METABOLISMO DE NUCLEÓTIDOS

Las vías metabólicas de los nucleótidos se pueden agrupar en cuatro etapas1. Síntesis de novo de nucleótidos. 2. Vías de recuperación de bases.3. Conversión de ribonucleótidos en desoxirribonucleótidos.4. Vías de degradación de los nucleótidos.

Los nucleótidos de purinas y pirimidinas pueden sintetizarse de novo a partir de moléculas pequeñas que se encuentran con facilidad en las células, mediante rutas metabólicas que constan de muchos pasos. Las purinas son sintetizadas por adición, prácticamente átomo por átomo, a una ribosa 5-fosfato formada previamente. Las pirimidinas son sintetizadas como bases, y después, agregadas a la ribosa 5-fosfato. Además de la síntesis de novo, los reservorios de nucleótidos en la célula se mantienen gracias a las vías de recuperación que permiten reutilizar la mayor parte de las bases y nucleósidos provenientes del catabolismo durante el proceso normal de recambio celular o de la dieta. Desde el punto de vista energético, las vías de recuperación son menos costosas, por lo que se ahorra la energía que se gastaría en la biosíntesis completa. Alteraciones genéticas en ciertas enzimas de las vías de síntesis o de recuperación, son la causa de enfermedades graves.Las vías de biosíntesis de nucleótidos, de novo o por recuperación, dan lugar a la síntesis de ribonucleótidos; los desoxirribonucleótidos necesarios para la construcción del DNA, se sintetizan mediante la reducción de la ribosa de los ribonucleótidos difosfato correspondientes. El timidilato (TMP ) presente sólo en el DNA se origina de la desoxirribouridina monofosfato (dUMP) por transferencia de una unidad de un carbono.Las vías de síntesis de nucleótidos son muy importantes ya que son blanco de la acción de diversos fármacos utilizados en el tratamiento del cáncer, como agentes inmunosupresores así como de infecciones víricas, microbianas y parasitarias.En los seres humanos, las purinas se degradan a ácido úrico y las pirimidinas se transforman generalmente a NH4

+ que da lugar a la producción de urea. Alteraciones genéticas en ciertas enzimas de las vías de degradación son la causa de enfermedades de importancia clínica.

SÍNTESIS DE NOVO DE NUCLEÓTIDOS PURÍNICOS Y PIRIMIDÍNICOS

La fuente de átomos de carbono, oxígeno y nitrógeno de los anillos de purina y pirimidina provienen de aminoácidos y del CO2. Se indica con diferente color la procedencia de cada uno de los átomos de los anillos.

N

N

N

N

1

2

3

4

56

7

8

9

GlicinaCO2

Aspartato

N10-Formil-tetrahidrofolato

N10-Formil- tetrahidrofolato

Glutamina

N

N1

2

3

4

5

6

Glutamina

CO2

Aspartato

La síntesis de los nucleótidos purínicos comprende la construcción del anillo, átomo por átomo, sobre un derivado de ribosa fosfato activada, el producto de la vía es el nucleótido inosina 5’-fosfato o inosina 5’-monofosfato (IMP), precursor común de los nucleótidos de guanosina y adenosina. A diferencia de la síntesis de nucleótidos de purinas, el anillo de pirimidina es construido por separado y posteriormente unido a la ribosa 5-fosfato dando lugar al nucleótido orotidina 5’–fosfato (OMP), precursor de los nucleótidos de uridina y citidina.

Síntesis de IMP y de los nucleótidos de guanosina y adenosina

Todas las enzimas necesarias para la síntesis de nucleótidos de purina se encuentran en el citoplasma celular, los productos son AMP y GMP. La regulación se lleva a cabo por retroalimentación a varios niveles en la vía.

1

Ribosa 5-fosfato

+ ATPOH

AMP

PRPPSintasa

OHHO

CH2PO

O

OO O

1. La síntesis comienza con la formación de 5´-fosforribosil-pirofosfato (PRPP) a partir de ribosa 5-fosfato y ATP. La enzima PRPP sintasa es una pirofosfocinasa que se activa con fosfato inorgánico (Pi) y se inhibe por los productos de la vía AMP, GMP, ADP y GDP.

Glutamato + PPi

5'-Fosforribosil-pirofosfato (PRPP)

+ Glutamina

O

O

O P P

O

O

O O

PRPP amidotransferasa

OHHO

CH2O

2

P

O

OO O

2. En el paso catalizado por la amidotransferasa, el grupo amida de la glutamina sustituye al grupo pirofosfato de la PRPP. La enzima es inhibida por los productos de la vía IMP, AMP y GMP. La velocidad de esta reacción también se controla por la disponibilidad de los sustratos glutamina y PRPP.

Sintetasa

NH2

5'-Fosforribosilamina

+ Glicina + ATP

ADP + Pi

3

OHHO

CH2O

P

O

OO O

3. Las próximas reacciones en la síntesis de los nucleótidos de purina llevan a la síntesis de IMP. No se conocen pasos regulados en este proceso. Esta serie de reacciones consumen 4 moléculas más de ATP.

P

O

OO O

THF Formiltransferasa

5'-Fosforribosilglicinamida

+ N10-formil- tetrahidrofolato

4

OHHO

CH2O

CH2

C

NH2

NHO

4. El tetrahidrofolato (THF) es una coenzima del ácido fólico que actúa como transportador de unidades activadas de un carbono, en este caso unidos con el N en posición 10 de la molécula. La serina es la fuente principal de la unidad de carbono para la síntesis del metileno-THF precursor del N10-formil-THF.

O

CH

O

+ Glutamina + ATP

Sintetasa

5'-Fosforribosilformilglicinamida

Glutamato + ADP + Pi

5

CH2

C

NH

NHO

OHHO

CH2PO

O

O

O

5. En este paso se añade un segundo grupo amino en donde el donador es la glutamina.

OP

O

O

O

6

+ ATP

5'-Fosforribosilformilglicinamidina

ADP + PiSintetasa

CH

OCH2

C

NH

NHHN

OHHO

CH2O

6. Se lleva a cabo el cierre del anillo imidazol.

OP

O

O

O

Carboxilasa

+ CO2

5'-Fosforribosil-5-aminoimidazol7

H2N

N

N

OHHO

CH2O

7. La carboxilasa que introduce el carbono 6 del anillo a partir de CO2

no es una enzima dependiente de biotina.

OOC

+ Aspartato + ATP

5'-Fosforribosil-5-aminoimidazol-4-carboxílico

ADP + PiSintetasa

H2N

N

N

OHHO

CH2PO

O

O

O

8

O

8. En esta reacción se utiliza al aspartato para la formación de un compuesto intermedio covalente. Es necesaria la hidrólisis de ATP para impulsar la reacción.

P

O

O

O O

Adenilsuccinato liasa Fumarato

5'-Fosforribosil-5-aminoimidazol -4-N-succinocarboxamida

O

9

NH C

COO

HC

CH2COO

H2N

N

N

OHHO

CH2O

9. El aspartato contribuye con el N en posición 1 del anillo de purina. Se libera fumarato.

P

O

O

O O

Transformilasa

+ N10-formil- tetrahidrofolato

5'-Fosforribosil-5-aminoimidazol-4-carboxamida

THF

10

OHHO

CH2O

O

H2N

N

N

H2N

10. Se añade el último carbono del anillo a partir del N10-formil THF. Además de serina, colina, glicina e histidina pueden aportar unidades de carbono al THF.

5'-Fosforribosil-5-formamido imidazol-4-carboxamida

OHHO

CH2O

O

ON

N

H2N

NH

CHO

H2O

11

P

O

O O

11. Por último, se lleva a cabo el segundo cierre de anillo a cargo de la IMP ciclohidrolasa.

O

P

O

O O

Inosina 5'-monofosfato

Aspartato + GTP

GDP + Pi

H2O+ NAD+

NADH + H+

12

OCH2

HO OH

N

N

HN

N

O 12. El carbono 2 del IMP es oxidado por acción de una deshidrogenasa para obtener xantosina 5’-monofosfato (XMP). Por otro lado, al carbono 6 del IMP se le añade aspartato para formar un producto intermediario gracias a la acción de la adenilosuccinato sintetasa. El GMP inhibe la formación de XMP catalizada por la enzima IMP deshidrogenasa, mientras que el AMP inhibe la acción de la adenilosuccinato sintetasa.

Adenilosuccinato

Fumarato

Adenilosuccinato liasa

NH

OCH2

HO OH

N

N

N

N

CH COOCH2OOC

O

P

O

O O

O

P

O

O O+ Glutamina+ ATP

Xantosina 5'-monofosfato

GlutamatoAMP + PPi

GMPSintetasa

OCH2

HO OH

N

N

HN

N

O

O

La GMP sintetasa transforma a XMP en guanosina 5’-monofosfato. El donador del grupo amino es la glutamina. Mientras que la liasa cataliza la ruptura del adenilosuccinato para formar AMP y fumarato.

NH2O

Guanosina 5'-monofosfato Adenosina 5'-monofosfato

OCH2

HO OH

N

N

N

N

OCH2

HO OH

N

N

HN

NH2N

OOO

O

P OOO

O

P

Para la síntesis posterior de GDP y ADP a partir de los respectivos nucleótidos monofosfato, se requiere de ATP y de las enzimas adenilato cinasa y guanilato cinasa.

AMP + ATP 2 ADP

GMP + ATP 2 GDP

Finalmente, los nucleótidos difosfato por acción de una sola enzima, la nucleótido difosfato cinasa es capaz de producir cualesquiera de los nucleótidos trifosfato e incluso los desoxirribonucleótidos trifosfato.

ATP + GDP ADP + GTP

Síntesis de OMP y de los nucleótidos de uridina y citidina

Todas las enzimas necesarias para la síntesis de nucleótidos de pirimidina se encuentran en el citoplasma celular. La producción de nucleótidos de pirimidina comienza con la síntesis de carbamoilfosfato en una reacción del todo análoga a la llevada a cabo por la enzima carbamoilfosfato sintetasa I mitocondrial necesaria para la síntesis de urea. Los productos de la vía son UTP y CTP. Los dos primeros pasos de la vía son los que limitan la velocidad.

Carbamoil fosfato sintetasa II

CO2 + Glutamina + 2 ATP

Glutamato2 ADP + Pi

1

1. La síntesis de carbamoilfosfato se lleva a cabo a partir de CO2 y del amoniaco de la glutamina, además del aporte energético de dos moléculas de ATP. La carbamoilfosfato sintetasa II es inhibida por nucleótidos de purina y UTP, y activada por PRPP y ATP.

2. El carbamoilfosfato reacciona con el aspartato para dar carbamoilaspartato mediante la participación de la enzima aspartato transcarbamoilasa. La enzima

Pi

O

H2N C + Aspartato

Carbamoilfosfato

Aspartato transcarbamoilasa

2

O

O

O

PO

está sujeta a regulación alostérica, es inhibida por CTP y activada por ATP.

Carbamilaspartato

+ H2O

OO

N

CN

CH

CH2C

O

H2

COOH

3Dihidroorotasa

3. En una reacción catalizada por la dihidroorotasa, el carbamoilaspartato forma el anillo de dihidroorotato.

Dihidroorotato

HN

CN

CH

CH2C

O

COOH

O+ NAD+

NADH + H+ Dihidroorotato deshidrogenasa

4

4. Por acción de la dihidroorotato deshidrogenasa el NAD+ oxida al dihidroorotato para formar orotato.

+ PRPPHN

CN

C

CHC

O

COOH

O

Orotato5

Orotato fosforri- bosiltransferasa PPi

5. Al anillo de orotato se le añade la forma activada de la ribosa, el PRPP para formar el nucleótido de pirimidina OMP.

La orotato fosforribosiltransferasa y la OMP descarboxilasa forman parte de una sola enzima, la UMP sintasa. En la aciduria orótica hay una deficiencia en una o las dos actividades de esta proteína. La enfermedad es un trastorno genético raro que se caracteriza por anemia megaloblástica, retraso en el crecimiento y excreción de grandes cantidades de

orotato en la orina.

CO2 OMPdescarboxilasa

6

Orotidina 5'-monofosfato

HN

CN

C

CHC

O

COOO

OHHO

CH2PO

O

O

O O

6. La orotidina 5’-monofosfato se decarboxila dando lugar a uridina 5’-fosfato. El UMP es el precursor de todos los demás nucleótidos pirimidínicos.

En la aciduria orótica hereditaria (tipo 2), la actividad enzimática deficiente es de la OMP descarboxilasa. La enfermedad también se caracteriza por el aumento de los niveles de orotato en la orina.

O

Uridina 5'-monofosfatoOHHO

CH2O

HN

CN

CH

CHC

O

P

O

O

O O

La uridina 5’-fosfato se convierte en UDP por medio de la nucleótido-monofosfatocinasa, que utiliza ATP como donador del grupo fosfato. Posteriormente el UDP se fosforila para formar UTP por acción de la enzima de amplia especificidad, la nucleótido difosfato cinasa.

El UTP se puede transformar en citidina trifostato al cambiar el grupo carbonilo en un grupo amino por acción de la citidilato sintetasa. Esta reacción requiere de ATP y de glutamina como donador del grupo amino.

NH2

Citidina trifosfatoOHHO

O

N

CN

CH

CH

O

CH2

O

Uridina trifosfatoOHHO

CH2O

HN

CN

CH

CHC

O

P

O

O

O OP

O

O

O OO

O

O

PO

O

O

P O

O

O

PO

O

O

P

VÍAS DE RECUPERACIÓN DE BASES

Las bases preformadas y nucleósidos generadas por la degradación de los ácidos nucleicos durante el recambio celular o provenientes de la dieta, pueden ser recuperadas y convertidas otra vez en nucleótidos para satisfacer los requerimientos celulares.

Las rutas de recuperación son una alternativa muy económica para la síntesis de nucleótidos, requieren en su mayoría el uso de PRPP como donador de la ribosa 5-fosfato. La citidina fosfato no puede ser sintetizada por este mecanismo.

Adenina + PRPP AMP + PPiAdenina fosforribosiltransferasa

Hipoxantina + PRPP IMP + PPiHipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa

Guanina + PRPP GMP + PPiHipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa

Uracilo + PRPP UMP + PPiPirimidina fosforribosiltransferasa

Pirimidina fosforribosiltransferasa Timina + PRPP TMP + PPi

Timidina cinasaTimidina + ATP TMP + ADP

La deficiencia de la enzima adenina fosforribosiltransferasa produce una incapacidad para recuperar la adenina, la cual se oxida a un compuesto muy insoluble, la 2,8-dihidroxiadenina. La alteración es de carácter autosómico recesivo, y en individuos homocigotos se puede llegar a desarrollar urolitiasis e insuficiencia renal. La actividad de la enzima hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa responsable de la recuperación de la hipoxantina y de la guanina está disminuida en dos síndromes clínicos: a) el síndrome de Kelly-Seegmiller, caracterizado por un déficit parcial de la

enzima que cursa con hiperuricemia, trastornos neurológicos y sin conducta automutilante, y b) el síndrome de Lesch-Nyhan, que se caracteriza por una deficiencia completa de la enzima y una elevada sobreproducción de ácido úrico, retraso mental y automutilación compulsiva. La deficiencia de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa se transmite de forma recesiva ligada al cromosoma X.

CONVERSIÓN DE RIBONUCLEÓTIDOS EN DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS

Los desoxirribonucleótidos se forman mediante la reducción directa del grupo hidroxilo en posición 2' de la ribosa. La ribonucleótido reductasa es la enzima que cataliza la conversión de los nucleósidos difosfato (ADP, GDP, CDP y UDP) a su formas desoxi (dADP, dGDP, dCDP y dUDP).

O P

O

OO

O

PO O

HHO

CH2O

Base

dADP, dGDP, dCDP o dUDP

Desoxirribonucleósido 5'-difosfato

ADP, GDP, CDP o UDP

S

S

Ribonucleósido 5'-difosfatoOHHO

CH2O

Base

O P

O

OO

O

PO O

NADPH

Enzima SH

SH

NADP

S

STiorredoxina

TiorredoxinaSH

SH

Enzima

El donador inmediato de los átomos de hidrógeno para la reducción son dos grupos sulfhidrilos localizados en el centro activo de la propia enzima, quien durante la reacción, forma un puente disulfuro. Para reducir el puente disulfuro se requiere de tiorredoxina, la cual requiere, a su vez, de ser reducida mediante la participación de la tiorredoxina reductasa y el NADPH como donador de los hidrógenos (para completar la reacción).Para proveer los desoxirribonucleótidos requeridos para la síntesis de DNA, la ribonucleótido reductasa está sujeta a control alostérico por retroalimentación positiva

o negativa , tal y como se muestra en el siguiente esquema:

GDP

dGDP

dATP dGTP

CDP

dCDP

dATP dTTP dGTP dGTP

UDP

dUDP

dATP dTTP

ADP

dADP

dATP dTTP

dTTP dGTP

El timidilato se origina por transferencia de un metilo que se une al átomo de carbono en posición 5 del anillo de la desoxirribouridina monofosfato (dUMP). La reacción es catalizada por la enzima timidilato sintasa y el donador del grupo metilo es el N5-N10-metilen THF. En esta reacción, el N5-N10-metilen THF contribuye no sólo con el grupo metileno, sino también con dos átomos de hidrógeno, con lo que se oxida a dihidrofolato.

O P

O

O

O

CH3

N5-N10-Metilen THF

Dihidrofolato

O

Desoxirribouridina 5'-monofosfatoHHO

CH2O

HN

CN

CH

CHC

O

O

Timidina 5'-monofosfatoHHO

CH2O

HN

CN

CH

CC

O

O P

O

O

O

Diversos compuestos que interfieren en la síntesis o interconversión de nucleótidos son utilizados como agentes quimioterapéuticos para disminuir la velocidad de crecimiento de las células cancerosas o como agentes antivíricos para el tratamiento de infecciones por el herpesvirus (HSV) y el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), así como para el tratamiento de infecciones microbianas y parasitarias. En la siguiente tabla se muestran algunos de ellos:

Nombre del compuesto Características, efecto o sitio de acciónAciclovir (acicloguanosina) Análogo de purinas. El Aciclovir se fosforila para dar el

aciclovirtrifosfato, que bloquea en forma competitiva a la DNA polimerasa viral, lo que impide la síntesis del DNA vírico.

Arabinósido de citosina Se convierte en citosina arabinósido 5'-trifosfato (ara-CTP) que compite con el dCTP en la síntesis del DNA. Se emplea como antineoplásico en el tratamiento de la leucemia.

Azaserina Es un inhibidor de la actividad enzimática en donde interviene la glutamina como donador de grupos amino, se emplea como un antineoplásico y como agente inmunosupresor.

3'-Azido-3'-desoxitimidina (AZT) Análogo de pirimidinas. El AZT se fosforila para dar el AZTtrifosfato que bloquea la replicación del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) al inhibir la DNA polimerasa del virus.

5-Fluorouracilo Análogo del uracilo, se convierte en las sustancias activas fluorodesoxiuridina 5'-monofosfato que es un potente inhibidor de la timidilato sintasa y fluorouridina 5'-trifosfato, el cual interfiere con la síntesis del RNA.

6-Mercaptopurina Análogo de purinas, forma 6-mercaptopurina ribonucleótido 5'-monofosfato, que inhibe la acción de la PRPP amidotransferasa y la conversión de IMP a AMP y GMP. Se utiliza como un antineoplásico y como agente inmunosupresor.

Metotrexato Análogo del folato que inhibe competitivamente a la dihidrofolato reductasa, interfiere con la formación del THF activo, por lo que también interfiere en la síntesis de DNA, RNA, timidilato y proteínas. Se emplea como un antineoplásico.

Sulfametoxazol Se utiliza como antibacteriano sistémico y antiprotozoario. Análogo estructural del ácido aminobenzoico que inhibe de manera competitiva a la enzima bacteriana dihidropteroato sintetasa, que es la responsable de la incorporación del ácido aminobenzoico al dihidrofolato. En consecuencia, bloquea la síntesis del dihidrofolato e interfiere en la formación del THF activo, que es necesario en la síntesis de purinas, timidilato y DNA.

Trimetoprim Análogo del folato, se une a la dihidrofolato reductasa e interfiere en la formación del THF activo. Se emplea como antibacteriano sistémico y antiprotozoario.

6-Tioguanina Antineoplásico utilizado en el tratamiento de la leucemia. Se transformada en ácido tioguanílico por la enzima hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa e interfiere con la síntesis de los nucleótidos de la guanina en varias etapas.

VÍAS DE DEGRADACIÓN DE LOS NUCLEÓTIDOS

En general, las vías de degradación de los ácidos nucleicos se llevan a cabo por el mismo tipo de reacciones en las células y en el tracto digestivo. En primer lugar, el DNA y el RNA son degradados por endo y exonucleasas produciendo nucleótidos. Los nucleótidos son desfosforilados a nucleósidos por nucleotidasas o fosfatasas. Después los nucleósidos son degradados por nucleosidasas o nucleósido fosforilasas a la base libre correspondiente y ribosa.

DNA o RNA

Endo y exonucleasas

Nucleótidos

Nucleósidos

Bases libres y ribosa o ribosa-fosfato

FosfatasasNucleotidasas

Nucleósido fosforilasasNucleosidasas

Las bases púricas son degradadas a hipoxantina y xantina que posteriormente se oxida a ácido úrico en una reacción muy compleja, mientras que en las rutas de degradación de las pirimidinas se producen compuestos altamente solubles, como la -alanina y la -aminoisobutirato, además de CO2 y NH3.

Degradación de purinas

El producto final del catabolismo de purinas en humanos, aves, ciertos reptiles e insectos, es el ácido úrico. En otros organismos, el ácido úrico se degrada a alantoína, alantoato, urea o amoniaco.

Las vías de degradación de los nucleótidos de adenosina y guanosina constan de reacciones independientes que convergen en la producción de xantina, la cual es luego oxidada por la xantina oxidasa hasta ácido úrico, el producto final que es eliminado en la orina. El AMP se degrada al nucleósido inosina a través de dos rutas: por la acción de una nucleotidasa produce adenosina que posteriormente se desamina; o bien, por desaminación para producir IMP que finalmente se convierte en inosina por acción de una nucleotidasa. La inosina se convierte en la base púrica hipoxantina, que se oxida a xantina.

El GMP se hidroliza primero a guanosina, mismo que más adelante se convierte en guanina y xantina por la acción de una nucleotidasa, una nucleósido fosforilasa y una desaminasa.

Finalmente, la xantina se oxida hasta ácido úrico por acción de la xantina oxidasa, una enzima que requiere de oxígeno molecular como aceptor de electrones.

Guanosina Inosina

ON

NH

HN

N

Ribosa 1-fosfato

Hipoxantina

N

NH

HN

N

O

H2N

Guanina

O

NH3

H2O + O2

H2O2

Xantina

NH

ON

NH

HN

H2O + O2

H2O2

O

O

Ácido úrico

NH

O

NH

NHHN

Xant ina oxidasa

Xantina oxidasa Guaninadesaminasa

Adenosina

IMPNH3

AMP GMP

Pi

Varias enfermedades son consecuencia de alteraciones en la vía de degradación de las purinas. La gota es la alteración de las purinas más frecuente; se caracteriza por concentraciones sanguíneas excesivas de ácido úrico, que traen como resultado la acumulación y cristalización del ácido úrico en el líquido sinovial de las articulaciones. La gota puede ser tratada con alopurinol, sustancia que actúa como inhibidor de la xantina oxidasa reduciendo la formación de ácido úrico.

Degradación de pirimidinas

La degradación de pirimidinas genera compuestos solubles en agua, por lo que no se producen problemas clínicos de importancia, aun si se llegaran a encontrar cantidades excesivas de pirimidinas en el organismo.

La citidina y la desoxicitidina se desaminan a uridina y desoxiuridina, que producen la base libre uracilo, la cual al degradarse tiene como productos finales la -alanina, el CO2 y el NH3. La timina se degrada por una ruta diferente que conduce al -aminoisobutirato, CO2 y NH3. Todos los productos son eliminados como materiales de desecho y los -aminoácidos se pueden utilizar para la síntesis de acetil-CoA o succinil-CoA. Las rutas se muestran en el siguiente esquema.

NADP+

NADPH

-Aminoisobutirato

Succinil-CoA

CH3

OOC CH CH2 NH2

CH3

O

HN

CN

CH

CC

O

TiminaH

CH3

O

HN

CN

CH2

CHC

O

DihidrotiminaH

CH3

O

CHC

O

-UreidoisobutiratoH

H2 N

CN

CH2

O

Uracilo

DihidrouraciloH

O

HN

CN

CH2

CH2C

O

-Alanina

OOC CH2 CH2 NH2

O

CH2C

O

-UreidopropionatoH

H2 N

CN

CH2

O

NADPH

NADP+

NH3 + CO 2

H2O

Acetil-CoA

(Desoxi)Citidina

(Desoxi)Uridina

NH3

(Desoxi)Ribosa-1-fosfato

NH3 + CO 2

H2O

Urea

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Hatse S, De Clercq E, Balzarini J. Role of antimetabolites of purine and pyrimidine nucleotide metabolism in tumor cell differentiation. Biochemical Pharmacology, 1999 Agosto 15;58(4):539-555.

Itakura M, Sabina RL, Helad PW, Colmes EW. Basis for the control of purine biosynthesis by purine ribonucleotides. J Clin Invest. 1981 Abril; 67(4): 994-1002.

Lehninger AL, Nelson, DL. Principios de bioquímica. 4a. ed. Barcelona: Ediciones Omega; 2005; 863-881.