2)

43.5 (-78.1 a 82.1) (P=0.330) Controles 53/74 (72)

Admisiones a urgencias por diarrea rotavírica (a la edad recomendada)

Casos 8/20 (40) 0.098 0.44 (0.16 a 1.16) 56.5 (-15.9 a 83.6)

48.8 (-30.7 a 79.9) (P=0.161) Controles 49/81 (60)

2 dosis (esquema completo)

Admisiones a urgencias por diarrea rotavírica

Casos 45/52 (87) 0.212 0.56 (0.23 a 1.37) 43.8 (-36.7 a 77)

60.6 (-16.3 a 86.6) (P=0.092) Controles 240/261 (92)

Admisiones a urgencias por diarrea rotavírica (a la edad recomendada)

Casos 39/51 (76) 0.045 0.47 (0.23 a 0.98) 52.7 (1.5 a 77.4)

60.2 (13.5 a 81.7) (P=0.020) Controles 220/252 (87)

Nota: Ajustes multivariados se realizaron con las siguientes variables: edad categorizada (cada 6 meses), género, habitaciones en el hogar por cada niño menor de 10 años y la tenencia de automóvil. Fuente: Cálculos del autor.

4.2.3 Efectividad de la vacuna para prevenir diarrea rotavírica severa

La efectividad de la vacuna monovalente contra diarrea rotavírica severa no es estadísticamente significativa si se aplican cualquiera de las tres escalas de medición individualmente (Vesikari, Clark y la basada en ACL) (ver

Tabla 21¡Error! No se encuentra el origen de la referencia.). Sin embargo, si se

incluyen pacientes de varias de estas definiciones, o las tres, la vacuna se muestra

efectiva para prevenir diarrea severa (ver Tabla 22).

Tabla 21. Efectividad de la vacuna monovalente contra rotavirus en Colombia para prevenir diarrea severa.

vacunados/Total

(%)


multivariado


59


Diarrea rotavírica severa (escala de Vesikari)

Casos 7/14 (50) 0.147 0.41 (0.13 a 1.35) 58.8 (-34.6 a 87.5)

65.6 (-33.4 a 91.1) (P=0.123) Controles 34/48 (71)

Diarrea rotavírica severa (escala de Vesikari) (a la edad recomendada)

Casos 6/17 (35) 0.143 0.43 (0.14 a 1.31) 56.7 (-31.2 a 85.6)

58.5 (-13.7 a 84.9) (P=0.087) Controles 29/52 (56)

Diarrea rotavírica severa (escala de Clark)

Casos 4/8 (50) 0.645 1.5 (0.29 a 7.95) -50 (-694.6 a 71.4)

-30.9 (-756.1 a 80) (P=0.779) Controles 6/15 (40)

Diarrea rotavírica severa (escala de Clark) (a la edad recomendada)

Casos 3/10 (30) 0.930 0.93 (0.19 a 4.61) 7.1 (-361.1 a 80.7)

43.8 (-125.6 a 86) (P=0.416) Controles 6/19 (32)

Diarrea rotavírica severa (escala de ACL)

Casos 6/13 (46) 0.194 0.44 (0.13 a 1.48) 55.8 (-48.2 a 86.8)

54.9 (-72.3 a 88.2) (P=0.244) Controles 31/47 (66)

Diarrea rotavírica severa (escala de ACL) (a la edad recomendada)

Casos 5/16 (31) 0.148 0.42 (0.13 a 1.34) 58 (-34.2 a 86.7)

54.7 (-21.8 a 83.2) (P=0.117) Controles 26/50 (52)



Casos 34/41 (83) 0.120 0.47 (0.18 a 1.21) 53.4 (-20.8 a 82.1)

67.1 (-20.9 a 91.1) (P=0.094) Controles 146/160 (91)


Casos 30/41 (73) 0.060 0.46 (0.21 a 1.03) 53.9 (-3.3 a 79.5)

61.4 (9.4 a 83.5) (P=0.029) Controles 136/159 (86)


Casos 15/19 (79) 0.307 0.51 (0.15 a 1.77) 48.9 (-77.2 a 85.5)

5.4 (-495.3 a 85) (P=0.953) Controles 66/75 (88)


Casos 13/20 (65) 0.119 0.42 (0.14 a 1.23) 57.6 (-23.4 a 85.6)

62.1 (-23.4 a 88.4) (P=0.107) Controles 57/70 (81)


Casos 33/40 (83) 0.116 0.47 (0.18 a 1.2) 53.1 (-19.6 a 81.7)

61.6 (-42.9 a 89.7) (P=0.153) Controles 161/177 (91)


Casos 29/40 (73) 0.038 0.43 (0.19 a 0.95) 57.2 (4.6 a 80.9)

63.5 (14.3 a 84.5) (P=0.021) Controles 148/172 (86)


Tabla 22. Efectividad de la vacuna monovalente contra rotavirus en Colombia para prevenir diarrea severa en diferentes definiciones (análisis bivariado).

1 dosis 2 dosis

n/Total (%) Efectividad

(IC 95%) n/Total (%)

Efectividad (IC 95%)

Diarrea rotavírica severa (escala de Vesikari y Clark)

Casos 8/15 (53) 47.8 (-63.7 a 83.4) (P=0.275)

36/43 (84) 48.9 (-29.8 a 80) (P=0.164)

Controles 35/51 (69) 161/177 (91)

Diarrea rotavírica severa (escala de Vesikari y Clark) (a la edad recomendada)

Casos 6/18 (33) 59.7 (-19.7 a 86.3) (P=0.104)

32/44 (73) 55.6 (3.6 a 79.6) (P=0.040)

Controles 31/56 (55) 150/175 (86)

Diarrea rotavírica severa (escala de Clark y ACL)

Casos 8/15 (53) 41 (-86 a 81.4) (P=0.378)

33/40 (83) 54.3 (-16.7 a 82.2) (P=0.105) Controles 31/47 (66) 165/181 (91)

Diarrea rotavírica severa (escala de Clark y ACL) (a la edad recomendada)


Casos 6/18 (33) 55.6 (-33.4 a 85.1)

(P=0.152)

29/41 (71) 61.6 (15.7 a 82.6) (P=0.016) Controles 27/51 (53) 151/175 (86)

Diarrea rotavírica severa (escala de Vesikari y ACL)

Casos 7/14 (50) 59.5 (-28.4 a 87.3) (P=0.129)

37/44 (84)

51.9 (-20.8 a 81) (P=0.123) Controles 42/59 (71) 187/204 (92)

Diarrea rotavírica severa (escala de Vesikari y ACL) (a la edad recomendada)

Casos 6/17 (35) 59.1 (-21.2 a 86.1) (P=0.109)

33/44 (75) 53.2 (-2.2 a 78.6) (P=0.057)

Controles 36/63 (57) 173/200 (87)

Diarrea rotavírica severa (escala de Vesikari, Clark y ACL)

Casos 8/15 (53) 53.7 (-42.8 a 85.1) (P=0.187)

37/44 (84) 52.5 (-19.5 a 81.2) (P=0.118)

Controles 42/59 (71) 189/206 (92)

Diarrea rotavírica severa (escala de Vesikari, Clark y ACL) (a la edad recomendada)

Casos 6/18 (33) 63.5 (-6.7 a 87.4) (P=0.066)

33/45 (73) 57.3 (8.5 a 80.2) (P=0.028)

Controles 37/64 (58) 174/201 (87)


4.2.4 Perdida de efectividad de la vacuna monovalente contra rotavirus antes y después de nueve meses de aplicada

Los resultados del presente estudio sugieren que la segunda dosis de la vacuna

monovalente contra rotavirus para prevenir diarrea que necesita admisión a urgencias,

aplicada a la edad recomendada (hasta 8 meses), es efectiva en los primeros 9 meses

después de aplicada la vacuna, con una efectividad del 69,9% (IC 95%, 27,5% a 87,5%;

P=0.006). Después de los nueve meses de aplicada, la efectividad disminuye a 41% (IC

95%, -32,9% a 73,9%; P=0,202) (ver Tabla 23), sin significancia estadística.

La segunda dosis de la vacuna aplicada para prevenir diarrea severa si aplicada a la

edad recomendada es efectiva si la severidad se mide mediante las escalas de Vesikari

(68%; IC 95%, 16,9 a 87,7%; P=0,013) y la escala basada en ACL (74,4%, IC 95%,

331,9% a 90,4%; P=0,003) (ver Tabla 28, Tabla 29 y Tabla 30).

Los resultados de la pérdida de efectividad de la vacuna monovalente contra rotavirus

antes y después de nueve meses de aplicada se encuentran en las tablas desde la Tabla

23 hasta la Tabla 30.

Tabla 23. Efectividad de la vacuna por tiempo de aplicada para prevenir diarrea rotavírica que necesita admisión a urgencias en el esquema completo (administrada a la edad recomendada).

Caso Control

Análisis bivariado Efectividad (análisis

multivariado) OR Efectividad

Valor de P

No vacunados 11 27

Vacunados (tiempo desde la vacunación)

<9 meses 14 114 0.3 (0.12 a 0.73) 69.9 (27.5 a 87.5) 0.006 68.3 (17.8 a

87.8) (P=0.018)

≥9 meses 25 104 0.59 (0.26 a 1.33) 41 (-32.9 a 73.9) 0.208 24.2 (-114.8 a

61

73.2) (P=0.603)


Tabla 24. Efectividad de la vacuna por tiempo de aplicada para prevenir diarrea rotavírica que necesita admisión a urgencias en el esquema completo.

Caso Control



Valor de P

No vacunados 7 21


<9 meses 17 123 0.41 (0.16 a 1.09) 58.5 (-9.1 a 84.4) 0.076 58 (-20.9 a 85.4)

(P=0.108)

≥9 meses 28 114 0.74 (0.29 a 1.86) 26.3 (-85.8 a 71) 0.528 -11.7 (-258.1 a 65.1) (P=0.852)

Nota: Ajustes multivariados se realizaron con las siguientes variables: edad categorizada (cada 6 meses), género, habitaciones en el hogar por cada niño menor de 10 años y la tenencia de automóvil. Fuente: Cálculos del autor. Tabla 25. Efectividad de la vacuna por tiempo de aplicada para prevenir diarrea rotavírica severa (escala de Vesikari) que necesita admisión a urgencias en el esquema completo.

Caso Control



Valor de P

No vacunados 7 14


<9 meses 15 80 0.38 (0.13 a 1.05) 62.5 (-5.3 a 86.8) 0.064 64.2 (-12.2 a

88.6) (P=0.078)

≥9 meses 19 65 0.58 (0.21 a 1.61) 41.5 (-61.1 a 78.9) 0.309 0.3 (-272.6 a

73.3) (P=0.997)

Nota: Ajustes multivariados se realizaron con las siguientes variables: edad categorizada (cada 6 meses), género, habitaciones en el hogar por cada niño menor de 10 años y la tenencia de automóvil. Fuente: Cálculos del autor. Tabla 26. Efectividad de la vacuna por tiempo de aplicada para prevenir diarrea rotavírica severa (escala de Clark) que necesita admisión a urgencias en el esquema completo.

Caso Control



Valor de P

No vacunados 4 9


<9 meses 6 33 0.41 (0.1 a 1.65) 59.1 (-65 a 90.1) 0.223 61.2 (-75.8 a

91.4) (P=0.219)

≥9 meses 9 33 0.61 (0.16 a 2.31) 38.6 (-131 a 84.1) 0.489 -177.3 (-2300.6 a

68) (P=0.354)

Nota: Ajustes multivariados se realizaron con las siguientes variables: edad categorizada (cada 6 meses), género, habitaciones en el hogar por cada niño menor de 10 años y la tenencia de automóvil. Fuente: Cálculos del autor. Tabla 27. Efectividad de la vacuna por tiempo de aplicada para prevenir diarrea rotavírica severa (escala basada en ACL) que necesita admisión a urgencias en el esquema completo.

Caso Control



Valor de P

No vacunados 7 16



<9 meses 13 89 0.33 (0.12 a 0.94) 66.6 (6.2 a 88.2) 0.037 63.2 (-11.5 a

87.8) (P=0.077)

≥9 meses 20 71 0.64 (0.24 a 1.73) 35.6 (-73.3 a 76.3) 0.394 -14.8 (-321.2 a 68.7) (P=0.835)

Nota: Ajustes multivariados se realizaron con las siguientes variables: edad categorizada (cada 6 meses), género, habitaciones en el hogar por cada niño menor de 10 años y la tenencia de automóvil. Fuente: Cálculos del autor. Tabla 28. Efectividad de la vacuna por tiempo de aplicada para prevenir diarrea rotavírica severa (escala de Vesikari) que necesita admisión a urgencias en el esquema completo (administrada a la edad recomendada).

Caso Control



Valor de P

No vacunados 10 20


<9 meses 12 75 0.32 (0.12 a 0.83) 68 (16.9 a 87.7) 0.018 68.8 (11 a 89.1)

(P=0.030)

≥9 meses 18 60 0.6 (0.24 a 1.49) 40 (-48.7 a 75.9) 0.276 20.3 (-161.3 a

75.7) (P=0.709)

Nota: Ajustes multivariados se realizaron con las siguientes variables: edad categorizada (cada 6 meses), género, habitaciones en el hogar por cada niño menor de 10 años y la tenencia de automóvil. Fuente: Cálculos del autor. Tabla 29. Efectividad de la vacuna por tiempo de aplicada para prevenir diarrea rotavírica severa (escala de Clark) que necesita admisión a urgencias en el esquema completo (administrada a la edad recomendada).

Caso Control



Valor de P

No vacunados 6 11


<9 meses 5 28 0.33 (0.09 a 1.24) 67.3 (-23.7 a 91.4) 0.103 70.1 (-25.7 a

92.9) (P=0.099)

≥9 meses 8 29 0.51 (0.15 a 1.73) 49.4 (-72.5 a 85.3) 0.287 -44.9 (-843 a

77.7) (P=0.698)

Nota: Ajustes multivariados se realizaron con las siguientes variables: edad categorizada (cada 6 meses), género, habitaciones en el hogar por cada niño menor de 10 años y la tenencia de automóvil. Fuente: Cálculos del autor. Tabla 30. Efectividad de la vacuna por tiempo de aplicada para prevenir diarrea rotavírica severa (escala basada en ACL) que necesita admisión a urgencias en el esquema completo (administrada a la edad recomendada).

Caso Control



Valor de P

No vacunados 10 21


<9 meses 10 82 0.26 (0.1 a 0.68) 74.4 (31.9 a 90.4) 0.005 70.7 (17 a 89.7)

(P=0.021)

≥9 meses 19 65 0.61 (0.25 a 1.5) 38.6 (-50 a 75) 0.291 14.7 (-174.4 a

73.5) (P=0.789)


63

4.2.5 Efectividad de la vacuna para prevenir diarrea rotavírica: Análisis de sensibilidad. Controles no severos

Cuando se incluye en los controles solo los pacientes no severos, la efectividad aumenta

si se usan las escalas de Clark y ACL. Esto mientras que usando la escala de Vesikari, la

vacuna no muestra efectividad para prevenir diarrea rotavírica (Tabla 31).

Tabla 31. Efectividad de la vacuna monovalente contra rotavirus en Colombia para prevenir admisiones en urgencias y hospitalizaciones en pacientes con diarrea rotavírica no severa en los controles.

vacunados/Total

(%)


multivariado




Casos 11/18 (61) 0.547 1.57 (0.37 a 6.65)

-57.1 (-564.6 a 62.7)

-20.4 (-511 a 76.3) (P=0.823) Controles 6/12 (50)


Casos 8/20 (40) 0.581 0.67 (0.16 a 2.72) 33.3 (-171.6 a 83.7)

47.7 (-160 a 89.5) (P=0.428) Controles 6/12 (50)


Casos 11/18 (61) 0.129 0.42 (0.14 a 1.27) 58.1 (-27.3 a 86.3)

67 (-12.5 a 90.3) (P=0.076) Controles 45/57 (79)


Casos 8/20 (40) 0.024 0.31 (0.11 a 0.86) 69.1 (13.6 a 88.9)

75.4 (22 a 92.2) (P=0.017) Controles 41/60 (68)


Casos 11/18 (61) 0.170 0.37 (0.09 a 1.5) 63 (-49.7 a 90.8)

65.1 (-64.1 a 92.6) (P=0.183) Controles 17/21 (81)


Casos 8/20 (40) 0.025 0.24 (0.07 a 0.84) 76.5 (16.4 a 93.4)

80.6 (18.3 a 95.4) (P=0.025) Controles 17/23 (74)



Casos 45/52 (87) 0.951 0.96 (0.31 a 2.98) 3.6 (-198.5 a 68.8)

32.8 (-138.1 a 81) (P=0.538) Controles 40/46 (87)


Casos 39/51 (76) 0.262 0.54 (0.19 a 1.55) 45.8 (-55.2 a 81)

64.4 (-15.3 a 89) (P=0.085) Controles 36/42 (86)


Casos 45/52 (87) 0.122 0.46 (0.18 a 1.21) 53.5 (-21.2 a 82.3)

63 (-3.5 a 86.8) (P=0.058) Controles 166/178 (93)


Casos 45/52 (87) 0.020 0.39 (0.18 a 0.87) 60.7 (13.3 a 82.2)

70.1 (30.2 a 87.2) (P=0.005) Controles 166/178 (93)


Casos 45/52 (87) 0.228 0.46 (0.13 a 1.57) 54.1 (-57.3 a 86.5)

61.2 (-43.4 a 89.5) (P=0.156) Controles 56/60 (93)



Casos 39/51 (76)

0.059 0.37 (0.13 a 1.04) 63.2 (-3.6 a 86.9) 69.8 (10.8 a 89.8)

(P=0.030) Controles 53/59 (90)


4.2.6 Efectividad de la vacuna para prevenir diarrea rotavírica: Análisis de sensibilidad. Datos perdidos en vacunación

Se realizó un análisis de escenarios para estimar que tan diferente o parecido serían los

resultados de efectividad de la vacunación contra rotavirus Cuando se tiene en cuenta

incertidumbre o la potencial fuente de sesgos introducida por ciertas limitaciones en la

clasificación de la exposición o del diagnóstico (Tabla 32). A dosis completa, el historial

de vacunación no se reportó en 26 pacientes (ver Tabla 17). En estos 26 pacientes se

realizó un análisis de sensibilidad para estimar el potencial cambio de efectividad con

datos supuestos.

En el mejor de los escenarios (todos los casos fueron no vacunados y los controles

vacunados), la vacuna es efectiva un 64,1% (IC 95%, 20,0% a 83,9%) para prevenir

diarrea rotavírica que necesita ser admitida a urgencias. En la Tabla 33 se delinean los

escenarios contemplados para el análisis de sensibilidad en el presente estudio.

Tabla 32. Descripción de los escenarios de los análisis de sensibilidad utilizados en el presente estudio de casos y controles.

Escenarios Descripción de escenarios

Peor escenario: Todos los casos se asumieron fueron vacunados y controles se asumieron no vacunados.

Mejor escenario: Todos los casos se asumieron fueron no vacunados y controles se asumieron vacunados.

Frecuencia de vacunación en casos: Aleatoriamente se asumió que un 86% de los casos y controles fueron vacunados. Este porcentaje es la proporción de casos vacunados (en la estimación de efectividad para prevenir admisión a urgencias a 2 dosis).

Frecuencia de vacunación en controles:

Aleatoriamente se asumió que un 92% de los casos y controles fueron vacunados. Este porcentaje es la proporción de controles vacunados (en la estimación de efectividad para prevenir admisión a urgencias a 2 dosis).

Frecuencia de vacunación en casos Aleatoriamente se asumió que un 86% de los

65

para los casos y frecuencia de vacunación de controles para los controles:

casos fueron vacunados y 92% de los controles fueron vacunados.

Todos vacunados: Todos los casos y controles se asumieron vacunados.

Todos no vacunados: Todos los casos y controles se asumieron no vacunados.

Fuente: Diseño del autor.

Tabla 33. Análisis de sensibilidad de la efectividad de la vacuna para prevenir diarrea rotavírica a dosis completa administrada a la edad recomendada en los pacientes sin historial de vacunación.

Diarrea rotavírica admitida a urgencias


Diarrea rotavírica severa (escala basada en ACL)

n/Total (%) Efectividad

(IC 95%) n/Total

(%) Efectividad

(IC 95%) n/Total (%)

Efectividad (IC 95%)

Peor escenario

Casos 48/55 (87) -25.7 (-189.4 a 45.6) (P=0.600)

36/43 (84) -5.7 (-153.9 a 56.2)

(P=0.904)

34/41 (83) 3.5 (-131.4 a 59.9)

(P=0.939) Controles 240/284

(85) 146/176 (83)

161/193 (83)

Mejor escenario

Casos 45/55 (82) 64.1 (20 a 83.9)

(P=0.011)

34/43 (79) 67.4 (20.2 a 86.7)

(P=0.013)

33/41 (80) 62.7 (8 a 85)

(P=0.032) Controles 263/284

(93) 162/176 (92)

177/193 (92)

Frecuencia de vacunación en casos

Casos 48/55 (87) -12.4 (-160 a

51.6) (P=0.79)

36/43 (84) 2.7 (-134.8 a 59.9)

(P=0.953)

34/41 (83) 14.1 (-107.2 a

64.6) (P=0.741) Controles 244/284

(86) 148/176 (84)

164/193 (85)

Frecuencia de vacunación en controles

Casos 48/55 (87) -22.3 (-182 a

47.1) (P=0.644)

36/43 (84) -1.5 (-144.3 a 58.1)

(P=0.975)

34/41 (83) 7.1 (-123.2 a 61.5)

(P=0.873) Controles 241/284

(85) 147/176 (84)

162/193 (84)

Frecuencia de vacunación de casos en casos y de controles en controles

Casos 48/55 (87) -22.3 (-182 a

47.1) (P=0.644)

36/43 (84) -1.5 (-144.3 a 58.1)

(P=0.975)

34/41 (83) 3.5 (-131.4 a 59.9)

(P=0.939) Controles 241/284

(85) 147/176 (84)

161/193 (83)

Todos vacunados

Casos 48/55 (87) 45.2 (-32.6 a

77.5) (P=0.189)

36/43 (84) 55.6 (-14.8 a 82.9)

(P=0.097)

34/41 (83) 56.1 (-11.8 a 82.8)

(P=0.086) Controles 263/284

(93) 162/176 (92)

177/193 (92)

Todos no vacunados

Casos 45/55 (82) 17.5 (-73.4 a

60.9) (P=0.618)

34/43 (79) 22.4 (-75.5 a 65.8)

(P=0.551)

33/41 (80) 18 (-90 a 64.8)

(P=0.651) Controles 240/284

(85) 146/176 (83)

161/193 (83)


4.2.7 Efectividad de la vacuna para prevenir diarrea rotavírica: Análisis de sensibilidad. Pacientes sin muestra


Con el objetivo de medir la robustez y aumentar la precisión de los resultados en los

pacientes sin muestra, se realizó un análisis de sensibilidad post hoc en los pacientes sin

muestra.

Se buscaron predictores, o combinaciones de predictores, en los pacientes con muestra. Se evaluaron los siguientes predictores:

Fiebre.

Presencia o ausencia de vomito al ingreso.

Más de 3 vómitos en las primeras 24 horas (percentil 50°).

Más de 5 vómitos en las primeras 24 horas (percentil 75°).

Deshidratación.

Tratamiento intravenoso.

Mala condición al ingreso.

Presencia de ojos hundidos al ingreso.

Deposiciones al ingreso (>5 deposiciones en 24 h).



Plan C de rehidratación al ingreso

Signo del pliegue alterado a la admisión (lento o muy lento).

Escala de severidad según Vesikari.

Escala de severidad según Clark.

Escala de severidad de acuerdo a ACL.

Combinación: ojos hundidos y vómitos positivos era positivo para diarrea rotavírica, mientras que ojos hundidos y vómitos negativos era negativo para diarrea rotavírica. Los discordantes fueron excluidos.

De un total de 403 pacientes con muestra, la sensibilidad y especificidad de los pacientes

con muestra para predecir diarrea rotavírica se muestra en la Tabla 34.

Tabla 34. Sensibilidad y especificidad de los diferentes parámetros para predecir el diagnóstico de rotavirus positivo.

Parámetro n Sensibilidad (IC 95%) Especificidad (IC 95%)

Fiebre. 401 80.3 (68.68 a 89.07) 28.36 (23.59 a 33.51)

Presencia o ausencia de vomito al ingreso. 402 87.88 (77.51 a 94.62) 33.04 (28.03 a 38.35)

>3 vómitos en las primeras 24 horas (percentil 50°) 402 53.03 (40.34 a 65.44) 64.29 (58.91 a 69.41)

>5 vómitos en las primeras 24 horas (percentil 75°) 402 36.36 (24.87 a 49.13) 83.04 (78.59 a 86.89)

Deshidratación 386 73.77 (60.93 a 84.2) 41.85 (36.43 a 47.42)

Tratamiento intravenoso 394 57.81 (44.82 a 70.06) 40.61 (35.26 a 46.12)

Mala condición al ingreso 380 50 (36.81 a 63.19) 56.56 (50.94 a 62.07)

Presencia de ojos hundidos al ingreso 403 51.52 (38.88 a 64.01) 68.84 (63.6 a 73.75)

Deposiciones al ingreso (>5 en 24 h) 393 81.82 (70.39 a 90.24) 19.27 (15.13 a 23.96)



Plan C de rehidratación al ingreso 383 62.71 (49.15 a 74.96) 46.91 (41.38 a 52.51)

Signo del pliegue alterado a la admisión 355 6.78 (1.88 a 16.46) 89.86 (85.85 a 93.06)

Escala de severidad según Vesikari 403 83.33 (72.13 a 91.38) 26.41 (21.78 a 31.46)

Escala de severidad según Clark 403 34.85 (23.53 a 47.58) 73.29 (68.23 a 77.94)

Escala de severidad de acuerdo a ACL 365 78.33 (65.8 a 87.93) 26.56 (21.69 a 31.89)

Combinación: ojos hundidos y vómitos 220 84.21 (68.75 a 93.98) 51.65 (44.14 a 59.1)


67

Simulaciones con los 111 pacientes sin muestra

Simulación a partir de proxies (con proxies en las simulaciones): Con el fin de medir

la robustez del efecto, estimar el potencial sesgo y ver la dirección del efecto en los

pacientes sin muestra se realizaron análisis con pacientes sin muestra simulando la

positividad o no de la diarrea para el rotavirus (caso si era positivo para rotavirus y control

si era negativo para rotavirus), tomando como proxy (variables aproximadas) la variable

combinación ojos hundidos y vómitos y la severidad de la diarrea.

Para las simulaciones, se tomaron los positivos de la variable combinación ojos hundidos

y vómito, asumiéndose que mediante una distribución uniforme que va entre 0 y 1, que el

84% de los que presentaban ojos hundidos y vómitos eran positivos para diarrea

rotavírica (casos), y el 51% de los que no presentaba ojos hundidos y vomito eran

negativos para diarrea rotavírica (controles). Los casos discordantes excluidos de la

variable ojos hundidos y vomito fueron clasificados para el análisis en diarrea rotavírica

severa y no severa, de acuerdo a las tres escalas utilizadas (Vesikari, Clark y ACL). Los

pacientes que presentaban diarrea severa fueron clasificados como casos aleatoriamente

en un 40%, y los que no presentaban diarrea severa fueron clasificados como controles

aleatoriamente en un 20%, de acuerdo al análisis de Kane et al. (2004) (73).

De acuerdo a las anteriores probabilidades, se realizaron 100 simulaciones en Excel, y a

los casos y controles se les estimó la efectividad de diarrea rotavírica en el esquema

completo administrado a tiempo de acuerdo a las diferentes definiciones de diarrea

severa. Los resultados de estas simulaciones se encuentran en las Figura 7, Figura 8 y

Figura 9, en donde la efectividad se describe en el eje Y, y cada simulación en el eje X.

La medida del efecto (efectividad) en los tres diferentes análisis nunca es menor que

cero. Los intervalos de confianza no muestran significancia en >70% de la muestra en los

tres análisis (ver Anexo C.1).

Figura 7. Figura del análisis de sensibilidad resultado de las simulaciones (de acuerdo a la escala de Vesikari) para medir la efectividad de la vacuna antirotavírica en esquema completo administrada a la edad recomendada.


Nota: En el Eje Y se encuentra descrita la efectividad de la vacuna en cada simulación. El cuadrado negro es la efectividad de la vacuna y las líneas negras su intervalo de confianza. Fuente: Calculo del autor. Figura 8. Figura del análisis de sensibilidad resultado de las simulaciones (de acuerdo a la escala de Clark) para medir la efectividad de la vacuna antirotavírica en esquema completo administrada a la edad recomendada.

Nota: En el Eje Y se encuentra descrita la efectividad de la vacuna en cada simulación. El cuadrado negro es la efectividad de la vacuna y las líneas negras su intervalo de confianza. Fuente: Calculo del autor. Figura 9. Figura del análisis de sensibilidad resultado de las simulaciones (de acuerdo a la escala ACL) para medir la efectividad de la vacuna antirotavírica en esquema completo administrada a la edad recomendada.

69

Nota: En el Eje Y se encuentra descrita la efectividad de la vacuna en cada simulación. El cuadrado negro es la efectividad de la vacuna y las líneas negras su intervalo de confianza. Fuente: Calculo del autor.

Simulaciones aleatorias (sin proxies en las simulaciones): Con el fin de medir el

efecto del azar en el análisis de sensibilidad, se asumió que los 111 pacientes sin

muestra tenían una probabilidad aleatoria de ser caso en la estimación de efectividad de

la vacuna a dosis completa (2 dosis) administrada a la edad recomendada (16,8% de los

pacientes incluidos en el análisis de efectividad descrito eran casos). Los resultados de

este análisis se encuentran en la Figura 10. Se realizaron 100 simulaciones, de las en

cuales 34 el intervalo de confianza fue estadísticamente significativo. Todos los caso

base de resultado de efectividad (cuadros negros en la Figura 10), fueron mayores que 0

(ver Anexo C.2).

Figura 10. Figura del análisis de sensibilidad resultado de las simulaciones aleatorias (sin proxy) para medir la efectividad de la vacuna antirotavírica en esquema completo administrada a la edad recomendada.


Nota: En el Eje Y se encuentra descrita la efectividad de la vacuna en cada simulación. El cuadrado negro es la efectividad de la vacuna y las líneas negras su intervalo de confianza. Fuente: Cálculo de los autores.

71

5. Discusión

Los resultados de este estudio evidencian que la vacuna monovalente contra rotavirus en

Colombia, ha sido efectiva para prevenir admisiones a urgencias y diarrea severa, si se

aplica a la edad recomendada. Además, los resultados evidencian que el aumento de

coberturas de vacunación se asocia con una mayor reducción de la tasa de mortalidad

infantil en los departamentos del país.

La OMS recomienda la vacunación contra rotavirus (monovalente o pentavalente) en

todos los países del mundo, especialmente en aquellos en que la mortalidad por diarrea

en menores de 5 años es mayor del 10% (74), debido a la alta carga de enfermedad por

rotavirus en estos países. De acuerdo estimaciones de la OMS, las vacunas contra

rotavirus se han mostrado más eficaces mientras más baja es la tasa de mortalidad (74).

En estimados para Colombia, la eficacia en el país de las vacunas estaría entre 72 y 85%

(74). A pesar de esto, no había evidencia de efectividad en el país hasta el presente

estudio. La efectividad del esquema completo de la vacuna monovalente (2 dosis)

aplicada a la edad recomendada (<8 meses de edad) para prevenir admisiones a

urgencias por diarrea rotavírica, fue de 52,7% (IC 95%, 1,5% a 77,4%; P=0,045).

En Colombia, la carga de mortalidad por diarrea en menores de 5 años es relativamente

baja. La OMS estima que el 4% de todas las muertes en menores de 5 años son debidas

a diarrea. El presente estudio lo estimó en 4,7% entre 1999 y 2008. De la Hoz (30) en un

estudio de costo efectividad estimó la carga potencial de enfermedad con y sin

vacunación y reportó un estimado de 1.260 muertes por diarrea por todas las causas en

2003, mientras que el presente estudio reportó 898 para ese año. De la Hoz estimó 938

muertes anuales con la vacuna monovalente (una reducción del 25% de las muertes por

diarrea en el país), mientras que el presente estudio reporta 221 muertes para el 2010, y

una reducción del 47,3% en la tasa de mortalidad infantil (Tabla 9). Los resultados del

presente estudio ecológico reflejarían una subestimación del efecto potencial de la

vacuna contra rotavirus en estudios previos hechos para Colombia. A pesar que la

reducción en las tasas de mortalidad infantil se pueden deber a otros aspectos (mejoras

en saneamiento, atención en salud, etc.), el ajuste multivariado por expectativa de vida y

tasa de fecundidad departamental mostró que por cada incremento en 1% de la

cobertura de vacunación contra rotavirus, la tasa de mortalidad infantil por diarrea

disminuye un 0,9% (IC 95%, 1,1% a 1,6%).


La efectividad en estudios de casos y controles del esquema completo de la vacuna

pentavalente contra rotavirus para prevenir admisión a hospital se encuentra entre el

87% (IC 95%, 71% a 94%) en el estudio de Staat en Estados Unidos (2011) (68), y 49%

(IC 95%, 19% a 68%) en el estudio de Patel et al. en Nicaragua (2009) (58). La

efectividad para la vacuna monovalente es 76% (IC 95%, 64% a 84%) en El Salvador

(2010) (20). Los resultados de la presente investigación evidencian una menor

efectividad en Colombia. Urbina et al. reportó que solo el 5,3% (12), de las muestras de

diarrea rotavírica eran G1P[8] en el sitio que recolectó más muestras en este estudio

(Cartagena, Colombia). A pesar que la vacuna monovalente también ha mostrado

protección contra G2P[4] (19, 63, 65), Urbina et al. no encontró esta cepa en Cartagena,

lugar del 50% de los casos de diarrea rotavirus positiva y 30% de las muestras en el

presente estudio. Estas consideraciones pudieron haberse relacionado con la disminuida

efectividad de la vacuna en el país. Esto hace que una evaluación que tenga en cuenta la

serotificación de las muestras de rotavirus encontradas sea imperativa. A pesar que la

vacuna se ha mostrado efectiva para disminuir las admisiones a urgencias, y se ha

evidenciado una reducción notable de la mortalidad infantil por diarrea en Colombia, la

distribución de cepas podría dilucidar la relativa baja efectividad de la vacuna en el país.

Otro aspecto que podría estar relacionado con la baja efectividad de la vacuna en el país

es el tiempo transcurrido entre la vacunación y el episodio de diarrea, es decir, la perdida

de efectividad de la vacuna con el tiempo. La efectividad de la vacuna monovalente para

prevenir diarrea rotavírica que necesita admisión a urgencias antes de 9 meses de

aplicada, en dos dosis (a las edades recomendadas) es de 69,9% (IC 95%, 27,5 a

87,5%; P=0,006). Después del periodo de 9 meses de aplicada la vacuna, la efectividad

se reduce a 41% (IC 95%, -32,9% a 73,9%; P=0,202), sin diferencias estadísticamente

significativas. Estos resultados son consistentes con estudios previos sobre la

disminución de eficacia y efectividad que evidencia una disminución de la protección de

la vacuna pentavalente en el grupo de edad de 1 a 4 años (20, 75, 76).

Las coberturas de vacunación en Colombia durante los primeros años de la

implementación masiva fueron relativamente altas para los infantes menores de un año

en algunos departamentos del país. La frecuencia vacunación a la edad recomendada

fue de 90% para la primera dosis y 96% para la segunda dosis. A pesar de estos

porcentajes relativamente altos (de forma agregada en el país), si se excluyen los

pacientes no vacunados a la edad recomendada del análisis, la efectividad de la vacuna

se incrementa y es estadísticamente significativa. Una pérdida de efectividad de la

vacunación podría indicar la necesidad de aumentar la protección de la vacuna mediante

una dosis de refuerzo. Si se llegara a esta necesidad, el impacto en salud pública (costos

de la intervención y reducción adicional de carga de enfermedad) serían muy

importantes. La vacuna monovalente ha mostrado en estudios previos (de Palma, 2010)

que su protección se concentra en las edades de 6 a 11 meses, con una efectividad de

83% (IC 95%, 68% a 91%). En niños cuyas diarreas ocurrieron entre 12 y 24 meses, la

efectividad fue de 59% (IC 95%, 27% a 77%) (20). Esta disminución en la protección

vacunal también se ha visto para la vacuna pentavente, Patel et al. (2012) estudio la

disminución en protección de la vacuna pentavalente y encontró en los <1 año una mayor

73

protección contrastada con los ≥1 año (73% versus 68%, respectivamente), sugiriendo la

necesidad de evaluar una dosis de refuerzo de la vacuna pentavalente (76).

El presente estudio muestra evidencia de la efectividad de la vacuna monovalente contra

rotavirus, y justifica su uso en el PAI colombiano. A pesar de esto, varios aspectos se

deben tener en cuenta acerca de esta vacuna para una implementación más efectiva.

Primero, el aumento de la cobertura de la segunda dosis de la vacuna, de acuerdo a los

resultados del presente estudio, aumentaría la efectividad de la vacunación contra

rotavirus. Segundo, los niños deben vacunarse a la edad recomendada para que la

efectividad sea mayor en la población. La necesidad de cubrir los atrasos en vacunación

en niños que no tenían la edad adecuada, pudo hacer que la muestra de este estudio

estuviera compuesta de una proporción de niños que no fueron vacunados a la edad

recomendada. Esto hace que la efectividad estimada sea menor porque la probabilidad

que un niño de mayor edad haya tenido un episodio de diarrea rotavírica, disminuiría la

frecuencia relativa con la cual tendría diarrea rotavírica subsecuentemente. Finalmente,

la consideración de la pérdida de protección de la vacuna después de más de 9 meses

de aplicada, requiere de análisis posteriores y la posible consideración de una dosis de

refuerzo en la infancia.

Con el fin de obtener una estimación con menos sesgo en la reducción de diarrea

rotavírica en Colombia el presente estudio combina varios diseños. Esta multiplicidad de

diseños enfocados a evidenciar una asociación es relativamente poco frecuente en la

literatura epidemiológica (77, 78). Sin embargo, puede proveer de mecanismos más

fiables para proveer evidencia. El estudio ecológico etiológico de tendencias puede

proveer información importante sobre los efectos agregados de una intervención en un

sitio determinado (46). Además, genera distintos tipos de evidencia ágilmente, lo cual es

útil para la toma decisiones en los tiempos requeridos por los países.

Las vacunas proveen de un efecto indirecto, llamado “efecto rebaño”, en el cual la

población no vacunada se beneficia de la menor circulación del agente infeccioso en el

ambiente (79). Para medir el “efecto rebaño” en estudios al nivel individual se necesitaría

un diseño epidemiológico específico en un estudio que requeriría grandes recursos

económicos, humanos y tecnológicos en un periodo relativamente largo de tiempo.

Muchas veces esto no es factible, especialmente en un país en desarrollo porque la

evaluación de una vacuna debe ser rápida y eficiente con el fin de proveer de evidencia

oportuna a decisores en salud sobre los efectos en la población. Es allí donde el diseño

ecológico, a pesar de sus limitaciones, entraría a jugar un papel fundamental, y es así

donde el efecto ecológico sería importante para medir el “efecto rebaño”. En el presente

estudio la reducción de muertes posvacunación por diarrea por todas las causas se ubicó

en un 49,9%. Esta estimación no reflejaría la efectividad de la vacuna para prevenir

muerte por diarrea rotavírica porque incluye todas las causas de diarrea posibles en

niños. A pesar de esto, este efecto se ve complementado con una asociación entre el

porcentaje de reducción entre la tasa de mortalidad infantil prevacunación y la tasa

posvacunación y el cambio en las coberturas de vacunación en infantes menores de un

año de edad. Esta regresión lineal mostró que por cada punto porcentual que se


incrementa la cobertura de la vacuna contra rotavirus, la proporción de reducción de la

tasa de mortalidad por diarrea en menores de un año en Colombia se aumenta en 2,3%

(IC 95%,1.3% a 3.3%; P<0,001).

En la regresión negativa binomial de departamentos agrupados por coberturas de

vacunación se pudo ver que los departamentos con menor cobertura (<50%) la

disminución de la diarrea posvacunación no fue estadísticamente significativa, mientras

que en los departamentos con mayor cobertura de vacunación (>75%) la reducción en

2009-2010 fue aproximadamente 4 veces mayor que en 1999-2008. Además de esto, se

realizó un modelo de regresión negativa binomial de datos panel en el cual se evidencia,

univariada y multivariadamente, el efecto de la vacunación contra rotavirus sobre las

muertes por diarrea por todas las causas. Este modelo de regresión negativa binomial de

datos panel provee una mayor relación causal de la asociación entre disminución

mortalidad y vacunación, al tener en cuenta la variabilidad de los diversos años en las

coberturas de vacunación.

Los estudios ecológicos pueden mostrar dentro de sus limitaciones lo que se denomina

“falacia ecológica”. La “falacia ecológica” es el sesgo que puede ocurrir analizando datos

agregados y no individuales, es decir, la heterogeneidad resultante de la exposición y

covariables analizados agregadamente (46). Sin embargo, los estudios ecológicos

pueden dilucidar un efecto, siempre y cuando estén bien realizados, ajusten por factores

de confusión importantes, y existan estudios al nivel individual que corroboren los

hallazgos. En el caso de la vacuna monovalente contra rotavirus, un ensayo clínico

mostró que la disminución en diarrea rotavírica severa fue de 85% (IC 95%, 71%-93%)

(17), y el estudio ecológico de Richardson et al. en México mostró una reducción de 35%

(IC 95%, 29%-39%) en muertes en menores de cinco años después de la introducción de

la vacuna monovalente. Estos datos y el presente estudio de casos y controles

evidencian que no hay “falacia ecológica” en la asociación entre vacunación contra

rotavirus y disminución de muertes.

El estudio de casos y controles para medir la efectividad vacunal contra diarrea rotavírica

se vio limitado por la no obtención de muestras contra rotavirus en el 21,6% de los

pacientes detectados (111 pacientes) e historial de vacunación en 26 pacientes con

muestra. El análisis de sensibilidad permite dilucidar este sesgo del historial de

vacunación al asumir mejores y peores escenarios en el contexto del presente estudio.

Así, en el presente estudio, en el peor escenario, la vacuna no es efectiva, en el mejor

escenario la vacuna es efectiva para prevenir diarrea admitida a urgencias. También se

realizaron análisis de sensibilidad en los pacientes sin muestra. El novedoso análisis de

sensibilidad con simulaciones de probabilidades aleatorias del presente estudio (no se

encontró otro análisis similar en la literatura), en el cual las probabilidades se

determinarían mediante proxies de diarrea rotavírica o de forma aleatoria (dependiendo

de la probabilidad de ser caso en la estimación), plantea preguntas e hipótesis

metodológicas interesantes. El caso base de efectividad en estos dos análisis

probabilísticos nunca fue menor que 0 (la vacuna nunca dejo ser efectiva), a pesar de

esto, los intervalos de confianza en más de un tercio de la muestra en los dos análisis

75

(con y sin proxies) no mostraron significancia estadística. El hecho que el análisis con y

sin proxies sea parecido puede deberse a que no hay variables que puedan predecir

adecuadamente diarrea rotavírica, siendo el azar el que dicte las diferencias. Si se

llegaren a recolectar variables que predicirían diarrea rotavírica, este tipo de análisis

podría a llegar a ser importantes para dilucidar el posible sesgo de los pacientes sin

muestra. Otro punto a tener en cuenta es que es más probable que la diarrea de los

pacientes sin muestra sea no severa (medida mediante la escala de Vesikari). Esto hace

que la probabilidad que un paciente sea caso es menor si se asume que la diarrea

rotavírica es más severa, como los estudios anteriores de diarrea rotavírica han

encontrado (36, 37), direccionando este sesgo en el resultado de este análisis hacia una

subestimación de la efectividad de la vacuna. A pesar que en los resultados de la

presente investigación la diarrea rotavírica no fue significativamente severa comparada

con la diarrea no rotavírica, el grado de deshidratación y vómitos fueron

significativamente mayores en los casos. Debido al posible sesgo producido por la menor

severidad de la diarrea rotavírica en pacientes sin muestra, la subestimación de la

efectividad del análisis probabilístico pudo ser marcada, al basarse en probabilidades de

los pacientes con muestra en los cuales la diarrea es más severa. A pesar de esto, si es

necesario, sería importante que en estudios posteriores se evalúe un mejor predictor de

diarrea rotavírica.

La combinación de los dos diseños epidemiológicos ayuda a dilucidar la causa de la

asociación entre vacunación contra rotavirus y disminución de morbilidad y mortalidad.

Además del presente estudio, si se tiene en cuenta el cuerpo de evidencia acerca de la

vacunación contra rotavirus, la causalidad estaría fuertemente evidenciada. Siendo más

importante el tamaño del efecto epidemiológico en el contexto de Colombia (80), que la

evidencia de simple efecto de reducción de enfermedad.

Esta investigación tiene varias limitaciones. La principal limitación del estudio en el país

es la obtención del carné de vacunación para las los casos y los controles. Esto puede

afectar tanto los casos como los controles, y será minimizado con la inclusión de aquellos

casos y controles en donde se obtenga una certificación verídica por escrito (carné de

vacunación) del antecedente de vacunación. La proporción de muestras sin antecedente

de vacunación fue del 6,4%. A pesar de esto, este valor es parecido o más bajo que

estudios previamente publicados sobre el tema (59).

El estudio ecológico pudo verse limitado por sesgos de información al momento de

recolección de datos por parte del DANE y selección por el subregistro de muertes. A

pesar de esto, la enfermedad diarreica aguda es un diagnóstico relativamente fácil de

hacer por un facultativo entrenado, y la causa básica de muerte esta estandarizada en

los certificados de defunción del DANE. Otro aspecto está relacionado con el subregistro

de muertes por parte del DANE, que pudo llevar a sesgos de selección en el estudio. Los

estimados de la tasa de mortalidad infantil en Colombia que reporta el Banco Mundial

tienen en cuenta el subregistro de muertes. En la Figura 3 se muestra como sesgo se

estima como mínimo porque la mortalidad ajustada, tanto del Banco Mundial como del

DANE, se acercan mucho a los estimados crudos del DANE.


Otra importante limitación está relacionada la potencia estadística. La potencia en este

estudio se encuentra por debajo de los estándares recomendados (80%), y se ubica

entre un 30% y un 56% para la asociación con el esquema completo de una y dos dosis,

respectivamente. Esta falta de potencia estadística hace necesario un fortalecimiento de

los sistemas de vigilancia epidemiológica que permitan obtener más evidencia acerca de

la efectividad de la vacuna monovalente para prevenir admisiones a urgencias en el país.

A pesar de las limitaciones, el presente estudio revela que la vacuna contra rotavirus es

menos efectiva en sitios de alta morbilidad y mortalidad por diarrea de Colombia si se

contrasta con estudios de otros países de Latinoamérica. Además, plantea hipótesis

importantes sobre la disminución de la efectividad de la vacuna antirotavírica después de

nueve meses de aplicada en Colombia. Esta hipótesis necesitaría de estudios posteriores

para tener mayor evidencia. Desde el punto de vista metodológico, el hecho que el

presente estudio haya usado varios diseños para evidenciar la efectividad de una vacuna

lo hace novedoso, al menos en la región latinoamericana. Además, varios aspectos de

los análisis esta investigación (el uso de regresiones binomiales negativas en estudios

ecológicos y de datos panel, la creación de una nueva escala de diarrea severa, el uso

de análisis de sensibilidad probabilístico con pacientes sin vacunación o muestra), lo

hacen innovador en el campo de la epidemiología. En la revisión de la literatura

realizada, no se han encontrado estudios previos que hicieran uso de los diversos

sofisticados métodos de análisis presentados en esta investigación. Es por eso que la

presente investigación, además de presentar estimados fiables de la efectividad de la

vacuna antirotavírica en Colombia, es un avance metodológico modesto pero significativo

en el campo de la disciplina científica epidemiológica.

6. Conclusiones y recomendaciones

6.1 Conclusiones

La vacuna monovalente contra rotavirus en Colombia ha sido efectiva para

prevenir admisiones a urgencias y diarrea severa si se aplica a la edad

recomendada.

La efectividad del esquema completo de la vacuna monovalente (2 dosis)

aplicada a la edad recomendada (<8 meses de edad) para prevenir admisiones a

urgencias por diarrea rotavírica fue de 52,7% (IC 95%, 1,5% a 77,4%; P=0,030).

La efectividad de la vacuna monovalente contra rotavirus disminuye 9 meses

después de aplicada.

El aumento de coberturas de vacunación por departamentos se asocia con una

mayor reducción de la tasa de mortalidad infantil en Colombia.

Por cada incremento en 1% de la cobertura de vacunación contra rotavirus, la

tasa de mortalidad infantil por diarrea disminuye en los departamentos de

Colombia un 0,9% (IC 95%, 1,1% a 1,6%).

78

6.2 Recomendaciones

Incrementar esfuerzos para aumentar coberturas de vacunación en los

departamentos de Colombia con mayor mortalidad por rotavirus.

Evaluar la necesidad de una dosis de refuerzo de la vacuna monovalente contra

rotavirus en la infancia en estudios subsecuentes.

Fortalecer los sistemas de vigilancia epidemiológica para la detección de diarrea

rotavírica para que permitan evaluar:

1) Los serotipos prevalentes en las diarreas rotavíricas en el país.

2) La pérdida de efectividad de la vacuna después de 9 meses de aplicada.

Anexo A. Operacionalización de variables.

A.1. Operacionalización de variables del estudio ecológico

Tabla 35. Operacionalización de las variables del estudio ecológico.

Variable Tipo de Variable

Operacionalización Índice

Cobertura de vacunación contra rotavirus Unidad de Medida: Porcentaje de vacunados

Continua Número de dosis administradas dividido entre la población susceptible de ser vacunada.

- % de vacunados

Tasa de Fecundidad general Unidad de Medida: Número de nacimientos por cada mil mujeres en edad fértil (en un año).

Continua Número de nacimientos por cada mil mujeres en edad fértil (en un año). Esta dada por la fórmula:

- Número de nacimientos por cada mil mujeres en edad fértil

Expectativa de vida Unidad de Medida: Años

Continua Número esperado de años de vida faltantes desde un edad especifica. Para este estudio, se utilizó expectativa de vida desde el nacimiento.

- Número de años

Muertes en menores de 5 años Unidad de Medida: Número de muertes

Discreta (conteo)

Muertes en menores anuales de 5 años durante el periodo seleccionado.

- Número de muertes en menores de 5 años

Muertes en menores de 1 años Unidad de Medida: Número de muertes

Discreta (conteo)

Muertes en menores anuales de 1 año durante el periodo seleccionado.

- Número de muertes en menores de 1 año

Nacimientos Unidad de Medida: Número de nacimientos

Discreta (conteo)

Número de nacimientos durante el periodo seleccionado. - Número de nacimientos durante el periodo seleccionado.

Población: Unidad de Medida: Número de personas

Discreta (conteo)

Número de personas estratificadas por edad. - Número de personas


A.2. Operacionalización de variables del estudio de casos y controles

Tabla 36. Operacionalización de las variables del estudio de casos y controles.

Variable Tipo de Variable

Operacionalización Índice

Vacunación Unidad de Medida: No (0) y Sí (1)

Dicotómica Solo el que tengan el carné de vacunación se le llamará vacunado o no vacunado. Vacunados: nacido después del 1 Enero de 2009 y tiene al menos 8 semanas de edad con carné de vacunación marcado en el ítem de Rotavirus. No vacunación: nacido después del 1 Enero de 2009 y tiene al menos 8 semanas de edad con carné de vacunación no marcado en el ítem de Rotavirus.

- % de vacunados

Diarrea Unidad de Medida: No (0) y Sí (1)

Dicotómica Diarrea será definida como 3 ó más deposiciones al día, por más de 24 horas y por menos de 15 días.

- % de diarrea

Hospitalización Unidad de Medida: No (0) y Sí (1)

Dicotómica Se considerará hospitalizado una vez el médico que atiende el paciente lo considere como suficientemente grave como para ser hospitalizado.

- % de hospitalización

Hidratación intravenosa Unidad de Medida: No (0) y Sí (1)

Dicotómica Se considerará con hidratación intravenosa (IV) una vez el médico que atiende el paciente lo considere como suficientemente grave como para ser hidratado IV.

- % de rehidratación oral

Intolerancia a la vía oral Unidad de Medida: No (0) y Sí (1)

Dicotómica Presencia de vómitos repetidos en el paciente. Rechazo o imposibilidad de hidratación oral en el paciente, considerado por el médico tratante.

- % Intolerancia a la vía oral

Enfermedad por Rotavirus Unidad de Medida: No (0) y Sí (1)

Dicotómica Confirmación por ELISA del virus de Rotavirus en heces fecales de los pacientes después de la realización del test rápido para Rotavirus.

- % de Casos Rotavirus positivo

Peso Unidad de Medida: Gramos

Intervalo Peso del paciente - Media - Mediana

Talla Unidad de Medida: Centímetros

Intervalo Talla del paciente mediante cintra métrica estandarizada en centímetros.

- Media - Mediana

Edad Unidad de Medida: Años

Intervalo Edad del paciente según la fecha de nacimiento dada por los acudientes, menos la fecha de recolección de datos.

- Media - Mediana

Condición al final del seguimiento Unidad de Medida: Vivo (0) y Muerto (1)

Dicotómica Estado al alta hospitalaria - %

Días de hospitalización

Continua Fecha de egreso menos la fecha de ingreso - Media

81

Unidad de Medida: Días

- Mediana

Días de urgencia Unidad de Medida: Días

Continua Días en urgencia - Media - Mediana

Días de hospitalización en pediatría Unidad de Medida: Días

Continua Días de hospitalización en pediatría

- Media - Mediana

Días de hospitalización en cuidado intensivo Unidad de Medida: Días

Continua Días de hospitalización en la unidad de cuidado intensivo

- Media - Mediana

Carné de vacunación Unidad de Medida: No (0) y Sí (1)

Dicotómica Presencia del carné de vacunación

- %

Peso al nacer Unidad de Medida: Gramos

Continua Peso al nacer, de acuerdo a la madre o cuidador - Media - Mediana

Fiebre Unidad de Medida: No (0) y Sí (1)

Dicotómica Presencia de fiebre de acuerdo a una temperatura mayor de 38°C

- %

Vómitos Unidad de Medida: No (0) y Sí (1)

Dicotómica Presencia de vómitos - %

Número de vómitos en las primeras 24 horas Unidad de Medida: Episodios

Continua Número de vómitos en las primeras 24 horas

- Media - Mediana

Días con diarrea Unidad de Medida: Días

Continua Fecha de terminación de la diarrea menos fecha de inicio de la diarrea

- Media - Mediana

Características de las heces

Unidad de Medida: Líquidas Semilíquidas y Sanguinolentas

Nominal Características de las heces (líquidas semilíquidas y sanguinolentas)

- %

Deshidratación al ingreso Unidad de Medida: No (0) y Sí (1)

Dicotómica Deshidratación al ingreso de acuerdo al facultativo pediatra

- %

Grado de deshidratación Unidad de Medida: Leve Moderado y Severo

Ordinal Grado de deshidratación de acuerdo al facultativo pediatra

- %


Recibió antibiótico antes del ingreso Unidad de Medida: No (0) y Sí (1)

Dicotómica Recibió antibiótico antes del ingreso de acuerdo a la madre

- %

Tratamiento de hidratación intravenosa Unidad de Medida: No (0) y Sí (1)

Dicotómica Tratamiento de hidratación intravenosa de acuerdo a la historia clínica

- %

Antibiótico en la estancia Unidad de Medida: No (0) y Sí (1)

Dicotómica Antibiótico en la estancia hospitalaria de acuerdo a la historia clínica

- %

Más personas con diarrea en el hogar Unidad de Medida: No (0) y Sí (1)

Dicotómica Presencia de personas con diarrea en el hogar diferentes al caso o el control en el estudio de acuerdo al cuidador

- %

Habitaciones para dormir en la casa Unidad de Medida: Número de habitaciones

Continua Habitaciones para dormir en la casa de acuerdo al cuidador

- Media - Mediana

Presencia de radio en el hogar Unidad de Medida: No (0) y Sí (1)

Dicotómica Presencia de radio en el hogar de acuerdo al cuidador

- %

Presencia de televisión en el hogar Unidad de Medida: No (0) y Sí (1)

Dicotómica Presencia de televisión en el hogar

- %

Presencia de refrigerador en el hogar Unidad de Medida: No (0) y Sí (1)

Dicotómica Presencia de refrigerador en el hogar de acuerdo al cuidador

- %

Presencia de bicicleta en el hogar Unidad de Medida: No (0) y Sí (1)

Dicotómica Presencia de bicicleta en el hogar de acuerdo al cuidador

- %

Presencia de motocicleta en el hogar Unidad de Medida: No (0) y Sí (1)

Dicotómica Presencia de motocicleta en el hogar de acuerdo al cuidador

- %

Presencia de auto en el hogar Unidad de Medida: No (0) y Sí (1)

Dicotómica Presencia de auto en el hogar de acuerdo al cuidador

- %

Presencia de teléfono en el hogar

Dicotómica Presencia de teléfono en el hogar de acuerdo al cuidador

- %

83

Unidad de Medida: No (0) y Sí (1)

Presencia de computador en el hogar Unidad de Medida: No (0) y Sí (1)

Dicotómica Presencia de computador en el hogar de acuerdo al cuidador

- %

Cuantas veces hospitalizado

Unidad de Medida: 0 veces, 1-2 veces, 3-5 veces

Nominal Hospitalizaciones previas por cualquier causa de acuerdo al cuidador

- %

Cuantas veces hospitalizado por diarrea Unidad de Medida: 0 veces, 1-2 veces, 3-5 veces

Nominal Hospitalizaciones previas por diarrea de acuerdo al cuidador

- %

Días vómito antes del ingreso Unidad de Medida:

Continua Días de vómito antes del ingreso de acuerdo al cuidador

- Media - Mediana

Temperatura Unidad de Medida: °C

Continua Temperatura axilar mayor en la estancia hospitalaria

- Media - Mediana

Plan C de rehidratación Unidad de Medida: No (0) y Sí (1)

Dicotómica Plan C de rehidratación de acuerdo al pediatra

- %


Anexo B. Definición de diarrea aguda severa mediante Análisis de Clase Latente (ACL).

Este anexo describe la metodología utilizada para la definición de diarrea severa utilizada

en el estudio de casos y controles que mide la efectividad de la vacuna monovalente

contra diarrea rotavírica severa.

B.1. Antecedentes

El acuerdo observado entre las escalas de Vesikari y Clark en la estimación fue de

47,7%, y el acuerdo más allá del azar, Kappa, fue de 13,8% (error estándar, 3%).

Tabla 37. Concordancia entre las escalas de Vesikari y Clark en una muestra de niños con diarrea en Colombia.

Escala de Vesikari <11 (diarrea no severa)

Escala de Vesikari ≥11 (diarrea severa)

Total

Escala de Clark <16 (diarrea no severa)

81 208 289

Escala de Clark ≥16 (diarrea severa)

11 119 130

Total 92 327 419 Kappa: 0.1381; Error estándar: 0.0309 (P<0.001). Fuente: Cálculos del autor.

B.2. Metodología

El estudio prospectivo de casos y controles proveyó los datos necesarios para la

realización de la escala. Este estudio, donde los casos son pacientes con diarrea

rotavírica, y los controles pacientes con diarrea no rotavírica, siguió los pacientes con y

sin diarrea rotavírica durante su estancia hospitalaria.

Población

Los criterios de inclusión y exclusión de este análisis difieren del estudio de casos y

controles únicamente en la separación del seguimiento en casos (diarrea rotavírica) y

controles (diarrea no rotavírica).

Criterios de inclusión: Niño nacido posterior al 1º de Enero de 2009 hospitalizado por

diarrea severa (con síntomas que no hayan comenzado antes de 15 días), definida como

todo episodio de diarrea que no ha podido ser tratada por rehidratación oral por

presencia de vómito, o intolerancia oral o perdida excesiva de líquido en las heces.

85


infecciosa o crónica adyacente al cuadro de gastroenteritis, ó niños con EDA nosocomial

y niños con diarrea de más de 15 días serán excluidos del estudio.

Definición y recolección de variables

Las variables de este análisis se recolectaron bajo el contexto del estudio de casos y

controles. La operacionalización de variables recolectadas en el estudio está en el Anexo

A.2.

Para la realización de esta definición mediante ACL, se utilizaron variables que están

relacionadas con diarrea severa de acuerdo a evidencia y consensos previos y

experiencia clínica (40). Estas variables a analizar son:

Fiebre (presencia o ausencia): El marco de definición de la diarrea severa solo

incluye agentes etiológicos infecciosos (ver Criterios de inclusión y exclusión), por

lo tanto, la presencia de fiebre como alteración sistémica indicativa de una posible

enfermedad infecciosa es importante y fundamental en una escala de severidad

de diarrea por causa infecciosa.

Vomito (presencia o ausencia): Los vómitos repetidos pueden ser una

manifestación grave de una enfermedad y pueden llevar a intolerancia a la vía

oral. Esta intolerancia puede llevar a deshidratación y eventual muerte si no se

trata adecuadamente.

Número de deposiciones en 24 horas: Esta variable define enfermedad diarrea

aguda. Un número mayor de deposiciones en 24 horas podría estar asociado a

una mayor severidad de la etiología de la diarrea. La mediana y rango

intercuartílico de número de deposiciones durante las primeras 24 horas en la

muestra es 7 deposiciones (RIC, 5-10). Se categorizó esta variable de acuerdo al

percentil 25°.

Deshidratación al ingreso (presencia o ausencia): La deshidratación es una de

las medidas de severidad de la diarrea estándar en las escalas propuestas y

estudios realizados (40).

Tratamiento con hidratación intravenosa (presencia o ausencia): Es un medidor

de deshidratación en la población con intolerancia a la vía oral.

Condición al ingreso (bien o alerta, agitado o irritable, y letárgico o inconsciente):

Ojos hundidos (presencia o ausencia): La presencia de ojos hundidos es un signo

de deshidratación moderada de acuerdo a la OMS. Por lo tanto, y como parte del

continuum salud-enfermedad de la enfermedad diarreica, se incluyó en la escala.

Análisis de datos

Un Análisis de Clase Latente (ACL) se realizó para definir diarrea aguda severa. Se

escogieron variables relacionadas con diarrea severa de acuerdo a la literatura.


El ACL se utiliza en epidemiología para estimar una variable cuando no existe un

„estándar de oro‟ para definir un desenlace. El supuesto de independencia local asume

que las repuestas dicotómicas son independientes. En medicina y especialmente en este

estudio, no se cumple este supuesto, por lo tanto, se utilizó un modelo de clase latente

de efectos aleatorios (81), de la forma siguiente:

Donde Φ es la función de densidad acumulada de la distribución normal. Las dos

variables D y T se asumen independientes. Este análisis se realizó en el software Laten

GOLD (Latent GOLD versión 4.5; Statistical Innovations; Belmont, USA).

B.3. Resultados

Descripción de las variables de interés en la muestra

La mayoría de los pacientes analizados no tenían fiebre (66,4%). El 38,6% no

presentaban deshidratación al ingreso, el 44.8% fueron ingresados con tratamiento

intravenoso. La mayoría de pacientes admitidos a urgencias demoró 1 día en el centro

hospitalario (67%), solo un 3,3% demoró menos de 1 día (Tabla 38).

Tabla 38. Descripción de las variables evaluadas para definir diarrea severa mediante el ACL.

Variables n (%)

Temperatura

Sin fiebre (<38,2 °C) 340 66,4

Fiebre entre 38,2-38,7 °C 37 7,2

Fiebre entre >38,7 °C 135 26,3

Grado de deshidratación al ingreso

Sin deshidratación al ingreso 187 38,6

Leve 107 22,1

Moderada 144 29,7

Severa 46 9,5

Tratamiento intravenoso

Si 221 44,8

No 272 55,1

Días en el centro de salud

<1 día 11 3,3

1 día 317 67,0

2 días 76 16,0

3 días 31 6,5

>4 días 38 4,5

Deposiciones en 24 horas

<5 deposiciones 50 10,0

Entre 5-7 deposiciones 134 26,8

Entre >7 deposiciones 316 63,0 Fuente: Cálculos del autor.

87

Tabla 39. Probabilidad condicional de cada categoría de las variables analizadas mediante ACL (n = 459).

Clase 1 “Diarrea Severa”

Sensibilidad

Clase 2 “Diarrea Leve”

1 - Especificidad

Probabilidad de pertenencia a la clase 0.72 0.28

Fiebre Sin fiebre 0.26 0.34 Con fiebre 0.74 0.66 Vomito Sin vomito 0.27 0.39 Con vomito 0.73 0.61 Estado de deshidratación al ingreso Sin deshidratación 0.16 0.93 Con deshidratación 0.84 0.07 Tratamiento de hidratación intravenoso Sin tratamiento 0.26 0.92 Con tratamiento 0.74 0.08 Condición al ingreso Bien, alerta 0.38 0.97 Agitado, irritable, Letárgico, inconsciente 0.62 0.03 Ojos hundidos al ingreso

Sin ojos hundidos al ingreso 0.52 0.97 Con ojos hundidos al ingreso 0.48 0.03 Deposiciones

<5 deposiciones 0.18 0.34 ≥5 deposiciones 0.82 0.66 Fuente: Cálculos del autor.

Se dicotomizaron las variables incluidas en el ACL. Se definió de acuerdo a las

probabilidades condicionales de pertenencia a clase, que la Clase 1 era diarrea severa.

Los patrones de respuesta para los cuales se espera que la diarrea sea severa o no se

encuentran en la Tabla 40. En esta Tabla también se encuentran las frecuencias

observadas en la muestra por patrón de respuesta, así como el error de clasificación de

cada uno de las respuestas posibles para cada una de las 7 variables.

Características de la diarrea severa de acuerdo al ACL

Se observa que los 3 errores de clasificación del ACL más altos no se encuentran en la

muestra observada, por lo que su frecuencia en niños menores de 2 años con diarrea

sería muy baja. Los pacientes con un error de clasificación en la muestra mayor de 40%

representan solamente el 2,4% de todos los pacientes observados.


Tabla 40. Patrones de respuesta, frecuencia y error de clasificación, dado por el ACL.

Fiebre Vomito Deshidrataci

ón Tratamiento

IV Condición al ingreso mala

Ojos hundidos

≥5 Deposicione

s en 24h

Frecuencia absoluta

Diarrea Severa

Error de Clasificación

No No No No No No No 4 No 2.0%

No No No No No No Si 14 No 7.0%

No No No No No Si No 0 No 23.6%

No No No No No Si Si 1 Si 42.5%

No No No No Si No No 0 No 42.3%

No No No No Si No Si 0 Si 25.5%

No No No No Si Si No 0 Si 11.2%

No No No No Si Si Si 0 Si 2.6%

No No No Si No No No 3 No 35.1%

No No No Si No No Si 4 Si 33.0%

No No No Si No Si No 0 Si 11.9%

No No No Si No Si Si 0 Si 2.9%

No No No Si Si No No 0 Si 5.1%

No No No Si Si No Si 1 Si 1.3%

No No No Si Si Si No 0 Si 0.6%

No No No Si Si Si Si 0 Si 0.1%

No No Si No No No No 0 Si 49.1%

No No Si No No No Si 2 Si 20.2%

No No Si No No Si No 0 Si 6.9%

No No Si No No Si Si 0 Si 1.6%

No No Si No Si No No 1 Si 2.8%

No No Si No Si No Si 4 Si 0.7%

No No Si No Si Si No 1 Si 0.3%

No No Si No Si Si Si 0 Si 0.1%

No No Si Si No No No 0 Si 3.6%

No No Si Si No No Si 3 Si 0.9%

No No Si Si No Si No 0 Si 0.3%

No No Si Si No Si Si 0 Si 0.1%

No No Si Si Si No No 0 Si 0.1%

No No Si Si Si No Si 3 Si 0.0%

No No Si Si Si Si No 0 Si 0.0%

No No Si Si Si Si Si 3 Si 0.0%

No Si No No No No No 7 No 1.5%

No Si No No No No Si 12 No 5.6%

No Si No No No Si No 0 No 13.3%

No Si No No No Si Si 0 No 42.3%

No Si No No Si No No 1 No 30.3%

No Si No No Si No Si 0 Si 34.2%

No Si No No Si Si No 0 Si 22.3%

No Si No No Si Si Si 2 Si 5.4%

No Si No Si No No No 0 No 27.0%

No Si No Si No No Si 4 Si 39.5%

No Si No Si No Si No 0 Si 22.1%

No Si No Si No Si Si 0 Si 5.5%

No Si No Si Si No No 1 Si 8.8%

No Si No Si Si No Si 2 Si 2.1%

No Si No Si Si Si No 0 Si 1.3%

No Si No Si Si Si Si 1 Si 0.3%

No Si Si No No No No 2 No 40.7%

No Si Si No No No Si 3 Si 25.7%

No Si Si No No Si No 1 Si 13.8%

No Si Si No No Si Si 1 Si 3.2%

No Si Si No Si No No 1 Si 5.1%

No Si Si No Si No Si 7 Si 1.2%

No Si Si No Si Si No 1 Si 0.7%

No Si Si No Si Si Si 0 Si 0.1%

No Si Si Si No No No 1 Si 5.6%

No Si Si Si No No Si 7 Si 1.4%

No Si Si Si No Si No 2 Si 0.7%

No Si Si Si No Si Si 4 Si 0.1%

No Si Si Si Si No No 2 Si 0.2%

No Si Si Si Si No Si 7 Si 0.1%

No Si Si Si Si Si No 4 Si 0.0%

No Si Si Si Si Si Si 12 Si 0.0%

Si No No No No No No 7 No 2.3%

Si No No No No No Si 21 No 8.2%

Si No No No No Si No 0 No 24.5%

Si No No No No Si Si 1 Si 40.7%

Si No No No Si No No 0 No 44.8%

Si No No No Si No Si 2 Si 23.1%

89

Si No No No Si Si No 0 Si 11.2%

Si No No No Si Si Si 0 Si 2.5%

Si No No Si No No No 0 No 38.4%

Si No No Si No No Si 4 Si 29.4%

Si No No Si No Si No 0 Si 11.6%

Si No No Si No Si Si 1 Si 2.8%

Si No No Si Si No No 0 Si 4.7%

Si No No Si Si No Si 4 Si 1.2%

Si No No Si Si Si No 0 Si 0.6%

Si No No Si Si Si Si 1 Si 0.1%

Si No Si No No No No 0 Si 45.8%

Si No Si No No No Si 7 Si 17.8%

Si No Si No No Si No 0 Si 6.8%

Si No Si No No Si Si 1 Si 1.5%

Si No Si No Si No No 0 Si 2.6%

Si No Si No Si No Si 3 Si 0.6%

Si No Si No Si Si No 1 Si 0.3%

Si No Si No Si Si Si 4 Si 0.1%

Si No Si Si No No No 2 Si 3.2%

Si No Si Si No No Si 14 Si 0.8%

Si No Si Si No Si No 1 Si 0.3%

Si No Si Si No Si Si 4 Si 0.1%

Si No Si Si Si No No 3 Si 0.1%

Si No Si Si Si No Si 7 Si 0.0%

Si No Si Si Si Si No 2 Si 0.0%

Si No Si Si Si Si Si 5 Si 0.0%

Si Si No No No No No 18 No 1.6%

Si Si No No No No Si 28 No 6.3%

Si Si No No No Si No 0 No 13.4%

Si Si No No No Si Si 3 No 42.8%

Si Si No No Si No No 1 No 31.2%

Si Si No No Si No Si 1 Si 32.7%

Si Si No No Si Si No 2 Si 22.5%

Si Si No No Si Si Si 3 Si 5.5%

Si Si No Si No No No 1 No 28.5%

Si Si No Si No No Si 6 Si 37.0%

Si Si No Si No Si No 0 Si 22.2%

Si Si No Si No Si Si 2 Si 5.5%

Si Si No Si Si No No 1 Si 8.6%

Si Si No Si Si No Si 1 Si 2.0%

Si Si No Si Si Si No 1 Si 1.3%

Si Si No Si Si Si Si 8 Si 0.3%

Si Si Si No No No No 4 No 42.4%

Si Si Si No No No Si 6 Si 23.9%

Si Si Si No No Si No 1 Si 13.9%

Si Si Si No No Si Si 3 Si 3.2%

Si Si Si No Si No No 0 Si 5.0%

Si Si Si No Si No Si 10 Si 1.1%

Si Si Si No Si Si No 2 Si 0.7%

Si Si Si No Si Si Si 9 Si 0.1%

Si Si Si Si No No No 4 Si 5.4%

Si Si Si Si No No Si 20 Si 1.3%

Si Si Si Si No Si No 4 Si 0.7%

Si Si Si Si No Si Si 12 Si 0.1%

Si Si Si Si Si No No 3 Si 0.2%

Si Si Si Si Si No Si 24 Si 0.1%

Si Si Si Si Si Si No 14 Si 0.0%

Si Si Si Si Si Si Si 43 Si 0.0%

Nota: IV: Intravenoso.



Concordancia entre las escalas previas de definición de diarrea severa y escala

basada en ACL

La concordancia entre la escala de Vesikari y la escala basada en ACL fue de 0,41, y

entre la escala de Clark y la escala basada en ACL fue de 0,25. El análisis de la

concordancia mediante kappa mostró que la escala de Vesikari es más parecida a la

escala ACL que la escala de Clark.

Tabla 41. Concordancia entre la escala de Vesikari y escala basada en ACL.

Escala de Vesikari <11

(diarrea no severa)

Escala de Vesikari ≥11

(diarrea severa) Total

Diarrea no severa (ACL) 55 54 109

Diarrea severa (ACL) 33 265 298

Total 88 319 407 Kappa: 0.4195; (SE: 0.0491).


Tabla 42. Concordancia entre la escala de Clark y escala basada en ACL.

Escala de Clark ≤16 (diarrea no severa)

Escala de Clark >16 (diarrea severa)

Total

Diarrea no severa (ACL) 122 4 126

Diarrea severa (ACL) 195 137 332

Total 317 141 458 Kappa: 0.2591; (SE: 0.0321).


91

Anexo C. Análisis de sensibilidad del estudio de Casos y Controles

B.1. Análisis de sensibilidad aleatorio del estudio de Casos y Controles con proxies

Tabla 43. Análisis de sensibilidad resultado de las simulaciones (de acuerdo a la escala de Vesikari) para medir la efectividad de la vacuna antirotavírica en esquema completo administrada a la edad recomendada.

Número de la simulación

vacunados/Casos (%) vacunados/Controles (%) Efectividad (IC 95%)

1 67/83 (81) 247/286 (86) 33.9 (-24.6 a 65)

2 71/86 (83) 243/283 (86) 22.1 (-48 a 59)

3 66/85 (78) 248/284 (87) 49.6 (7 a 72.7)

4 62/81 (77) 252/288 (88) 53.4 (13.8 a 74.8)

5 66/81 (81) 248/288 (86) 29 (-35.2 a 62.8)

6 64/82 (78) 250/287 (87) 47.4 (2.2 a 71.7)

7 66/87 (76) 248/282 (88) 56.9 (21.3 a 76.4)

8 58/76 (76) 256/293 (87) 53.4 (13 a 75.1)

9 67/87 (77) 247/282 (88) 52.5 (13 a 74.1)

10 63/80 (79) 251/289 (87) 43.9 (-5.1 a 70.1)

11 64/82 (78) 250/287 (87) 47.4 (2.2 a 71.7)

12 62/79 (78) 252/290 (87) 45 (-3.1 a 70.7)

13 68/86 (79) 246/283 (87) 43.2 (-5.3 a 69.4)

14 66/84 (79) 248/285 (87) 45.3 (-1.5 a 70.6)

15 60/76 (79) 254/293 (87) 42.4 (-9.1 a 69.6)

16 66/83 (80) 248/286 (87) 40.5 (-11.2 a 68.2)

17 65/82 (79) 249/287 (87) 41.6 (-9.2 a 68.9)

18 66/84 (79) 248/285 (87) 45.3 (-1.5 a 70.6)

19 60/76 (79) 254/293 (87) 42.4 (-9.1 a 69.6)

20 71/89 (80) 243/280 (87) 39.9 (-11.2 a 67.6)

21 68/88 (77) 246/281 (88) 51.6 (11.4 a 73.6)

22 64/81 (79) 250/288 (87) 42.8 (-7.2 a 69.5)

23 65/81 (80) 249/288 (86) 36.4 (-20.1 a 66.3)

24 66/82 (80) 248/287 (86) 35.1 (-22.3 a 65.7)

25 69/88 (78) 245/281 (87) 46.6 (1.8 a 71)

26 66/83 (80) 248/286 (87) 40.5 (-11.2 a 68.2)

27 63/80 (79) 251/289 (87) 43.9 (-5.1 a 70.1)

28 58/74 (78) 256/295 (87) 44.8 (-4.8 a 70.9)

29 68/84 (81) 246/285 (86) 32.6 (-26.9 a 64.3)

30 66/80 (83) 248/289 (86) 22.1 (-50.2 a 59.6)

31 66/82 (80) 248/287 (86) 35.1 (-22.3 a 65.7)

32 59/78 (76) 255/291 (88) 56.2 (18.7 a 76.4)

33 67/85 (79) 247/284 (87) 44.2 (-3.4 a 70)

34 66/83 (80) 248/286 (87) 40.5 (-11.2 a 68.2)

35 69/86 (80) 245/283 (87) 37 (-17.5 a 66.3)

36 68/84 (81) 246/285 (86) 32.6 (-26.9 a 64.3)

37 67/80 (84) 247/289 (85) 12.4 (-71 a 55.2)

38 67/81 (83) 247/288 (86) 20.6 (-53 a 58.8)

39 69/85 (81) 245/284 (86) 31.4 (-29.2 a 63.6)

40 65/85 (76) 249/284 (88) 54.3 (16.1 a 75.1)

41 69/84 (82) 245/285 (86) 24.9 (-42.8 a 60.6)

42 62/81 (77) 252/288 (88) 53.4 (13.8 a 74.8)


43 61/79 (77) 253/290 (87) 50.4 (7.7 a 73.4)

44 66/86 (77) 248/283 (88) 53.4 (14.6 a 74.6)

45 67/84 (80) 247/285 (87) 39.4 (-13.3 a 67.6)

46 59/78 (76) 255/291 (88) 56.2 (18.7 a 76.4)

47 66/83 (80) 248/286 (87) 40.5 (-11.2 a 68.2)

48 67/83 (81) 247/286 (86) 33.9 (-24.6 a 65)

49 68/82 (83) 246/287 (86) 19 (-55.8 a 58)

50 65/84 (77) 249/285 (87) 50.5 (8.7 a 73.2)

51 65/85 (76) 249/284 (88) 54.3 (16.1 a 75.1)

52 66/85 (78) 248/284 (87) 49.6 (7 a 72.7)

53 59/75 (79) 255/294 (87) 43.6 (-6.9 a 70.3)

54 60/77 (78) 254/292 (87) 47.2 (0.8 a 71.9)

55 62/78 (79) 252/291 (87) 40 (-13.4 a 68.3)

56 71/88 (81) 243/281 (86) 34.7 (-21.8 a 65)

57 68/86 (79) 246/283 (87) 43.2 (-5.3 a 69.4)

58 71/85 (84) 243/284 (86) 14.4 (-64.4 a 55.5)

59 64/81 (79) 250/288 (87) 42.8 (-7.2 a 69.5)

60 65/83 (78) 249/286 (87) 46.3 (0.3 a 71.1)

61 62/80 (78) 252/289 (87) 49.4 (5.9 a 72.9)

62 67/82 (82) 247/287 (86) 27.7 (-37.7 a 62.1)

63 69/88 (78) 245/281 (87) 46.6 (1.8 a 71)

64 69/86 (80) 245/283 (87) 37 (-17.5 a 66.3)

65 66/83 (80) 248/286 (87) 40.5 (-11.2 a 68.2)

66 64/80 (80) 250/289 (87) 37.6 (-17.8 a 67)

67 66/83 (80) 248/286 (87) 40.5 (-11.2 a 68.2)

68 71/87 (82) 243/282 (86) 28.8 (-33.9 a 62.2)

69 70/86 (81) 244/283 (86) 30.1 (-31.6 a 62.9)

70 66/82 (80) 248/287 (86) 35.1 (-22.3 a 65.7)

71 66/83 (80) 248/286 (87) 40.5 (-11.2 a 68.2)

72 68/86 (79) 246/283 (87) 43.2 (-5.3 a 69.4)

73 66/84 (79) 248/285 (87) 45.3 (-1.5 a 70.6)

74 66/81 (81) 248/288 (86) 29 (-35.2 a 62.8)

75 69/85 (81) 245/284 (86) 31.4 (-29.2 a 63.6)

76 65/81 (80) 249/288 (86) 36.4 (-20.1 a 66.3)

77 70/87 (80) 244/282 (87) 35.9 (-19.6 a 65.7)

78 66/86 (77) 248/283 (88) 53.4 (14.6 a 74.6)

79 74/91 (81) 240/278 (86) 31.1 (-28.3 a 63)

80 66/82 (80) 248/287 (86) 35.1 (-22.3 a 65.7)

81 64/81 (79) 250/288 (87) 42.8 (-7.2 a 69.5)

82 64/80 (80) 250/289 (87) 37.6 (-17.8 a 67)

83 55/74 (74) 259/295 (88) 59.8 (25.1 a 78.4)

84 69/87 (79) 245/282 (87) 42.1 (-7.3 a 68.8)

85 66/84 (79) 248/285 (87) 45.3 (-1.5 a 70.6)

86 67/83 (81) 247/286 (86) 33.9 (-24.6 a 65)

87 66/81 (81) 248/288 (86) 29 (-35.2 a 62.8)

88 64/85 (75) 250/284 (88) 58.6 (24.2 a 77.4)

89 66/84 (79) 248/285 (87) 45.3 (-1.5 a 70.6)

90 64/82 (78) 250/287 (87) 47.4 (2.2 a 71.7)

91 65/83 (78) 249/286 (87) 46.3 (0.3 a 71.1)

92 67/86 (78) 247/283 (87) 48.6 (5.3 a 72.1)

93 61/80 (76) 253/289 (88) 54.3 (15.4 a 75.3)

94 68/83 (82) 246/286 (86) 26.3 (-40.2 a 61.3)

95 63/83 (76) 251/286 (88) 56.1 (19.2 a 76.1)

96 63/80 (79) 251/289 (87) 43.9 (-5.1 a 70.1)

97 65/83 (78) 249/286 (87) 46.3 (0.3 a 71.1)

98 63/79 (80) 251/290 (87) 38.8 (-15.6 a 67.7)

99 60/76 (79) 254/293 (87) 42.4 (-9.1 a 69.6)

100 65/82 (79) 249/287 (87) 41.6 (-9.2 a 68.9)


93

Tabla 44. Análisis de sensibilidad resultado de las simulaciones (de acuerdo a la escala de Clark) para medir la efectividad de la vacuna antirotavírica en esquema completo administrada a la edad recomendada.



1 62/78 (79) 258/298 (87) 39.9 (-13.4 a 68.2)

2 65/81 (80) 255/295 (86) 36.3 (-20 a 66.2)

3 61/78 (78) 259/298 (87) 46 (-1.2 a 71.2)

4 68/85 (80) 252/291 (87) 38.1 (-15.4 a 66.8)

5 69/86 (80) 251/290 (87) 36.9 (-17.4 a 66.2)

6 67/84 (80) 253/292 (87) 39.2 (-13.3 a 67.5)

7 65/81 (80) 255/295 (86) 36.3 (-20 a 66.2)

8 60/77 (78) 260/299 (87) 47.1 (0.8 a 71.8)

9 69/86 (80) 251/290 (87) 36.9 (-17.4 a 66.2)

10 64/81 (79) 256/295 (87) 42.6 (-7.1 a 69.3)

11 59/79 (75) 261/297 (88) 59.3 (25.2 a 77.9)

12 66/83 (80) 254/293 (87) 40.4 (-11.2 a 68.1)

13 65/84 (77) 255/292 (87) 50.4 (8.6 a 73.1)

14 68/84 (81) 252/292 (86) 32.5 (-26.8 a 64.2)

15 72/88 (82) 248/288 (86) 27.4 (-36.1 a 61.3)

16 67/82 (82) 253/294 (86) 27.6 (-37.5 a 61.9)

17 61/82 (74) 259/294 (88) 60.7 (28.3 a 78.5)

18 63/83 (76) 257/293 (88) 55.9 (19.1 a 76)

19 70/84 (83) 250/292 (86) 16 (-61.2 a 56.3)

20 61/77 (79) 259/299 (87) 41.1 (-11.2 a 68.9)

21 68/84 (81) 252/292 (86) 32.5 (-26.8 a 64.2)

22 63/79 (80) 257/297 (87) 38.7 (-15.6 a 67.5)

23 65/79 (82) 255/297 (86) 23.5 (-47.1 a 60.3)

24 67/82 (82) 253/294 (86) 27.6 (-37.5 a 61.9)

25 68/85 (80) 252/291 (87) 38.1 (-15.4 a 66.8)

26 62/80 (78) 258/296 (87) 49.3 (5.8 a 72.7)

27 67/87 (77) 253/289 (88) 52.3 (12.8 a 74)

28 61/75 (81) 259/301 (86) 29.3 (-36.3 a 63.4)

29 70/86 (81) 250/290 (86) 30 (-31.4 a 62.8)

30 68/85 (80) 252/291 (87) 38.1 (-15.4 a 66.8)

31 61/79 (77) 259/297 (87) 50.3 (7.6 a 73.3)

32 66/83 (80) 254/293 (87) 40.4 (-11.2 a 68.1)

33 64/80 (80) 256/296 (86) 37.5 (-17.8 a 66.9)

34 66/82 (80) 254/294 (86) 35 (-22.3 a 65.5)

35 64/79 (81) 256/297 (86) 31.7 (-30.1 a 64.1)

36 64/84 (76) 256/292 (88) 55 (17.6 a 75.5)

37 67/82 (82) 253/294 (86) 27.6 (-37.5 a 61.9)

38 62/81 (77) 258/295 (87) 53.2 (13.7 a 74.7)

39 67/86 (78) 253/290 (87) 48.4 (5.2 a 72)

40 67/85 (79) 253/291 (87) 44.1 (-3.5 a 69.8)

41 63/80 (79) 257/296 (87) 43.8 (-5.1 a 70)

42 68/83 (82) 252/293 (86) 26.2 (-40 a 61.2)

43 66/84 (79) 254/292 (87) 45.1 (-1.6 a 70.4)

44 72/87 (83) 248/289 (86) 20.6 (-50.3 a 58.2)

45 68/89 (76) 252/287 (88) 55 (18.2 a 75.3)

46 63/79 (80) 257/297 (87) 38.7 (-15.6 a 67.5)

47 67/85 (79) 253/291 (87) 44.1 (-3.5 a 69.8)

48 66/81 (81) 254/295 (86) 29 (-35 a 62.7)

49 66/86 (77) 254/290 (88) 53.2 (14.4 a 74.5)

50 61/78 (78) 259/298 (87) 46 (-1.2 a 71.2)

51 62/80 (78) 258/296 (87) 49.3 (5.8 a 72.7)

52 59/75 (79) 261/301 (87) 43.5 (-6.9 a 70.2)

53 69/87 (79) 251/289 (87) 42 (-7.3 a 68.6)


54 73/92 (79) 247/284 (87) 42.4 (-5.4 a 68.6)

55 61/77 (79) 259/299 (87) 41.1 (-11.2 a 68.9)

56 61/76 (80) 259/300 (86) 35.6 (-22.8 a 66.3)

57 66/80 (83) 254/296 (86) 22 (-49.9 a 59.5)

58 65/81 (80) 255/295 (86) 36.3 (-20 a 66.2)

59 66/81 (81) 254/295 (86) 29 (-35 a 62.7)

60 66/82 (80) 254/294 (86) 35 (-22.3 a 65.5)

61 61/77 (79) 259/299 (87) 41.1 (-11.2 a 68.9)

62 66/83 (80) 254/293 (87) 40.4 (-11.2 a 68.1)

63 60/78 (77) 260/298 (87) 51.3 (9.4 a 73.8)

64 64/80 (80) 256/296 (86) 37.5 (-17.8 a 66.9)

65 69/85 (81) 251/291 (86) 31.3 (-29.1 a 63.5)

66 57/75 (76) 263/301 (87) 54.2 (14.7 a 75.5)

67 64/81 (79) 256/295 (87) 42.6 (-7.1 a 69.3)

68 65/81 (80) 255/295 (86) 36.3 (-20 a 66.2)

69 67/84 (80) 253/292 (87) 39.2 (-13.3 a 67.5)

70 66/84 (79) 254/292 (87) 45.1 (-1.6 a 70.4)

71 64/80 (80) 256/296 (86) 37.5 (-17.8 a 66.9)

72 65/80 (81) 255/296 (86) 30.3 (-32.5 a 63.4)

73 71/85 (84) 249/291 (86) 14.5 (-64 a 55.5)

74 75/93 (81) 245/283 (87) 35.4 (-19.1 a 65)

75 70/88 (80) 250/288 (87) 40.9 (-9.2 a 68)

76 65/82 (79) 255/294 (87) 41.5 (-9.2 a 68.7)

77 64/81 (79) 256/295 (87) 42.6 (-7.1 a 69.3)

78 62/81 (77) 258/295 (87) 53.2 (13.7 a 74.7)

79 59/76 (78) 261/300 (87) 48.1 (2.8 a 72.4)

80 65/84 (77) 255/292 (87) 50.4 (8.6 a 73.1)

81 66/82 (80) 254/294 (86) 35 (-22.3 a 65.5)

82 66/83 (80) 254/293 (87) 40.4 (-11.2 a 68.1)

83 66/85 (78) 254/291 (87) 49.4 (6.9 a 72.5)

84 62/80 (78) 258/296 (87) 49.3 (5.8 a 72.7)

85 66/80 (83) 254/296 (86) 22 (-49.9 a 59.5)

86 61/79 (77) 259/297 (87) 50.3 (7.6 a 73.3)

87 68/85 (80) 252/291 (87) 38.1 (-15.4 a 66.8)

88 65/81 (80) 255/295 (86) 36.3 (-20 a 66.2)

89 72/89 (81) 248/287 (86) 33.4 (-23.8 a 64.2)

90 70/87 (80) 250/289 (87) 35.8 (-19.6 a 65.5)

91 63/82 (77) 257/294 (87) 52.3 (12 a 74.1)

92 68/81 (84) 252/295 (85) 10.7 (-73.7 a 54.2)

93 60/75 (80) 260/301 (86) 36.9 (-20.4 a 67)

94 66/84 (79) 254/292 (87) 45.1 (-1.6 a 70.4)

95 67/85 (79) 253/291 (87) 44.1 (-3.5 a 69.8)

96 62/78 (79) 258/298 (87) 39.9 (-13.4 a 68.2)

97 65/84 (77) 255/292 (87) 50.4 (8.6 a 73.1)

98 65/84 (77) 255/292 (87) 50.4 (8.6 a 73.1)

99 62/80 (78) 258/296 (87) 49.3 (5.8 a 72.7)

100 61/75 (81) 259/301 (86) 29.3 (-36.3 a 63.4)


Tabla 45. Análisis de sensibilidad resultado de las simulaciones (de acuerdo a la escala ACL) para medir la efectividad de la vacuna antirotavírica en esquema completo administrada a la edad recomendada.



1 65/81 (80) 249/287 (87) 38 (-17.2 a 67.3)

2 67/83 (81) 247/285 (87) 35.6 (-21.7 a 65.9)

3 71/89 (80) 243/279 (87) 41.6 (-8.4 a 68.5)

95

4 71/86 (83) 243/282 (86) 24 (-44.5 a 60.1)

5 70/85 (82) 244/283 (86) 25.4 (-42 a 60.9)

6 62/79 (78) 252/289 (87) 46.5 (-0.6 a 71.5)

7 67/84 (80) 247/284 (87) 41 (-10.6 a 68.5)

8 59/73 (81) 255/295 (86) 33.9 (-28.2 a 66)

9 59/76 (78) 255/292 (87) 49.6 (5.2 a 73.3)

10 66/82 (80) 248/286 (87) 36.8 (-19.4 a 66.6)

11 73/90 (81) 241/278 (87) 34.1 (-23 a 64.7)

12 67/87 (77) 247/281 (88) 53.9 (15.2 a 74.9)

13 60/78 (77) 254/290 (88) 52.8 (11.7 a 74.7)

14 65/83 (78) 249/285 (87) 47.8 (2.8 a 72)

15 64/77 (83) 250/291 (86) 19.3 (-58.1 a 58.8)

16 63/80 (79) 251/288 (87) 45.4 (-2.6 a 70.9)

17 62/80 (78) 252/288 (88) 50.8 (8.2 a 73.7)

18 65/81 (80) 249/287 (87) 38 (-17.2 a 67.3)

19 69/84 (82) 245/284 (86) 26.8 (-39.5 a 61.6)

20 63/81 (78) 251/287 (87) 49.8 (6.4 a 73.1)

21 68/85 (80) 246/283 (87) 39.8 (-12.6 a 67.9)

22 63/80 (79) 251/288 (87) 45.4 (-2.6 a 70.9)

23 69/87 (79) 245/281 (87) 43.7 (-4.6 a 69.7)

24 65/80 (81) 249/288 (86) 32.1 (-29.6 a 64.5)

25 67/84 (80) 247/284 (87) 41 (-10.6 a 68.5)

26 64/81 (79) 250/287 (87) 44.3 (-4.6 a 70.3)

27 63/81 (78) 251/287 (87) 49.8 (6.4 a 73.1)

28 70/87 (80) 244/281 (87) 37.6 (-16.7 a 66.6)

29 66/83 (80) 248/285 (87) 42.1 (-8.5 a 69.1)

30 71/89 (80) 243/279 (87) 41.6 (-8.4 a 68.5)

31 69/84 (82) 245/284 (86) 26.8 (-39.5 a 61.6)

32 64/81 (79) 250/287 (87) 44.3 (-4.6 a 70.3)

33 65/83 (78) 249/285 (87) 47.8 (2.8 a 72)

34 63/80 (79) 251/288 (87) 45.4 (-2.6 a 70.9)

35 68/85 (80) 246/283 (87) 39.8 (-12.6 a 67.9)

36 63/79 (80) 251/289 (87) 40.4 (-12.9 a 68.6)

37 59/73 (81) 255/295 (86) 33.9 (-28.2 a 66)

38 62/80 (78) 252/288 (88) 50.8 (8.2 a 73.7)

39 66/83 (80) 248/285 (87) 42.1 (-8.5 a 69.1)

40 70/87 (80) 244/281 (87) 37.6 (-16.7 a 66.6)

41 65/81 (80) 249/287 (87) 38 (-17.2 a 67.3)

42 66/80 (83) 248/288 (86) 24 (-46.7 a 60.7)

43 72/91 (79) 242/277 (87) 45.2 (-1 a 70.3)

44 69/84 (82) 245/284 (86) 26.8 (-39.5 a 61.6)

45 70/86 (81) 244/282 (87) 31.9 (-28.5 a 63.9)

46 67/84 (80) 247/284 (87) 41 (-10.6 a 68.5)

47 68/82 (83) 246/286 (86) 21 (-52.2 a 59.1)

48 69/87 (79) 245/281 (87) 43.7 (-4.6 a 69.7)

49 60/78 (77) 254/290 (88) 52.8 (11.7 a 74.7)

50 69/85 (81) 245/283 (87) 33.1 (-26.2 a 64.6)

51 65/80 (81) 249/288 (86) 32.1 (-29.6 a 64.5)

52 69/87 (79) 245/281 (87) 43.7 (-4.6 a 69.7)

53 62/79 (78) 252/289 (87) 46.5 (-0.6 a 71.5)

54 68/84 (81) 246/284 (87) 34.3 (-23.9 a 65.3)

55 62/82 (76) 252/286 (88) 58.2 (22.8 a 77.3)

56 61/78 (78) 253/290 (87) 47.5 (1.3 a 72.1)

57 63/82 (77) 251/286 (88) 53.8 (14.3 a 75.1)

58 70/84 (83) 244/284 (86) 18 (-57.8 a 57.5)

59 66/81 (81) 248/287 (86) 30.8 (-32 a 63.8)

60 69/86 (80) 245/282 (87) 38.7 (-14.7 a 67.3)

61 62/80 (78) 252/288 (88) 50.8 (8.2 a 73.7)

62 66/83 (80) 248/285 (87) 42.1 (-8.5 a 69.1)


63 68/86 (79) 246/282 (87) 44.7 (-2.7 a 70.3)

64 67/85 (79) 247/283 (87) 45.7 (-0.9 a 70.9)

65 63/81 (78) 251/287 (87) 49.8 (6.4 a 73.1)

66 66/81 (81) 248/287 (86) 30.8 (-32 a 63.8)

67 63/77 (82) 251/291 (86) 28.3 (-38.7 a 63)

68 68/86 (79) 246/282 (87) 44.7 (-2.7 a 70.3)

69 65/84 (77) 249/284 (88) 51.9 (11 a 74)

70 68/88 (77) 246/280 (88) 53 (13.7 a 74.4)

71 62/79 (78) 252/289 (87) 46.5 (-0.6 a 71.5)

72 76/93 (82) 238/275 (87) 30.5 (-29.5 a 62.7)

73 66/83 (80) 248/285 (87) 42.1 (-8.5 a 69.1)

74 67/86 (78) 247/282 (88) 50 (7.7 a 73)

75 68/82 (83) 246/286 (86) 21 (-52.2 a 59.1)

76 63/80 (79) 251/288 (87) 45.4 (-2.6 a 70.9)

77 71/89 (80) 243/279 (87) 41.6 (-8.4 a 68.5)

78 67/82 (82) 247/286 (86) 29.5 (-34.5 a 63.1)

79 65/81 (80) 249/287 (87) 38 (-17.2 a 67.3)

80 66/83 (80) 248/285 (87) 42.1 (-8.5 a 69.1)

81 65/82 (79) 249/286 (87) 43.2 (-6.5 a 69.7)

82 63/79 (80) 251/289 (87) 40.4 (-12.9 a 68.6)

83 62/79 (78) 252/289 (87) 46.5 (-0.6 a 71.5)

84 66/83 (80) 248/285 (87) 42.1 (-8.5 a 69.1)

85 63/79 (80) 251/289 (87) 40.4 (-12.9 a 68.6)

86 63/78 (81) 251/290 (87) 34.7 (-24.8 a 65.9)

87 67/82 (82) 247/286 (86) 29.5 (-34.5 a 63.1)

88 63/80 (79) 251/288 (87) 45.4 (-2.6 a 70.9)

89 67/83 (81) 247/285 (87) 35.6 (-21.7 a 65.9)

90 66/83 (80) 248/285 (87) 42.1 (-8.5 a 69.1)

91 67/85 (79) 247/283 (87) 45.7 (-0.9 a 70.9)

92 71/88 (81) 243/280 (87) 36.4 (-18.8 a 66)

93 60/75 (80) 254/293 (87) 38.6 (-17.7 a 68)

94 62/78 (79) 252/290 (87) 41.6 (-10.7 a 69.2)

95 66/83 (80) 248/285 (87) 42.1 (-8.5 a 69.1)

96 66/83 (80) 248/285 (87) 42.1 (-8.5 a 69.1)

97 62/76 (82) 252/292 (86) 29.7 (-36 a 63.7)

98 60/78 (77) 254/290 (88) 52.8 (11.7 a 74.7)

99 63/80 (79) 251/288 (87) 45.4 (-2.6 a 70.9)

100 61/81 (75) 253/287 (88) 59 (24.3 a 77.8)


B.1. Análisis de sensibilidad aleatorio del estudio de Casos y Controles sin proxies

Tabla 46. Análisis de sensibilidad resultado de las simulaciones aleatorias para medir la efectividad de la vacuna antirotavírica en esquema completo administrada a la edad recomendada.



1 48/63 (76) 273/315 (87) 50.8 (5.1 a 74.5)

2 51/67 (76) 270/311 (87) 51.6 (7.9 a 74.6)

3 55/70 (79) 266/308 (86) 42.1 (-10.8 a 69.8)

4 49/62 (79) 272/316 (86) 39 (-20.3 a 69.2)

5 56/72 (78) 265/306 (87) 45.8 (-2.5 a 71.4)

6 51/68 (75) 270/310 (87) 55.6 (16.2 a 76.5)

7 50/65 (77) 271/313 (87) 48.3 (0.7 a 73.2)

97

8 51/65 (78) 270/313 (86) 42 (-12.7 a 70.2)

9 50/63 (79) 271/315 (86) 37.6 (-23.1 a 68.4)

10 52/65 (80) 269/313 (86) 34.6 (-28.7 a 66.8)

11 53/69 (77) 268/309 (87) 49.3 (3.8 a 73.3)

12 47/59 (80) 274/319 (86) 35.7 (-29.1 a 68)

13 52/65 (80) 269/313 (86) 34.6 (-28.7 a 66.8)

14 51/66 (77) 270/312 (87) 47.1 (-1.6 a 72.5)

15 44/60 (73) 277/318 (87) 59.3 (21.9 a 78.8)

16 51/66 (77) 270/312 (87) 47.1 (-1.6 a 72.5)

17 48/63 (76) 273/315 (87) 50.8 (5.1 a 74.5)

18 50/65 (77) 271/313 (87) 48.3 (0.7 a 73.2)

19 49/63 (78) 272/315 (86) 44.7 (-7.7 a 71.6)

20 50/63 (79) 271/315 (86) 37.6 (-23.1 a 68.4)

21 45/59 (76) 276/319 (87) 49.9 (2 a 74.5)

22 46/63 (73) 275/315 (87) 60.6 (25.3 a 79.3)

23 47/61 (77) 274/317 (86) 47.3 (-2.8 a 73.1)

24 46/59 (78) 275/319 (86) 43.4 (-12.1 a 71.5)

25 53/65 (82) 268/313 (86) 25.8 (-48 a 62.9)

26 53/68 (78) 268/310 (86) 44.6 (-6.2 a 71.2)

27 46/59 (78) 275/319 (86) 43.4 (-12.1 a 71.5)

28 50/66 (76) 271/312 (87) 52.7 (10 a 75.2)

29 51/67 (76) 270/311 (87) 51.6 (7.9 a 74.6)

30 48/62 (77) 273/316 (86) 46 (-5.3 a 72.3)

31 50/64 (78) 271/314 (86) 43.3 (-10.2 a 70.9)

32 48/63 (76) 273/315 (87) 50.8 (5.1 a 74.5)

33 53/69 (77) 268/309 (87) 49.3 (3.8 a 73.3)

34 49/62 (79) 272/316 (86) 39 (-20.3 a 69.2)

35 53/66 (80) 268/312 (86) 33.1 (-31.5 a 66)

36 45/58 (78) 276/320 (86) 44.8 (-9.4 a 72.2)

37 52/64 (81) 269/314 (86) 27.5 (-44.8 a 63.8)

38 46/63 (73) 275/315 (87) 60.6 (25.3 a 79.3)

39 54/70 (77) 267/308 (87) 48.2 (1.7 a 72.7)

40 46/59 (78) 275/319 (86) 43.4 (-12.1 a 71.5)

41 45/60 (75) 276/318 (87) 54.3 (11.7 a 76.4)

42 45/58 (78) 276/320 (86) 44.8 (-9.4 a 72.2)

43 50/65 (77) 271/313 (87) 48.3 (0.7 a 73.2)

44 50/66 (76) 271/312 (87) 52.7 (10 a 75.2)

45 50/63 (79) 271/315 (86) 37.6 (-23.1 a 68.4)

46 48/62 (77) 273/316 (86) 46 (-5.3 a 72.3)

47 52/69 (75) 269/309 (87) 54.5 (14.3 a 75.9)

48 55/69 (80) 266/309 (86) 36.5 (-22.9 a 67.2)

49 46/59 (78) 275/319 (86) 43.4 (-12.1 a 71.5)

50 51/65 (78) 270/313 (86) 42 (-12.7 a 70.2)

51 49/63 (78) 272/315 (86) 44.7 (-7.7 a 71.6)

52 50/62 (81) 271/316 (86) 30.8 (-38.5 a 65.5)

53 47/60 (78) 274/318 (86) 41.9 (-14.8 a 70.7)

54 48/63 (76) 273/315 (87) 50.8 (5.1 a 74.5)

55 52/66 (79) 269/312 (86) 40.6 (-15.2 a 69.5)

56 50/65 (77) 271/313 (87) 48.3 (0.7 a 73.2)

57 49/64 (77) 272/314 (87) 49.6 (2.9 a 73.8)

58 50/63 (79) 271/315 (86) 37.6 (-23.1 a 68.4)

59 48/64 (75) 273/314 (87) 54.9 (14 a 76.4)

60 51/66 (77) 270/312 (87) 47.1 (-1.6 a 72.5)

61 51/65 (78) 270/313 (86) 42 (-12.7 a 70.2)

62 47/61 (77) 274/317 (86) 47.3 (-2.8 a 73.1)

63 49/62 (79) 272/316 (86) 39 (-20.3 a 69.2)

64 49/62 (79) 272/316 (86) 39 (-20.3 a 69.2)

65 49/63 (78) 272/315 (86) 44.7 (-7.7 a 71.6)

66 50/66 (76) 271/312 (87) 52.7 (10 a 75.2)


67 50/64 (78) 271/314 (86) 43.3 (-10.2 a 70.9)

68 43/58 (74) 278/320 (87) 56.7 (16 a 77.7)

69 50/64 (78) 271/314 (86) 43.3 (-10.2 a 70.9)

70 50/65 (77) 271/313 (87) 48.3 (0.7 a 73.2)

71 45/58 (78) 276/320 (86) 44.8 (-9.4 a 72.2)

72 46/61 (75) 275/317 (87) 53.2 (9.5 a 75.8)

73 46/59 (78) 275/319 (86) 43.4 (-12.1 a 71.5)

74 49/62 (79) 272/316 (86) 39 (-20.3 a 69.2)

75 48/62 (77) 273/316 (86) 46 (-5.3 a 72.3)

76 44/58 (76) 277/320 (87) 51.2 (4.4 a 75.1)

77 55/70 (79) 266/308 (86) 42.1 (-10.8 a 69.8)

78 49/64 (77) 272/314 (87) 49.6 (2.9 a 73.8)

79 50/64 (78) 271/314 (86) 43.3 (-10.2 a 70.9)

80 46/60 (77) 275/318 (86) 48.6 (-0.4 a 73.8)

81 44/57 (77) 277/321 (86) 46.2 (-6.7 a 73)

82 49/61 (80) 272/317 (86) 32.4 (-35.3 a 66.3)

83 52/65 (80) 269/313 (86) 34.6 (-28.7 a 66.8)

84 46/60 (77) 275/318 (86) 48.6 (-0.4 a 73.8)

85 53/68 (78) 268/310 (86) 44.6 (-6.2 a 71.2)

86 51/66 (77) 270/312 (87) 47.1 (-1.6 a 72.5)

87 51/65 (78) 270/313 (86) 42 (-12.7 a 70.2)

88 51/64 (80) 270/314 (86) 36.1 (-25.9 a 67.6)

89 49/63 (78) 272/315 (86) 44.7 (-7.7 a 71.6)

90 48/62 (77) 273/316 (86) 46 (-5.3 a 72.3)

91 54/67 (81) 267/311 (86) 31.5 (-34.4 a 65.2)

92 46/59 (78) 275/319 (86) 43.4 (-12.1 a 71.5)

93 50/65 (77) 271/313 (87) 48.3 (0.7 a 73.2)

94 55/71 (77) 266/307 (87) 47 (-0.4 a 72.1)

95 45/60 (75) 276/318 (87) 54.3 (11.7 a 76.4)

96 47/62 (76) 274/316 (87) 52 (7.3 a 75.2)

97 50/66 (76) 271/312 (87) 52.7 (10 a 75.2)

98 45/58 (78) 276/320 (86) 44.8 (-9.4 a 72.2)

99 53/68 (78) 268/310 (86) 44.6 (-6.2 a 71.2)

100 51/65 (78) 270/313 (86) 42 (-12.7 a 70.2)


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Efectividad de la vacuna antirotavírica en Colombia y Publicaciones/Efectividad... · estudio...

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