DIGESTIN Y ABSORCIN DE CIDOS NUCLEICOS.

DIGESTIN Y ABSORCIN DE CIDOS NUCLEICOS. Los cidos nucleicos que ingresan con los alimentos son degradados en el intestino, sobres ellos actan nucleasas (ribo y desoxiribonucleasa) pancreticas e intestinales, que los separan en sus nucletidos constituyentes. Estos sufren entonces la accin de fosfatasas intestinales que liberan el resto fosfato de los nucletidos convirtindolos en nuclesidos, los cuales pueden ser absorbidos como tales, o ser degradados por nucleosidasas intestinales, que separan las bases nitrogenadas pricas o pirimdicas de la pentosa ribosao desoxirribosa.La mayora de las bases liberadas en la luz intestinal son degradadas aqu por accin de bacterias de la flora normal; el resto es absorbido y pasa a la circulacin portal.Aun cuando los humanos consuman una dieta rica en nucleoprotenas, las bases pricas y pirimdicas de estas no se incorporan de manera directa a los cidos nucleicos de las clulas tisulares, sino que se biosintetizan de novo a partir de intermediarios anfiblicos. Sin embargo, los anlogos de purinas y pirimidinas inyectados (incluyendo medicamentos potenciales contra el cncer) pueden incorporarse al DNA, lo cual se utiliza como terapia curativa.El ser humano no depende de las bases nitrogenadas de la dieta para atender a las necesidades de la sntesis de cidos nucleicos y nucletidos libres. Las bases son producidas en casi todas las clulas con tal eficacia, que el organismo puede prescendir totalmente del aporte exgeno. FUNCIN METABLICA DE LOS NUCLETIDOS1. Papel en el metabolismo energtico. El ATP es la principal forma de energa qumica asequible a la clula. Se genera en la fosforilacin oxidativa y en la fosforilacin a nivel de sustrato. Esta molculas se utiliza como un agente fosforilante, para impulsar reacciones metablicas diversas. Tambin se lo utiliza como dador de fosfato necesario para la generacin de otros nuclesidos 5-trifosfato.2. Unidades monomricas de los cidos nucleicos DNA y RNA.3. Mediadores fisiolgicos. Los nucletidos y nuclesidos actan como mediadores de procesosmetablicos claves. La adenosina es importante en la regulacin del flujo sanguneo coronario; el ADP es crtico para la agregacin plaquetaria y, por tanto, de la coagulacin de la sangre; el cAMP y cGMP actan como segundos mensajeros; el GTP es necesario para terminacin del mRNA, la transduccin de seales mediante protenas de unin al GTP, y la formacin de microtbulos.4. Funcin como precursores. El GTP es el precursor para la formacin del cofactor tetrahidrobiopterina, necesario para la reacciones de hidroxilacin y la generain de xido ntrico.5. Componentes de coenzimas. Coenzimas tales como el NAD+ , NADP+ , FAD, sus formas reducidas y la coenzima A contienen como parte de sus estructuras una porcin 5-AMP.6. Intermediarios activados. Los nucletidos tambin sirven como portadores de intermediarios activados necesarios para diversas reacciones. Un compuesto tal como la UDP-glucosa es un intermediario clave en la sntesis de glucgeno y de las glucoprotenas. Lo mismo sucede con el CTP, que interviene como intermediario de la sntesis de fosfolpidos. Otro intermediario es la S-adenosilmetionina (SAM), que acta como donador de metilos en las reacciones de las bases y residuos glucdicos del ARN y el DNA, as como la formacin de compuestos tales como la fosfatidilcolina.7. Efectores alostricos. Muchos de los pasos regulados en las vas metablicas estn controlados por las concentraciones intracelulares de nucletidos. Tal es el caso, como veremos, de la sntesis de los nucletidos, donde son ellos mismos quienes regulan su biosntesis. QUMICA DE LOS NUCLETIDOS. Los cidos nucleicos contienen cinco bases heterocclicas principales, las purinas adenina (A) y guanina (G); y las pirimidinas citosina (C), timina (T) y uracilo (U). Las estructuras de estas bases se muestran en la figura. Todos los cidos nucleicos contienen A, G y C pero slo el DNA contiene adems T, mientras que el RNA contiene en su lugar U.El agregado de un azcar cclico, especficamente una D-ribosa o una 2-desoxi-D-ribosa, por enlacecovalente en posicin N-9 de una purina, o en N-1 de una pirimidina, forma un nuclesido. Ahora bien, en el grupo oxidrilo del carbono 5 de la pentosa se produce una fosforilacin, se obtendr unmononucletido, o simplemente llamado nucletido; dependiendo de cual es el azcar implicado tendremos:ribonucletido, cuando se trata de D-ribosa, o bien desoxirribonucletido para el caso de 2-desoxi-D-ribosa. En el cuadro se hace una lista de las principales purinas y pirimidinas, as como de sus derivados nuclesidos y nucletidos. Por ltimo, la unin entre el carbono 5 y el carbono 3 de las pentosas de dos nucletidos consecutivos, utilizando un grupo fosfato como puente de ensamble, llamado a esto enlace fosfodister, formar, con la sucesin de ms nucletido, una cadena a la que se denomina polinucletido.Esta estructura bsica de la cadena es vlida para todos los tipos de cidos nucleicos: cidos desoxirribonucleicos (DNA) y ribonucleicos (RNA).

BASES, NUCLEOSIDOS Y NUCLEOTIDOS

METABOLISMO DE LAS BASES NITROGENADAS.

METABOLISMO DE LAS BASES NITROGENADAS.El metabolismo de los nucletidos esta centrado en el anfibolismo de las bases nitrogenadas que los forman.Como sucede con los aminocidos, en el organismo puede hacerse una separacin virtual entre exgeno y endgeno formndose dos pools metablicamente independientes. Las bases procedentes de los alimentos son degradadas y sus productos finales excretados, mientras que la sntesis de nuevos nucletido y polinucletidos se realiza con purinas y pirimidinas formadas en las clulas.Los cidos nucleicos del organismo, al igual que las protenas, estn en continuo recambio. Una parte de las bases liberada durante los procesos de degradacin puede ser reutilizada para la sntesis de nucletidos y cidos nucleicos, a travs de la va llamada de reciclaje. El resto termina siendo catabolizado y los productos finales son excretadosMETABOLISMO DE PURINAS.Biosntesis de purinas. El anillo purnico se sintetiza de novo en las clulas del organismo utilizando como materia prima: aminocidos, como dadores de carbonos y nitrgeno, y otras molculas pequeas que completan el esqueleto de la base.Estudios con istopos han permitido establecer el origen de cada uno de los tomos constituyentes del ncleo purinaCONTRIBUCIONES DEL ANILLO PURINICO

CONTRIBUCIONES DEL ANILLO PURINICO

BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS PURINICOSEl ensamblaje de los segmentos se realiza en una secuencia de reacciones llevadas a cabo por enzimas que se hallan en el citosol de la mayora de las clulas. Desde el comienzo participa ribosa-5-fosfato, sobre la cual se van realizando todas las adiciones, por consecuente el producto final de la va no es una base libre, sino un nucletido (IMP).La ribosa-5-fosfato se genera en la va de las hexosas monofosfato, sta debe ser activada para ingresar a la sntesis usando una ATP, el cual le transfiere pirofosfato en el carbono 1. Esta reaccin es catalizada por la fosforribosilpirofosfato sintetasa, dando como producto 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP), compuesto que participa tanto de la sntesis de novo de purinas y pirimidinas como en la va de reciclaje. BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS PURINICOS

BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS PURINICOSLa siguiente reaccin, catalizada por la glutamina PRPP amidotransferasa, transfiere el grupo amida de una glutamina en el carbono donde se encuentra el pirofosfato de la PRPP, al cual desplaza formado un enlace CN que ser el enlace N-glucosdico entre el C1 de la pentosa y el N9 de la purina en el nuclesido que se ha de formar. El producto es 5-foforribosil-1-amina, la cual reacciona con glicina y ATP para dar 5- fosforribosilglicinamida, reaccin llevada a cabo por la fosforribosilglicinamida sintetasa.Los dems tomos del heterociclo purina se agregaran en 8 etapas sucesivas. La actividad enzimtica de varios pasos de sta va, residen en dominios separados de protenas enzimticas multifuncionales. De toda estas etapas el primer nucletido que se obtiene es inosina monofosfato (IMP), cuya base nitrogenada es lahipoxantina. Formacin de AMP y GMP. A partir del IMP se produce una bifurcacin de la va de sntesis, debido a que el IMP se convertir en AMP o GMP. Posteriormente estos nucletidos formarn ATP y GTP respectivamente, utilizando las enzimas 5- monofosfato quinasa y nuclesido-5-disfosfato quinasa. La conversin hacia uno u otro nucletido no es al azar; la formacin de GMP requiere energa de ATP, mientras que la formacin de AMP requiere GTP.Esto se interpreta como una reaccin reciproca, es decir, un aumento de ATP provoca un aumento de GMP y viceversa, mucho GTP aumenta la produccin de AMP. Esto es una forma de regulacin que equilibra las cantidades de GTP y ATP sintetizadas dentro de la clula. Regulacin de la sntesis de purinas.La biosntesis de nucletidos purnicos se regula fundamentalmente por feed-back (Figura 14). La formacin de 5-fosforribosil-1-amina a partir de glutamina y 5-fosforribosil-1- pirofosfato es la etapa comprometida de la va y en la enzima que la realiza se halla el punto principal de regulacin.La glutamina PRPP amidotransferasa es regulada alostricamente por los productos finales de la va IMP, AMP y GMP que actan como efectores negativos; mientras que los sustratos PRPP y glutamina, son efectores positivos. En realidad se podra considerar al PRPP como verdadero efector por la alta Km de la enzima para este sustrato.La enzima es un monmero enzimtico activo, pero en presencia de IMP, AMP y GMP forma un dmero menos activo. La PRPP favorece la forma monomrica. La enzima posee dos centros alostricos, en uno se fijan IMP y GMP, nucletidos oxopurnicos; y en el otro AMP, nucletido aminopurnicos. La fijacin simultanea de AMP y IMP o GMP produce un efecto aditivo o sinrgico en la inhibicin del enzima.No se conoce control alguno entre la formacin de 5-fosforribosil-1-amina y el IMP. Por el contrario si se sabe que existe regulacin en la bifurcacin del IMP a AMP o a GMP. Debido a que el IMP se convierte en AMP o en GMP, un aumento de estos productos inhibe por competicin a la enzima que los forman. Tambin debe destacarse que al usarse ATP para formar GMP y, a la inversa, GTP para formar AMP se crea un dispositivo regulador para el funcionamiento coordinado de ambas ramas. Un exceso de ATP producir un aumento de GMP y luego GTP, el cual favorecer la formacin de AMP y consecuentemente ATP. Debe haber adems otros mecanismos, hasta ahora desconocidos, que regulen el cociente ATP/GTP, dado que en la mayora de las clulas, la concentracin total de nucletidos de adenina (AMP, ADP y ATP) es de 4 a 6 veces la de nucletidos de guanina. Va de Reciclaje, recuperacin o salvataje de purinas. Esta es una va alternativa para formar nucletidos a partir de bases preformadas procedentes de la degradacin de cidos nucleicos en tejidos o absorbidos de la dieta. La va necesita de las enzimas fosforribosil transferasas, las cuales son dos:1.Adenina fosforribosil transferasa (APRTasa): sus sustratos son adenina y PRPP, y su producto es AMP.

2.Hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa (HGPRTasa): utiliza hipoxantina o guanina ms PRPP para formar los nucletidos correspondientes: IMP y GMP.

Ambas enzimas se regulan por feed-back, inhibicin competitiva de los productos. Estas vas alternativas de sntesis de nucletidos interrumpen eficazmente la sntesis de novo de estos compuestos. En primer lugar, por el uso de PRPP, activador de la Gln PRPPamido transferasa, lo que provoca una gran disminucin de su velocidad de catlisis; y en segundo lugar, la formacin de AMP, GMP y IMP provocan efecto negativo sobre la misma enzima. Esto evita el uso de energa innecesario, pero ms importante an, desciende marcadamente la sntesis de AMP y GMP as como el metabolito de su degradacin, el cido rico. Esto se ve reflejado en el sndrome de Lesch-Nyhan, enfermedad neurolgica hereditaria ligada al cromosoma X, donde la actividad de la HGPRTasa esta disminuida de forma importante, dando hiperuricemia, retraso mental y trastornos sensoriales que pueden llevar a la automutilacin.Catabolismo de purinas. La degradacin de DNA y RNA por nucleasas produce nucletidos (ribo y desoxiribonucletidos) y estos a su vez son sometidos a hidrlisis de nucleotidasas con accin fosfatasa dando nuclesidos libres, en el caso de las purinas, adenosina y guanosina; esta ltima es degradada a guanina y ribosa-1-fosfato por la nuclesido purnico fosforilasa.El nuclesido adenosina, por accin de la adenosina desaminasa, se convierte en inosina, luego una nuclesido fosforilasa divide a la inosina en hipoxantina y pentosa-1-fosfato. La hipoxantina se oxida a xantina por la xantina oxidasa, flavoprotena que contiene Fe y Mo (molibdeno). Por otro lado la guanina, por accin de la guanasa, se convierte tambin en xantina. Tanto adenina como guanina convergen en xantina. Este metabolito es sustrato de la xantina oxidasa, nuevamente en escena, que lo convierte en cido rico, producto terminal de la degradacin de purinas, el cual es escretado principalmente por orinaCatabolismo de purinas.

cido rico. En el adulto normal se producen unos 500mg por da de cido rico, 80% del cual se excreta por orina, el resto se degrada a CO2 y NH3 o urea.En el plasma normal, el cido rico alcanza una concentracin de 4 a 6mg por 100ml. Los varones tienen niveles de 1mg por 100ml ms que las mujeres, diferencia que desaparece despus de los 45-50 aos de edad, lo cual se relaciona a diferencias hormonales entre ambos sexos. Consideracin de la solubilidad del cido ricoEl cido rico posee un pKa de alrededor de 5,75, lo que indica que a pH plasmtico normal (7,4) este cido libera su protn del grupo OH del C8 y se convierte en la forma inica urato. A pH 5,75 la forma inica se equilibra con la no ionizada, mientras que a pH menor predomina la forma no disociada. Esto tiene importancia, ya que el cido rico es menos soluble en agua que el urato, por lo que una orina acidificada aumenta la cantidad de cido rico y este tiende a precipitar; en cambio, si la orina se alcaliniza se produce un aumento de urato, con mayor posibilidad de excrecin en el medio acuso de la orina.Consideraciones de los alimentos hiperurimiantes. Una dieta rica en cidos nucleicos aumenta la cantidad de purinas y en consecuencia la produccin de cido rico. Los alimentos que contribuyen a esto son aquellos con alta cantidad de nucleoprotenas, tales como carnes, vsceras, tejidos glandulares, extractos de carne (picadillos), legumbres, hongos y espinaca. Ciertos compuestos qumicos del caf (cafena), cacao (teobromina), t (teofilina), mate (matena) y algunas bebidas carbonatadas contienen gran cantidad de xantinas metiladas, purinas que favorecen la formacin de cido rico. Aplicacin clnica: Gota. Definicin. Con el trmino de gota se designa a la enfermedad caracterizada por niveles elevados de cido rico en plasma (hiperuricema).Cuadro Clnico. Muchos de los sntomas, sino todos, relacionados con la hiperuricemia, aparecen como resultado de la escasa solubilidad del cido rico, esto junto a su abundancia, lleva a la formacin y precipitacin de cristales de urato sdico que se depositan principalmente en las articulaciones de las extremidades, produciendo artritis (inflamacin de las articulaciones) muy dolorosas. Se afectan preferentemente las articulaciones interfalngicas y del metatarso, siendo tpico el compromiso del dedo grueso del pie. Tambin se producen precipitados de urato sdico en cartlagos, siendo el cartlago de la oreja el ms frecuentemente comprometido, formndose ndulos indurados que se conocen con el nombre de tofos.

Fisiopatologa De la GOTALa mxima cantidad de uratos que puede disolverse en sangre es de 7mg/dL, razn por la cual cuando se excede este nivel se produce el precipitado. El urato de sodio precipitado es fagocitado por macrfagos residentes del tejido, una vez dentro de la clula, los cristales de urato interaccionan con la membrana dando su ruptura, liberndose, en consecuencia, enzimas lisosomales que pueden atacar al tejido circundante producindose productos de degradacin que interaccionan con monocitos sanguneos los que son atrados al lugar y se activan a macrfagos. Estos producen numerosas citoquinas que inician el proceso inflamatorio.Etiologa. Gota primaria causada por trastornos metablicos de origen gentico, que lleva a la formacin excesiva de cido rico o de sus precursores. Los siguientes son ejemplos de alteraciones enzimticas:1. Aumento en la actividad de la PRPPsintetasa: esto produce un incremento de PRPP, efector positivo de la Gln PRPP amidotransferasa lo que da un aumento de la sntesis de novo de purinas.2. Actividad parcial de la HGPRTasa: una disminucin parcial de la actividad de sta enzima tiene dos consecuencias con respecto a las ruta de sntesis de novo de nucletidos purnicos. En primer lugar, al haber una disminucin en el reciclaje de hipoxantina y guanina, el PRPP no se consume por la reaccin de la HGPRTasa y puede activar la Gln PRPP amidotransferasa. En segundo lugar, al disminuir el reciclaje de hipoxantina y guanina, no se forma IMP y GMP a travs de esta va, de manera que la regulacin de la etapa de la PRPP amidotransferasa por el IMP y GMP como efectores negativos se ve comprometida.3. Deficiencia de glucosa-6-fosfatasa: en pacientes que presentan enfermedad de Von Gierke se da tambin frecuentemente hiperuricemia y gota. La prdida de actividad glucosa-6-fosfatasa tiene como consecuencia que una mayor cantidad de glucosa-6-fosfato se desve hacia la ruta de las hexosas monofosfato, se genere ms ribosa-5-fosfato y se incremente el nivel de PRPP intracelular. El PRPP es un efector positivo de la PRPP amidotransferasa. Gota secundariase debe a una complicacin de hiperuricemia producida por otra enfermedad de basecomo leucemia, nefritis crnica, policitemia, entre otras.Tratamiento: Para el control del dolor en caso de un cuadro agudo se recurre a analgsicos. Para el control a largo plazo, uno de los frmacos de primera eleccin es el alopurinol, compuesto con estructura similar a la hipoxantina que tiene la capacidad de inhibir a la xantina oxidasa en forma competitiva, lo que reduce la formacin de xantina y cido rico, pero tambin produce aumento de hipoxantina, sustrato de la HGPRTasa, enzima del salvataje que genera IMP, efector alostrico negativo de la Gln PRPP amidotransferasa, adems de consumir PRPP, otro efector alostrico, pero positivo, de esta ltima. El efecto global del alopurinol es la disminucin de la formacin de cido rico como de la sntesis de novo de nucletidos purnicos.Como complemento al tratamiento medicamentoso, se recomienda una dieta baja en purinas para nocontribuir con bases adicionales en la formacin de cido rico y abundante liquido para alcalinizar la orina. METABOLISMO DE PIRIMIDINAS.Biosntesis de pirimidinasDe la misma forma que las purinas, el ncleo pirimidina se forma de precursores diversos. Su sntesis conduce a la formacin de uridina-5-monofosfato (UDP), a partir del cual se deriva la formacin de CTP, TMP y TTPLas contribuciones al heterociclo de pirimidina son las siguientes: Aspartato: otorga el mayor aporte, los carbonos 4, 5 y 6; y el nitrgeno 1. CO2: corresponde al carbono 2. Amida de glutamina: aporta el nitrgeno 3. El primer paso es la formacin de carbamoil fosfato en una reaccin catalizada por la carbamoil fosfato sintetasa II (CPSII), que usa NH3 dado por glutamina, y CO2 libre, requiere adems 2 ATP. Esta reaccin es similar al primer paso del ciclo de la urea, donde participa la carbamoil fosfata sintetasa I, la cual es mitocondrial y requiere N-acetilglutamato para funcionar, en cambio la CPSII no lo necesita y es citoslica.Biosntesis de nucletidos pirimidnicos.

Contribuciones al anillo pirimidina.

Diferencias entre enzimas carbamoil fosfato sintetasa I y II

Formado el carbamoil fosfato se combina con aspartato para dar carbamoilaspartato, reaccin catalizada por la aspartato transcarbamilasa (o aspartato carbamoil-transferasa), enzima alostericamente regulada, siendo el principal punto de regulacin de la va. El carbamoilaspartato se cicla y forma cido orotico, el cual reacciona con fosforibosil pirofosfato (PRPP) para formar el primer nucletido: uridina monofosfato (UMP).La formacin de cido orotico se realiza en la mitocondria, las dems reacciones se realizan en citosol, en donde las enzimas se hallan asociadas en protenas multifuncionales, una bifuncional llamada CAD y otra bifuncional la UMP sintetasFormacin de CTP y TTP. La fosforilacin del UMP, por accin de la nucletido difosfoquinasa, produce UDP y UTP. Es entonces cuando el C4 de la uridina-5-trifosfato se transamina con un grupo amida de una glutamina, formando citidina-5-trifosfato (CTP), siendo la CTP sintetasa quien participa en esta reaccin. Por otro lado, el UDP, proveniente de UMP, se reduce en el C2 por la nucleosido-5-difosfato reductasa dando 2-desoxiuridina-5- difosfato (dUDP) que luego pierde un grupo fosfato y se forma dUMP, el cual es metilado en el C5 por accin de la timidilato sintetasa, dando timidina-5-monofosfato (TMP). Por ltimo, la fosforilacin consecutiva de TMP deriva en timidina-5-trifosfato o TTP.Regulacin de la sntesis de pirimidinas.Al igual que la va de sntesis de purinas, esta va se regula por feed-back. Las enzimas que son punto de regulacin de esta cascada de reacciones son dos:1. Carbamoil fosfato sintetasa: esta enzima es inhibida por UTP, uno de los productos finales de la va. Por el contrario es activada por PRPP, que no es su sustrato.2. Asapartato carbamoil transferasa: por su parte, esta enzima es inhibida por UMP y CTP, tambin productos finales; y es activada por sus sustratos carbamoil fosfato y Aspartato.Adems, se da un feed-back negativo en la formacin de CTP a partir de UTP, lo que asegura niveles equilibrados de CTP y UTP, este ltimo factible de convertirse en TTP. Va de Reciclaje, recuperacin o salvataje de pirimidinas. El reciclaje de pirimidinas es realizado por la pirimidina nuclesido monofosfato transferasa, cuya reaccin general se puede representar como sigue:

Diferencias y semejanzas en la sntesis de purinas y pirimidinas.

Catabolismo de pirimidinas. El recambio de los cidos nucleicos da lugar a la liberacin de nucletidos de pirimidina y purina. La degradacin de los nucletidos pirmidnicos siguen la ruta que los convierte en nuclesidos por accin de fosfatasas inespecficas. La citidina y desoxicitidina son desaminadas a uridina y desoxiuridina, por la nuclesido pirimidina desaminasa. La uridina fosforilasa cataliza la fosforlisis de la uridina, desoxiuridina y timidita, para formar las bases pirimdinicas uracilo y timina como producto finalLas bases pirmdicas son degradadas hasta productos muy solubles y fcilmente eliminados o utilizados por las clulas.El uracilo recibe dos hidrgenos donados por NADPH para convertirse en dihidrouracilo. Posteriormente se produce, por hidrlisis, apertura y ruptura del anillo pirimidnico para formar -alanina, CO2 y NH3 como producto final. Ninguno de estos productos es exclusivo de la degradacin del uracilo, por lo que no puede estimarse el recambio de los nucletidos de citosina y de uracilo a partir de los productos finales de esta va.La timina es hidrogenada a dihidrotimina en una reaccin en la cual participa NADPH. Luego el ciclo se abre y se produce -aminoisobutirato, CO2 y NH3. Eventualmente, el -aminoisobutirato puede convertirse en succinil-CoA, que puede ingresar al ciclo del cido ctrico. Por otro lado, el cido -aminoisobutrico es excretado por la orina en el hombre, y se origina exclusivamente a partir de la degradacin de timina. Se puede, por tanto, estimar el recambio de DNA o de los nucletidos de timidina midiendo la excrecin de -amino-isobutirato. Pacientes con cncer sometidos a quimioterapia o radioterapia, procesos en los que se matan grandes cantidades de clulas y se degrada DNA, excretan niveles aumentados de cido -aminoisobutirico. Formacin de Desoxirribonucletidos. La enzima ribonuclesido-5-difosfato reductasa, cataliza la reaccin en la que se reduce el C2 de la ribosa de los ribonucletidos difosfato (ADP, GDP, UDP y CDP) para dar los correspondientes 2- desoxirribonucletidos difosfatos. La enzima requiere una coenzima de bajo peso molecular llamada tiorredoxina, quien reduce el C2 del azcar, previa reduccin de sta por un NADPH. La regulacin se da por los productos, que actan como efectores negativos. Fosforilacin de nuclesidos y nucletidos. Papel de nuclesido ynucletido quinasa.Los nuclesidos exgenos o endgenos de la clula son sustratos de la nuclesido quinasa especfica para cada uno de ellos. El producto, un nucletido monofosfato (NMP), es el sustrato de una nucletido monofosfato quinasa, dando un nucletido difosfato (NDP) para que luego este se convierta en un trifosfato (NTP) por accin de una nucleotido difosfato quinasa. Las dos ltimas enzimas no son especficas para los distintos nucletidos. En cada reaccin de fosforilacin se utiliza un ATP como dador del grupo fosfato. Estas reacciones son particularmente importantes en una clula como el eritrocito que no puede formar nucletidos de novo.Aplicacin Clnica. Compuestos que obstaculizan el metabolismo de losnucletidos: utilizacin como agentes quimioterpicos.

La sntesis de novo de nucletidos purnicos y pirimidnicos es crtica para la replicacin, mantenimiento y funcin celular normales. La regulacin de estas vas es importantes ya que defectos en las enzimasreguladoras producen estados patolgicos. Se han sintetizado o aislado (como productos naturales de plantas, hongos o bacterias) muchos compuestos que son anlogos estructurales de las bases o los nuclesidos utilizados en la reacciones metablicas. Estos compuestos son inhibidores relativamente especficos de enzimas implicadas en la sntesis o interconversin de nucletidos. Estos frmacos, tiles en terapia de cuadros clnicos, se han clasificados en antimetabolitos, antifolatos, antagonistas de la glutamina y otros compuestos. Antimetabolitos: son, generalmente, anlogos estructurales de las bases o nuclesidos purnicos y pirimidnicos que obstaculizan centros metablicos muy especficos. Mucho de los actuales quimioterapicos pertenecen a este grupo. Antifolatos: compuestos que obstaculizan la formacin de tetrahidrofolato (THF) a partir de dihidrofolato (H2folato) por inhibicin de la dihidrofolato reductasa. Antagonistas de la glutamina: en la clulas tienen lugar muchas reacciones en las que la glutamina acta como dador de grupos amino. Estas reacciones de amidacin son muy crticas para la sntesis de novo del anillo purnico (N3 y N9), en la conversin de IMP en GMP, en la formacin del carbamoil fosfato citoslico, en la conversin de UTP a CTP y en la sntesis de NAD+ . Los compuestos que inhiben estas reacciones se conocen como antagonistas de la glutamina. Aplicacin Clnica. Compuestos que obstaculizan el metabolismo de losnucletidos: utilizacin como agentes quimioterpicos.

Aplicacin Clnica. Compuestos que obstaculizan el metabolismo de losnucletidos: utilizacin como agentes quimioterpicos.

Aplicacin Clnica. Compuestos que obstaculizan el metabolismo de losnucletidos: utilizacin como agentes quimioterpicos

EVALUACION PERMANENTECASO 1.Un profesor de la Facultad de Farmacia de 61 aos de edad recibi un homenaje acadmico 4 das antes de su ingreso en el hospital. Despus de la ceremonia, pas la velada con los amigos en una reunin que el mismo describi como extremadamente jovial. A la maana siguiente sinti un dolor sordo en el flanco superior izquierdo, que se fue agravando hasta llegar a hacer necesaria la hospitalizacin. En la exploracin no se detectaron signos de enfermedad manifiesta. En el momento del ingreso se tom una muestra de orina, cuyo PH era de 4,5 y que contena protenas. En el examen microscpico del sedimento de esta orina se observaron finos cristales y abundantes cilindros. Se obtuvo una muestra de orina de 24 horas, que contena 115 mg. de protenas y 1,52g (9 mmol) de cido rico. La concentracin srica de cido rico era de 11,8 mg/dl (0,70 mmol/lt); los valores normales estn comprendidos entre 3,5 y 7 mg/dl (de 0,2 a 0,4 mmol/l)PREGUNTAS DE BIOQUIMICA1.- Puede ser interesante saber si existen antecedentes familiares de gota? Fundamente su respuesta.2.- Son necesarias las purinas y las pirimidinas en la dieta? Fundamente su respuesta3.- Qu alimentos contienen grandes cantidades de purinas y pirimidinas?4.- Cree que una dieta rica en protenas perjudicara a este paciente? por qu?5.- En que forma inica se encuentra el cido rico en la orina de este paciente? Cul es su solubilidad?6.- Cul es el fundamento bioqumico de la accin de los frmacos utilizados para el tratamiento de la gota?