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Dr. Fernando Subercaseaux Becado neonatologa U Chile Rotacin Neurologa Infantil Abril 2014

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Caso clnico G.J.A. 1 Antecedentes prenatales: Madre M2. Padres no consanguneos Mal control embarazo (particular). Consumo marihuana y alcohol durante embarazo. Adems de medicamentos naturales adelgazantes Solo registro eco previas a las 29+1 y 31+6 semanas Eco urgencia: RCIU- SFA (PBF): 22/3 Obs. sufrimiento fetal agudo, LA normal, doppler normal, anatoma normal, EPF 2140 gramos, 37 semanas RCIU

G.J.A RNT AEG 22/3/2014 2100- 44 329 Apgar: 7-8 Crisis 2-3 da UCI NEO: en VM Eeg control (3) Cambio atb a cipro X cultivo + serratia m LZP-FB-LVT-piridoxina $ Fenitona Sin crisis Extubacin: cpap tazonan Status: 4 crisis > 5 min Eeg control 4 2 horas 13-15 das16-21 das22-26 das FB-LVT-piridoxina LZP sos LZP sos--piridoxina LVT- mdz bic 0,3 $ FB Primidona- lidocana Reconexin a VM

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Informe eeg EEG 14/4/14: (4) Severamente anormal, crisis elctricas subintrantes de inicio focal central izquierdo (C3) con generalizacin secundaria y generalizadas con mxima negatividad central Frecuentes paroxismos generalizados con mxima negatividad central con periodos electrodecrementales post carga Actividad epileptiforme multifocal independiente foco predominante central izquierdo

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Foto eeg (4)

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Diagnsticos: Sindromatico Sndrome convulsivo neonatal Status epilptico neonatal Localizatorio Cerebral difuso Etiolgico Microlisencefalia Hipoplasia cerebelosa Generales RNT PEG exposicin a txicos antenatales Insuficiencia respiratoria Sndrome apneico Neumona asociada a ventilacin mecnica

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Introduccin Las convulsiones neonatales (CNN) son el evento neurolgico mas frecuente en el recin nacido Puede ser la manifestacin clnica de eventos prenatales, peri parto o post natal del SNC Son un signo marcador de disfuncin de SNC que requiere diagnostico y tratamiento urgente Neurologa del recin nacido, 5 edicin, Volpe: Capitulo 5, Convulsiones neonatales,

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Definicin Descarga paroxstica repetitiva y estereotipada de un grupo de neuronas dentro de los primeros 28 das de vida de un RNT o hasta 44 semanas corregidas en RNPT Duracin al menos 10 segundos, patrn repetido evolutivo con amplitud mnima de 2 uV (peak a peak) Uno o mas canales del EEG Altera funcin cerebral EEG Gold standard Eventos que duran < 10 segundos: descarga rtmica corta (BRD) o intermitentes (BIRD) neurodesarrollo ? Neurologa del recin nacido, 5 edicin, Volpe: Capitulo 5, Convulsiones neonatales,

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CNN: Generalidades Las convulsiones neonatales se caracterizan por tener patrones muy poco organizados y difciles de reconocer Fundamental monitoreo en EEG Representan una emergencia medica 1. Puede ser manifestacin de enfermedad grave/tratamiento especifico 2. Produce dao per se, por disminucin de reserva energtica cerebral y liberacin de neurotransmisores excitatorios 3. Episodio convulsivo puede desestabilizar situacin clnica del recin nacido Neurologa del recin nacido, 5 edicin, Volpe: Capitulo 5, Convulsiones neonatales,

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CNN: Generalidades La mayor parte de las convulsiones se originan de regiones central- temporal o vertex Recomendacin ACNS para eeg: p3-p4 (canal nico) y c3-p3 y c4-p4 (doble canal eeg) Foco frontal y occipital son raros sugiere lesin focal Evolucin en frecuencia, morfologa, ubicacin ayuda a diferenciar convulsiones de patrones rtmicos no ictales y descargas Neurologa del recin nacido, 5 edicin, Volpe: Capitulo 5, Convulsiones neonatales,

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Incidencia Estudios poblacionales sugieren incidencia de 1-3/1000 de los recin nacidos vivos Sin embargo aumenta en poblacin seleccionadas 11-30% en prematuros (inversamente proporcional a EG) La mayor parte ocurre durante la primera semana (80%) Saliba et al 1999; Silverstein y Jensen, 2007

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Fisiopatologa Crisis descarga elctrica repentina, sincrnica y excesiva de un grupo neuronal Despolarizacin causada por 1. Disminucin de produccin energa y falla bomba Na- K 2. Liberacin excesiva de glutamato y consumo reducido clulas 3. Dficit de neurotransmisor inhibitorios: Gaba, dficit piridoxina 4. Hipocalcemia e hipomagnesemia: inhibe el traspaso de Na a las neuronas Neurologa del recin nacido, 5 edicin, Volpe: Capitulo 5, Convulsiones neonatales,

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Fisiopatologa Crisis RN son diferentes a otras etapas de la vida El desarrollo de estructuras subcorticales y lmbicas estn relativamente avanzadas La mielinizacin y fonacin sinapsis corteza cerebral estn relativamente incompletos mas frecuente crisis sutiles, apneas

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Fisiopatologa Receptor glutamato: sinapsis, sitios no sinpticos, neuronas y clulas gliales 3 tipos inotrpicos: NMDA, AMPA, kainato En RN NMDA y AMPA estn sobre expresados, y adems su composicin lo hace mas excitables Antagonista NMDA Ketamina, meperidina (pero sedantes) Antagonista AMPA topiramato

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Fisiopatologa Receptor GABA: compensa excitabilidad, pero hay poco en EG precoz Adems su activacin produce excitacin en vez de inhibicin (por homeostasis canales cloro) desbalance entre NKCC1 y KCC2 Maduracin de caudal a rostral (manifestacin motora y luego elctrica) Neurologa del recin nacido, 5 edicin, Volpe: Capitulo 5, Convulsiones neonatales,

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Jensen, update on mechanism and management cl perinatology, 2009 881-900

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Clasificacin Ocasionales: Cuadro agudo por agresin puntual SNC (90%) EJ: encefalopata hipxica isqumica, trastorno cerebro vascular, infecciones SNC, trastornos metablicos transitorios 10-20% evolucionaran a epilepsia Epilepsias verdaderas Crisis recidivantes con expresin EEG definida Etiologa (la mayor parte) desconocida EJ: convulsin idioptica benigna, epilepsia neonatal sintomtica, convulsin familiar benigna neonatal, encefalopata mioclnica precoz Neurologa del recin nacido, 5 edicin, Volpe: Capitulo 5, Convulsiones neonatales,

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Clasificacin (VOLPE) Tipo convulsin clnicas tnicas mioclnica sutiles

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Clasificacin: Clnicas La crisis tpica del RNT. (25-30%) Movimientos rtmicos y lentos con correlato eeg Pueden ser focales, repetidas y localizadas Habitualmente no hay compromiso conciencia No implican dao local Multifocal: tiene carcter migratorio, de una extremidad a otra, tiene correlato eeg y pueden ser causadas por un compromiso severo SNC

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Clasificacin: Tnicas 5 % de las CNN Movimientos lentos y sostenidos Tiene correlato eeg Pronostico reservado Puede ser focal (cambio mantenido de 1 extremidad o tronco, apnea o cianosis) generalizada (mov brusco de flexin de eess y extensin/abduccin aduccin eeii) o flexo extensin 4 extremidades simula descerebracin/decorticacin

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Clasificacin: Mioclnica 15-20% de las CNN Movimientos flexin brusca o sacudidas de extremidades Focal o generalizadas Generalmente secundaria a patologa difusa cerebro Importante descartar patologa metablica

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Clasificacin: Sutiles 50% de las CNN Pueden presentarse junto a las otras No tienen correlato eeg Pueden no ceder con tratamiento anticonvulsivo EJ: parpadeo, ojos permanentemente abiertos, chupeteo, pedaleo, natatorios, fenmenos autonmicos (hipertensin, taquicardia, bradicardia), apnea

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Diagnostico diferencial Temblores Sin fenmenos oculares, orobucales, autonmicos Se suprime al sujetar extremidad Ojo con hipoglicemia, hipocalcemia, depravacin, EHI Mioclonas benignas del sueo Movimientos mioclnicos que solo ocurren durante sueo. Pueden durar varios minutos. EEG normal Se resuelve despus de los 2 meses Hiperekplexia Respuesta sobresalto exagerada a la manipulacin y estimulo auditivo/visual Autosmico dominante hiperexcitabilidad neuronas reticulares EEG normal Desaparece despus de los 2 aos Neurologa del recin nacido, 5 edicin, Volpe: Capitulo 5, Convulsiones neonatales,

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Etiologa 1. Encefalopata hipxico isqumica: (50% CNN) En general 1as 24 horas de vida 2. Trastorno cerebro vasculares (12-20% de las CNN) Hemorragia intracraneana: Intraventricular: > RNPT; en primeros 3 das de vida. Subaracnoideas / Subdurales: >en RNT Lesin isqumica cerebral: es la 2 causa CNN Trombosis in situ /embolismo placenta cardiaco Amerita estudio hipecoagulabilidad (prot c-s- factor v leiden)

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Crisis sub clinica izquierda RN asfixiado grave

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Etiologa 3. Alteraciones metablicas transitorias (5-20%) Hipoglicemia, hipocalcemia, hipernatremia, hiponatremia, hipomagnesemia 4. Malformaciones SNC (5-10%) 5. Infecciones SNC (3-20%) Sospecha en RN febril o con factores de riesgo para infeccin SNC PL mandatoria para diagnstico/tratamiento

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Etiologa 6. Errores congnitos del metabolismo periodo libre de sntomas intoxicacin Rechazo alimentario, letargia, trastorno respiratorio, convulsiones Los mas frecuentes son alteracin metabolismo aminocidos/ciclo de urea (amonio elevado, anin gap elevado, cetonemia, Hiperglicinemia no cetosica solo convulsiones 7. Sndrome depravacin drogas 8. Desconocido: 10%

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Neurologa del recin nacido, 5 edicin, Volpe: Capitulo 5, Convulsiones neonatales,

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Factores de riesgo para CNN MaternosIntrapartoRecin nacido Edad materna > 40 aosSufrimiento fetal agudoRNPT NulparaDesprendimiento placenta, prolapso cordn RN bajo peso DM gestacional o pre gestacional Fiebre materna, corioamniolitis RN post termino Sexo masculino Vasudevan, Semanas in fetal and neonatal medicina 18 (2013)

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Sndromes epilpticos neonatales Existen pocos identificados en este periodo A la fecha son 4 (2 benignos y 2 malignos): Convulsin idioptica neonatal convulsin benigna familiar encefalopata epilptica neonatal con estallido supresin: encefalopata mioclnica precoz encefalopata epilptica infantil precoz o sndrome Ohtahara

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Sndromes epilpticos neonatales Convulsiones benignas familiar Herencia dominante Diagnostico exclusin RNT peso normal Apgar >7 Luego de intervalo libre primeras convulsiones inician en da 2 o 3 de vida. Pueden durar 1-6 meses Condicin neurolgica normal. (a lo mas hipotona transitoria) Crisis son aisladas, duran 1-3 minutos, pueden recurrir Se han identificado genes que codifican canal potasio KCNQ2 (cromosoma 20q) + KCNQ3 (cromosoma 8q)

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Sndromes epilpticos neonatales Convulsiones neonatales idioptica benignas: Reportado en Australia y Francia 1977 Prevalencia 4-38% en otros reportes. probable solo 4% Primeras convulsiones entre da 1-7 (y 90% entre 4-6) Crisis multifocales clnicas, parciales, alterna lados, apneas, nunca tnicas. Rara vez generalizadas. Duran 1-3 minutos. EEG interictal es normal, discontinuo o alterado por alteraciones focales o multifocales. 60% presenta alternancia theta punta Relacionado con niveles bajos de Zinc

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Sndromes epilpticos neonatales Encefalopata mioclnica precoz Inicio 1 semana Causa desconocida EEG patrn estallido supresin Persiste mas all del 1er aos de vida Mal pronostico Encefalopata epilptica infantil precoz (sd. Ohtahara) Inicio primeros 3 meses Acompaados de encefalopata severa Resistente a tratamiento Mal pronostico (muere o RDSM severo)

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Diagnostico Anamnesis: antecedentes maternos, familiares, embarazo y parto, monitorizacin en parto, tipo de parto, caractersticas LA, Apgar, gases cordn

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Diagnostico Examen fsico completo: Descripcin del evento Existen estudios concordancia neo/staff/neuro/eeg no buena correlacin (Malone 2009) 50% 80-90% de convulsiones neonatales al EEG no tienen correlato clnico (Bye y flanagan 1995; Clancy 1998-2005; Lawrence 2009, otros) Convulsiones focales clnicas tienen mejor pronostico en gral Convulsiones sutiles/subclnicas peor pronostico

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Diagnostico Laboratorio bsico: Sangre: glicemia, calcemia, mg, elp, gases, lctico, amonio, hemograma, pcr, hemocultivos, tndem mass Orina: aminoaciduria, Screening metablico orina LCR: cultivos, cito qumico, amonio, acido lctico, estudio metablico

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Diagnostico Neuroimagen Ecografa cerebral Tac cerebral RNM EEG: Monitorizacin es primordial (disociacin electro clnica) EEG 12 canales Gold estndar aEEG continuo, til en RNT y RNPT Segn zona de crisis, puede no detectar. No reemplaza EEG

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EEG en RN Interpretacin es diferente que en nios mas grandes/adultos Ausencia de patrones tpicos de convulsin no descarta crisis origen cortical Siempre realizar con piridoxina Caractersticas Interictales: presencia de onda punta focales intermitente temporales pueden ser normales Ritmo de base: informa sobre grado severidad lesion EEG caractersticos

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Qu nios deben ser monitorizados? RN con clnica sugerente convulsiones RN con antecedentes de evento hipxico- isqumica RN con EHI moderada severa Rn en hipotermia (especialmente en recalentamiento) RN con Neuroimagen alterada RNPT de extremo bajo peso (

Duracin tratamiento No hay consenso sobre duracin una vez que crisis han cedido Medicamentos AC tienen efectos adversos, pero adems en animales favorecen apoptosis neuronal Riesgo recurrencia: 50% con examen neurolgico anormal y/o EEG con actividad de base anormal

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Pronostico Mortalidad CNN ha disminuido Trastorno en neurodesarrollo 10-20% de los nios con CNN

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SEN Emergencia neurolgica Definido en pediatra/medicina como crisis epilptica que dure mas de 30 minutos o varias crisis sin que haya recuperacin completa de conciencia En neo no tan clara definicin La mayora de las crisis en RN duran < 5 min Por clnica no puedo asegurar que entre crisis el RNPT vuelva a normal (crisis sutiles, etc.) El RNPT si bien al parecer resiste convulsiones mejor, el efecto multi sistmico no siempre es as

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SEN Otras definiciones: mas del 50% de un determinado tiempo de observacin, 5 minutos, 10 minutos. En HCSBA: usa definicin operativa de crisis nica o varias de mas de 5 min de duracin sin recuperacin entre ellas Incidencia: 20/100,000 habitantes Distribucin bimodal, tasas mas altas el 1er ao y >60 aos En neo desconocida subdiagnosticado? aEEG, video EEG

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SEN Causas: febril, idioptica, infecciosa, errores innatos metabolismo, txicos, abuso sustancias, tumores cerebrales, trauma, enfermedades cerebro vascular, hipoxia/anoxia Adems en pacientes con pacientes epilepsia y tratamientos crnicos que suspenden bruscamente terapia. Sin causa 10-30%

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SEN tratamiento: febril, idioptica, infecciosa, errores innatos metabolismo, txicos, abuso sustancias, tumores cerebrales, trauma, enfermedades cerebro vascular, hipoxia/anoxia Adems en pacientes con pacientes epilepsia y tratamientos crnicos que suspenden bruscamente terapia. Sin causa 10-30%

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SEN Tratamiento:

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SEN

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Introduccin Las malformaciones cerebrales son una causa significativa de morbilidad neurolgica en nios Abarcan numerosos trastornos difcil clasificarlos. Clasificacin actual basada en etapa de desarrollo cerebral 1. Trastorno proliferacin celular (microcefalia) 2. Trastorno migracin celular (Lisencefalia) 3. Trastorno organizacin cortical

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Microcefalia Descrita por Giacomini en 1885 Condicin en la que el cerebro no logra un crecimiento normal (mas una observacin clnica que diagnostico) Definicin: Microcefalia menor a 3 DE (ajustado por edad/sexo) Discapacidad intelectual grado variable Ausencia de otro trastorno neurolgico o de crecimiento

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Microcefalia Clsicamente se presenta al momento de nacimiento Puede llegar a ser cc -12 DE Epilepsia es poco comn (pero se ha reportado y no es criterio de exclusin) Tiene patrn herencia autosmica recesivo, en la ultimas dcadas se ha comprendido mas heterogenicidad gentica

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Microcefalia Se han descrito 8 (al menos) loci con esta condicin llamados MCPH1 (o microcefalina) hasta 8 Y se han descrito 5 genes asociados: MCPH1, CDK5RAP2, ASPM, CENPJ Y STILL No hay clara correlacin genotipo-fenotipo, por lo que la clnica de un especifico caso no es posible saber cual gen esta predominando Radiolgicamente la estructura cerebral esta generalmente conservada, pero con simplificacin del patrn de giro en pacientes con ASPM y MCPH1

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Microcefalia Se han descrito adems heterotopias nodulares peri ventriculares en familias con MCPH1, aunque no es exclusivo para MCPH1 ASPM (MCPH5) es la causa mas comn de microcefalia. Reportado en 40% de casos con origen pakistan, rabe o europeo Mas de 50 mutaciones ASPM descritas Existen otras mutaciones independientes descritas para otros genes de microcefalia, pero su espectro clnico esta menos definido

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Microcefalia Los genes descritos en microcefalia participan en divisin celular y regulacin de ciclo celular ASPM, CDK5RAP2, CENPJ Y STILL codifican protenas centrosoma ASPM homologo para gen Drosophila asp (huso anormal): protena mantencin integridad centrosoma y huso mittico (modelo animal) Adems es importante en la mantencin de la orientacin en el plano de divisin celular en progenitores neurales deplecin precoz de clulas progenitoras insuf neurona (microcefalia)

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Microcefalia CDK5RAP2: tambin participa en mantencin de cohesin de centrosoma MCPH1 esta implicada en la reparacin de ADN y condensacin de cromosomas Parcialmente tiene la misma va de seal que ATR (ataxia-telangectasia-RAD3 relacionado), el cual esta mutado en algunos Sndrome Sequel (microcefalia, talla baja y dismorfias faciales) Funcin en localizacin y divisin de centrosoma rol en factores de crecimiento/divisin cerebral?

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Lisencefalia Grupo de trastornos caracterizados por una corteza anormalmente liso Dividido en 2 categoras: clsica (tipo 1), y empedrado (tipo 2) Empedrado: defecto bioqumico O-glicosilacion de - dextroglicano Compromete integridad de superficie pial sobre migracin de neuronas corticales a travs de superficie pial Estas heterotopias forman ndulos empedrados en la superficie cerebral Otros empedrados en Walker-Warburg, sndrome musculo- ojo, distrofia muscular Fukuyama

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Lisencefalia En Lisencefalia clsica, la integridad de la superficie pial esta intacta, pero la corteza cerebral esta anormalmente engrosada Y la estructura de 6 capas severamente comprometida El primer gen identificado fue LIS1: localizado en cromosoma 17p13.3. dos entidades clnicas asociadas: sndrome Miller Dieker y secuencia Lisencefalia aislada

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SMD: dismorfia facial (frente prominente, hueco bitemporal, nariz corta con narinas hacia arriba, labio superior prominente, comisuras delgadas, maxilar pequeo) ILS: solo Lisencefalia, sin caractersticas de SMD

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Lisencefalia ILS delecin pequea o mutacin LIS1. MDS + grande: involucra LIS1 y 40 genes vecinos La mayor parte son mutaciones de novo (baja recurrencia) Pero se han descrito casos con translocaciones balanceadas (familias) DCX (doblecortina): gen ubicado en cromosoma X Causa Lisencefalia en hombres (hemicigotos), en mujeres casos mas leves (bandas heterotopias subcorticales) LIS1 y DCX de los casos de ILS

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Lisencefalia TUBA1A: gen que se encuentra mutado en pacientes con Lisencefalia clsica (4% casos) Microcefalia congnita, dipleja espstica o cuadriplejia, discapacidad intelectual. Existen casos mas leves compromiso lenguaje, logran marcha Son mutaciones habitualmente de novo, pero su patrn de herencia es de autosmico domnate Otros genes: RELN, VLDLR y ARX: variantes de Lisencefalia: no comparten caractersticas rx con LIS1, DCX, TUBA1A

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Lisencefalia Funciones gen Lisencefalia: relacionado estrechamente con micro tbulos Protenas LIS1 interacta con dineina y en conjunto con NDEL regula el motor micro tbulo Protenas DCX: une micro tbulos y estabiliza polimerizacin Protenas TUBA1A: componente estructural de micro tbulos (isoforma -tubulina)

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Lisencefalia Otros: RELN: protena secretada por clulas Cajal-retzius en la capa 1 de la corteza cerebral. Inhibe migracin neuronal (seal stop) VLDLR: acta como receptor (junto con receptor 2 apolipotroteina E) para protena RELN

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Clasificacin malformaciones de desarrollo cortical (2012) Malformaciones secundaria a anormalidades prolif o apoptosis neuronal y glial Malformaciones secundarias a desarrollo post migracin anormal Malformaciones debido a migracin neuronal anormal IA microcefalia IB megalencefalia IC disgenesia cortical y prolif sin neoplasia ID disg cortical y prolf c/ neo IIA heterotopia IIB Lisencefalia IIC heterotopia subcortical y displasia sub lobar IID empedrado IIA polimicrogiria y esquicencefalia IIC displasias subcortical IIID microcefalia post migracin Grupo I Grupo II Grupo III

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referencias