Encuentro en Diabetes tipo 2 :Encuentro en Diabetes tipo 2 :

Dieta y ejercicio…sólo o con metforminaDieta y ejercicio…sólo o con metformina

Dra. Sara ArtolaC.S. Hereza A9 - Madrid

1Sevilla , 24 octubre 2008 Sevilla , 24 octubre 2008

METFORMINAMETFORMINA

• Base del tratamiento farmacológico– GPC– Evidencias

Incluso en ¿“prediabetes”?– Incluso en ¿ prediabetes ? • Eficacia y Seguridad• MTF e Insuf. Cardíaca• MTF e I Renal• MTF e I. Renal • Conclusiones

2S. Artola

Objetivos Control Glucémico

ADA ACE IDF

HbA1c

<6.0% (individual goal)

7 0%≤6.5% <6.5%

<7.0% (general goal)

Glucemia Preprandial90–130 mg/dL <110 mg/dL <110 mg/dL

Postprandial glucemia <180 mg/dL <140 mg/dL <145 mg/dL

ADA=American Diabetes Association; ACE=American College of Endocrinology; IDF=International Diabetes Federation

3

ADA=American Diabetes Association; ACE=American College of Endocrinology; IDF=International Diabetes FederationAdapted from American Diabetes Association. Diabetes Care. 2006; 29(suppl 1): S4–S42. International Diabetes Federation. Global Guideline for Type 2 Diabetes. Brussels: International Diabetes Federation; 2005. American Association of Clinical Endocrinologists, American College of Endocrinology. Endocr Pract. 2002; 8(suppl 1): 5–11.

S. Artola

HbA1c en los diferentes registros NHANESHbA1c en los diferentes registros NHANES

AÑO 1999-00: HbA1c <7% en 36 9%AÑO 1999 00: HbA1c <7% en 36,9%

AÑO 2003- 04: HbA1c < 7% en 56,8%

4D. Care 2008;31:81-6S. Artola

Resistencia al cambio de tratamiento

Años con HbA1c >7% Años con HbA1c >7%

5

4

5

4

5

4

2

3

2

3

2

4

3

2

1

2

1

2

1

*Incluidos los tratados con dieta y ejercicio, monoterapia con

0Tratamiento tradicional*

0Dieta y

ejercicioSulfonilureamonoterapia

Metforminamonoterapia

Terapia decombinación

con metforminaY sulfonilurea

0

ejercicio, monoterapia con sulfonilureas, monoterapia con metformina y sulfonilureas y metformina en combinación

Y sulfonilurea

5Brown JB y cols. Diabetes Care 2004; 27: 1535–1540.

S. Artola

Tiempo hasta la insulinización por insuficiente control con AOcontrol con AO.

El 50% se retrasa casi 5 años en el inicio de Insulinización

6Diabet. Med. 2007;24:1412-18S. Artola

Algoritmo de tratamiento ADA/EASD adaptadoEASD

European Association for the Study of Diabetes

Diagnóstico

Hb A1 ≥ 7%No

Intervención sobre estilo de vida + Metformina

Sí

Añadir insulina basalLo más efectivo

Hb A1c ≥ 7%a los 3 meses

No

Añadir glitazonaNo hipoglucemia

Sí

Añadir sulfonilureaL á b tLo más efectivo No hipoglucemiaLo más barato

Hb A1c ≥ 7% Hb A1c ≥ 7% Hb A1c ≥ 7%

Intensificar insulina

Hb A ≥ 7%

Añadir glitazona Añadir insulina basal Añadir sulfonilurea

Hb A1c ≥ 7% Hb A1c ≥ 7%

Añadir insulina basal o intensificar insulina

7Terapia insulínica intensiva + metformina +/- glitazona

Adaptado del Consenso ADA/EASD Diabetologia. 2006;49(8):1711-21Pedir Hb A1c cada 3 meses hasta <7%. Posteriormente cada 6 meses

S. Artola

Algoritmo NICE 2008

S. Artola

Algoritmo de tratamiento de la DM2. GEDAPS 2008Disponible en http://www.redgedaps.org/images/recmateriales/algoritmos-gedaps-ADAEASD2006.pdf

M tf i

Mal controlDieta + ejercicio

Criterios mayores de Insulinización

• Hiperglucemia severa

Metformina1

Añadir

Mal control

Hiperglucemia severa• Cetosis• Pérdida de peso• Embarazo

Añadir Sulfonilurea

o glitazona2

o glinida o sitagliptinao i. α-glucosidasas

Mal control

Metformina1,3

+

Añadir tercer fármaco oral4

Mal control

+ insulina nocturna

Mal control

M l

Mal control

Insulina en monoterapia

(dos o más inyecciones)

Metformina1,2

+ insulina (dos o más inyecciones)

Mal control

E lí di i l i é i id

9

En línea discontinua otras alternativas terapéuticas a considerar1. Si está contraindicada o no se tolera considerar otros fármacos (habitualmente una SU)2. Evitar rosiglitazona en pacientes con cadiopatía isquémica, arteriopatía periférica o tratados con insulina3. Si el paciente toma dos o más fármacos orales mantener misma dosis de metformina y valorar suspender el resto.4. Habitualmente: metformina + SU + Glitazona

S. Artola

ALGORITMO GUIA MINISTERIO SANIDAD Y CONSUMO 2007.

3-6 meses

INTERVENCIÓN ESTILOS DE VIDA(Dieta y Ejercicio)

Monoterapia

METFORMINA

HbA1c ≥ 7%

Puede considerase una sulf onilurea en pacientes

sin sobrepeso(IMC< 25)

Doble terapia

HbA1c ≥ 7%

METFORMINA + SULFONILUREA

*

terapia

Rechazo a insulina

SU + MET + GLITAZ.

HbA1b ≥ 7%

INSULINA (NPH) NOCTURNA

*

Tto combinado:ADO + INSULINA

INSULINA (NPH) NOCTURNA+

METFORMINA ± SULFONILUREAS 5

HbA1c ≥ 7% *

(METFOR MINA ± SULFONILUREAS) + INTENSIFICAR TRATAMIENTO CON

INSULINAEN DOS O MAS DOSIS

1 Si intolerancia a Metformina, utilizar Sulfonilureas 2 Si intolerancia a Metformina, utilizar Glitazonas (preferentemente Pioglitazona)3 Si Sulfonilureas contraindicado o comidas irregulares, utilizar Glinidas (Repaglinida, Nateglinida)g , ( p g , g )

Si hipoglucemias nocturnas, insulina análoga lenta (Glargina o Detemir)5 Revisar la necesidad de continuar con sulfonilureas o de disminuir su dosis por el riesgo de hipoglucemias.La cifra de HbA1c ≥ 7 es orientativa. El objetivo debe individualizarse en función del riesgo cardiovascular, comorbilidad, esperanza de vida y preferencias de los pacientes

S. Artola

11

Natham D, et al. Diab. Care 2008;31:1-11. S. Artola

Prescripción de Metformina/Sulfonilureas (UK)Metformina/Sulfonilureas (UK)

12Donelly LA. Diabet Medic 2006;23:128-33

S. Artola

El estudio UKPDS demostró El estudio UKPDS demostró la pérdidala pérdida de de control glucémicocontrol glucémico con todos los medicamentos con todos los medicamentos

El estudio UKPDS demostró El estudio UKPDS demostró la pérdidala pérdida de de control glucémicocontrol glucémico con todos los medicamentos con todos los medicamentos

9

ggestudiadosestudiados

ggestudiadosestudiados

9

8

C(%

)

Convencional

7

A1C Glibenclamida

ClorpropamidaMetforminaI li

6límite superior de lo normal = 6,2%

InsulinaMetformina

06

2 4 6 8 10Años desde aleatorización

0Años desde aleatorización

UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS 34. Lancet 1998; 352:854–865. S. Artola

Eficacia comparativa de los antidiabeticos orales sobre la HbA1cantidiabeticos orales sobre la HbA1c

14Systematic Review: Comparative Effectiveness and Safety of Oral Medications for Type 2 Diabetes Mellitus. Ann Intern Med. 2007;147:386-399.S. Artola

Evidencias de UKPDS para el manejo de la Diabetes tipo 2

• La metformina se consideró fármaco deprimera elección en pacientes consobrepeso por: (UKPDS34)

– Descenso del riesgo de eventos macrovasculares– Ausencia de ganancia de peso

• El mantenimiento del control glucémicorequerirá de la utilizacion de variosagentes combinados, con diferente

15

gmecanismo de acción. (UKPDS49)

S. Artola

UKPDS: Metformina reduce el riesgo de ECV i t di béti ti 2 ECV en pacientes diabéticos tipo 2 con

sobrepeso

SU o insulina MET

vs

0o

de IA

M v

cion

al (%

)

-10

en e

l rie

sgto

con

ven c -20

-30P = 0,11

Red

ucci

on e

trat

amie

n -30

-40 P = 0,01

R

-50

16UKPDS 34 Group. Lancet 1998; 352:854–865

(n = 324)

S. Artola

Metformina mejora el riesgo de Muerte e IM UKPDS: Subestudio en obesos

Convencional30% t lid d

Muertes relacionadas con la diabetes Convencional

Metformina

30

20

% mortalidadSulfonilureao insulina

con la diabetes

RR=42%P=0.017

Metformina10

0 RR=39%0 3 6 9 12 16

0

30% con Infarto de miocardio

30% con

Enfermedad microvascular

RR 39%P=0.01

20

% con eventos

20

% coeventos

RR=29%P=NS

10

0

10

0

P NS

17

00 3 6 9 12 150 3 6 9 12 15

Años Años

UKPDS 34. Lancet 1998; 352: 854-65S. Artola

Cambio el pesoCambio el peso

Conventional (n=411) Insulin (n=409)Chlorpropamide (n=285)Glibenclamide (n=277)

Metformin (n=342)Weightchange(kg)

10

(kg)

5

0

−520 4 6 8 10

Metformin

Time from randomisation (years)20 4 6 8 10

UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 854-865. S. Artola

METFORMINA no obesosMETFORMINA no-obesos

ObesosObesos

No-obesos

MTF es tan eficaz en DM2 sin sobrepeso como en obesos19

Diab. Care 2006,29:2361-64

MTF es tan eficaz en DM2 sin sobrepeso como en obesos

S. Artola

20S. Artola

Elección de un ADO. Eficacia de los antidiabeticos orales.

C i ( t li id• Con pocas excepciones,(nateglinida e inhibidores de las alfaglucosidasas), los antidiabeticos orales son igualmente eficacesantidiabeticos orales son igualmente eficacesen la reducción de las concentraciones de glucosaglucosa

• La diferencia en los mecanismos de acción el• La diferencia en los mecanismos de acción, el perfil de efectos adversos y la acción sobre el riesgo cardiovascular pueden influir en lariesgo cardiovascular pueden influir en la elección del fármaco

21Oral Antihyperglycemic Therapy for Type 2 Diabetes. Scientific Review. Silvio E. Inzucchi. JAMA. 2002;287:360-372

S. Artola

Efectos Beneficiosos de la Metforminasobre el Sistema Cardiovascular

• Insulino-resistencia ↓ 15-30%• Triglicéridos ↓ 20%• Triglicéridos ↓ 20%• Colesterol ↓ 5-8%

Hi l i ↓ 50 70 /dl• Hiperglucemia ↓ 50-70 mg/dl• Peso ↓ o estable• Ovulación Mejora • Defectos de coagulación Mejoran• Efectos Vasculares Positivos

22Cusi & DeFronzo, Diabetes Reviews, 6: 89, 1998S. Artola

Cambios antes/después en pacientes tratados con metformina

23Saenz Calvo A. et al. Aten Prim 2005;36(4):183-93S. Artola

Resultados de HbA1c con Metformina frente a otros tratamientos

24

Saenz Calvo A. et al. Aten Prim 2005;36(4):183-93 S. Artola

IDF 2005IDF 2005• .

25S. Artola

Consenso ADA-EASD 2008

26

Natham D, et al. Diab. Care 2008;31:1-11. S. Artola

Estudio dosisEstudio dosis--respuesta de respuesta de MetforminaMetforminaMetforminaMetformina

Reducción de HbA1c a las 14 semanaseducc ó de b c a as se a as

0 5

0

ebo

(%)

-0.9-1

-0,5

o a

plac

e

*0.9

-1.2

1 6-1,5

resp

ecto

*

*

-2

-1.7 -1.6-2

eren

cias

*

*

-2,5

Dife 500 1000 1500 2000 2500

Dosis diaria de Metformina (mg)

27

Garber A. J. y col. Am J Med. 1997; 103:491-497.

* p<0,001Con placebo, se empeoró en un 1,2% respecto a basal

S. Artola

Curva dosisCurva dosis--respuestarespuesta de M tf itf iMetforminaetformina

Curva de respuesta a la dosis de metformina que manifiesta reducciones de la

28

Curva de respuesta a la dosis de metformina que manifiesta reducciones de la HbA1c y efectos GI según la dosis

Riddle M. Combining sulfonylureas and other oral agents. Am J of Med. 2000; 108(6A):15S-22S. S. Artola

Stages of Type 2 Diabetes Are Determined by Beta Cell Function

Insulin sensitizers Insulin sensitizers + insulin

secretogogues

Insulin sensitizers + Insulin

100

75

secretogogues

β-CellFunction

75

50Function(%)

PostprandialHyperglycemia

IGT Type 2Diabetes T 2

Type 2 DiabetesPhase III25

50

HyperglycemiaDiabetesPhase I Type 2

DiabetesPhase II

Phase III

0-12 -10 -6 -2 0 2 6 10 14

Years From Diagnosis

29Lebovitz H, Diabetes Review 1999.

S. Artola

Intervenciones para prevenir la DM2Intervenciones para prevenir la DM2

30

Annals of Internal Medicine .20 Marzo 2007 .Vol 146 nº6Annals of Internal Medicine .20 Marzo 2007 .Vol 146 nº6 S. Artola

Diab. Care 2007;30:753-59;

S. Artola

MTF e Insuf Renal/ICMTF e Insuf. Renal/IC

• USA contraindicado si Cr >1,5 mg/ml ( hombres) Cr>1,4 mg/ml ( mujeres)en IC III-IV (NYHA)

• Europa contraindicado si FG < 60 ml/min.si IC que requiere tto farmacológico

• Propuestas: Contraindicado si FG < 30 ml/min- Valorar riesgo/beneficio individualizado entre 30-40 ml/min.- Enseñar al paciente que debe suspenderla ante cualquier

situación que aguda que predispone a acidosis láctica32

situación que aguda que predispone a acidosis láctica

S. Artola

CONTRAINDICACIONES DE METFORMINAMETFORMINA

ContraindicacionesFG 60 l/ i•FG<60 ml/min

•Insuf. Cardíaca que requiere tto farmacológico •Acidosis metabólica aguda o crónicag•Insuficiencia hepática •Lactancia, cetoacidosis o alergia

P iPrecauciones• Edad >80 años ( determinar FG)• IAM• Ingesta excesiva de alcohol

Suspender temporalmente• Estudios Rx con contrastes yodado ( mismo dia)• Cirugía mayor (48 h . antes)• Situaciones agudas con riesgo de fallo renal : deshidratación

33

• Situaciones agudas con riesgo de fallo renal : deshidratación , diarrea , infección con riesgo de shock (neumonia , pielonefritis)

Tahrani AA et al . BMJ 2007;335:508-12. Mata M. Aten Primaria 2008;40(3):147-53 S. Artola

Metformina• Metformina (Dianben®, Metformina ®)• Ventajas

– Ideal para obesos. No aumento de peso o ligera reducciónAlta eficacia: ↓ HbA1c 1 5 2 puntos porcentuales– Alta eficacia: ↓ HbA1c 1,5-2 puntos porcentuales

– No genera Hipoglucemias; no efecto directo sobre cél. beta– Mejora perfil lipídico: ↓CT, LDL, TG, ↑HDL

• Inconvenientes–– ContraindicacionesContraindicaciones (Alcoholismo, Insuf.respirat., cardiaca (FE< 50%),

hepática o renal (F.T.: FG<60; NICE 2008: Cr>1,5 ó FG<30; bajar dosis si FG<45). (Acidosis Láctica:) (FDA retiró la contraindicación de I. cardiaca en 2007)

– Baja tolerancia: Diarrea (30%), gusto metálico. (“Titular dosis”)– Prurito, erupciones cutáneas, anemia macrocítica (déficit B12 (30%), folatos)

34

u to, e upc o es cutá eas, a e a ac oc t ca (dé c t (30%), o atos)– Suspender 48 h. antes de cirugía mayor o contrastes yodados.

S. Artola

ConclusionesConclusiones

• MTF produce cambios beneficiosos significativos en la glucosa y moderados g g yen peso ,lípidos ,TAS e insulinemia

• MTF presenta mayor beneficio en la glucemia que el placebo, la dieta o las TZD, y en el peso que las SU o la insulinaTZD, y en el peso que las SU o la insulina

35S. Artola

ConclusionesConclusiones

• El riesgo de acidosis láctica no es superior al de otros antidiabéticos

D b it l d MTF i• Debe evitarse el uso de MTF si – IRC severa FG<30 ml/min– IC grado III-IV NYHA

36S. Artola

World Diabetes Day London, 14 Nov.2007

37

Día Mundial Diabetes 14 Nov. 2008Madrid -Puerta de Alcalá

Muchas Gracias38