Dr. Ricardo BuzóDr. Ricardo Buzó

Sección Parkinson y Movimientos AnormalesSección Parkinson y Movimientos AnormalesInstituto de NeurologíaInstituto de Neurología

Hospital de ClínicasHospital de Clínicas

TratamientoTratamiento

SintomáticoSintomático

NeuroprotectorNeuroprotector

RestaurativoRestaurativo

Principios Generales del TratamientoPrincipios Generales del Tratamiento

Mantener funcionalmente independiente lo Mantener funcionalmente independiente lo más prolongado posible.más prolongado posible.– Factores de impacto en calidad de vidaFactores de impacto en calidad de vida

DepresiónDepresión

Trastornos del sueñoTrastornos del sueño

InvalidézInvalidéz

Estimulado a permanecer activo y móvilEstimulado a permanecer activo y móvil

Terapia individualizadaTerapia individualizada

““Neuroprotección” debe ser objetivo prioritarioNeuroprotección” debe ser objetivo prioritario

TratamientTratamientooNo Farmacológico Farmacológico

EducaciónSoporte socialActividad física

Nutrición

Neuroprotección(Selegilina / rasagilina)

Deterioro funcional

Si NoAgonistas dopaminérgicos

AnticolinérgicosAmantadina

LevodopaInhibidor COMT

Inicio tardío

Monitoreo

Terapiacombinada

Adecuar medicaciónOptimizar eficacia yReducir adversos

Cirugía

Inicio precoz

Deterioro cognitivo

Nuevas TerapiasNuevas Terapias

Inhibidores de MAO B– Zydis selegilina– Rasagilina– Safinamide

Agonistas dopaminérgicos– Rotigotina transdérmica– Lisuride transdérmica– Ropirinol liberación

prolongada– Apomorfina sublingual

Levodopa– Duodopa (levodopa/carbidopa

intraduodenal)– Levodopa metilester (soluble)– Levodopa dispersable– Levodopa transdérmico

Antagonista receptores adenosina A2

– Istradefilina

Terapia celular– Esferamina

Estimulación Dopaminérgica Contínua en la EP:Estimulación Dopaminérgica Contínua en la EP:Aproximaciones ClínicasAproximaciones Clínicas

Drogas orales con tDrogas orales con t½½ largo largoInfusión de L-Dopa duodenalInfusión de L-Dopa duodenalInfusiones contínuas s/c (Apomorfina)Infusiones contínuas s/c (Apomorfina)Sistemas transdérmicosSistemas transdérmicos

Duodenal Levodopa InfusionDuodenal Levodopa Infusion

Improves Quality of Life in AdvancedImproves Quality of Life in Advanced

Parkinson’s DiseaseParkinson’s DiseaseAntonini A, Mancini F et al.

Neurodegenerative Dis 2008;5:244-246

Estadío AvanzadoEstadío Avanzado

NeurocirugíaNeurocirugía

(Estimulación Cerebral Profunda)(Estimulación Cerebral Profunda)

Infusión Subcutanea de ApomorfinaInfusión Subcutanea de Apomorfina

Levodopa Gel IntraduodenalLevodopa Gel Intraduodenal

(Test vía nasoduodenal)(Test vía nasoduodenal)

Tratamiento Tratamiento Síntomas motoresSíntomas motores

Antagonista de receptores adenosina Antagonista de receptores adenosina A2A istradefilina istradefilinaAgonistas dopaminérgicos: rotigotinaAgonistas dopaminérgicos: rotigotinaInhibidores de recaptación monoaminas - tesofensineInhibidores de recaptación monoaminas - tesofensineIMAO B: IMAO B: – Zydis selegilina (absorción pregástrica)Zydis selegilina (absorción pregástrica)– SafinamideSafinamide

Trasplante de células epiteliales retinales Trasplante de células epiteliales retinales (esferamina)(esferamina)Trasplante de Stem Cells productoras de dopaminaTrasplante de Stem Cells productoras de dopaminaTerapia genéticaTerapia genéticaNuevos blancos estimulación cerebral profunda Nuevos blancos estimulación cerebral profunda (ECP) – PPN – Freezing marcha(ECP) – PPN – Freezing marcha

Antagonista receptores adenosina A2A

Receptores A2A – Ganglio basales (neuronas estriopalidales gabaérgicas)

Receptores A2A interactúan estructural y funcionalmente con receptor D2

Primer antagonista de receptores A2A ensayos clínicos en Parkinson

Tratamiento médicoTratamiento médicoIstradefilinaIstradefilina

Trugman et al Neurology 2007

Tratamiento médicoTratamiento médicoIstradefilinaIstradefilina

Estadío AvanzadoEstadío Avanzado

12 semanas – Controlado, multicéntrico, randomizado doble ciegoLevodopa – fluctuaciones motorasIstradefilina 20 mg v/o por día– 9.49% reducción tiempo “OFF” (1.58 hs)

vs.– 4.92% reducción tiempo “OFF” (0.86 hs) (Diferencia 4.57%) (p = 0.025)

Reducción “Significativa”Pendiente aprobación FDA

Tratamiento MédicoTratamiento MédicoRotigotina (Neupro)Rotigotina (Neupro)

Aprobado FDA (2007) EP estadío inicial Dosis: 2,4,6 mg/24 horas Eficacia similar a ropirinol y pramipexol Efectos adversos similares a otros agonistas dopaminérgicos¿Ventajas?– ¿Mejora de patología sueño?– ¿Reduce aquinesia matinal?– ¿Efectos secundarios a largo plazo?– ¿Neuroprotección?

Tratamiento MédicoTratamiento MédicoRotigotina (Neupro)Rotigotina (Neupro)

Estadío avanzadoEstadío avanzadoFluctuaciones motoras (> 2.5 horas)Fluctuaciones motoras (> 2.5 horas)Randomizado, doble ciego, placebo Randomizado, doble ciego, placebo controladocontrolado24 semanas – 8 mg/24 hs, 12 mg/24 hs24 semanas – 8 mg/24 hs, 12 mg/24 hsRotigotina (8 mg/24 hs) reducción 1.8 hs Rotigotina (8 mg/24 hs) reducción 1.8 hs (tiempo “(tiempo “OFFOFF”)”)Rotigotina (12 mg/24 hs.) reducción 1.2 hs Rotigotina (12 mg/24 hs.) reducción 1.2 hs (tiempo “(tiempo “OFFOFF”)”)

Rotigotina (Neupro)Rotigotina (Neupro)Parches que pueden ser usados para lograr Parches que pueden ser usados para lograr

diferentes dosis de la drogadiferentes dosis de la droga

* Contenido total de la droga

2ª Semana20 cm3

5 mg*

3ª Semana50 cm3

13,5 mg*

4ª Semana40 cm3

18 mg*

1ª Semana10 cm3

4,5 mg*

Liberación continua droga

Evita filtro hepático (minimiza primer paso del metabolismo)

No interacción con proteínas dieta

Independiente del grado de vaciamiento gástrico

Niveles estables en plasma

Tratamiento TransdérmicoTratamiento TransdérmicoVentajasVentajas

•

Pahwa R. Neurology 2007

Tratamiento médicoTratamiento médicoRopirinol liberación prolongada (Requip XL)Ropirinol liberación prolongada (Requip XL)

Estadío avanzado Estadío avanzado

393 pacientes

24 semanas

Doble ciego, controlado placebo, multicéntrico

Levodopa – fluctuaciones motoras

Ropirinol ER 18.8 mg por día v/o

Reducción promedio levodopa 278 mg

Absoluta reducción “tiempo OFF” 1.8 hs

Design of a randomized, placebo-controlled trial of Design of a randomized, placebo-controlled trial of pramipexole in patients with Parkinson’s pramipexole in patients with Parkinson’s

disease and depressive symptoms.disease and depressive symptoms.P. Barone, A.H.V. Schapira et al.

Movement Disorders, 2008

70 European Centers > 280 patients70 European Centers > 280 patientsDouble blind placebo-controlled 12 weeks trialDouble blind placebo-controlled 12 weeks trial– Geriatric Depression ScaleGeriatric Depression Scale– UPDRS (Par I)UPDRS (Par I)– Beck Depression Inventory (BDI)Beck Depression Inventory (BDI)– SNAIT-Hamilton Pleasure ScaleSNAIT-Hamilton Pleasure Scale– PDQ 39 (Quality of Life)PDQ 39 (Quality of Life)– Clinical Global ImpressionsClinical Global Impressions

ConclusionsConclusionsThe Trial has the potential to demonstrate the efficacy The Trial has the potential to demonstrate the efficacy

of pramipexole for depressive symptoms in PD.of pramipexole for depressive symptoms in PD.

Stocchi F. et al Neurology 2007

Tratamiento médicoTratamiento médicoSafinamideSafinamide

Selectiva e irreversible inhibición de MAO B Bloqueante de canales de sodio – calcio Inhibidor de liberación de glutamato Parkinson– De “Novo”– Agonistas dopaminérgicos– Levodopa

Dosis: 0.5 – 1 mg/kg v/o una vez al día Reducción de Score UPDRS 30% Actualmente fase III en curso

Tratamiento MédicoTratamiento MédicoInhibidores de MAO BInhibidores de MAO B

ConsideracionesConsideraciones

Leve efecto sintomáticoRasagilina aprobada etapa:– Inicial– Avanzada

Selegilina oral desintegrable aprobada para estadío avanzadoConsiderar costo/beneficioFactor “Selegilina”Dosificación: 1 vez al día

Minimiza 1er. paso metabolismoElevada concentración plasmáticaDosis: 1.25 – 2.5 mg, uno por día2 estudios clínicos: – Controlados:

Positivo

Negativo

– Combinados (FDA) Eficaz tiempo “OFF”– Aprobación por FDA

Walter et al. Mov Disord 2004

Ondo et al. Clin Neuropharmacology 2007

Tratamiento MédicoTratamiento MédicoSelegilina oral desintegrable (Zelapar)Selegilina oral desintegrable (Zelapar)

(Selegilina Hidroclorida)(Selegilina Hidroclorida)

MAO Inhibitors – Early PDMAO Inhibitors – Early PDCochrane Database Review 2005 – 9 selegiline trialsCochrane Database Review 2005 – 9 selegiline trials

McLeod et al. Cochrane Database Syst Rev, 2005; 3:CD004898American Academy of Neurology 2008

Not associated with increase death.Not associated with increase death.Small benefits – motor UPDRS change on Small benefits – motor UPDRS change on average 3.8 points.average 3.8 points.Levodopa sparing effect.Levodopa sparing effect.Reduced motor fluctuations.Reduced motor fluctuations.““At present we do not feel these drugs can be At present we do not feel these drugs can be recommended for routine use in treatment of recommended for routine use in treatment of early PD”.early PD”.Is orally dissolving selegiline (Zydis) or rasagiline Is orally dissolving selegiline (Zydis) or rasagiline any better?any better?

MAO Inhibitors – Early PDMAO Inhibitors – Early PDANN Practice Parameters Statements re: MAO InhibitorsANN Practice Parameters Statements re: MAO Inhibitors

“Selegiline has very mild symptomatic benefit with no evidence for neuroprotection.”

Miyasaki et al. Neurology. 2002; 58:11-17

“Early use of rasagiline, or compared to placebo, is associated with less deterioration in the UPDRS scores in a

single class I study. However, additional symptomatic treatment (dopaminergic therapy) and possible symptomatic

effect or rasagiline itself confounds the interpretation of wether this represents a neuroprotective effect.”

Suchowersky et al. Neurology. 2006; 66:976-982

Tratamiento MédicoTratamiento MédicoNeuroprotecciónNeuroprotección

Ensayos clínicos en curso– Rasagilina (ADAGIO Study)– Pramipexol (“Delayed Start”) (PROUD Study)– Creatina (NIH)– Coenzima Q 10 (2.400 mg/día (NIH)– Levodopa/Carbidopa/Entacapone (Stalevo)

(STRIDE-PD Study)– Tesofensine (ADVANS Study)

xxxxxx

Sección Parkinson y Movimientos AnormalesSección Parkinson y Movimientos AnormalesInstituto de NeurologíaInstituto de Neurología

Hospital de ClínicasHospital de Clínicas

Síndrome deSíndrome dePiernas InquietasPiernas Inquietas

Dr. Ricardo BuzóDr. Ricardo Buzó

Criterios Diagnósticos Esenciales

Deseo de mover extremidades asociado a parestesias o disestesias

Síntomas empeoran o solo están presentes en el reposo o alivian parcialmente con la actividad

Empeoramiento nocturno de los síntomas

Criterios de Soporte Diagnóstico

Historia familiar

Examen neurológico normal

Curso progresivo crónico

Movimiento periódico de miembros, sueño

Trastorno del sueño

Respuesta a terapia dopaminérgica

Rest Study American Academy of Neurology. 2008

Epidemiologían = 23.052

Prevalencia: 9.6% (USA – Europa)

59% no diagnóstico o error

diagnóstico (usualmente ansiedad)

18 años entre inicio síntomas y

diagnóstico certero

Rest Study American Academy of Neurology. 2008

Deficiencia hierro

Insuficiencia renal

Neuropatía periférica

Gravidez

Temblor esencial

Enfermedad de Parkinson

SCA – 3 (Machado – Joseph)

Otras Asociaciones

Enfermedades reumatológicas

– Sjögren

– Artritis reumatoidea

Hipertensión arterial

Enfermedad vascular periférica

Enfermedad cerebro vascular

Apnea obstructiva sueño

303/320 pacientes

11 (No EP), 4 (¿Drogas?), 2 (datos incompletos)

Edad: 67.1 ± 10.7

Duración: 9.1 ± 5.7 años

Sexo: 60.4 % masculino

Hoehn y Yahr: 2.5 ± 0.9

Prevalencia: 21% (otros estudios)

Ondo et al. Arch Neurol 2001Baylor College

Enfermedad Parkinson

American Academy of Neurology 2008

Tratamiento

No farmacológico

Terapia dopaminérgica

Opioides

Benzodiazepinas

Anticonvulsivantes

Levodopa

Eficacia demostrada en 10 estudios controlados

Eficaz en primeras horas de la noche

Uso en forma intermitente ( ≥ 200 mg)

Fenómeno:

– “Acrecentamiento” (80%)

– “Rebote” (20 – 35%)

Agonistas DopaminérgicosPramipexol

Eficacia demostrada en 4 estudios controlados (> 700 pacientes)

Leves efectos adversos (nauseas, edemas, congestión nasal, somnolencia)

Infrecuente ataques súbitos sueño

Aprobado por FDA para terapia SPI

Agonistas DopaminérgicosPramipexol

Administrar 0.125 mg dos horas previas al inicio de síntomas

Incremento gradual cada tres días

Dosis máxima habitual (2 mg)

Riesgo de tolerancia (22 - 32%) después de dos años:– Frecuente en SPI hereditario

– Usar dosis adicional matinal

Agonistas DopaminérgicosRopirinol

Eficacia demostrada en 6 estudios controlados (> 1200 pacientes)

0.5 mg 2 horas previas a síntomas mayores

Incremento 0.5 mg c/ 2-3 días

Dosis habitual 2 mg (máxima 8 mg)

Aprobado por FDA para terapia SPI

Driver et al Clinical Neuropharmacol 2007

Agonistas Dopaminérgicos Trastornos de Control de Impulsos

Prevalencia en enfermedad parkinson 13.7%

– Juego patológico (comportamiento ludopático)(7-12%)

– Hipersexualidad patológica (2%)

– Actos compulsivos (Shopping) (0.7%)

Síndrome piernas inquietas (77 pacientes)

– Juego patológico (5%)

– Hipersexualidad patológica (4%)

Opioides

Benzodiazepinas

Anticonvulsivantes

PropoxifenoCodeinaTramadolMetadona

ZolpidenEszopiclonaClonazepan

GabapentinaCarbamazepina

65 – 130 mg30 – 60 mg50 – 100 mg5 – 10 mg

5 – 10 mg1 – 3 mg2 – 4 mg

1400 mg600 mg

Tratamiento nofarmacológico

Tratamientofarmacológico

Benzodiazepinas Levodopa

Opioidesbaja potencia

Agonistas dopaminérgicos

Silber MH, et al.Mayo Clin Proc 2004

Intermitente

Tratamiento nofarmacológico

Gabapentina

Opioidesbaja potencia

Agonistas dopaminérgicos

Permanente

Silber MH, et al.Mayo Clin Proc 2004

Frecuente en Enfermedad de Parkinson

SPI/EP: Asociación con niveles bajos de ferritina

Síntomas parkinsonianos preceden a síndrome piernas inquietas excepto si existe historia familiar + de SPI

SPI no es una forma frustra de EP

Sindrome de Piernas Inquietas (SPI)Conclusiones